Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние холетара (ловастатина) и липобая (церивастатина) на липидный профиль и субфракции липопротеинов крови у пациентов ишемической болезнью сердца с умеренной гиперхолестеринемией

РГБ ОД

1 7 ИЮЛ 2003

На правах рукописи

ПАРЛЮК ЮЛИЯ БОРИСОВНА

ВЛИЯНИЕ ХОЛЕТАРА (ЛОВАСТАТИНА) И ЛИПОВАЯ (ЦЕРИВАСТАТИНА) НА ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ И СУБФРАКЦИИ ЛИПОПРОТЕИНОВ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С УМЕРЕННОЙ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 2003

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте терапии Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук

Научпый руководитель: академик РАМН,

доктор медицинских наук, Никитин

профессор Юрий Петрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Бондарева Зоя Геннадьевна

доктор медицинских наук профессор

Аверко

Нина Николаевна

Ведущая организация: Государственное учреждение Научно -исследовательский институт кардиологии ТНЦ СО РАМН.

Защита диссертации состоится « 6 » _2003 года

на заседании Диссертационного совета Д001.029.01 при НИИ терапии СО РАМН (630017, г. Новосибирск, ул. Бориса Богаткова 175/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ терапии СО РАМН.

Автореферат разослан « » аяМ/иХ 2003 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук / ' елькина Н.А

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Анализ основных мировых тенденций заболеваемости и смертности убеди-гельно продемонстрировал лидирующее положение сердечно-сосудистых забо-шваний среди взрослого населения развитых стран (American Heart Association. ! 997).

Основой большинства сердечно-сосудистых болезней в последние десяти-четия признаются атеросклероз и артериальная гипертония. Многочисленные •пидемиологические исследования подтвердили связь повышенного уровня солсстерина и его самой атерогенной фракции - липопротеинов низкой плот-юсти с прогрессированием атеросклероза и его осложнений. Необходимость и шзможность первичной и вторичной профилактики заболеваний атеросклеро-тгческого генеза доказано крупными многоцентровыми исследова-ниями (Ога-юв Р.Г., 1996, Hjertnann I. et al., 1981; Scandinavian Simvastatin Survival Study jroup, 1994; Shepherd J. et al., 1995.).

Однако вероятность развития атеросклероза и ИБС может быть различной у гац с близкими уровнями липидов и других факторов риска (Freedman D.S., 3roft J. et al., 1994.). Эти различия, вероятно, могут быть обусловлены гетеро-енностью состава и физико-химических свойств основных классов липопро-еинов (Климов А.Н., 1995, Chapman M.J. et al., 1988; Otvos J.D. et al., 1996.). В тстоящий момент наиболее изучена связь между повышенной концентрацией мелких плотных частиц низкой плотности и риском развития атеросклероза Campos Н. et al, 1992; Krauss R.M. 1991.).

В связи с этим важно знать, как влияют липидснижающие медикаменты не олько на суммарное содержание основных липидных компонентов крови, но и IX субфракционный состав. В этом отношении лучше других изучены фибраты, 'становлено их нормализующее действие на субфракции ЛНП (Caslake M.J., 'ackard С.J., Gaw A.L. et al., 1993). Менее исследованы статины, а данные лите->атуры об их влиянии на субфракционный состав ЛНП очень разноречивы: од-га авторы, и таких большинство, отрицают влияние изученных ими статинов ta субфракционный спектр ЛНП, другие находят изменения, которые оценива-от как благоприятные (Geiss Н.С., Parhofer K.G., et al., 2000, Frost R.J., Otto С., jeiss H.C., et al., 2002). Что касается субфракций других липопротеинов ЛОНП, ЛПП, ЛВП), то изменения в них при терапии статина-ми почти не изу-[ены. Появление в липидологии нового метода исследования липопротеипов -яалоуглового рентгеновского рассеяния (МУРР), позволяет быстро и очень цтфференщфованно оценивать спектр разных липопротеинов, что значительно »асширяет его методические возможности (Тузиков Ф.В., Тузикова Н.А. и др.. 997, Рагино Ю.И., 2002).

