Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль и место различных методов длительной коррекции гиперлипидемий у больных ишемической болезнью сердца

На правах рукописи

Маль Галина Сергеевна

Роль и место различных методов длительной коррекции гиперлипидемий у больных ишемической болезнью сердца

14.00.06. - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Курск - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский I осу дарственный медицинский университет Федеральною агентства по здравоохранению и социальному разви I ию»

Научный консультант:

докюр медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бритов Анатолий Николаевич доктор медицинских наук, доцент Вишневский Валерий Иванович докюр медицинских наук Мельчинская Евгения Николаевна

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московский государственный медико-стомаюлогический универси-1ет Росздрава.

•¿2-

Захцита состоится «(2? » ¿Уг. в часов на заседании диссертационного совета Д 208 039 02 к Государственном образовательном учреждении высшего профессиональною образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан « ¿32-» 2005

Ученый секретарь диссертационного совета

Шатунов А.А.

ЛйОв-Г

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на огромные достижения клинической медицины, сердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться основной причиной смертности населения в развитых странах мира (American Heart Association, 1997; Borennstein J., 1999). За последние 30 лет смертность населения в России от болезней системы кровообращения увеличилась почти в 3 раза (от 250 до 670 случаев на 100 000 населения), и эта тенденция сохраняется (Степу-ра О.Б., Пак А.С., 1998; Рекомендации ВНОК, 2004; Перова Н.В., 2004). В основе многих сердечно-сосудистых заболеваний лежит атеросклероз, способствующий развитию ишемической болезни сердца.

В настоящее время одно из центральных мест в изучении проблемы ИБС занимает вопрос о вовлечении в патологический процесс органов-мишеней: сердца и липид-транспортной системы, которые поражаются у 70% больных (Оганов Р.Г., 2000; Поздняков Ю.Н., Карпов Ю.А., 2004). XXI век стартует как век пандемии атеросклероза, ставшего преобладающей причиной заболеваемости, инвалидизации и смертности населения (Сусеков А.В., 2002; Кухарчук В.В,

2003).

Основной научной концепцией профилактики сердечно-сосудистых заболеваний является концепция факторов риска. Это поддающиеся изменению биологические характеристики (артериальное давление, уровень в крови липо-протеидов, глюкозы). С позиции возможностей профилактики сердечнососудистых заболеваний наибольший интерес представляют корректируемые факторы риска, в то время как некорректируемые (пол, возраст, генетические характеристики) используются для прогнозирования возникновения и прогрес-сирования заболевания (Аронов Д.М., 2000; Зимин Ю.В., 2003; Оганов Р.Г.,

2004).

Исследование влияния на заболеваемость и смертность от ишемической болезни сердца липидснижающей диеты и лекарственных препаратов, проведенные в конце XX века и продолжающиеся в XXI веке, дали позитивные результаты - снижение уровня ХС в крови сопровождалось снижением частоты новых случаев ИБС и смертности от нее (Scandinavian Simvastatin Study Group, 1995; Мартынов А.И., 1997; Арутюнов Г.П., 1995).

Новым этапом в расширении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний стало появление дженериков из группы статинов, снижающих в крови уровень атерогенных липопротеидов (Аронов Д.Н.,2000; Чазов Е.И., 2001; Gaw А.А., 2002).

Кроме статинов, есть еще группы липидснижающих препаратов: никотиновая кислота и фибраты (Репин B.C., 1990; Ахмеджанов Н.М., 1994; Сусеков А.В., 2001). Каждый их этих классов имеет свои особенности и в определенных клинических ситуациях, с учетом изменений спектра липопротеидов, им может быть отдано предпочтение, что требует дальнейшего изучения.

В настоящее время статины являются лидерами фармацевтического рынка (Грацианский, Н.А., 2002; Рудакова А.В., 2004). Однако в России статины применяют намного реже, в основном из-за высокой стоимости. Для достижения данной цели очевидным является более

препаратов, стоимость которых ниже оригинальных (Иевлева А.Я., 1998; Арутюнов А.Г., Блохин А.Б., 2003). В связи с этим нельзя однозначно рекомендовать выбор наиболее дешевого гиполипидемического средства, т.к. целесообразность затрат определяется не только стоимостью препарата, но и его клинической эффективностью (Калашников В.Ю., 2004). Таким образом, проведение анализа на основе оценки эффективности и стоимости лечения позволило бы установить фармакоэкономическое место различных классов гиполипидемиче-ских препаратов во вторичной профилактике ишемической болезни сердца.

Вторичная медикаментозная профилактика способна значительно увеличить общую продолжительность жизни, улучшить ее качество, особенно с учетом возможностей использования новых информационных систем и технологий для решения задач прогнозирования гиполипидемического эффекта и определения индивидуальной роли факторов риска у больных ишемической болезнью сердца (А.Н. Горбань, 1996; A.G. Borisov et al 1996; Лопин В.Н., 1999).

Использование нейроимитатора Neuro Pro 0.25 для прогнозирования гиполипидемического эффекта и выявления значимости экзогенных и эндогенных факюров практически не изучено, в связи с чем исследование данной проблемы является перспективным. Все вышеизложенное подтвердило актуальность проблемы и послужило основанием для проведения настоящего исследования.

Цель работы: создание концепции повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца с различными типами гиперлипидемий на основании разработки методики определения роли и места гиполипидемиче-ских препаратов для улучшения качества жизни с учетом анализа факторов риска, психологических предикторов, функциональных классов стенокардии напряжения, фенотипа окислительного метаболизма.

Для решения поставленной цели требовалось решить следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ эффективности длительной и прогнозируемой с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25 монотерапии основными группами гиполипидемических средств (фибраты, статины, препараты никотиновой кислоты) изолированной и сочетанной гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердца.

2. Сравнить эффективность длительной гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца при наличии различных факторов риска и выявить предикторы в изучаемых группах с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25.

3. Изучить влияние длительной гиполипидемической коррекции на мор-фофункциональные параметры и психологический статус больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемиями.

4. Исследовать возможность взаимосвязи и прогнозирования эффекта фибратов и фенотипа окислительного метаболизма, определенного с помощью препарата-маркера - пармидина.

5. Разработать индивидуальный подход к коррекции изолированной и сочетанной гиперлипидемии с учетом функционального класса стенокардии напряжения и состояния перекисного окисления липидов.

6. Исследовать взаимосвязь состояния цитокинового и липопротеидного статуса у больных ишемической болезнью сердца в результате длительной ги-полипидемической терапии.

7. Оценить межсистемные и внутрисистемные связи скрытых и явных параметров липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца посредством моделирования структурными уравнениями.

8. Определить фармакоэкономическую эффективность и фармакоэпиде-миологическое место дженериков, оригинальных гиполипидемических препаратов при коррекции различных типов гиперлипидемий.

9. Изучить возможность повышения качества жизни у больных ишемической болезнью сердца с различными типами гиперлипидемий при длительной гиполипидемической коррекции.

Научная новизна заключается в том, что впервые получены теоретические и клинические результаты:

1. С помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25 проведено сопоставление прогнозируемой и полученной количественной характеристики дезадаптивных процессов в липид-транспортной системе у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией при длительной терапии.

2. Оценена эффективность длительной гиполипидемической коррекции у больных ишемической болезнью сердца при наличии различных факторов риска и выявлены предикторы с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25.

3. Определена взаимосвязь гиполипидемического эффекта фибратов и фенотипа окислительного метаболизма с помощью препарата-маркера - парми-дина.

4. Изучена взаимосвязь про- и противовоспалительных цитокинов в периферической крови и параметров липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца на фоне дифференцированной гиполипидемической терапии гиперлипидемий различных типов.

5. В репрезентативной выборке больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией исследованы корреляционные взаимосвязи липид-транспортной, антиоксидантной и прооксидантной систем при длительной гиполипидемической коррекции.

6. Исследована возможное! ь повышения качества жизни у больных ишемической болезнью сердца с различными типами гиперлипидемий при длительной гиполипидемической коррекции путем влияния на морфофункцио-нальные параметры и психологический статус пациентов.

7. С помощью моделирования структурными уравнениями изучены межсистемные и внутрисистемные связи исследуемых и гипотетических факторов и параметров липид-транспортной системы при гиполипидемической фармакотерапии у больных ишемической болезнью сердца.

8. На основании концепции проведения фармакоэкономических и фарма-коэпидемиологических исследований изучены эффективность и место дженериков и оригинальных гиполипидемических препаратов в лечении различных типов гиперлипидемий.

9. Комплекс разработанных методов гиполипидемической коррекции у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гипер-липидемией составил ядро новой самостоятельной и практически важной методики определения роли и места различных классов гиполипидемических средств, направленной на эффективную профилактику сердечно-сосудистых осложнений и оптимизацию качества жизни.

Практическая значимость работы:

1. С помощью математического моделирования показана взаимообусловленность дезадаптивных процессов в сердечно-сосудистой системе у больных ишемической болезнью сердца, соподчиненность их с факторами воспаления. Включение исследования цитокинового статуса в мониторинг позволило оценить эффективность патогенетической терапии.

2. Исследована возможность клинического использования нейросетевого анализатора для оценки наиболее важных предикторов в развитии липид-транспортных нарушений различных типов гиперлипидемий.

3. Определено значение длительности фармакотерапии, выраженности и стабильности гиполипидемического эффекта для коррекции липид-транспорт-ной системы у больных ишемической болезнью сердца.

4. Оценена возможность влияния длительной гиполипидемической терапии на психолог ический статус и «качество жизни» больных ишемической болезнью сердца. Проведенный анализ фармакоэкономической эффективности длительной гиполипидемической терапии позволил определить место оригинальных препаратов различных поколений и дженериков в индивидуальном лечении и вторичной профилактике ишемической болезни сердца.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Концептуальная схема оценки закономерностей развития патофункцио-нальных изменений у больных ишемической болезнью сердца, декларирующая использование биохимических, психологических методов, нейросетевых диагностических комплексов, математического моделирования в развитии дезадаптивных процессов.

2 Структура и сущность биохимической трансформации липид-транспорт-ной системы, степени выраженности гиполипидемического эффекта, позволяющие определить наличие соподчиненности процессов дезадаптации у больных ишемической болезнью сердца.

3. Метод прогнозирования гиполипидемического эффекта и выявление предикторов его выраженности у больных ишемической болезнью сердца посредством использования нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25.

4. Обобщенная методика фармакоэкономического обоснования для выбора адекватного гиполипидемического препарата в зависимости от степени выраженности эффекта, стоимости курсового лечения и возможности влияния на «качество жизни» у больных ишемической болезнью сердца.

Реализация результатов работы. Основные положения диссертации внедрены, что подтверждено актами, и используются в клинической практике лечения больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемиями в отделениях кардиологического и терапевтического профилей МУЗ «Городской

больницы» № 1 г. Курска, Льговской ЦРБ Курской области, Орловской областной больницы, поликлиники № 6 г. Белгорода, госпиталя ветеранов войн г. Белгорода. Полученные результаты используются в учебном процессе терапевтических кафедр КГМУ, медицинских факультетов Орловского и Белгородского университетов. Для врачей-лаборантов, кардиологов, терапевтов, студентов медицинских и фармацевтических вузов выпущено учебное пособие «Современные принципы диагностики и лечения гиперлипидемий» с соавторами. - Курск, 2005. - 117 с., издана i лава «Гиполипидемические средства» в учебнике для медицинских и фармацевтических вузов «Клиническая фармакология и фармакотерапия» / Под ред. В.Г. Кукес и А.Г. Стародубцева. - М, 2003. - С. 165- 174.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V-XII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998, 2005), III, VII Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической ■электрофизиологии сердца (Санкт-Петербург, 1998, 2002), V Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии» (Москва, 1998), Республиканской молодежной научной конференции «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 1999), IV межрегиональном кардиоло1 ическом форуме «Кардиология на пороге XXI века» (Нижний Новгород, 2000), I, II Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2000, 2001), II-V Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2001-2004), I-IV Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2001 - 2004), Национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), V Международной конференции «Здоровье, труд, отдых в XXI веке» (Москва, 2002), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения» (Москва, 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы 1974-2004» (Москва, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология' от центра к регионам» (Томск, 2004), итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2000-2005), заседаниях научно-медицинского общества врачей-терапевтов, кардиологов Курской области (Курск, 2000-2005).

Работа апробирована на совместной конференции кафедр Курского государственного медицинского университета: клинической фармакологии и фармакотерапии, внутренних болезней № 1, № 2, общей врачебной практики, пропедевтики внутренних болезней, кожных и венерических болезней, глазных болезней, военной и экстремальной медицины, фармакологии, НИИ экологической медицины, при участии врачей-терапевтов МУЗ «Городская больница» № 1 г. Курска - 22.06.2005 г.

Публикации и патентные материалы. По теме диссертации опубликована 81 научная работа, в том числе 63 - в центральной печати: из них 24 с ме-

ждународным участием и 18 - в местной печати Получено свидетельство о регистрации базы данных «Рандомизация по стратификационным признакам», номер регистрации № 2005620104 от 04.04.2005 г. Личный вклад автора в совместные научные работы и патентные материалы заключался в разработке теоретических построений и в определении структуры и направленности клинических исследований.

Объем и структура работы.

Материалы диссертации изложены на 306 страницах машинописного текста, иллюстрированного 67 таблицами и 91 рисунком. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных данных, заключения, выводов, практических рекомендаций, а также библиографического указателя, включающего 175 отечественных и 161 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования

1. Методы оценки клинических, лабораторных параметров у больных ишемической болезнью сердца с учетом состояния липид-транспортной системы.

Программа обследования включила: 1) стандартный опрос (по опроснику Rose) С целью диагностики ИБС использовали стандартный кардиологический опросник ВОЗ и методические рекомендации по многофакторной профилактике (Чазова Л.В , 1991; Глазунов И.С, Оганов Р.Г., 2000). 2) Регистрацию данных о социально-демографическом статусе пациента, привычки к курению, употребление алкоголя, уровень физической активности (Калинина А.М , 1991). 3) Измерение АД с верификацией результатов по критериям ВНОК (2000). Исследование ангропометрических данных (рост, масса тела) (Хаполюк A.B., 1995). 4) Оценку субъективного статуса пациента в дневнике самоконтроля и оказания самопомощи (количество приступов стенокардии» количество таблеток нитроглицерина) (Воробьев ПЛ., 1999).

2. Биохимические методы исследования. Содержание ХС определяли унифицированным методом с использованием диагностических наборов фирмы «Олвекс-диагностикум» (г. С.-Петербург). ХС ЛВП - тем же методом после предварительной марганцево-гепариновой преципитации ЛП низких плотностей (Камышников В.С, 2000). Содержание ТГ сыворотки крови определяли с использованием диагностических наборов «Vital-diagnostics» (г. С.-Петербург). Нормальными уровнями ЛП считали: ХС < 190 мг/дл (5,0 ммоль/л), ТГ < 155 мг/дл (1,77 ммоль/л), ХС ЛВП > 35 мг/дл (0,9 ммоль/л). Стандартизация результатов осуществлялась по программе «Биоконт-С» (ТОО «Диамед КНЦ» при кардиологическом научном центре). Фенотипирование ГЛП осуществляли методом электрофореза ЛП в полиакриламидном геле с денситометрией на лазерном денситометре «Ultroskan XL» фирмы LKB (Швеция) при длине волны 596 нм.

Количественное определение апопротеинов AI и В проводили методом иммуноферментного анализа. Нормальными уровнями апопротеинов в сыво-

ротке крови считали: arioAl - 10,4-20,2 мг/дл, ano В - 6,6-13,3 мг/дл (Парфенова Н.С., Шестов Д.Б., 1995).

При анализе ПОЛ оценивали первичные продукты - ДК (по методу Стальной И.Д. в модификации Мишкорудной В.Н., 1977), вторичные - МДА (по методу Nordenbrand К. в модификации Мирончика В.В.; 1983), а 1акже активность фермента- каталазы (по методу Королюк М.А. с соавт ; 1988).

Скорость окислительных процессов устанавливали путем определения в течение суток концентрации пиридинолкарбамата (пармидина) в слюне через 3, 6, 9, 12, 24 часа после его перорального приема в дозе 10 мг/кг (Менабде Н.Т, 1987). Фенотип окислительного метаболизма оценивали по периоду полуэлиминации пармидина (Т/,). Границы фенотипических групп: Тл < 9 час - "быстрые", 1Уг = 9-15 час - "медленные" и Т.Л> 15 час - "очень медленные" окислители (Смирнова И.Ю., 1994).

Концентрацию цитокинов определяли иммуноферментным методом по стандартным наборам фирмы «Протеиновый контур» и «Цитокин» (С.-Петербург, Россия).

2. Методы оценки функциональных параметров сердечно-сосудистой системы, психологического статуса и «качества жизни» пациентов.

Регистрация ЭКГ (в покое, в 12 стандартных отведениях) осуществлялась на электрокардиографе «Fukuda» (Япония). Толерантность к физической нагрузке и ФК стенокардия напряжения определяли проведением ВЭМ на велоэр-гометре «Siemens» (Германия) и «Валента+» (С.-Петербург, Россия) по непрерывной ступенчато-возрастающей схеме (Гасилин В.С, 1998; Аронов Д М., 2003). Расчет должной субмаксимальной нагрузки проводился с учетом пола, возраста и веса больного по монограмме R.I. Shephard (1965) (Виноградова Т.С., 1986).

Оценку ТИМ ОСА у больных ИБС проводили на ультразвуковом сканере Aloka SSD -2000 (Япония), оснащенном линейным датчиком 7,5 МГц. (P. Allan, 1997; Е. Borgatti, 1994; Кг. Bots, 1996; В.A. Carrol, 1992).

Оценка психологического статуса осуществлялась до и после коррекции ГЛП по следующим опросникам: акцентуации характера Леонгарда - Шмишска (Леонгард К., 1989), структуры темперамента Русалова В.М. (Русалов В М, 1993), АйзенкаГ. (Айзенг Г., 1992) и Миннесотскому многопрофильному личностному опроснику (Зайцев В.П., 1981).

Оценка «КЖ» проводилась по опросникам: «Оценка пищевого риска ГЛП» (Н.Г. Киселева, 1998), медико-социологическая анкета (Сьгркин AJI., 1998), "Сиэтлский опросник для стенокардии" (J.A. Spertus, J.A. Winder, Т.А. Dewhurst et al., 1995).

3. Методы фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического анализа.

Использовались методы анализа: 1 ) «затраты - эффективность» для оценки фармакоэкономической эффективности гиполипидемической коррекции препаратами различных классов; 2) «минимизации затрат» для оценки вмешательств, дающих одинаковый клинический эффект (Кобина С.А, 1999; Дремо-ва Н.Б., Овод А.И., 1999).

Фармакоэпидемиологический анализ, включающий изучение частоты использования различных классов гиполипидемических препаратов, проводился на основании опросника «Модификация ПИФАГОРа» (Маль Г.С., 2004).

4. Использование нейросетевых систем, моделирования структурными уравнениями и методы статистического анализа данных.

Для решения задачи классификации гиполипидемического эффекта по степени выраженности на основе результатов параметров липид-транспортной системы были использованы НС, построенные на архитектуре многослойного персептрона с прямыми связями между нейронами и алгоритме обратного распространения ошибки (Горбань А.Н.,. Россиев Д.А, 1996; Лопин В.Н., 1999)

Для опенки причинных связей между явными (изучавшимися) и скрытыми (неизучавшимися) параметрами, а также проверки гипотезы относительно зтих связей был использован метод моделирования структурными уравнениями, реализованный в модуле SEPATH (Боровиков В.П.,. Боровиков И.П., 1997).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью программы STATISTICA V 5,0 и программы «Biostat», «Statgraphics». Для выявления различий показателей в зависимых группах больных использовали парный критерий Стьюдента или критерий Уилкоксона. Статистически значимыми считали различия при значениях р<0,05. Наличие и степень взаимосвязи между различными параметрами оценивались с помощью методов корреляционного анализа (Боровиков В.П., Боровиков И.П., 1997; Гланц С., 1999). Данные в таблицах представлены в виде M±SD. Все данные по цитокинам представлены в виде M (mi; m2), где M - медиана, a m, и m2- 25" и 75" перцентиль соответственно.

5. Клиническая характеристика больных.

В исследование было включено 333 больных ИБС с первичной ГЛП, из них 71 пациент составил контрольную группу (без фармакологического вмешательства). Средний возраст в исследуемой и контрольной группах был сопоставим- 57,7 ± 1,9 лет и 56,5±2,8. Все обследованные пациенты согласно классификации Fredricson были разделены по типам ГЛП (Fredricson D.S., 1967).

Критерии включения были следующие: мужчины в возрасте от 41 до 59 лет; ИБС (стенокардия напряжения I-II ФК); первичная ГТГ; первичная ГХС; ХС > 190 мг/дл (>5,0 ммоль/л); ХС ЛНП >115 мг/дл (>3,0 мммоль/л); ТГ > 155 мг/дл (>1,77 ммоль/л).

Критериями исключения являлись: пороки сердца; недостаточность кровообращения выше ПА стадии; ИМ сроком до шести месяцев; нестабильная стенокардия; стенокардия напряжения 1I1-IV ФК; трепетание предсердий; ат-риовентрикулярная блокада П-Ш степени; симптоматическая АГ; гипертоническая болезнь П-Ш стадий; нарушение мозгового кровообращения; желчнокаменная болезнь и диффузные болезни печени; хроническая обструктивная болезнь легких; алкоголизм; ожирение и другие болезни обмена (подагра, заболевания щитовидной железы, сахарный диабет).

Обследованные пациенты включались в группы с учетом стратификационных признаков (тип ГЛП, ФК стенокардии напряжения, возраст). Исследование проведено простым, слепым, перекрестным методом, контролируемым плацебо-тестом. У всех больных за 8 недель до обследования отменялись анти-

ангин&чьные и гипотензивные препараты, кроме сублингвального приема нитроглицерина, пролонгированных нитратов.

Для изучения эффективности гиполипидемических препаратов в коррекции ГЛП согласно рандомизации были сформированы 4 группы пациентов-одна с диетическим и три с фармакологическим вмешательством.

У 50,8% больных осущес!влялось последовательное назначение нескольких курсов гиполипидемического вмешательства после прекращения предыдущего в случае нивелирования гиполипидемического эффекта. В группах с фармакологической коррекцией пациенты получали монотерапию' статинами II поколения (вазилип), фибратами III поколения (безафибрат); производными НК - эндурацин.

Всем лицам, составившим 4 группы вмешательства, давались диетические рекомендации, направленные на изменение характера питания' уменьшение потребления жира в целом до 30% общей калорийности пищи, насыщенных жирных кислот - до 10% калорийности, ограничение поступления с пищей ХС до 300 мг/сутки и снижение потребления легкоусвояемых углеводов (согласно диете первой ступени Национальной образовательной программы США по ХС) (Franclin F.А, 2000)

Исследование проводилось по следующему дизайну при 24-недельной фармакотерапии: 1) после первого визита больного (I точка) в течение первых 6 недель наблюдения отменялись все виды медикаментозной коррекции и проводилась только гиполипидемическая диетотерапия 2) После 6-недельной диетической коррекции (II точка) в последующие две недели при фармакологической коррекции проводился плацебо-тест Монотерапия начиналась с 9 недели наблюдения (III точка) одним из гиполипидемических препаратов и продолжалась в течение 4 (IV точка) и 8 недель (V точка). 3) Через 16 и 24 недели фармакотерапии одним из гиполипидемических препаратов (VI и VII точки соответственно). 4) Через 4 и 8 недель после отмены фармакотерапии осуществлялся контроль за клиническим и биохимическим статусом пациентов (VIII и IX точки).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 1. Сравни!ельная характеристика фармакологической коррекции н возможности прогнозирования гиполипидемического эффекта с помощью нейроимитатора Neuro Pro 0.25 при различных типах гиперлипидемий.

Сравнительный анализ 24-недельной коррекции изолированной ГХС различными классами гиполипидемических препаратов (рис. 1) показал, что наибольший гипохолестеринемический эффект был достигнут при коррекции ва-зилипом (38,4%; рш-vu < 0,05) по сравнению с безафибратом (18,3%; рш-vn < 0,05) и эндурацином (24,1%; рш.уц <0,05). Влияние на обратный транспорт ХС выразилось в наиболее позитивном действии вазилипа - повышении ХС ЛВП на 31,1% (Рш-vn < 0,05) по сравнению с безафибратом (25,4% рш vn ^ 0,05) и эндурацином (26,4%, рш vn 0,05). Влияние на апопротеиновый спектр у больных ИБС с изолированной ГХС выразилось в снижении уровня ano В, наиболее выраженного при коррекции эндурацином (24,8%; рш-vu < 0,05) по сравнению с

безафибратом (18,5%; ршуи < 0,05) и вазилипом (19,1%; ршун 0,05). Зарегистрировано также повышение уровня апо А I, достигшее наибольшего повышения при фармакотерапии эндурацином (26,4%; рш Уц < 0,05) по сравнению с вазилипом (14,2%; рш уп < 0,05) и безафибратом

40 30 20 10

% изменения д параметров

-10 -20 -30 -40

ХС ТГ ХС ЛНП ХС ХС ЛВП апо А1 «по В АИ ЛОНП

I □ Вазилип ■ беэафибрат □ эидурацин

Рисунок 1. Сравнительная эффективность 3 классов гиполипидемических препаратов у больных ИБС при 24-недельной коррекции изолированной ГХС.

Примечание: ** - рш _ vil < 0,01, *** - рш _ vii < 0,001, III - окончание плацебо-теста, VII - окончание 24-недельной фармакологической коррекции (16,6%, рш-vn < 0,05)

По результатам состояния липид-транспортной системы было проведено обучение НС для осуществления прогнозирования. С помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25 проведено прогнозирование гипохолестеринемиче-ского эффекта статинов у больных ИБС с изолированной ГХС (рис. 2 А). Гипо-холестеринемический эффект статинов на 5,5% прогнозировался у 6% больных, а не менее 35% (р<0,05) - у 33% больных. Вероятность гипохолестеринемиче-ского эффекта вазилипа у больных ИБС с изолированной ГХС, изученная с помощью нейросетевого анализатора, характеризовалась достоверностью прогнозирования по сравнению с результатами проведенного исследования -91,2% (р<0,05).

Прогнозирование гипохолестеринемического действия статинов у больных ИБС с сочетанной ГХС (рис. 2 Б) показало, что эффект не менее 5% (р<0,05) обеспечивался у 6,6% больных, а 35% (р<0,05) - у 31,5% больных. Достоверность прогноза, полученного при использовании нейроимитатора Neuro Pro 0.25, составила 92,1% по сравнению с результатами снижения ХС в проведенном исследовании.

31 Г"

количество пациентов (в %J, у которых прогнозировался гипоколееториномический эффект

(■%) у которых прогнозировала

ГИПОИОЯ1СТ«р>И1>МИ1«СР1Й |ффит

А. Б.

Рисунок 2. Прогноз гипохолестеринемического эффекта статинов у больных ИБС с изолированной (А) и сочетанной (Б) ГХС с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25.

Указанные изменения свидетельствовали, что препаратом выбора при изолированной ГХС явился статин II поколения - вазилип Следующую гипо-холестеринемическую нишу занял эндурацин, но по влиянию на уровень апо-протеинов он превзошел статины. Роль фибратов при изолированной ГХС была выражена в меньшей степени и ассоциировалась с максимальным снижением уровня ХС ЛОНП на 27,6% по сравнению с вазилипом (14%; рш vu < 0,05) и эндурацином (25,1%; рш-vu < 0,05).

У больных ИБС при 24-недельной коррекции сочетанной ГХС (рис. 3) был зарегистрирован наибольший гипохолестеринемический эффект статинов (вазилип; 38%; pm-vu < 0,05) и максимальный гипотриглицеридемический -фибратов (безафибрат 31,5%; рщ.уц < 0,05). Реализация указанного гипохолестеринемического эффекта осуществлялась за счет уменьшения уровня ХС ЛНП на 26,8% (pui-vii < 0,05) при фармакотерапии вазилипом, на 25,1%; (pni-vu < 0,05) - при коррекции эндурацином, безафибратом - на 22,8% (рш vu < 0,05). Гипотриглицеридемический эффект безафибрата ассоциировался с максимальным снижением уровня ХС ЛОНП на 24,8% (рш Vn < 0,05), вазилипа -21,7% (рщ.уц < 0,05) и эндурацина на 21,5 % (pm vu < 0,05). 24-недельная фармакотерапия каждым из трех классов гиполипидемических препаратов детерминировала улучшение обратного транспорта ХС и способствовала повышению содержания ХС ЛВП на 32,3% (рш vu < 0,05) при лечении вазилипом, на 26,3% (рш-vii < 0,05) - в условиях коррекции безафибратом и на 21,4% (pm-vu < 0,05) -при терапии эндурацином.

Изменения в апопротеиновом спектре были следующие: уровень ano В достиг максимального снижения при фармакотерапии эндурацином на 24,3% (Pm-vu < 0,05) по сравнению с безафибратом (19,3%; рш-vii < 0,05) и вазилипом (18,2%; pm-vu < 0,05). При 24-недельной коррекции эндурацином зарегистрировано максимальное повышение уровня ano А I (25,1%; рщ.уц < 0,05) по сравнению с безафибратом (19,8%; Рш-vn < 0,05) и вазилипом (17%; рщ-vii < 0,05).