В связи с этим, основной задачей нашей работы и явилось изучение суб-рракционного состава разных классов липопротеинов у больных ИБС при ис-юльзовании статинов.

При выборе статинов мы остановили свое внимание на последней генерации татинов и первом микростатине - Липобае (церивастатине), появившемся на >ынке только в 1998 году. Вторым статином для исследования был избран Хо-

летар - генерик ловастатина, появившийся на российском рынке в 1999 году. На наш взгляд, представляло интерес оценить не только влияние этих двух ста-тинов на субфракционный состав липопротеинов, но и на основные клинико-биохимические параметры, которые характеризовали бы эти два статина.

Цель исследования.

Изучить влияние первого генерика ловастатина - Холетара и первого мик-ростатина - Липобая (церивастатина) на некоторые клинические показатели, не липидный профиль крови и субфракшонный состав липопротеинов крови.

Задачи исследования.

1. Изучить клинико-биохимическую эффективность Холетара (ловастатина) и Липобая (церивастатина) в средних дозах, оценив в первую очередь из влияние на липидный профиль крови у пациентов ИБС с умеренной гиперхоле-стеринемией.

2. Исследовать влияние Холетара и Липобая на субфракционный состаЕ липопротеинов крови методом малоуглового рентгеновского рассеяния.

3. Изучить переносимость Холетара и Липобая в краткосрочных курсах средних доз.

Научная новизна.

Апробирована новая генерическая форма ловастатина - Холетар, а также новый синтетический микростатин — Липобай (церивастатин).

Показаны хороший холестеринснижающий эффект Холетара, близкий к оригинальному Мевакору, и умеренный гипохолестеринемический эффект Липобая при применении его в средних дозах.

Впервые исследовано влияние Холетара и Липобая на субфракционный состав липопротеинов крови методом малоуглового рентгеновского рассеяния. Выявлено благоприятное влияние обоих статинов на субфракции липопротеинов.

Продемонстрирована относительная безопасность исследуемых статинов в средних дозах.

Практическая значимость.

Полученные результаты позволяют рекомендовать для широкого применения новую генерическую форму ловастатина - Холетар у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией в суточных дозах 20-40 мг.

Экспрессность метода МУРР дает возможность для его применения в клинической лабораторной практике.

Положения, выносимые на защиту.

1. Генерик Холетар - эффективный и относительно безопасный препарат для лечения умеренной гиперхолестеринемии. Холетар оказывает положительный эффект на субфракционный состав липопротеинов крови.

2. Липобай в средних дозах оказывает умеренный гипохолестеринемический эффект и благоприятное влияние на субфракции липопротеинов крови.

Практическое внедрение полученных результатов.

Результаты исследования используются в лечебной работе липидного центра, клиники НИИ терапии СО РАМН, в работе с пациентами в школе для лиц с нарушениями липидного обмена и в лекционном курсе для врачей-курсантов

)акультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки рачей НГМА.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на Российском Национальном конгрессе ардиологов (октябрь, 2001 год, г. Москва), два сообщения представлены на ородской научно-практической конференции врачей (апрель. 2003 год. г. Но-осибирск). Работа доложена на семинаре лаборатории клинико-опуляционных и профилактических исследований ХНИЗ НИИ терапии СО 'АМН, совместно с кафедрой эпидемиологии и профилактики неинфекиион-'ых заболеваний НГМА (2003 г).

Публикации.

Основные положения диссертации представлены в 6 печатных работах.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов сследования, двух глав собственных наблюдений, обсуждения, выводов, прак-ических рекомендаций, списка литературы, включающего 207 источников (24 течественных, 183 зарубежных). Работа изложена на 152 страницах и иллгост-ирована 26 таблицами и 13 рисунками.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Всего в наше исследование было включено 70 пациентов в возрасте 35-65 ет, средним возраст - 53 года. Все пациенты имели документированную ИБС, 0 человек перенесли инфаркт миокарда, 54 пациента страдали стенокардией lili функциональных классов. Артериальная гипертония была выявлена у 53 [ациентов. Гиперхолестеринемия была зарегистрирована у всех 70 пациентов, се пациенты имели исходный уровень ХС-ЛНП более 3,0 ммоль/л (подробнее арактеристика больных приводится ниже). Сроки наблюдения у пациентов, ечившихся Холетаром, составляли 12 недель, у пациентов, лечившихся Липо-¡аем - 6 недель. Отбор пациентов для участия в исследовании проводили в на-■чно-поликлиническом отделении Института терапии СО РАМН.

На предварительном визите пациентам объясняли цель и характер исследо-ания, проводили общий осмотр и сбор анамнеза для определения возможности частая в исследовании. Производили забор проб крови для определения ос-ювных показателей липидного профиля крови (ОХС, ХС-ЛНП. ТГ, ХС-ЛВП), а акже биохимических показателей (ACT, АЛТ, КФК, глюкоза крови, креатинин рови). Все биохимические исследования в течение всего испытания проводили : биохимической лаборатории НИИ терапии СО РАМН.

Принятые критерии исключения были едиными для всех пациентов: уро-снь ТГ более 4,0 ммоль/л, вторичная гиперлипидемия (сахарный диабет, забо-¡евания щитовидной железы, нефротический синдром), активные заболе-вания [ечени или необъяснимое исходное повышение уровней АЛТ и ACT более чем ; два раза превышающее верхнюю границу нормы, хроническая почечная не-юстаточность (креатинин плазмы более 300 мкмоль/л), инфаркт миокарда дав-юстью менее двух месяцев, острые состояния и(или) заболевания (инфекции, равмы, обострения хронических заболеваний), репродуктивный возраст у

женщин, раковые заболевания любых локализаций, прием любых гиполипиде-мических средств менее чем за два месяца до начала исследования, непереносимость статинов, лечение иммуномодуляторами. противогрибковыми и противоопухолевыми средствами, антибиотиками.

Согласие на участие в исследовании было получено письменно от каждого пациента. На проведение исследования было получено разрешение Национального этического комитета.

На первом визите (фаза скрининга) проводили забор проб крови для определения липидного профиля и других биохимических показателей, давали подробные диетические рекомендации в соответствие с диетой первого шага Американской Ассоциации Сердца (NCEP) (1800 ккал, менее 300 мг холестерина в день общие жиры менее 30% от суточного рациона), которых пациенты придержива лись в течение всего исследования.

Лечение принято было считать эффективным при достижения целевого уровня ХС-ЛНП<3,0 ммоль/л, недостаточно эффективным при снижении ХС-ЛНП не менее 10% от исходного уровня и неэффективным в отсутствии динамики уровня ХС-ЛНП или при снижении этого показателя менее чем на 10% от исходны? значений. Клиническая эффективность предусматривала снижение частоты ан гинозных болей и уменьшение количества используемого нитроглицерина.

Критериями безопасности лечения были: увеличение активности ACT и АЛ1 не более чем в три раза от верхней границы нормы, КФК - не более чем в 10 раз клинические симптомы миопатии.

Осмотр больных, оценку клинической эффективности, липидного профши крови и активности ферментов (ACT, АЛТ, КФК) производили на каждом визи те. До начала активной терапии и после лечения оценивали уровни С реактивного белка и фибриногена. Нежелательные явления на всех визитах вы являли путем тщательного опроса больных.

Исследования липидов крови проводили ферментативным методом на анализаторе «Корона» с использованием наборов фирмы «Биокон» (Решетова Л.Н., Гусар Е.П.). Содержание ХС-ЛНП рассчитывали по формуле W.T. Friedewald. Активность ферментов крови (ACT, АЛТ, КФК) оценивали кинетическими методами. Определение концентрации фибриногена проводили гравиметрическим (весовым) методом, С-реактивного белка - полуколичественным методом преципитации. Уровень креатинина плазмы определяли химическим методом по унифицированной методике Ленинградского ГИДУВа, уровень глюкозы крови оценивали ферментативным методом с помощью глюкозооксидазного теста.