□ Ваэилип ■ беэафибрат о эидурацин

Рисунок 3. Сравнительная эффективность 3 классов гиполипидемических препаратов у больных ИБС при 24-недельной коррекции сочетанной ГХС.

Примечание: ** - рш vii < 0,01, *** - рш vi i < 0,001, III окончание плацебо-тест, VII - окончание 24-недельной фармакологической коррекции

На основании полученных результатов о состоянии липид -транспортной сис1смы было проведено обучение НС. Прогнозирование гипотриглице-ридемического эффекта фибратов у больных ИБС с изолированной ГТГ (рис 4 А), ос>ществленное с помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0 25, показало, что снижение ТГ на 8% возможно у 8,7% больных, а на 26% (р<0,05) - у 33,0% больных.

Прогноз гипотриглицеридемического эффекта безафибрата у больных ИБС с изолированной ГТГ, изученный с помощью нейросетевого анализатора, характеризовался достоверностью 93,2%. Изменение липидного спектра у больных с сочетанной ГТГ имело ту же направленность, что и у пациентов с изолированной ГТГ.

При лечении фибратами у больных ИБС с сочетанной ГТГ (рис. 4Б) с помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25 прогнозировался эффект снижения ТГ на 8% у 6,5% больных, а на 29% (р<0,05) - у 27% больных

количество пациентов (в %), у которых прогнозировался гипотриглицеридемический эффект

количество пациентов (в Ч) у которых прогнозировался гипотриглмцеридемичеекий аффект

А. Б.

Рисунок 4. Прогноз гипотриглицеридемического эффекта фибратов у больных ИБС с изолированной (А) и сочетанной (Б) ГТГ с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0 25.

Сравнивая результаты прогноза гипотриглицеридемического эффекта безафибрата у больных ИБС с сочетанной ГТГ на основании использования нейросетевого классификатора, было отмечено что достоверность результатов составила 92%.

Основываясь на полученных результатах о состоянии липид-транспорт-ной системы у больных ИБС, было проведено прогнозирование гипохолестери-немического эффекта эндурацина при изолированной ГХС (рис. 5 А), путем обучения НС. С помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25 показано, что гипохолестеринемический эффект 7% отмечался у 12,4% больных, а 26,5% (р<0,05) - у 32% больных. Выявленный прогноз гипохолестеринемического эффекта у больных ИБС с изолированной ГХС при лечении эндурацином с помощью нейросетевого анализатора, характеризовался достоверностью 9] ,0%

При лечении эндурацином у больных ИБС с сочетанной ГХС (рис. 5 Б) прогнозировался гипохолестеринемический эффект 9% у 8,2% больных, а 25,5% (р<0,05) у 25,9% больных. Достоверность прогноза гипохолестеринемического эффекта эндурацина у больных ИБС с сочетанной ГХС с помощью нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25 составила 90,1%.

Вазилип явился оптимальным препаратом выбора как при изолированной, так и при сочетанной ГХС по сравнению с фибратами и препаратами НК, способствуя максимальному снижению АИ на 30,6%; (рш-vn < 0,05). Безафибрат определился как препарат стартовой терапии как при сочетанных, так и изолированных ГТГ, достигая снижения АИ на 29,1% (pm-vii < 0,05), сопоставимого со статинами. Эндурацин по степени выраженности гипохолестеринемического и гипотриглицеридемического явился препаратом I очереди при умеренных изолированных и сочетанных ГЛП, оказывающий максимально благоприятное влияние на апопротеиновый спектр сыворотки крови у больных ИБС Сопоставив эффективность различных классов гиполипидемических препаратов у больных ИБС как с изолированной, так и сочетанной ГХС, изучена возможность дифференцированного подхода к выбору средств для коррекции нарушений липид-транспортной системы в зависимости от влияния на морфофункцио-нальные показатели сердечно-сосудистой системы.

количество папяеятов (• %), у которых ярогиогнроаялсш гшивхолестерииеиичеасшй

•20

-25 30

1 5 10 15 20 25 S

>•05 3

»J9.5

>21 в

* 25 9

количество пяовепто* (• '/•), у которых npemeiipoiMci гвпохолестерянеммчеекнй

А. Б.

Рисунок 5. Прогноз гипохолестеринемического эффекта эндурацина у больных ИБС с изолированной (А) и сочетанной (Б) ГХС с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25.

2. Влияние длительной гиполипидемической терапии на морфо-функциональные параметры сердечно-сосудистой системы у больных ишемической болезнью сердца.

Результаты влияния гиполипидемической фармакотерапии у больных ИБС с изолированной ГХС клинически оценивались урежением приступов стенокардии, уменьшением их интенсивности, снижением потребности в нитроглицерине, а также степенью восстановления трудоспособности. Для "удовлетворительного" терапевтического эффекта было характерно урежение приступов стенокардии не менее чем на 70% в сравнении с I визитом больного, уменьшение потребности в нитроглицерине, частичное или полное восстановление трудоспособности.

Влияние фармакологической коррекции на толерантность к физической нагрузке у больных ИБС как с ГХС, так и с ГТГ оценивалось как "удовлетворительное".

Анализ результатов ВЭМ-пробы у больных ИБС при 24-недельной фармакотерапии ГЛП различными классами гиполипидемических препаратов (табл. 1) показал, что при коррекции вазилипом удалось достичь увеличения продолжительности проведения теста у больных ИБС I ФК на 17,5% (Pm-vii <0,05), со II ФК - на 10,5% (рШ-уп <0,05).

При этом другие варианты коррекции ГЛП не способствовали указанному факту В результате 24-недельной коррекции вазилипом удалось достичь прироста объема выполненной работы у больных ИБС с I ФК на 12,5% (Pin vii <0,05), со II ФК - на 9,8% (Pui-vii < 0,05).

Таблица 1

Результаты ВЭМ-пробы у больных ИБС при 24-недельной _фармакологической коррекции ГЛП_

Показатель Вазилип Безафибрат Эндурацин

1 2 3 4

Число обследованных 56 49 41

1ФК ПФК ПФК ПФК

Продолжительность проб, мин III VII Р iii- vii 7,24±0,23 8,51±0,31 <0,05 6,34±0,12 7,01 ±0,21 <0,05 6,48±0,31 6,94±0,37 н д 6,39±0,29 6, 81±0,24 н д

Объем выполненной работы, кгм/мин' III VII Р iii-vii 2937±26 3305+31 <0,05 2835±25 3115±29 <0,05 2675±38 2835±40 н д 2745±29 2815±36 и л

МФК

Характер ВЭМ-проб «положительные» «отрицательные» «неполные» III VII III VII 111 VII

64% 27% 9% 68% 23% 9% 59% 30% 11% 59% 30% 11% 62% 25% 13% 61% 27% 12%

Примечание: III - начало фармакотерапии,

VII окончание 24-недельной фармакотерапии

Наряду с анализом функциональных параметров сердечно-сосудистой системы, с помощью математического анализа было изучено влияние на ТИМ ОСА ФР атеросклероза: возраст, САД, концентрация ХС, ТГ, ano В, ХС ЛВП, ano А I (табл. 2).

Таблица 2

Корреляция ТИМ ОСА с факторами риска_

Коэффициент корреляции, г

Фактор до фармакологической после фармакологической

коррекции коррекции

Возраст 0,347 0,351

САД 0,488 0,513

ХС 0,512 0,618#

ТГ 0,411 0,464#

хслвп -0,404 -0,454#

Ano В 0,497 0,517

Ano А I -0,386 -0,404

Примечание: #- корреляционная связь сильной степени,

для г >0,31 - р< 0,001

В настоящем исследовании показано, что наличие ФР коррелировало с ТИМ ОСА до фармакологической коррекции. Особенно выраженным было

влияние факторов' САД, уровень ТГ, ХС, ano В. Выявлена также отрицательная корреляция антиатерогенных факторов с уровнем ХС ЛВП и ano А I. В результате 24-недельной гиполипидемической коррекции больных ИБС с различными типами ГЛП было выявлено усиление положительной корреляционной связи между комплексом ТИМ ОСА и ФР: уровень ХС, ТГ и отрицательной - с ХС ЛВП (р< 0,001).

Учитывая влияние гиполипидемической коррекции как на биохимические, так и на функциональные маркеры дезадаптивных процессов при ССЗ, изучен эффект этих препаратов на процессы пероксидации липидов.

3. Влияние фармакологического вмешательства на содержание продуктов перекисного окисления липидов.

В группе больных ИБС с изолированной ГХС при 24-недельной коррекции вазилипом (рис. 6) установлена наиболее высокая динамика позитивных изменений окисляемости плазмы. Концентрация МДА в этой группе достоверно превышала аналогичный показатель по сравнению с окончанием плацебо-теста на 52,0% (рш-уп<0,01) и ДК - на 24,1% (рш.уц<0,05).

Рисунок 6. Динамика показателей ПОЛ при различной продолжительности коррекции изолированной ГХС статинами.

Примечание: * - рш у <0,05, * - рш VI <0,05, * - рш-уц <0,05, **- рш.у <0,01, **- Рш VI <0,01, ** - рш у!1 <0,01, *** - рш ум <0,001, *** - рту1 <0,001, ***- рш уц <0,001, III окончание плацебо-теста, V - окончание 8-недельной, VI - окончание 16-недельной, VII - окончание 24-недельной коррекции вазилипом

Достоверными оказались различия между концентрацией катапазы по окончании 24 недель фармакотерапии вазилипом, параметр возрос на 45,5% (Ршуи<0,01). Статистическую достоверность различий удалось проследить в

изучаемых группах в более длительные сроки наблюдения: 16 и 24 недели. При сравнении группы больных ИБС с сочетанной ГХС (рис. 7) в результате 24-не-дельной коррекции вазилипом содержание МДА на 46,7% (рш-уп^О!) оказалось ниже. Состояние антиоксидантной системы характеризовалось повышением активности каталазы на 42,2% (рш ун'ФДН).

При сравнении результатов влияния статинов при 8- и 24-недельной коррекции выявлены статистически достоверные различия по уровню МДА (X2 = 6,86; р<0,05) и по активности каталазы (х2 = 7,16; р<0,05).

Увеличение сроков коррекции фибратами или эндурацином не способствовало интенсификации влияния на состояние ПОЛ у больных ИБС при изолированной и сочетанной ГТГ.

Следовательно, фармакотерапия статинами может обеспечить индивидуальный подход к оптимальной коррекции состояния прооксидантной и антиоксидантной систем у больных ИБС как с изолированной, так и сочетанной ГХС. Индивидуальные особенности влияния гиполипидемической коррекции на интенсивность процессов ПОЛ обусловили целесообразность изучения особенностей фармакокинетики препаратов в зависимости от фенотипа окисления. Учитывая особенности фармакокинетики различных классов гиполипидемических препаратов, исследование проводилось только фибратов в связи с тем, что при биотрансформации они подвергаются окислению, а статины и препараты НК -метилированию (Золотарева Т.А., 1987; Холодов Л.Е., 1982). .

Рисунок. 7. Динамика показателей ПОЛ при различной продолжительности коррекции сочетанной ГХС статинами.

Примечание: * - рц|у <0,05, * - pmvi <0,05, * - pmvn <0,05, **- рш.у <0,01, рш vi <0,01, *• -pm-vii <0,01, *** -рш-vn <0,001; *** - pmvi <0,001, ***- pi„.Vn <0,001, III - окончание плацебо-теста, V - окончание 8-недельной, VI - окончание 16-недельной, VII - окончание 24-недельной коррекции вазилипом

24

■ ДК □ МДА

в Кат

4. Взаимосвязь фенотипа окисления, определенного с помощью препарата-маркера - пармидина с выраженностью гиполипидемического эффекта фибратов.

По скорости окислительного метаболизма больные ИБС в настоящем исследовании распределились следующим образом' соотношение пациентов с «быстрым», «медленным» и «очень медленным» типом окислительного метаболизма составило 31% - 56% - 13% (рис. 8).

га 6 м с т р ы • га медленны е

а о ч е н ь

медленны е

Рисунок 8. Распределение больных по скорости окислительного метаболизма

В группе больных с «быстрым фенотипом окислительного метаболизма» фармакотерапия безафибратом в дозе 600 мг/сутки способствовала умеренному гипотриглицеридемическому эффекту у 67% (рш VI'-' 0,05) больных ИБС. В группе пациентов с «очень медленным фенотипом окисления» прием безафиб-рата в той же дозе вызывал диспепсические явления, слабость и боли в мышцах, повышение активности трансаминаз от исходного уровня в более чем 3 раза. У всех пациентов данной группы снижение дозы безафибрата до 200 мг/сутки позволило добиться умеренного гипотриглицеридемического эффекта, при этом нежелательные реакции не возникали.

Фармакотерапия безафибратом в дозе 600 мг/сутки о к аз атас ь наиболее эффективной в группе больных с «медленным фенотипом окислительного метаболизма», где выраженный гипотриглицеридемический эффект достигнут у 90% пациентов без побочных эффектов.

Анализ данных выявил четкое преобладание числа больных с недостаточным гипотриглицеридемическим эффектом среди лиц с «быстрым фенотипом окисления» - 33%

Умеренный гипотриглицеридемический эффект был зарегистрирован у больных ИБС с изолированной ГТГ при наличии «быстрого фенотипа окисления», уровень ТГ при этом снизился на 28% (рш.у<0,05) за счет уменьшения ХС ЛОНП на 35% (рш у^ОО!). В группе лиц с «медленным фенотипом окисления» был зарегистрирован выраженный гипотриглицеридемический эффект (35%, рш у <0,001), реализовавшийся за счет снижения ХС ЛОНП на 43% (рш у<0,001) Анализ гиполипидемической эффективности безафибрата при сочетанной ГТГ у лиц с «медленным фенотипом окислительного метаболизма» показал, что уровень ТГ снизился на 35% (рш у<0,05), у лиц с «быстрым фенотипом окисления» - на 30% (рш у<0,05).

5 6%

У больных ИБС с «медленным фенотипом окисления» отмечен выраженный гиполипидемический эффект при лечении средними дозами препаратов, элиминирующихся из организма путем метаболического окисления. В группе лиц с «очень медленным фенотипом окисления» характерно быстрое возникновение нежелательных реакций при применении средних доз препаратов, в связи с чем стартовая индивидуальная должна быть уменьшена. В группе больных ИБС с «быстрым фенотипом окисления» средние дозы могут не оказать достаточного гиполипидемического действия и поэтому стартовые индивидуальные дозы необходимо увеличить.

Описанные изменения при коррекции фибратами у больных ИБС с изолированной и сочетанной ГТГ связаны с влиянием на эндогенные системы организма (Бурлакова Е.Б., 1985; Лукьянова Л.Д., 1988). Предметом последующего изучения явилось исследование возможности влияния различных вариантов гиполипидемической коррекции не только на эндогенные составляющие деза-даптивных процессов при ССЗ, но и психологические.

5. Сравнительный анализ психологического статуса больных ише-мической болезнью сердца при длительной гиполипидемической коррекции.