До и после лечения проводили субфракционный анализ липопротеинов ме тодом малоуглового рентгеновского рассеяния (МУРР). Метод позволяет опре делять концентрации ЛНП и их подфракций (ЛНП-1, ЛНП-2, ЛНП-3), ЛОНП i их подфракций (ЛОНП-1, ЛОНП-2), ЛВП и их подфракций (ЛВП-2, ЛВП-3) ЛПП, а также содержание ХС, ТГ и суммарных апобелков в этих липопротеина: и их подфракциях. Метод был впервые разработан (Патенты № 2115121. МК1 G01N 33/49 и № 2099693.МКИ G0IN 33/53) и выполнен сотрудниками НИИ мо лекулярной биологии ГНЦ вирусологии и биотехнологии «Вектор» МЗ и МП Pi Тузиковым Ф.В. и Тузиковой H.A. на дифрактометре фирмы «Siemens».

Исследование Холетара было выполнено по дизайну рандомизированного, онтролируемого. открытого. Оно выполнялось в нескольких российских цен-рах. но. мы использовали данные только Новосибирского центра. В нашем цен-ре было включено 30 пациентов ИБС в возрасте 35-65 лет, мужчин - 24, жен-дин - 6, с уровнем ХС-ЛНП более 3,0 ммоль/л. Уровень ОХС был в диапа-зоне .2-7.5 ммоль/л (в среднем - 6,2 ммоль/л), уровень ТГ был в диапазоне 0,8-3,1 [моль/л (в среднем -- 1,8 ммоль/л), значения ХС-ЛВП были в диапазоне 0,6-1,8 Iмоль/л (в среднем - 1.02 ммоль/л), исходный диапазон ХС-ЛНП составил 3,0.5 ммоль/л (в среднем - 4,2 ммоль/л) (таблица 1).

Таблица 1.

Клиническая характеристика рандомизированных групп пациентов ИБС на мо-

метгг начала лечения Холетаром (М±3).

Показатель в группах «Холетар» «Диета»

Число пациентов 15 15

■озрает (годы) 53+1,3 53+1,2

1ужчин/женщин (%) 74/26 93/7

1нфаркт миокарда в анамнезе (%) 75 73

тенокардия напряжения ФК П-Ш (%) 80 73

.ортокоронарное шунтирование в анамнезе (%) 13 0

олезнн системы пищеварения в анамнезе (%) 40 13

ртериальная гипертония (%) 86 93

ндекс массы тела 27,1±3,2 28,2+3,3

урение (%) 33 26

исло приступов стенокардии за 3 дня 1,8+2,6 1,1+1,2

исло таблеток нитроглицерина за 3 дня 1,4±2,1 0,8+1,5

'бщий холестерин крови (ммоль/л) 6,2+0,6 6,2±0,6

С-ЛНП (ммоль/л) 4,2+0,8 4,2±0,6

С-ЛВП (ммоль/л) 1,02+0,3 1,15±0,2

риглицервды (ммоль/л) 1,8±0,7 2,2±0,8

С-ЛНП/ХС-ЛВП 4,6+1,7 3,7+0,7

СТ (ед/л) 17,7±6,1 20,8+8,6

ЛТ (ед/л) 13,06±9,6 15,0± 10,4

ФК (ед/л) 99,4±50,8 125,7±58,8

исло лиц, принимавших нитраты (%) 40 27

исло лиц, принимавших аспирин (%) 47 47

исло лиц. принимавших ¡5-адреноб локаторы (%) 73 67

исло лиц, принимавших ингибиторы АПФ (%) 53 80

исло лиц, принимавших диуретики (%) 20 27

исло ли и, принимавших антагонист ы кальция (%) 7 13

На втором визите была проведена простая рандомизация по таблицам слу-зйных чисел и сформированы две группы пациентов. В течение последующих 6 гдель пациенты одной группы лечились Холетаром (20мг/сутки), пациенты эугой группы соблюдали гипохолестеринемическую диету. После 6 недель летня Холетаром (на третьем визите) пациентам, у которых не был достигнут

целевой уровень ХС-ЛНП, доза препарата была увеличена до 40 мг/сутки. Заключительное обследование проводили через 12 недель терапии Холетаром и в группе диеты (рисунок 1).