Согласно опроснику Леонгарда-Шмишека у больных ИБС независимо от типа ГЛП было выделено 10 типов акцентуации личности, которые были разделены на 2 группы: акцентуация характера (демонстративный, педантичный, застревающий, возбудимый) и акцентуация темперамента (гипертимический, дистимический, тревожно-боязливый, циклотимический, аффективный, эмо-тивный). Исследование типов акцентуации характера показало как в исследуемой, так и в контрольной группах, что у больных ИБС независимо от типа ГЛП (рис. 9 А) превалировал возбудимый (31,5%), демонстративный (24,8%) и педантичный (16,5%) вариант. Анализ акцентуации темперамента у больных ИБС с различными типами ГЛП (рис. 9 Б) показал, что в группе как исследуемой, так и контрольной наибольший процент встречаемости был характерен для эмотивного (27,4%), дистимического (21,6%), тревожно-боязливого (23,3%).

Различий психологического статуса у больных ИБС с ГЛП в исследовании установлено не было. Исследуемая и контрольная группы больных ИБС характеризовались следующим психологическим профилем: выраженность потребности в познании, освоении окружающего мира, жажде деятельности, стремлении к физическому и умственному труду, степени вовлеченности в деятельность и потребности в социальных контактах. Для больных ИБС были характерны также высокая скорость выполнения отдельных операций, быстрота моторно-двигательных актов в предметной деятельности, более высокая скорость речедвигательных актов в процессе общения.

А Б

Рисуиок. 9. Типы акцентуации характера (А) и темперамента (Б) у больных ИБС в исследуемой и контрольной группах.

В результате 24-недельной коррекции одним из гиполипидемических препаратов для проведения факторно-аналитического описания больных ИБС был использован опросник Айзенка. В психофункциональном портрете личности больного ИБС (рис. 10 А) до начала гиполипидемического вмешательства превалировала нейро-психическая лабильность (54,6%), психотизм и экстраверсия составили минимальное количество пациентов (3,6% и 2,4% соответственно).

' ■ Нейропсихичв екая

А. Б.

Рисунок 10. Психосоциальный портрет личности больного ИБС до (А) и после (Б) гиполипидемической коррекции

Коррекция в течение 24 недель одним из гиполипидемических препаратов (рис 10 Б) способствовала изменениям в психосоциальном портрете личности больных ИБС, выразившимся в уменьшении количества лиц с нейропсихи-

ческой лабильностью, что могло косвенно свидетельствовать о позитивных сдвигах в психологическом статусе исследуемых пациентов и влиять на комп-лаентность лечения.

Отсутствие негативного наклона по профилю ММР1, то есть преобладание высоких показателей по «невротическим шкалам» указывало, что в результате длительной гиполипидемической терапии не регистрировались эмоциональные нарушения и сохранялся контроль реальности. При проведении длительной гиполипидемической коррекции дезадаптивных процессов ССЗ сохранялись невротические механизмы психологической защиты, что внесло позитивный вклад в характеристику психосоциального здоровья пациентов, а также в комплексную оценку «КЖ».

6. Изучение возможности оптимизации лечения ишемнческон болезни сердца с учетом изменения «качества жизни» у пациентов с гиперлнпи-демиями.

В работе было изучено влияние 24-недельной гиполипидемической терапии на «КЖ», выражаемое в степени комфортности человека как внутри себя, так и в рамках своего общества. На рисунке 11 показано, что при анализе по «Сиэттлскому опроснику для стенокардии» в результате 24-недельного применения различных классов гиполипидемических препаратов удалось улучшить «КЖ» больных ИБС с изолированной ГХС по всем изучаемым шкалам: т.е. расширилась шкала ограничений физических нагрузок при использовании вазилипа по сравнению с другими вариантами вмешательства, увеличилась

□ Контрольная

группа ■ Эндурацин

Ш Безафибрат

ВВазилип

О 5 10 11 _ 20 25 30 35 40

баллы

Рисунок 11. Влияние 24-недельной гиполипидемической терапии на КЖ больных ИБС с изолированной ГХС.

Примечание: 1 - шкала ограничений физических нагрузок, 2 - шкала стабильности стенокардии, 3 - шкала частоты приступов стенокардии, 4 - шкала удовлетворенности лечением, 5 - шкала отношения к болезни, * - статистическая значимость между контрольной группой и группой фармакотерапии одним из гипотипидемических препаратов

стабильность стенокардии, наряду с уменьшением частоты приступов, повысилась удовлетворенность лечением с уменьшением негативного отношения к болезни, что наглядно подтвердило возможность увеличения лет качественной жизни пациента (Бредэр В.В., 1999). Все описанные изменения наиболее характерны для фармакотерапии статинами, что свидетельствует о проявлении как гиполипидемических свойств препарата, так и плейотропных (Аронов Д.М., 2001) Хотя статистический анализ при сравнении различных вариантов вмешательства влияния на «КЖ» у больных ИБС не характеризовался достоверной значимостью, но по сравнению с контрольной группой эти изменения были достоверны. У больных ИБС с изолированной ГХС по всем анализируемым шкалам отмечалась приоритетность влияния статинов. При лечении вазилипом отмечалось расширение шкалы ограничения физических нагрузок наряду с увеличением шкалы стабильности стенокардии по сравнению с терапией безафиб-ратом и эндурацином, влияние которых сопоставимо с контрольной группой. 24-недельная фармакотерапия вазилипом способствовала также снижению частоты приступов стенокардии, меньше, чем при изолированной ГХС, но больше, чем при изолированной ГТГ. Следовательно, статины II поколения могут являться наиболее оптимальным вариантом влияния на КЖ у больных ИБС, особенно с изолированной ГХС, по сравнению с сочеганной.

Это обусловлено различными факторами, способными повлиять на достижение гиполипидемического эффекта. Они могут быть как экзогенными ФР, так и эндогенными, являющимися параметрами базального спектра ЛП. Их степень влияния и изучена с использованием НС.

7. Значимость входных сигналов для реализации гиполипидемического эффекта у больных ИБС при использовании нейросетевого имитатора.

Показано, что наибольшую значимость влияния на гипохолестеринеми-ческий эффект статинов у больных ИБС с изолированной ГХС (рис. 12 А) имели экзогенные факторы: САД, употребление алкоголя, МОЖ, возраст, курение, а из эндо1енных факторов, отражающих базальный уровень ЛП, наибольшую значимость играли уровень ХС ЛНП, ХС ЛВП и ano А I.

Выраженность гипохолестеринемического эффекта у больных ИБС с со-четанной ГХС (рис. 12 Б) обусловлена экзогенными предикторами - употребление алкоголя и эндогенными - степенью загруженности ХС ЛВП апопротеином ano А I, а также содержанием ТГ и ХС ЛОНП.

Гипотриглицеридемический эффекту больных ИБС с изолированной ГТГ (рис. 13 А) имели экзогенные факторы МОЖ, уровень САД, а из эндогенных -содержание ХС ЛОНП. Наибольшую значимость влияния на гипотриглицеридемический эффект фибратов у больных ИБС с сочетанной ГТГ (рис. 13 Б) имели экзогенные факторы курение, употребление алкоголя, а из эндогенных - уровень ano В, отношение ano В / ano А I, уровень ХС ЛОНП.

Рисунок. 12. Значимость входных сигналов нейросети для реализации гипохо-лестеринемического эффекта статинов у больных ИБС с изолированной (А) и сочетанной (Б) ГХС.

Примечание: ■ экзогенные факторы, в - эндогенные факторы

Рисунок 13. Значимость входных сигналов нейросети для реализации гипот-риглицеридемического эффекта фибратов у больных ИБС с изолированной (А) и сочетанной (Б) ГТГ.

Примечание: ■ - экзогенные факторы, в - эндогенные факторы

Наибольшую значимость влияния на гипохолестеринемический эффект эндурацина у больных ИБС с изолированной ГХС (рис. 14 А) имели экзогенные факторы - уровень САД, МОЖ, курение, а из эндогенных - степень загруженности ХС ЛВП апо А I, а также уровень ХС ЛВП и ХС ЛНП. Наибольшая значимость из экзогенных факторов у больных ИБС с сочетанной ГХС (рис 14 Б) принадлежала курению, а из эндогенных - степени загруженности ХС ЛВП апоА I и уровень ХС ЛНП.

Использованный методический подход позволил выявить новые и подтвердить известные наиболее устойчивые и статистически значимые предикторы из числа биохимических параметров, верифицирующих различные типы ГЛП, изученные в настоящем исследовании.

Дальнейшим этапом исследования явилось изучение возможной взаимосвязи и взаимозависимости между явными экзогенными и скрытыми эндогенными факторами, способными повлиять на состояние дезадаптивных процессов липид-транспортной системы и обусловить выраженность гиполипидемическо-го эффекта различных классов препаратов.

А. Б.

Рисунок 14. Значимость входных сигналов нейросети для реализации гипохо-лестеринемического эффекта эндурацина у больных ИБС с изолированной (А) и сочетанной (Б) ГХС

Примечание: ■ - экзогенные факторы, е эндогенные факторы

9. Моделирование структурными уравнениями межсистемных и внутрисистемных связей скрытых и явных характеристик липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца.

В качестве скрытых экзогенных факторов рассматривали ФР, способные влиять на регуляцию липид-транспортной системы и фармакологические механизмы, используемые для коррекции дезадаптации в сердечно-сосудистой системе («ПРЕПАР»). В качестве эндогенных скрытых факторов были рассмотре-

ны механизмы, обеспечивающие структурную перестройку биохимических параметров сердечно-сосудистой системы и дезадаптивные процессы, происходящие в липид-транспртной системе («ТИП» и «НУТР» соответственно). Ошибки скрытых эндогенных факторов имели имена Zeta 1 для «ТИП» и Zeta 2 для «НУТР». Явными экзогенными переменными служили ДХС и ДТГ. Оценивались также остаточные переменные Delta 1 и Delta 2. Эндогенными явными параметрами были ВОСП, ЭНДОТ, ЛП, ВОЗР. Им соответствовали остатки с именами Epsilon 1, EpsiJon 2, Epsilon 3, Epsilon 4.

При проведении моделирования структурными уравнениями использовали принцип ступенчатого усложнения модели. Вначале оценивалась базовая модель, описывающая зависимость между «ПРЕПАР» и «ТИП» на основе их связей с соответствующими явными параметрами - ДХС, ДТГ, ЭНДОТ Тестируемые пути между скрытыми и явными переменными обнаружили существенные весовые значения, подчеркивающие влияние «ПРЕПАР» на ХС и ТГ, «ТИП» на ВОСП и ЭНДОТ, а также подчиненность «ТИП» по отношению к «ПРЕПАР».

Следующим шагом в усложнении модели была оценка влияния выраженности воспалительного процесса на состояние эндотелиальной дисфункции, что тестировалось включением в модель пути, связывающего ЭНДОТ с ВОСП. Третьим этапом трансформации модели было создание структурных уравнений, связывающих все переменные, включенные в перечень анализируемых параметров.

Рисунок 15 отражает наиболее адекватный вариант окончательной модели из числа построенных и подвергнутых тестированию. Построенная система структурных уравнений позволила оценить параметры регрессионной модели, связывающей скрытые, не изучавшиеся в работе факторы («ЭНДОТ», «ВОЗР», «НУТР»), приводящие к развитию дезадаптивных процессов в липид-транспортной системе, способствующие изменению явных, исследованных биохимических параметров системы у больных ГЛП. Весовое значение пути между «ПРЕПАР» и «ТИП» составило 0,784 (р<0,001), «ПРЕПАР» и «НУТР» равно 5,782 (р<0,001). Связи самих уровней ДХС и ДТГ с «ПРЕПАР» во всех трех моделях сохранялись устойчивыми и достоверными Подтверждена существенная роль факторов, входящих в переменную «ТИП», в детерминации изменений параметров (ЭНДОТ, ЛП, ВОСП), отражающих структурную и функциональную дезадаптацию липид-транспортной системы у больных ГЛП. Построенная с помощью структурных уравнений модель, основанная на оценке связей изученных параметров липид-транспортной системы с гипотетическими патогенетическими факторами органной дезадаптации, позволила обобщить на межсистемном уровне характер и направленность изменений у больных ГЛП.

10. Результаты корреляционного анализа показателей липид-транспортной системы и цитокинового статуса у больных ишемической болезнью сердца.

В настоящем исследовании была проанализирована возможность влияния гиполипидемической коррекции различными классами препаратов на взаимосвязь между параметрами спектра ЛП и показателями про- и противо-

0,193

ЛП

0,364

0,653

0,787***

Рисунок. 15. Трехфакторная модель, оценивающая взаимосвязи между скрытыми и явными, эндогенными и экзогенными переменными, участвующими в развитии дезадаптивных процессов в липид-транспортной системе у больных с ГЛП.

Примечание: прямоугольники - явные переменные, эллипсы - скрытые переменные, стрелки прямые связи (пути) между переменными, дуги - непрямые связи, оценивающие дисперсии переменных в качестве свободных параметров, цифры - весовые значения оценки прямых и непрямых связей

воспалительной системы. В условиях 8-недельной коррекции вазилипом у больных ИБС с изолированной ГХС (рис. 16) изучение зависимости между показателями липид-транспортной системы и цитокинового статуса показало, что имелась сильная положительная корреляционная связь между содержанием ХС, 1Ь-1 и 1Ь-8 Под влиянием вазилипа удалось уменьшить уровень 1Ь-8, который повышен при стенокардии (Вог§ап1 Е., 1994; Нагорнев В.А., 1996; Жданов В.С , 2004). Отмечена умеренная положительная корреляционная связь между уровнем ХС ЛНП, 1Ь-1 и тара.

0 25

Рисунок 16. Зависимость между показателями липид-транспортной системы и цитокинового статуса у больных ИБС с изолированной ГХС при 8-недельной коррекции вазилипом.

Примечание: для г >0,31 р <0,0001, для г = 0,21 - 0,30 - р<0,001,

для г = 0,15 - 0,20 - р<0,01, для г = 0,12 0,14 р< 0,05

Выявлена положительная корреляционная связь между уровнем ХС ЛНП и 1Ь-4 При фармакотерапии вазилипом было характерно наличие положительной корреляционной связи между содержанием ХС ЛОНП, 1Ь-1, 1Ь-4, 1Ь-8 и ТЫРа, отрицательной - между уровнем ХС ЛНП и ЯА1Ь-1 Описанные изменения корреляционных связей в результате 8-недельной коррекции вазилипом согласовывались с возможностью влияния статинов на воспалительный генез атеросклероза, приводящего к развитию изолированной ГХС (Волков В И , 1996)

В результате 8-недельной коррекции вазилипом у больных ИБС с соче-танной ГХС (табл 3) имелась положительная корреляционная связь между уровнем ХС, 1Ь-1, ТОТа, 1Ь-8 и отрицательная - между уровнем ХС и КА!Ь-1 В эти же сроки наблюдения у больных ИБС с сочетанной ГХС фармакотерапии вазилипом были выявлены корреляционные связи между содержанием ТГ и

1Ь-1,1Ь-4,1Ь-8. Зарегистрирована положительная корреляционная связь между содержанием ХС ЛНП, 1Ь-4,1Ь-8 и ТЫ Ра. В результате 8-недельной коррекции вазилипом отмечена положительная корреляционная связь между уровнем ХС ЛОНП и 1Ь-1, 11.-4, 1Ь-8. При сравнении корреляционных связей между АИ и показателями цитокинового статуса до и после 8-недельной коррекции вазилипом сохранялась положительная корреляционная связь между АИ, 1Ь-4, 1Ь-8 и Т^ск. В результате 8-недельной коррекции вазилипом при сочетанной ГХС усиливалась отрицательная корреляционная связь между АИ и ЯА1Ь-1.