3 фаза 40 чг

2 (Ьа^а _^^

20 >н 20 \о.1етяр

I Ааад I Ф ®

Ск'рншшг | _—^______^^ Диета

|--1--—-р-Недели

-10 6 12

Рисунок 1. Схема исследования эффективности и переносимости Холетара.

Исследование Липобая (церивастатина) было выполнено на 40 пациентах ИБС, в возрасте 35-65 лет. Мужчин было 30, женщин - 10. У всех пациенто! уровень ХС-ЛНП был более 3,0 ммоль/л.

Это исследование было открытым, основная цель его заключалась не в оценке эффективности и переносимости, а в изучении влияния Липобая на основные фракции липопротеинов и их субфракционный состав. Срок применения бы; избран небольшой - 6 недель. Препарат применен в небольших дозах в связи с малой изученностью церивастатина: у 30 больных в дозе 0,2 мг/сутки, у 10-0,4 мг/сутки.*

Большинство пациентов имели стенокардию напряжения высоких функциональных классов (76%), инфаркт миокарда перенесли 72% больных, велик бьи процент лиц с артериальной гипертонией (74%), курильщиков (76%). Лечению предшествовал период скрининга, в течение которого определяли соот ветствие пациентов критериям включения в исследование, проводили сбор анамнеза, осмотр. До и после 6 недель лечения анализировали основные показател! липидного профиля крови, динамику ферментов (ACT, АЛТ, КФК), глюкозы i креатанина крови, С-реактивного белка и фибриногена. Клиническую эффективность лечения оценивали по динамике частоты ангинозных болей и количеству принимаемого нитроглицерина. На каждом визите проводили тщательный опро< больных для выявления возможных нежелательных явлений. Исследования все? параметров сыворотки крови проводили по приведенным выше методикам Фракционный и субфракционный состав липопротеинов кро ви исследовали ме тодом МУРР. Детальному анализу метода посвящена докторская диссертации Рагино Ю.И. (2002 г.), выполненная на базе ГУ НИИ терапии СО РАМН.

* Это исследование было выполнено с 1999 года до сентября 2001 года, до периода когда препарат был отозван с российского рынка. По этой причине вторая группа боль пых оказалась по численности меньше, чем первая.

Статистическую обработку данных проводили с использованием пакета программ SPSS (9.0). При анализе результатов исследования средние значения показателей и их стандартные отклонения сравнивали между собой методами непараметрической статистики (тест Wilcoxon для оценки динамики показа-телей до и после лечения, тест Mann-Whitney U для сравнения с контрольной группой). Критерием статистической достоверности считали р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

ХОЛЕТАР - генерик ловастатина.

Влияние Холетара на липидный профиль крови

Исходный уровень ОХС в группе «Холетар» был 5,2-7,5 ммоль/л и соста-влял в среднем 6,2±0,6 ммоль/л, исходный диапазон ХС-ЛНП был 3,0-5,5 ммоль/ли, среднее его значение составляло 4,2±0,8 ммоль/л, вариации ХС-ЛВП до лечения были от 0,6 до 1,8 ммоль/л, 1,02±0,3 ммоль/л в среднем, исходные значения ТГ были 0,8-3,1 ммоль/л, 1,8±0,7 ммоль/л в среднем. В группе «Диета» показатели были для ОХС 5,4-7,8 ммоль/л (6,2±0,6 ммоль/л), для. ХС-ЛНП 3,3-5,4 ммоль/л (4,2±0,6 ммоль/л), для ХС-ЛВП 0,8-1,6 ммоль/л (1,15±0,2 ммоль/л) и для ТГ 1,13,3 ммоль/л (2,2±0,8 ммоль/л) соответственно. Таким образом, значимых различий в исходных уровнях основных параметров липидного гтрофиля крови между группами не было (таблица 2).