Таблица 3

Зависимость меякду показателями липид-транспортной системы

и цитокинового статуса у больных ИБС с сочетанной ГХС __при 8-недельной коррекции вазилипом _

Показатели IL-1 IL-4 11^-8 TNF« RAIL-1

ХС 0,29# 0,30# 0,34# 0,26# -0,38 #

ТГ 0,50# 0,40# 0,39# 0,19 -0,24#

ЛНП 0,43# 0,34# 0,53# 0,2 5 # -0,27 #

ЛОНП 0,50# 0,40# 0,39# 0,19 -0,24#

лвп -0,25# -0,46# -0,05 -0,23# 0,14

АИ 0,15 0,40# 0,36# 0,21 -0,22#

В результате 8-недельной коррекции безафибратом зарегистрирована положительная корреляционная связь между уровнем ХС и IL-8 (рис. 17). При этом определялось наличие положительной корреляционной связи между 1L-4 и уровнем ТГ, а также - между IL-8 и ТГ Для коррекции безафибратом характерна положительная корреляционная связь между уровнем ХС ЛОНП, 1L-1, TN Fa. При коррекции безафибратом отмечена положительная корреляционная связь между ХС ЛОНП, IL-4 и отрицательная - между уровнем ХС ЛНП и RAIL-1. Анализируя взаимосвязи между АИ и параметрами цитокинового статуса, определялась положительная корреляционная связь между АИ, IL-8 и TNF«. Характерна положительная корреляционная связь между АИ, IL-1 и отрицательная - между АИ и RAIL-1.

Рисунок 17. Зависимость между показателями липид-транспортной системы и цитокинового статуса у больных ИБС с изолированной ГТГ после 8-недельной коррекции безафибратом.

Примечание: для г>0,31 - р <0,0001, для г = 0,21 - 0,30 - р<0,001,

для г = 0,15 - 0,20 - р<0,01, для г = 0,12 - 0,14 - р< 0,05

Исследованные возможности влияния гиполипидемических препаратов, и прежде всего статинов, на различные звенья развития атеросклероза у больных ИБС расширило возможности использования гиполипидемической терапии и сделало ее неотъемлемой ступенью в алгоритме комплексного подхода к лечению ИБС. Включение той или иной группы препаратов в комплексную терапию заболевания сопровождалось определенными экономическими затратами. Поэтому дифференцированный подход к выбору гиполипидемических средств у больных ИБС как при изолированных, так и сочетанных типах ГЛП требовал фармакоэкономической оценки.

11. Определение фармакоэкономической эффективности терапии ги-полипидемическими препаратами у больных ишемической болезнью сердца.

На рисунке 18 представлены результаты сравнения терапевтической эффективности статинов, фибратов и производных НК через призму коэффициента "цена/эффективность снижения ХС" Наименьшие значения соотношений "цена/эффективность" рассматривались как наилучший показатель фармакоэкономической эффективности. Поэтому по результатам проведенного исследования изучаемые препараты расположились в порядке убывания их фармакоэкономической эффективности следующим образом: если фармакоэкономиче-скую эффективность вазилипа с коэффициентом "цена/% снижения ХС" - 49

принять за единицу, то остальные препараты можно представить в следующей очередности- симло-1,2; вазилип-1,9; холестанорм-2; эндурацин-2,7; и 6,6 - для зокара (р<0,05).

По коэффициенту "цена/% повышения ХС ЛВП" (рис. 19) изучаемые препараты распределились следующим образом. За единицу принимали коэффициент у вазилипа, и фармакоэкономическая эффективность убывала в следующем порядке: симло-1,1; вазилип-1,3; эндурацин-1,5; холестанорм-5,5 и зо-кор-20,5 (р<0,05).

Наибольший интерес представлял анализ распределения экономических ролей в цепи коэффициентов "цена/% снижения АИ" (рис. 20). Модельным препаратом по указанному индексу явился эндурацин. Цепочка по убыванию фармакоэкономической эффективности сформировалась следующим образом: вазилип-1,1; симло и вазилип-1,3; холестанорм-1,4 и у зокора-4,3 (р<0,05).

Таким образом, проведенное фармакоэкономическое исследование показало клиническую эффективность статинов (оригинальных препаратов и дже-нериков) в сравнении с фибратами и производными НК. Проведенные исследования подтвердили возможность использования дженериков наряду с оригинальными препаратами, что может позволить расширить фармакоэкономиче-ский потенциал гиполипидемической терапии.

В связи с этим, представлялось актуальным проанализировать фармако-эпидемиологические аспекты использования дженериков и оригинальных препаратов различных классов гиполипидемических средств у больных ИБС.

Рисунок 18. Критерии эффективности различных режимов гиполипидемической фармакотерапии (коэффициент «цена-эффективность»).

Примечание: 1 - зокор, 2 - симло, 3 - вазилип, 4 - вазилип, 5 - эндурацин, 6 - холе-станорм

Рисунок 19. Критерии эффективности различных режимов гиполипидемиче-ской фармакотерапии (коэффициент «цена-эффективность»).

Примечание: 1 токор, 2 - симло, 3 - вазилип, 4 - ваш лип, 5 - эндурацин, 6 - холе-станорм

Рисунок 20. Критерии эффективности различных режимов гиполипидемиче-ской фармакотерапии (коэффициент «цена-эффективность»),

Примечаиие: 1 зокор, 2 - симло, 3 - вазилип, 4 - вазилип, 5 - эндурацин, 6 - холе-станорм

' 1*0С. НАЦИОНАЛЬНАЯ

библиотека i

С. Петербург I 33

' 09 ЭЯО а*т <

12. Изучение фармакоэпидемиологии гаполипидемических препаратов в Курской области.

. Изучение фармакоэпидемиологии гиполипидемических препаратов в Курской области представлено на рисунке 21. При анализе спроса пациентов на гиполипидемические препараты, изученного по анкете «Модификация ПИФАГОРа», было выявлено, что фибраты (0,01) и препараты НК (0,015) являются невостребованными по ряду причин: отсутствие информированности пациента, отсутствие назначения врача, сравнительная стоимость со статинами Изучение фармакоэпидемиологии статинов (дженериков) показало, что наибольшей покупательной способностью обладал медостатин (6,27), затем вази-лип (5,5), вазилип (3,62), симло (1,09), симгап (0,53). Таким образом, при формировании заказ-заявки необходимо учитывать современные подходы к лечению ИБС с учетом этиологических принципов. Целесообразно включение в нее гиполипидемических препаратов с учетом индивидуальной роли каждой группы и фармакоэкономической эффективности, что позволило оптимизировать «КЖ» больных ИБС.

холестанорм ||0,01% эндурацин ||0,02% симгал ¡118ВЮ.53% симло 1,09%

шд-.ьаажш.ч вэ%

холетар

вазилип тШшШШШШМШШШЯШШШ1Ш£М!/ШШШШ5.20%

.............. __ .........................^,27%

медостатин

Рисунок. 21. Спрос на гиполипидемические препараты (% от общего количества кардиологических средств) согласно заказ-заявке 2004 года Курской области.

В рамках проведенного исследования, позволившего определить роль и место различных классов гиполипидемических препаратов, направленных на профилактику сердечно-сосудистых осложнений, решена важная проблема современной кардиологии, заключающаяся в повышении качества жизни и эффективности лечения больных ИБС с различными типами гиперлипидемий. Результаты диссертационного исследования дают необходимые и достаточные основания для следующих выводов.

выводы

1 Длительная 24-недельная коррекция гиперлипидемии вазилипом детерминировала достижение целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности у 51,2% больных ИБС, высокой плотности - у 39,7% при изолированной гиперхолестеринемии, а у 45,6% и 35,6% - соответственно при соче-танной гиперхолестеринемии, благодаря чему определена роль статинов как гипохолестеринемических препаратов при умеренной или выраженной гиперхолестеринемии при наличии более 2 факторов риска. Сопоставление прогнозируемой и выявленной гипохолестеринемической эффективности статинов, подтвержденной с помощью искусственных нейронных сетей, показало достоверность 91,2% при изолированной гиперхолестеринемии и 92,1% - при сочетанной.

2. Фармакологическая коррекция безафибратом в течение 24 недель обеспечила целевой уровень триглицеридов в 45,9% случаев при изолированной гипертриглицеридемии и в 41,4% - при сочетанной, чем подтвердила стартовую гипотриглицеридемическую позицию фибратов при различных типах выраженных гипертриглицеридемий у больных ИБС при наличии более 2 факторов риска. Прогнозируемый с помощью нейроимитатора Neuro Pro 0 25 ги-потриглицеридемический эффект фибратов при изолированной гипертриглицеридемии характеризовался достоверностью 93,2% по сравнению с выявленным, при сочетанной - 92%

3. В результате длительного лечения эндурацином целевой уровень холестерина обеспечивался у 44,2% и холестерина липопротеидов высокой плотности - у 34,6% больных с изолированной гиперхолестеринемией, а также у 40,1% и у 37,5% соответственно - при сочетанной, чем обусловлен выбор никотиновой кислоты при мягких и умеренных сочетанных гиперлипидемиях Достоверность прогноза гипохолестеринемического эффекта эндурацина у больных ИБС при изолированной гиперхолестеринемии на основании искусственных нейронных сетей составила 91%, при сочетанной - 90,1%

4. У больных ИБС с «медленным фенотипом окисления» наблюдался выраженный гипотриглицеридемический эффект при применении фибратов как при изолированной, так и при сочетанной гипертриглицеридемии Наличие «очень медленного фенотипа окисления» сопровождалось быстрым развитием побочных эффектов. При «быстром фенотипе окисления» не отмечаюсь достижения целевого гипотриглицеридемического эффекта.

5. Достижение целевого гипохолестеринемического эффекта статинов коррелировало с позитивным изменением прооксидантной и антиоксидантиой систем, зависимым от продолжительности курса лечения.

6 В результате длительной фармакологической коррекции статинами улучшение «качества жизни» у больных ИБС при изолированной и сочетанной гиперлипидемии определило стабильное состояние психологического статуса, уменьшение приступов стенокардии и расширение объема физических нагрузок, подтвержденных велоэргометрически и динамикой морфофункциональных изменений.

7. Факторная математическая модель дезадаптивных процессов в сердечно-сосудистой системе подтвердила наличие гипотетических взаимосвязей между типом гиперлипидемии, процессом воспаления и эндотелиальной дисфункцией, а также между возрастом пациента, состоянием эндотелия и нутри-тивным фактором.

8. Статины, являясь препаратами выбора при изолированной гиперхоле-стеринемии, показали наличие положительной корреляционной связи холестерина липопротеидов низкой плотности, интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, а при сочетанной - отрицательной взаимосвязи содержания холестерина и интерлейкина-8, что свидетельствовало об оптимизации состояния противовоспалительного статуса.

9 Применение фибратов в качестве стартовой гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца как при сочетанной, так и при изолированной гипертриглицеридемии, характеризовалось наличием отрицательной взаимосвязи уровня триглицеридов и интерлейкина-4, положительной - с интерлейкином-8, свидетельствуя о коррекции цитокинового статуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При проведении длительной терапии необходимо учитывать, что увеличение ее сроков различными классами гиполипидемических препаратов не приводит к усилению эффекта, но при этом удается достичь целевого уровня подклассов холестерина и триглицеридов у большего количества больных, у которых ранее он не был достигнут.

2. Включение статинов в комплексную терапию ИБС при изолированной и сочетанной гиперлипидемии показано также с целью улучшения физической работоспособности, выражающееся в увеличении продолжительности и объема выполненной работы, верифицированную при определении толерантности к физической нагрузке.

3. С целью коррекции дезадаптивных процессов липид-транспортной системы у больных ИБС следует достигать нормализации не только спектра липопротеидов сыворотки крови, но и воспалительных маркеров, параметров антиоксидантной, прооксидантной систем.

4. Наличие «медленного фенотипа окисления» у больных ИБС позволяет рекомендовать назначение средних доз гиполипидемических препаратов, элиминирующихся из организма путем окислительного метаболизма, для достижения выраженного гиполипидемического эффекта. При наличии «очень медленного фенотипа окисления» - в связи с быстрым возникновением побочных эффектов показано уменьшение средних доз препаратов до индивидуальной стартовой. При «быстром фенотипе окисления» целесообразно увеличение средних доз до индивидуальной стартовой, так как средние дозы могут не оказать достаточного гиполипидемического действия.

5 Математическая модель гипотетических связей липид-транспортной системы и дезадаптивных процессов указывает на целесообразность гиполипидемической коррекции для комплексного влияния как на спектр липопротеидов, так и на другие звенья атерогенеза.

6. Зарегистрированное улучшение «качества жизни» у больных ИБС с I и II функциональными классами стенокардии напряжения с учетом роли и места гиполипидемических препаратов определяет выбор статинов II поколения при умеренной и выраженной изолированной и сочетанной гиперхолестеринемии в случае более 2-х факторов риска. Фармакотерапевтический оптимум при умеренной и тяжелой изолированной и сочетанной гипертриглицеридемии прогнозировано обеспечен при назначении фибратов 3-го поколения с учетом фенотипа окислительного метаболизма. Назначение препаратов никотиновой кислоты позволяет при мягких и умеренных изолированных и сочетанных гиперхоле-стеринемиях обеспечить математически прогнозируемый целевой гиполипиде-мический эффект.

7 Проведение фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического анализа, основанного на данных клинической эффективности различных классов гиполипидемических препаратов, позволяет рекомендовать в лечении ги-перлипидемий дженерики в тех случаях, когда характеризующая их клиническая эффективность сопоставима с оригинальными препаратами, а коэффициент затрат ниже, чем у оригинальных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. К вопросу ЭКГ-исследований в условиях физической нагрузки у больных с дислипопротеидемиями / С.Ф. Орлов, Г.С Маль, Н.Г. Филиппенко и др. // III Междунар. славянский конгр. по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. - СПб., 1998. - С. 129.