Таблица 2.

Динамика показателей липидного профиля крови при 6-ти и 12-недельном

лечении Холетаром (X) и в группе диеты (Д) (М±5).

Показатели Группа Исходно Через 6 недель Разница (%) Р Др Через 12 недель Разница (%) Р др

ОХС X 6,2±0,6 4,5±0,9 -27 <0,001 <0,001 4,4±0,7 -29 <0,001 <0,001

[ммоль/л) Д 6,2±0,6 5,9±0,9 -5 нд 5,9±1,1 -5 нд

ХС-ЛНП X 4,2±0,8 2,7±0,б -36 <0.00! <0,001 2,6А0,7 -38 <0,001 <0,001

[ммоль/л) д 4,2±0,6 4,01±0,8 -4 нд 4,01±1,1 -4 нд

ХС-ЛВП X 1,02±0,3 1,03±0,2 + 1 нд нд 1,1±0,3 +8 <0,05 нд

[ммоль/л) д 1,15±0,2 1,06±0,2 -8 <0.05 1,1±0,2 -4 нд

ГГ X 1,8±0,7 1,б±0,6 -11 <0.05 нд 1,4 ±0,5 -23 <0,05 нд

[ммоль/л) д 2,2±0,8 1,8±0,6 -17 <0.05 1,7±0,7 -22 <0,05

эхе ХС-ЛВП X Д 6,7±1,3 5,7±1,5 4,7±0,9 5,8±1,4 -30 1.7 <0.05 нд <0,05 4,3±1,2 5,5±1,1 -35 -3,5 <0,001 нд <0,05

ХС-ЛНП X 4,6±1,7 2,7±0,8 -40 <0.05 <0.05 2,5±1,1 -45 <0,001 <0,05

ХС-ЛВП д 3,72±0,7 3,9±1,0 +5 НД 3,76±1,0 + 1 нд

После 6 недель лечения в группе «Холетар» средний уровень ОХС снизился на 27% (р<0,001) и составил 4,5±0,9 ммоль/л, уровень ХС-ЛНП снизился до 2,7±0,6 ммоль/л (-36%, р<0,001), ХС-ЛВП существенно не изменился, содержание ТГ снизилось до 1,6±0,6 ммоль/л (-11%, р<0,05).

В группе «Диета» динамика липидных показателей была статистически дос-

товерной для ТГ - 1,8±0,6 ммоль/л (-17.5%, р<0,05) и для ХС-ЛВП - 1,06±0,2 ммоль/л (-8%, р<0,05).

К концу терапии, через 12 недель в группе «Холетар» ОХС уменьшился на 29% (р<0,001), ХС-ЛНП - на 38% (р<0,001), ТГ - на 23% (р<0,05). ХС-ЛВП повысился на 8% (р<0,05). В группе «Диета» динамика показателей лигшдногс профиля не была достоверной, за исключением уменьшения уровня ТГ на 22% (р<0,05), что вполне объяснимо соблюдением пациентами диеты. При сравнении между фуппами изменения уровней ОХС и ХС-ЛНП через 6 и 12 недель были статистически значимы (р<0.00 [) (таблица 2).

Холетар ______

ммоль/л

I

I

I

ь

0 0 недель

□ 6 недель

□ 12 недель

£

гЬ

I X 11

Э , ш

*

ы,

ОХС

хс-лни

охс/хс-лвп хс-лнп/хс-лвп

Диета

ммаль/л

ш

I

Ш

ЕЗ 0 недель □ 6 недель О 12 недель

1|Д

охс/хс-лвп хс-лнп/хс-лвп

Рисунок 2. Динамика показателей липидного профиля крови при 6 и 12 недельном лечении Холетаром и в группе «Диета». Примечание: * - р<0,05. ** - р<0,01.

Следует отметить, что после 6 недель лечения Холетаром целевой уровет ХС-ЛНП<3,0 ммоль/л был достигнут у 60%, а к концу 12 недельного лечения -у 67% больных. По окончании терапии у 53% пациентов уровень ХС-ЛНП снизился менее 2,6 ммоль/л. Удвоение дозы препарата привело к дополнительном} снижению ХС-ЛНП на 3-4%. В группе вмешательства после 12 недель терапш у всех пациентов процент снижения ХС-ЛНП был более 10%.

В группе «Диета» к концу лечения только 2 пациента (13%), имевшие исходно невысокие значения ОХС и ТГ, достигли целевого уровня. Лечение былс недостаточно эффективным у 53%, а неэффективным - у 34% больных.

Таким образом, липидснижаюший эффект Холетара можно оценить как хороший.

Клиническая эффективность Холетара.

Были проанализированы данные о количестве приступов стенокардии за три дня, потребности в нитроглицерине, показатели гемодинамики (САД, ДАД. ЧСС) до и после 12 недель лечения и наблюдения. В группе «Холетар» к концу лечения пациенты снизили потребление нитроглицерина более чем в два раза (57%), в группе «Диета» произошло снижение этого показателя на 25%. При сравнении между группами различия были статистически значимы. Изменения количества ангинозных приступов не было достоверным внутри групп, межгрупповых различий также не было отмечено. К концу терапии в группе «Холетар» произошло снижение этого показателя на 28%, в группе «Диета» - на 27%. Большинство пациентов в группе лечения отметили уменьшение частоты и интенсивности ангинозных болей, увеличение толерантности к физическим нагрузкам.

До начала активной терапии Холетаром средний уровень систолического артериального давления в группе лечения был 128,6±12,4 мм.рт.ст., в группе «Диета» - 135±8,6 мм.рт.ст., средний уровень диастолического артериального давления - 80±6,8 мм.рт.ст. и 82±8,2 мм.рт.ст. соответственно (таблица 3). После 12 недель терапии среднее САД составило 128±7,9 мм.рт.ст. в группе «Холетар» и 140±18,0 мм.рт.ст. в группе «Диета», ДАД - 81,8±3,5 мм.рт.ст. и 85±7,5 мм.рт.ст. соответственно. Динамика цифр АД не была достоверной в обеих группах, но межгрупповое сравнение было достоверным для САД (<0,05). Стабилизацию АД на фоне прежней гипотензивной терапии отметили 4 пациента из группы «Холетар» (26%) и 2 пациента го группы «Диета» (13%). Большинство пациентов группы лечения снизили дозу гипотензивных средств к концу терапии, улучшилось субъективное состояние этих больных.

Динамика ЧСС в обеих группах была несущественна и недостоверна.

Таблица 3.

Динамика клинических показателей у пациентов, лечившихся Холетаром

(X) и в группе диеты (Д) (М±5).

Показатели Группа Исходно Через 12 недель Разница (%) Р Ар

Количество приступов стенокардии за 3 дня X Д 1,8±2,6 1,1±1,2 1,3±3,1 . 0,8±1,0 -28 -27 нд нд нд

Потребность в нитроглицерине (число таблеток за 3 дня) X Д 1,4±2,1 0,8±1,5 0,6±1,6 0,6±1,1 -57 -25 нд нд <0,05

Систолическое АД(мм.рт.ст.) X Д 128,6±12,4 135±8,6 128±7,9 140±18,0 -0,5 3,7 нд НД <0,05

Диастолическое АД(мм.рт.ст.) X Д 80±6,8 82±8,2 81,8±3,5 85±7,5 2.5 3.6 нд нд нд

Число сердечных сокращений (в 1 минуту) X Д 68,9±6,3 69±6,5 67,6±7,1 68±5,б -1,7 -1,4 нд нд нд

ИМТ (кг/м2) X Д 27,1*3,2 28,2±3,3 26,5±3,0 27,6±2,9 -2 -2,1 <0,05 нд нд

Переносимость Холетара в суточных дозах 20-40 мг.

Все побочные явления в период активного вмешательства были разделены на 3 группы: гастроэнтерологические, неврологические и со стороны мышечной системы (таблица 4).