2. Профилактические аспекты коррекции гиперлипидемий у больных с ишемической болезнью сердца / Н.Г. Филиппенко, Г.С. Маль, Т.А. Филиппенко, C.B. Маль // Тез. докл. V Рос. нац. конгр. "Человек и лекарство" - М., 1998.-С. 226.

3 Филиппенко, Н.Г Фармакодинамические аспекты клинической эффективности фибратов при изолированной и сочетанной гиперлипидемии / H Г Филиппенко, Г.С. Маль, С.А. Немцева // Сб. материалов V Междунар. конф "Актуальные вопросы клинической фармакологии". - М., 1998. - С. 101.

4. Эффект безафибрата на процессы перекисного окисления липидов при вторичной профилактике ишемической болезни сердца / С.А Немцева, М.В. Чичерина, Г.С. Маль, И.А. Бокова // Тез. докл. Республиканской молодежной науч. конф. «Вопросы теоретической и практической медицины». -Уфа, 1999. - С. 67-68.

5. Маль, Г.С "Качество жизни" больных ИБС в условиях гиполипидеми-ческой коррекции / Г.С. Маль, Г.С. Березина, Т.А. Малородова // Сб. тез. IV Межрегион кардиологического форума "Кардиология на пороге XXI века". -Н. Новгород, 2000. - С. 59.

6. Маль, Г.С. Гиполипидемическая коррекция гиперлипидемий и "качество жизни" больных ИБС / Г.С. Маль // Тез. докл. Рос. нац. конгр. кардиологов -М., 2000.-С. 187.

7 Маль, Г.С К вопросу о длительной гиполипидемической фармакотерапии в процессе вторичной профилактики ИБС / Г.С. Маль, М.С Мнеймне, Н.Г. Филиппенко // Тез. докп VIII Рос. нац конгр "Человек и лекарство" - М., 2001. С. 41.

8. Маль, Г.С Современные возможности длительной фармакологической коррекции гиперлипидемий у больных ИБС / Г.С. Маль, О.В. Белых // Материалы 2-й Междунар науч -практ конф "Здоровье и образование в XXI веке".-М., 2001 -С. 122.

9 Mneimne, M.S Comparative efficiency of metformine and besafibrate in patients with ischemic heart disease and triglyceridemia / M S Mneimne, Г.С Маль // Материалы 2-й Междунар. науч.-практ конф. "Здоровье и образование в XXI веке". -М, 2001.-С. 127.

10 Маль, Г С К вопросу о современной вторичной профилактике ишеми-ческой болезни сердца гиполипидемическими препаратами / Г.С. Маль, О В Полякова // Материалы IV Рос науч конф с междунар. участием "Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии" - М., 2001. - С. 62-63.

11. Маль, Г.С. О сравнительной эффективности фибратов для вторичной профилактики ИБС / Г.С Маль, О.В. Полякова // Тез. докл. науч.-практич. конф КГМУ «Актуальные вопросы последипломной подготовки в XXI веке». -Курск, 2001.-С. 26

12. Жидких, О.Г Некоторые особенности психоэмоционального статуса больных ИБС при длительной гиполипидемической фармакотерапии / ГС Мапь, О Г Жидких, О.Л. Беляева // Материалы науч конф., посвящ 35-летию фарм ф-та КГМУ «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики» - Курск, 2001. - С 236 - 237

13 К вопросу об эффективности производных никотиновой кислоты при длительной вторичной профилактике ИБС / О.Г. Жидких, О Л. Беляева, С В Крюкова, Г.С Маль // Материалы науч. конф., посвящ 35-летию фарм. ф-та КГМУ «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики». - Курск, 2001. - С. 244.

14 Возможности антиоксидантной защиты безафибратом при вторичной профилактике ИБС / О.Г Жидких, О.Л. Беляева, Г.С. Маль, С В. Крюкова // Материалы науч конф , посвящ 35-летию фарм ф-та КГМУ «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики» - Курск, 2001. -С 250-251

15 Маль, Г С Роль длительной фармакологической коррекции фибратами во вюричной профилактике ИБС / ГС. Маль, О В Белых, С.В Маль // Материалы науч конф «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики». - Курск, 2001. - С. 254.

16 Маль, Г С Использование пролонгированной формы никотиновой кислоты для вторичной профилактики ИБС / Г С Маль, А. С Ефремова, Т А Филиппенко // Материалы науч. конф , посвящ 35-летию фарм. ф-та КГМУ «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики». -Курск, 2001 -С. 256-257

17. Яковенко, A.B. Некоторые прогностические аспекты "качества жизни" больных ИБС в условиях гиполипидемической фармакологической коррекции / A.B. Яковенко, Г.С. Маль // Материалы науч. конф., посвящ. 35-летию фарм. ф-та КГМУ «Достижения, проблемы, перспективы фармацевтической науки и практики». - Курск, 2001. - С. 279 - 281.

18. Маль, Г.С. «Качество жизни» больных ИБС при длительной гиполипидемической фармакотерапии / Г.С. Маль // Курский науч.-практ, вестн. «Человек и его здоровье». - 2001. - № 3 (9). - С. 52-59.

19 Маль, Г.С. Об изучении эффективности вазилипа у больных ИБС с ги-перхолестеринемией / Г.С. Маль, М.С. Мнеймне, Т.А. Филиппенко // Тез. науч. работ I Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». - М„ 2001. - С. 174.

20. Пономарев, Е.О. Особенности гиполипидемической фармакотерапии ИБС с учетом фенотипа метаболизма пармидина. / Е.О. Понамарсв, Г.С. Маль // Материалы 66-й Республиканской науч. конф. студентов и молодых ученых Башкирского гос. мед. ун-та «Вопросы теоретической и практической медицины». - Уфа, 2001. - С. 105-106.

21. Маль, Г.С. Качество жизни больных ИБС в условиях коррекции первичных ГЛП / Г.С. Маль // Сб. работ 68-й итог. науч. сес. КГМУ и отделения мед.- биолог, наук Центр.-Чернозем, науч. центра РАМН. - Ч. 2. - Курск, 2002 -С. 58-59.

22. Маль, Г.С. Особенности «качества жизни» у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией / Г.С. Маль, О.В. Полякова II Сб. тез. Рос нац конгр. кардиологов «От исследований к клинической практике». - СПб., 2002. - С. 247-248.

23. Маль, Г.С. К вопросу о сравнительной эффективности длительной гиполипидемической терапии статинами и производными никотиновой кислоты у больных ишемической болезнью сердца с гиперхолестеринемией / Г.С. Мать, Т.А. Филиппенко // Сб. тез Рос. нац конгр. кардиологов «От исследований к клинической практике». СПб., 2002. - С. 248.

24. Маль, Г.С. К вопросу о плейотропных эффектах новых статинов / Г.С. Маль, О.В. Полякова // Материалы III Междунар науч.-практ. конф. «Здоровье и образование в XXI веке». - М., 2002. - С. 271-272.

25. Маль, Г.С. Инструментальные показатели в оценке гиполипидемической эффективности у больных ИБС с дислипопротеидемиями / Г.С Маль, О.В. Полякова // Тез. V Междунар. славянского конгр. по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. VII Всерос. конф. по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца. - СПб., 2002. - С. 165

26. Маль, Г С. Дебют сравнительной эффективности длительной гиполипидемической терапии вазилипом и эндурацином у больных ИБС с гиперхолестеринемией / Г.С. Маль // Тр. 67-й науч. сес. КГМУ и отд-ния мед.-биолог, наук Центр,-Чернозем, науч. центра РАМН. Ч. 1. - Курск, 2002. - С 162-163.

27 Маль, Г.С. Современные возможности оптимизации «качества жизни» больных ишемической болезнью сердца / Г.С. Маль, О.В. Полякова, Т.Н. Ма-лородова // Сб материалов II Междунар. науч.-практ. конф. «Состояние биосферы и здоровья людей». - Пенза, 2002. - С. 89-91.

28 Изучение IL - 1 и RAIL IN VIVO и IN VITRO у больных с ишемической болезнью сердца на фоне гипертриглицеридемии в сравнении со здоровыми лицами / Е А Чухраева, Н.Г. Филиппенко, С М Шевченко и др. // Материалы II Междунар конф. «Клинические исследования лекарственных средств» -М., 2002.-С. 192-193.

29. Маль, Г.С. Фармакоэкономические аспекты применения статинов различных поколений во вторичной профилактике ИБС / Г.С. Маль, О.В. Полякова // Сб. материалов науч.-практ. конф. «Медицина будущего». - Краснодар-Сочи, 2002.-С. 134.

30. Маль, ГС. Стратегическая направленность терапии сгатинами при ишемической болезни сердца / Г.С. Маль, О.В. Полякова, Т Н. Малородова // Тез. докл. X Рос. нац. конф. «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 42.

11 Маль, Г С Медицинские и психосоциальные аспекты адаптации больных ИБС трудоспособного возраста и их «качество жизни» / Г.С Маль, О.В Полякова Ч Тез. V междунар. конф. «Здоровье, труд, отдых в XXI веке». -М„ 2002.-С. 275.

32 Маль, Г.С. Гиполипидемическая коррекция статинами как путь повышения эффективности лечения ИБС у лиц пожилого возраста / Г.С. Маль, О.В. Полякова // Материалы Рос науч -практ. конф. «Реабилитация в геронтологии и гериатрии. Геронтология и гериатрия в семейной медицине». - Курск, 2003.-С. 108-109.

33. Маль, Г.С. «Качество жизни» больных ИБС при длительной гиполи-пидемической фармакотерапии / Г.С Мать, О.В. Полякова, Т.Н. Малородова // «Успехи современного естествознания. - 2003. - № 7. - С. 97-100.

34. Маль, Г.С. Гиполипидемическая коррекция статинами - как путь повышения эффективности лечения ИБС / Г.С Маль, О.В. Полякова // Сб. тр. науч-практ конф. «Пути снижения заболеваемости и смертности от сердечнососудистых заболеваний». - М., 2003. - С. 43.

35. Маль, Г.С. Особенноеш липия-трансиорт ной сис1емы при длшельной дието- и фармакотерапии гиперлипидемий у больных ИБС / Г.С. Маль, Т.Г. Пе-лехоца, П.В. Штука // Сб. науч гр. «Реабилитология». - М., 2003. - С. 571-574.

36. Маль, Г.С. Возможности прогнозирования гиполипидемического эффекта статинов с помощью нейросетевых технологий у больных ИБС / ГС. Маль, М.А Алыменко, О.В. Полякова // Материалы III Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». - М , 2003. - С. 235-236.

37. Маль, Г.С. Фармакоэкономическая оценка эффективности гиполипи-демической терапии больных ИБС / Г.С Мать // Материалы Регион, конф., по-свяш 10-летиго ф-та экономики и управления здравоохранением КГМУ «Достижения, проблемы и перспективы экономики и управления здравоохранением» - Курск, 2003. С. 205-207.

38 Филиппенко, Н.Г Гиполипидемичеекие средства // Клиническая фармакология и фармакотерапия: учебник / Н.Г. Филиппенко, Г.С. Маль; под ред В Г. Кукес, А Г. Стародубцева. - М., 2003. - С. 165-174.

39 Маль, Г С. Фармакоэкономическая эффективность гиполипидемиче-ской терапии в практике кардиолога / Г.С. Маль, О.В. Полякова, М А Алымен-ко // Успехи современного естествознания. - 2003. - № 12. - С. 53.

40. Маль, Г.С. «Качество жизни» у больных ИБС с гиперлипидемией и нарушением толерантности к глюкозе / ГС. Маль // Сб. науч. работ «Актуальные проблемы медицины». - Томск, 2004. - Т. 3, № 2. - С. 238

41 Маль, Г С. К вопросу о фармакоэпидемиологии гиполипидемических препаратов / Г.С Маль, О.В. Полякова, М.А. Алыменко // Сб науч работ «Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии». - Томск, 2004. - Т 3, № 1-3. - С. 280.

42. Маль, Г.С. Оценка гиполипидемической эффективности статинов и фибратов у больных ИБС с помощью нейросетевых технологий / Г.С. Маль, О.В. Полякова, М.А. Алыменко // Успехи современного естествознания -2004,- №2. - С. 70-71.

43. Маль, Г.С. К вопросу о сравнительной эффективности длительной гиполипидемической терапии статипами и производными никотиновой кислоты у больных ишемической болезнью сердца с гиперхолестеринемией /ГС Маль, М.А. Алыменко // Сб. тез. III конф. молодых ученых России с междунар. участием «Фундаментальные науки и прогресс в клинической медицины» - М , 2004.-С. 149-150.

44. Маль, Г.С. Фармакоэкономические и фармакоэпидемиологические аспекты терапии ДЛП у больных ИБС / Г.С. Маль, О.В Полякова, М А Алыменко // Тез. докл. XI Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство» М , 2004. - С 239

45. Маль, Г.С. Современные подходы к фармакотерапии гиперлипидемий у больных ИБС / Г.С. Маль // Сб «Актуальные вопросы научно-практической медицины». - Орел, 2003. - С. 302-305.

46. Маль, Г.С. Использование медицинских технологий для прогнозирования гиполипидемического эффекта при фармакотерапии ишемической болезни сердца / ГС. Маль, О.В. Полякова, М.А. Алыменко Ч Фундаментальные исследования. - 2004. - № 2. - С. 173-174

47. Маль, Г.С. Совершенствование качества жизни как контроль эффективности гиполипидемического вмешательства у больных ИБС с ги-перлипидемиями / Г.С. Маль, О В. Полякова, М.А. Алыменко // Материалы Рос. науч.-практ. конф «Рациональное использование лекарств» - Пермь, 2004. - С. 256.

48. Использование нейросетевых классификаторов для прогнозирования эффекта гиполипидемических препаратов / H.A. Плахотина, М.В Локтионова, М.А. Махов, Г.С Маль // Современные наукоемкие технологии - 2004. - N° 2 -С. 46-48.

49. Использование новых информационных технологий для прогнозирования эффективности лечения ишемической болезни сердца / ГС. Маль, О.В. Полякова, М.А. Алыменко, Т.Н Малородова // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - № 1. - С. 62-63.

50. Маль, Г.С Использование нейросетевых классификаторов для прогнозирования гиполипидемического эффекта при фармакотерапии ишемической болезни сердца / Г.С. Маль, М.А. Алыменко, Т.Н Малородова // Межрегион, сб. науч. тр «Новые физико-математические и информационные технологии». -Рязань, 2004 - С. 75-78.

51 Маль, Г.С Фармакоэкономический анализ применения гиполипиде-мической терапии у больных ишемической болезнью сердца / ГС. Маль, М.А. Алыменко // Материалы Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии». - Барнаул, 2004. -С. 235-237

52. Маль, Г.С. Сравнительная эффективность длительной дието- и фармакотерапии гиперлипидемий у больных ИБС / Г.С. Маль // Клинич. медицина. -2004. -Т 82, №5.-С. 63-66.

53. Прогнозирование гиполипидемического эффекта фибратов и никотиновой кислоты у больных ИБС с изолированной и сочетанной гиперлипидеми-ей / ГС. Маль, Т.Н. Малородова, О.В Богомолова и др. // Фундаментальные исследования. 2004. - № 5. - С. 120-121.

54 Маль, Г.С. Фармакоэкономические аспекты гиполипидемической коррекции при ИБС / ГС. Маль, М А Алыменко // Сб. науч.-исслед. работ, по-свящ. 85-летию почетн. проф КГМА Опалевой-Стеганцевой В А. «Актуальные вопросы клинической медицины». - Красноярск, 2004. - С. 61-62.

55 Использование иейроимитаюра NEURO PRO 0.25 в оценке гиполипидемического эффекта у больных ИБС / Г.С Маль, Е.В. Белоусова, H.A. Афанасьева и др. // Современные наукоемкие технологии - 2004. - № 3. - С. 78.

56. Маль, Г.С. Фармакокинетические аспекты фибратов при гиполипидемической коррекции у больных ИБС / Г.С. Маль, М.А. Алыменко, JI.B. Коше-лева // Материалы науч -практ. конф с междунар. участием «Клиническая фор-макология в России: достижения и перспективы». - М , 2004. - С. 149 -151.

57. Маль, Г.С. Особенности «качества жизни» больных ИБС при гиполипидемической коррекции / ГС. Маль, М.А. Алыменко, Т.Н. Малородова // Материалы Рос нац конгр. кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам». - Томск, 2004. - С. 305.

58 Маль, Г.С. Фармакоэкономичсская оценка гиполипидемических препаратов у больных ИБС / Г.С. Маль. М.А Малородова // Успехи современного естествознания. - 2004 - № 9. - С. 116-117

59. Маль, Г.С. «Качество жизни» больных ИБС при длительной гиполипидемической фармакотерапии / Г.С. Маль // Рос мед. вести. - 2004. -Т. 9, № 1. - С. 32 -35.

60. Маль, Г.С. К вопросу о фармакоэкономики гиполипидемической терапии у больных ИБС / Г.С. Маль, М.А. Малородова // IV Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». - М., 2004. - С. 133-134.

61. Маль, Г.С. Возможности прогнозирования гиполипидемического эффекта эндурацина у больных ИБС с помощью нейросетевого классификатора NEURO PRO 0.25 / Г.С. Маль, М.А. Алыменко// Сб. науч. тр. регион, конф., посвяш. 100-летию со дня рождения заслуж. деятеля науки РСФСР, члена-корр. АМН СССР, проф. Г.Е. Островерхова «Современные вопросы медицинской науки и практики». - Курск, 2004. - С. 244.

62. Маль, Г.С. Использование нейроимитатора Neuro Pro для прогнозирования гиполипидемического эффекта / Г.С. Маль, А.И. Мешков, И С. Желудков // Сб. науч. тр. «Естествознание и гуманизм». - Томск, 2004 - Т. 1, № 3 -С. 72.

63. Маль, Г.С. Использование инновационных технологий для прогнозирования гиполипидемического эффекта эндурацина у больных ИБС / Г.С. Маль, Т.Н. Малородова, К.О. Фисенко // Успехи современного естествознания. -

2004. - № 12. - С. 58.

64. Маль, Г.С. Прогнозирование гиполипидемического эффекта фибратов у больных ИБС / Г.С. Маль, Т.Н. Маслородова // Успехи современного естествознания. - 2004. - № 12. - С. 107.

65. Маль, Г.С. Некоторые особенности прогнозирования гиполипидемического эффекта фибратов у больных ИБС с помощью нейросетевого классификатора Neuro Pro 0.25 / ГС. Маль, М.А Алыменко // Сб. тр. юбилейной науч. конф. КГМУ и сессии Центр.-Чернозем, науч. центра РАМН, посвяш 70-летию КГМУ. - 2005. - Т. 2. - С. 134.

66. Маль, Г С. Использование нейросетевых классификаторов в оценке гиполипидемического эффекта у больных ИБС / Г.С. Маль, М А Алыменко, Т.А. Филиппенко // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». -

2005. -№ 1,-С. 38-44.

67. Маль, Г.С. Некоторые особенности «качества жизни» больных с ги-перлипидемиями в условиях коррекции дието- и фармакотерапии / Г.С. Маль, Н.М. Алавердян // Современные наукоемкие технологии. - 2004 - № 5 - С 63

68. Маль, Г.С. К вопросу о фармакоэкономике статинов при лечении ИБС / Г.С. Маль, И.С. Желудков, А.И. Мешков // Современные наукоемкие технологии. - 2004. - № 6. - С. 92.

69. Маль, Г.С. Современные возможности прогнозирования эффекта статинов у больных ИБС / Г.С. Маль, М.А. Алыменко, Н.В. Коваленко // Успехи современного естествознания. - 2004. - № 1. - С. 113.

70. Мать, Г.С. Оптимизация гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца с помощью инновационных технологий / Г.С. Маль, М.А. Алыменко, О.В. Полякова // Тез. докл. XII Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». - М., 2005. - С. 459.

71 Маль, Г.С. Некоторые приоритетные возможности использования нейросетевых классификаторов при фармакотерапии ИБС / ГС. Маль, Е.С Мишу-стина // Успехи современного естествознания. - 2005 - №3.-С 55

72 Фармакоэкономическое исследование рынка гиполипидемических средств в Курской области / А.И Мешков, М.А. Алыменко, П.В. Шанин, Г.С. Маль // Сб науч. тр. «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции». - Пятигорск, 2005. - Вып 60. - С. 535-536.

73 Маль, ГС. К вопросу изучения «качества жизни» у больных ИБС с гиперлипидемиями / Г.С Маль, О.М. Распутина // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - № 1. - С. 68-69.

74 Маль, Г.С. Использование нейросетевых классификаторов в прикладной кардиологии / Г.С Маль. Н.М. Алавердян // Современные наукоемкие технологии. - 2005. - № 1. - С. 38-39.

75. Карпов, Ю.А Использование современных технологий в оценке гипо-липидемического эффекта у больных ИБС / Ю.А. Карпов, Г.С. Маль // Фундаментальные исследования. - 2005. - № 2. - С. 47-48.

76. Лунев, А.Л. Прогноз гиполипидемического эффекта статинов, фибра-тов и эндурацина у больных ИБС с ГЛП с помошью нейросетевой технологии / А Л Лунев, Г С. Маль, М.А. Алыменко // Успехи современного естествознания. - 2005.-№ 6. - С. 98-99.

77 Маль, Г С. Современные возможности длительной фармакологической коррекции гиперлипидемии как способ поддержания гомеостаза у больных ИБС / Г.С. Маль, И.С. Карасева, О.В. Полякова // Успехи современного естествознания. - 2005 - № 7. - С. 36-37

78. Маль, Г С. Возможности новых информационных технологий для прогнозирования эффекта гиполипидемических препаратов при лечении ишеми-ческой болезни сердца / Г.С. Маль, О.В. Полякова, В.Г. Данильченко // Успехи современного естествознания. - 2005 - № 7 -€.12

79 Маль, Г.С. Прогнозирование гиполипидемического эффекта у больных ишемической болезнью сердца с помощью нейронных сетей / Г.С. Маль // Вестник новых медицинских технологий. - 2005. - Т. 12, № 2. - С. 96-98.

80. Маль, Г.С. Сравнительная оценка эффективности фибратов и статинов при изолированной и сочетанной гипертриглицеридемии в зависимости от фенотипа окислительного метаболизма / Г.С. Маль // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Ч. 2, № 3. - С. 69-75.

81. Маль, Г.С. Особенности липопротеидного спектра сывороки крови в условиях длительной коррекции гиперлипидемий статинами / Г.С. Маль, Ю А Желтиков, О В Полякова // Сб. науч. тр «Естествознание и гуманизм» -2005. - Т. 2, № 3. - С. 69.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АИ - атерогенный индекс

АпоА1 - апопротеин А1

АпоВ - апопротеин В

ВЭМ - велоэргометрия

ГЛП - гиперлипидемия

ГТГ - гипертриглицеридемия

ГХС - гиперхолестеринемия

ДК - диеновые конъюгаты

ДП - двойное произведение

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КЖ - качество жизни

ЛВП - липопротеиды высокой плотности

ЛНП - липопротеиды низкой плотности

ЛОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛП - липопротеиды

ЛПЛ - липопротеид-липаза

ЛХАТ - лецитин-холестерин-ацил-трансфераза

МДА - малоновый диальдегид

МОЖ - малоподвижный образ жизни

НК - никотиновая кислота

НС - нейронные сети

ОСА - общая сонная артерия

ПОЛ - перекисное окисление липидов

САД - казуальное систолическое артериальное давление

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТИМ - толщина комплекса интима-медия общих сонных артерий

Тй - период полувыведения

ФК - функциональный класс

ФР - факторы риска

ХС - холестерин

ЧСС - казуальное число сердечных сокращений

А11С - площадь под кривой «концентрация-время»

1Ь-1/3 - интерлейкин 10

1Ь-4 - интерлейкин 4

11,-8 - интерлейкин 8

ММР1 - Миннесотский многопрофильный личностный опросник

КЛ1Ь-1 - антагонист рецепторов интерлейкина 1/3

ТОТа - фактор некроза опухолей альфа

V - общий объем распределения

СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ:

М - среднее арифметическое значение

- стандартное отклонение

Д% - степень изменения показателя в процентах

X2 - критерий хи - квадрат

г - коэффициент парной корреляции

р - уровень статистической значимости

* - достоверность различий, р<0,05

** - достоверность различий, р<0,01

*** - достоверность различий, р<0,001

н.д. - различия статистически недостоверны

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 14.09.2005 г., подписано в печать 16.09.2005 i. Формат 30 х 42'/8. Бумага офсешая. Гарнитура Times New Roman. Печать офсетная Усл. печ. л. 2,0 Тираж 100 экз. Заказ № 91А Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

*177U

РНБ Русский фонд

2006-4 14526

Актуальность темы. Несмотря на огромные достижения клинической медицины, сердечно-сосудистые заболевания продолжают оставаться основной причиной смертности населения в развитых странах мира. За последние 30 лет смертность населения в России от болезней системы кровообращения увеличилась почти в 3 раза (от 250 до 670 случаев на 100 000 населения) и эта тенденция сохраняется. В основе этих заболеваний лежит атеросклероз с последующим развитием ИБС (110). XXI век стартует как век пандемии атеросклероза, ставшего преобладающей причиной заболеваемости, инвалиди-зации и смертности населения (45,113,207).

Основным направлением профилактики сердечно-сосудистых заболеваний является концепция факторов риска (160). Это, прежде всего, поддающиеся изменению биологические характеристики (артериальное давление, уровень в крови липидов, глюкозы). С позиции возможностей профилактики сердечно-сосудистых заболеваний наибольший интерес представляют корре-гируемые факторы риска (высокий уровень ХС, низкий - ХС ЛВП), в то время как некоррегируемые (пол, возраст, генетические характеристики) используются для прогнозирования возникновения и прогрессирования заболевания (127, 130,290).

В концепции факторов риска психосоциальные факторы оказывают существенное влияние на развитие сердечно - сосудистых заболеваний. Пока остаются во многом неясными механизмы, через которые психосоциальные факторы влияют на развитие сердечно - сосудистых заболеваний, что затрудняет проведение профилактических мероприятий.

Исследование влияния на заболеваемость и смертность от ИБС ли-пидснижающей диеты и лекарственных препаратов, проведенные в конце XX века и продолжающиеся в XXI веке, дали позитивные результаты — снижение уровня холестерина в крови, сопровождалось снижением частоты новых случаев ИБС и смертности от нее (12,98, 169,238).

Новым этапом в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний стало появление препаратов из группы статинов, эффективно снижающих в крови уровень атерогенных липопротеинов (265).

Кроме статинов, есть еще группы липидснижающих препаратов: никотиновая кислота, фибраты. Каждый их этих препаратов имеет свои особенности и в определенных клинических ситуациях с учетом изменений спектра липопротеинов им может быть отдано предпочтение, что требует дальнейшего изучения.

В настоящее время статины являются лидерами фармацевтического рынка (142). Однако в России статины применяют намного реже, в основном, из-за высокой стоимости. Для достижения данной цели очевидным становится более частое назначение дженерических препаратов, стоимость которых ниже оригинальных. В связи с этим нельзя однозначно рекомендовать выбор наиболее дешевого гиполипидемического препарата, т. к. эффективность затрат определяется не только стоимостью препарата, но и его фармакологическим действием. Чтобы использовать вместо оригинальных препаратов с высокой клинической ценностью, установленной по методологии медицины, основанной на доказательствах, потенциально эффективный препарат - дже-нерик, требуется его клиническая оценка по главному специфическому фармакологическому эффекту - снижению холестерина липопротеинов низкой плотности. Его валидность доказана на основе тесной прямой корреляции между снижением холестерина липопротеинов низкой плотности на 25-30% и достоверным уменьшением частоты сердечно-сосудистых заболеваний (231,291).Таким образом, проведение фармакоэкономического анализа на основе оценки эффективности по валидированным суррогатным критериям позволит установить коэффициенты их затратности в расчете на единицу эффективности с последующим анализом минимизации затрат и определить фармакоэкономическое место различных классов гиполипидемических препаратов в коррекции гиперлипопротеидемии.

Необходимым условием повышения эффективности фармакотерапии гиперлипопротеидемии различными группами гиполипидемических препаратов является проведение фармакоэпидемиологического мониторинга. В настоящее время имеются немногочисленные данные о фармакоэпидемиологии препаратов, в том числе гиполипидемических, но они не дают возможности выявить региональные особенности в фармакотерапии гиперлипопротеидемии (162).

При проведении фармакоэпидемиологического исследования являлось важным изучить частоту применения гиполипидемических препаратов, как оригинальных, так и дженериков, что позволило бы определить потенциальные роль и место антисклеротических средств во вторичной профилактике ИБС.

Вторичная медикаментозная профилактика способна значительно увеличить общую продолжительность жизни, улучшить ее «качество», снизить потребность в операциях по реваскуляризации, уменьшить частоту возникновения инфаркта миокарда и других сердечно-сосудистых осложнений.

И одной из возможных причин является недостаточно широкое использование в практической медицине возможности новых информационных систем и технологий для решения задач диагностики и прогнозирования гипо-липидемического эффекта у больных ИБС (39,107,282,322). В последние несколько лет наблюдается взрыв интереса к возможности прогнозирования лечебного эффекта с помощью нейронных сетей.

Применение данного метода к решению диагностических, классификационных задач применительно к тактике гиполипидемической терапии практически не изучено, в связи с чем исследование данной проблемы являлось перспективным. Все вышеизложенное подтверждало актуальность проблемы и служило основанием для проведения предпринятого исследования.

Диссертационная работа выполнялась в рамках отраслевой научно — исследовательской программы № 08, утвержденной Ученым советом (протокол № 2 от 14.11.02 г.) «Системный подход в изучении длительной фармакологической коррекции АГ, ГЛП у больных гипертонической болезнью и ИБС».

Цель работы заключалась в создании концепции повышения эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца с различными типами гиперлипидемий на основании разработки методики определения роли и места гиполипидемических препаратов для улучшения качества жизни с учетом анализа факторов риска, психологических предикторов, функциональных классов стенокардии напряжения, фенотипа окислительного метаболизма.

Для решения поставленной цели требовалось решить следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ эффективности длительной и прогнозируемой с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25 монотерапии основными группами гиполипидемических средств (фибраты, статины, препараты никотиновой кислоты) изолированной и сочетанной гиперлипидемии у больных ишемической болезнью сердц.

2. Сравнить эффективность длительной гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца при наличии различных факторов риска и выявить предикторы в изучаемых группах с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25.

3. Изучить влияние длительной гиполипидемической коррекции на морфофункциональные параметры и психологический статус больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемиями.

4. Исследовать возможность взаимосвязи и пронозирования эффекта фибратов и фенотипа окислительного метаболизма, определенного с помощью препарата-маркера - пармидина.

5. Разработать индивидуальную схему коррекции изолированной и со-четанной гиперлипидемии с учетом функционального класса стенокардии напряжения и состояния перекисного окисления липидов.

6. Исследовать взаимосвязь состояния цитокинового и липопротеидно-го статуса у больных ишемической болезнью сердца в результате длительной гиполипидемической терапии.

7. Оценить межсистемные и внутрисистемные связи скрытых и явных параметров липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью-сердца посредством моделирования структурными уравнениями.

8. Определить фармакоэкономическую эффективность и фармакоэпи-демиологическое место дженериков, оригинальных гиполипидемических препаратов при коррекции различных типов гиперлипидемий.

9. Изучить возможность повышения качества жизни у больных ишемической болезнью сердца с различными типами гиперлипидемий при длительной гиполипидемической коррекции.

Научная новизна заключалась в том, что впервые получены теоретические и клинические результаты:

1. С помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25 проведено сопоставление прогнозируемой и полученной количественной характеристики дезадап-тивных процессов в липид-транспортной системе у больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией при длительной терапии.

2. Оценена эффективность длительной гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца при наличии различных факторов риска и выявлены предикторы с помощью нейроанализатора Neuro Pro 0.25.

3. Определена взаимосвязь гиполипидемического эффекта фибратов и фенотипа окислительного метоболизма с помощью препарата-маркера — пар-мидина.

4. Изучена взаимосвязь про- и противовоспалительных цитокинов в периферической крови и параметров липид-транспортной системы у больных ишемической болезнью сердца на фоне дифференцированной гиполипиде-мической терапии гиперлипидемий различных типов.

5. В репрезентативной выборке больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемией исследованы корреляционные взаимосвязи липид-транспортной, антиоксидантой и прооксидантной систем при длительной ги-полипидемической коррекции.

6. Исследована возможность повышения качества жизни у больных ишемической болезнью сердца с различными типами гиперлипидемий при длительной гиполипидемической коррекции путем влияния на морфофунк-циональные параметры и психологический статус пациентов.

7. С помощью моделирования структурными уравнениями изучены межсистемные и внутрисистемные связи исследуемых и гипотетических факторов и параметров липид-транспортной системы при гиполипидемической фармакотерапии у больных ишемической болезнью сердца.

8. На основании концепции проведения фармакоэкономических иссле-довааний изучена эффективность и место дженериков и оригинальных гипо-липидемических препаратов в лечении различных типов гиперлипидемий.

9. Комплекс разработанных методов гиполипидемической коррекции у больных ишемической болезнью сердца с изолированной и сочетанной гиперлипидемией составил ядро новой, самостоятельной и практически важной методики определения роли и места различных классов гиполипидемических средств, направленной на эффективную профилактику сердечно-сосудистых осложнений и оптимизацию качества жизни.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Концептуальная схема оценки закономерностей развития патофунк-циональных изменений у больных ишемической болезнью сердца, декларирующая использование биохимических, психофункциональных методов, нейросетевых диагностических комплексов, математического моделирования в развитии дезадаптивных процессов.

2. Структура и сущность биохимической трансформации липид-транспортной системы, степени выраженности гиполипидемического эффекта, позволяющие определить наличие соподчиненности процессов дезадаптации больных ишемической болезнью сердца.

3. Метод прогнозирования гиполипидемического эффекта и выявление предикторов его выраженности у больных ишемической болезнью сердца посредством использования нейросетевого анализатора Neuro Pro 0.25.

4. Обобщенная методика фармакоэкономического обоснования для выбора адекватного гиполипидемического препарата в зависимости от степени выраженности эффекта, стоимости курсового лечения и возможности влияния на «качество жизни» у больных ишемической болезнью сердца.

Реализация результатов работы. Основные положения диссертации внедрены, что подтверждается актами, и используются в клинической практике лечения больных ишемической болезнью сердца с гиперлипидемиями в отделениях кардиологического и терапевтического профиля МУЗ «Городской больницы» № 1 г. Курска, Льговской ЦРБ Курской области, Орловской областной больницы, поликлиники № 6 г. Белгорода, госпиталя ветеранов войн г. Белгорода. Полученные результаты используются в учебном процессе терапевтических кафедрах КГМУ, медицинских факультетов Орловского и Белгородского университетов. Для врачей - лаборантов, кардиологов, терапевтов, студентов медицинских и фармацевтических ВУЗов выпущено учебное пособие «Современные принципы диагностики и лечения гиперлипиде-мий», с соавторами, Курск, 2005, 120 е., издана глава «Гиполипидемические средства» в учебнике для медицинских и фармацевтических ВУЗов «Клиническая фармакология и фармакотерапия». - Под ред. В. Г. Кукес и А. Г. Стародубцева. - Москва 2003. - С. 165-174.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V-XII Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1998-2005). III, VII Международном славянском конгрессе по электростимуляции и клинической электрофизиологии сердца (Санкт

Петербург, 1998, 2002), V Международной конференции «Актуальные вопросы клинической фармакологии» (Москва, 1998), Республиканской молодежной научной конференции «Вопросы теоретической и прктической медицины» (Уфа, 1999), IV межрегиональном кардиологическом форуме «Кардиология на пороге XXI века» (Нижний Новгород, 2000), 1-П Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2000-2001), И-У Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва 2001-2004), 1-1У Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва 2001-2004), Национальном конгрессе кардиологов «От исследований к клинической практике» (Санкт-Петербург, 2002), V Международной конференции «Здоровье, труд, отдых в XXI веке» (Москва, 2002), Российском национальном конгрессе кардиологов «От исследований к стандартам лечения (Москвы 2003), Российской научно-практической конференции «Рациональное использование лекарств» (Пермь, 2004), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы и перспективы клинической фармакологии» (Барнаул, 2004), научно-практической конференции с международным участием «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы 1974-2004» (Москва, 2004), Российском национальном конгрессе кардиологов «Российская кардиология: от центра к регионам» (Томск, 2004) итоговых научных сессиях КГМУ (Курск, 2000-2005) заседаниях научно-медицинского общества врачей-терапевтов, кардиологов Курской области (Курск, 2000-2005).

Апробация диссертации проведена на совместной конференции кафедр Курского государственного медицинского университета: клинической фармакологии и фармакотерапии, внутренних болезней №1, №2, общей врачебной практики, пропедевтики внутренних болезней, кожных и венерических болезней, глазных болезней, военной и экстремальной медицины, фармакологии, НИИ экологической медицины, при участии врачей - терапевтов МУЗ «Городская больница» № 1 г. Курска — 22.06.2005 г.

Публикации и патентные материалы. По теме диссертации опубликовано 81 научная работа, в том числе 54 - в центральной печати: 12 - с международным участием и 15 - в местной печати. Получено свидетельство о регистрации базы данных «Рандомизация по стратификационным признакам», номер регмистрации № 2005620104 от 04.04.2005 г.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 306 страницах машинописного текста, иллюстрированного 63 таблицами и 79 рисунками. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, собственных данных, заключения, а также библиографического указателя, включающего 175 отечественных и 161 зарубежных источников информации, касающихся темы диссертации, личный вклад автора в совместные научные работы и патентные материалы заключается в разработке теоретических построений и в определении структуры и направленности клинических исследований.

ВЫВОДЫ

1. Длительная 24-недельная коррекция гиперлипидемии вазилипом детерминировала достижение целевого уровня холестерина липопротеидов низкой плотности у 51,2% больных ИБС, высокой плотности — у 39,7% при изолированной гиперхолестеринемии, а у 45,6% и 35,6% - соответственно при сочетанной гиперхолестеринемии, благодаря чему определена роль стати нов как гипохолестеринемических препаратов при умеренной или выраженной гиперхолестеринемии при наличии более 2 факторов риска. Сопоставление прогнозируемой и выявленной гипохолестеринемической эффективности статинов, подтвержденной с помощью искусственных нейронных сетей, показало достоверность 91,2% при изолированной гиперхолестеринемии и 92,1% - при сочетанной.

2. Фармакологическая коррекция безафибратом в течение 24 недель обеспечила целевой уровень триглицеридов в 45,9% случаев при изолированной гипертриглицеридемии и в 41,4% - при сочетанной, чем подтвердила стартовую гипотриглицеридемическую позицию фибратов при различных типах выраженных гипертриглицеридемий у больных ИБС при наличии более 2 факторов риска. Прогнозируемый с помощью нейроимитатора Neuro Pro 0.25 гипотриглицеридемический эффект фибратов при изолированной гипертриглицеридемии характеризовался достоверностью 93,2% по сравнению с выявленным, при сочетанной - 92%.

3. В результате длительного лечения эндурацином целевой уровень холестерина обеспечивался у 44,2% и холестерина липопротеидов высокой плотности - у 34,6% больных с изолированной гиперхолестеринемией, а также у 40,1% и у 37,5% соответственно - при сочетанной, чем обусловлен выбор никотиновой кислоты при мягких и умеренных сочетанных гиперлипидемиях. Достоверность прогноза гипохолестеринемического эффекта эндурацина у больных ИБС при изолированной гиперхолестеринемии на основании искусственных нейронных сетей составила 91%, при сочетанной — 90,1%.

4. У больных ИБС с «медленным фенотипом окисления» наблюдался выраженный гипотриглиицеридемический эффект при применении фибратов как при изолированной, так и при сочетанной гипертриглицеридемии. Наличие «очень медленного фенотипа окисления» сопровождалось быстрым развитием побочных эффектов. При «быстром фенотипе окисления» не отмечалось достижение целевого гипотриглицеридемического эффекта.

5. Достижение целевого гипохолестеринемического эффекта статинов коррелировало с позитивным изменением прооксидантной и антиоксидант-ной систем, зависимым от продолжительности курса лечения.

6. В результате длительной терапии статинами улучшение «качества жизни» у больных ИБС при изолированной и сочетанной гиперлипидемии отмечено стабильное состояние психологического статуса, уменьшение приступов стенокардии и расширение объема физических нагрузок, подтвержденные ве-лоэргометрически и динамикой морфофункциональных изменений.

7. Факторная математическая модель дезадаптивных процессов в сердечно-сосудистой системе подтвердила наличие гипотетических взаимосвязей между типом гиперлипидемии, процессом воспаления и эндотелиалыюй дисфункцией, а также возрастом пациента, состоянием эндотелия и нутри-тивным фактором.

8. Статины, являясь препаратами выбора при изолированной и сочетанной гиперхолестеринемии, показали наличие положительной корреляционной связи холестерина липопротеидов низкой плотности, интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли, а при сочетанной-отрицательной взаимосвязи содержания холестерина и интерлейкина-8, что свидетельствовало об оптимизации состояния противовоспалительного статуса.

9. Применениен фибратов в качестве стартовой гиполипидемической терапии у больных ишемической болезнью сердца как при сочетанной, так и при изолированной гипертриглицеридемии характеризовалось наличием отрицательной взаимосвязи уровня триглицеридов и интерлейкина-4, положительной — с интерлейкином-8, свидетельствуя о коррекции цитокинового статуса.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При проведении длительной терапии необходимо учитывать, что увеличение ее сроков различными классами гиполипидемических препаратов не приводит к усилению эффекта, но при этом удается достичь целевого уровня подклассов холестерина и триглицеридов у большего количества больных, у которых ранее он не был достигнут.

2. Включение статинов в комплексную терапию ИБС при изолированной и сочетанной гиперлипидемии показано также с целью улучшения физической работоспособности, выражающееся в увеличении продолжительности и объема выполненной работы, верифицированную при определении толерантности к физической нагрузке.

3. С целью коррекции дезадаптивных процессов липид-транспортной системы у больных ИБС следует достигать нормализации не только спектра ли-попротеидов сыворотки крови, но и воспалительных маркеров, параметров антиоксидантной, прооксидантной систем.

4. Наличие «медленного фенотипа окисления» у больных ИБС позволяет рекомендовать назначение средних доз гиполипидемических препаратов, элиминирующихся из организма путем окислительного метаболизма, для достижения выраженного гиполипидемического эффекта. При наличии «очень медленного фенотипа окисления» — в связи с быстрым возникновением побочных эффектов, показано уменьшение средних доз препаратов до индивидуальной стартовой. При «быстром фенотипе окисления» целесообразно увеличение средних доз до индивидуальной стартовой, так как средние дозы могут не оказать достаточного гиполипидемического действия.

5. Математическая модель гипотетических связей липид-транспортной системы и дезадаптивных процессов указывает на целесообразность гиполи-пидемической коррекции для комплексного влияния как на спектр липопротеидов, так и другие звенья атерогенеза.

6. Зарегистрированное улучшение «качества жизни» у больных ИБС с I и II функциональными классами стенокардии напряжения с учетом роли и места гиполипидемических препаратов определяет выбор статинов II поколения при умеренной и выраженной изолированной и сочетанной гиперхоле-стеринемии в случае более 2-х факторов риска. Фармакотерапевтический оптимум при умеренной и тяжелой изолированной и сочетанной гипертригли-церидемии прогнозировано обеспечен при назначении фибратов 3 поколения с учетом фенотипа окислительного метаболизма. Назначение препаратов никотиновой кислоты позволяет при мягких и умеренных изолированных и со-четанных гиперхолестеринемиях обеспечить математически прогнозируемый целевой гиполипидемический эффект.

7. Проведение фармакоэкономического и фармакоэпидемиологического анализа, основанного на данных клинической эффективности различных классов гиполипидемических препаратов, позволяют рекомендовать в лечении гиперлипидемий дженерики в тех случаях, когда характеризующая их клиническая эффективность сопоставима с оригинальными препаратами, а коэффициент затрат ниже, чем у оригинальных.

273