Все нежелательные явления в группе «Холетар» носили характер «сомнительных» с точки зрения связи с приемом препарата и были не чаше, чем в группе контроля.

Все пациенты, лечившиеся Холетаром, завершили курс терапии. Ни у одного пациента не потребовалось снижения дозы или отмены препарата. Ни у одного больного по окончании терапии увеличение уровней ACT. AJ1T и КФК не превысило двукратного от верхней границы нормы.

Таким образом, Холетар в применяемых нами дозировках 20-40 мг в сутки был относительно безопасным.

Таблица 4.

Нежелательные явления при 12-недельном лечении Холетаром в суточной

дозе 20-40 мг и в группе «Диета».

Нежелательные явления (число случаев) Группа «Холетар» (п=15) Группа «Диета» (п=15)

Всего пациентов 7 (46%) 9 (60%)

Всего нежелательных явлений 10(66%) 11 (73%)

Диарея 2(13%) 1 (7%)

Боли в эпигастрии 2(13%) 2 (13%)

Головные боли 1 (7%) 2(13%)

Головокружение 1 (7%) 1 (7%)

Судороги в мышцах 1 (7%) 2(13%)

Боли в мышцах 2 (13%) 0 (0%)

Нарушение сна 1 (7%) 3 (20%)

Влияние Холетара на количественный и качественный состав фракций и субфракций липопротеинов крови.

Основное внимание в нашей работе было уделено применению новой методики малоуглового рентгеновского рассеяния (МУРР). Метод был использован для оценки динамики основных показателей липидного профиля крови и их субфракций. Исходных статистически значимых различий в исследуемых показателях между группами «Холетар» и «Диета» не было. После 12 недель лечения в группе «Холетар» произошло статистически достоверное снижение концентрации мелких плотных ЛОНП-2 на 23% (р<0,05), мелких плотных ЛНП-3 -на 54% (р<0,05) и повышение концентрации мелких плотных ЛВП-2 на 27% (р<0,01). При сравнении между группами достоверные различия отмечены в концентрациях больших легких ЛОНП-1 - на 33% (р<0,01) и ЛВП-3 - на 23% (р<0,01) (рисунок 3, таблица 5).

Холетар Диета

160

140 ■

120

100

60

40

20

п

мг/дл

тг

<?■

160 140 120 100

80 60 40 20 О

мг/дл

ш

к

тг

йЛЬя.ш

180 160 140 120 100

мг/дп

АПО

ГЬ.

А

///////////

250 200 150

100 50

О

мг/дл

АПО

Ш- ГП .т

ш

.йШ,

№1

А:

/// <? ///

г

О 0 недель П 12 недель

Рисунок 3. Концентрация фракций и субфракций липопротеинов крови, холестерина, триглицеридов и аполипопротеинов во фракциях и субфракциях липопротеинов крови (мг/дл), измеренная методом МУРР, у пациентов с ИБС и умеренной гиперхолестеринемией до и после приема препарата Холетар (ловастатин) и в группе «Диета».

Примечание * - р<0,05, ** - р<0,0|.

Таблица 5.

Содержание холестерина, триглицеридов и апопротеинов (мг/дл) во фракциях и субфракциях липопротеинов крови, измеренное методом МУРР. у пациентов, лечившихся Холетаром и в группе «Диета» (М)

Фракции и Холестерин крови Триглицериды Агопротеины

субфракции Сроки наблюдения Сроки наблюдения Сроки наблюдения

липопротеино 0 не- 12 не- Разница 0 не- 12 не- Разница 0 не- 12 не- Разница

в крови дель дель в (%) дель дель в (%) дель дель в (%)

ЛОНП 34,1 25.2 -26* 122,8 91.1 -26** 23 Л 17,0 -27**

ЛОНП-1 4,0 2,4 _40**лл 35,5 23,0 -35**лл 2,8 1,7 -30**Л

X О ЛОНП-2 30,1 22,7 -25* 87,3 68,1 -22* 20,3 15,3 -25*

ЛПП 22,1 14,8 -33* 31,8 21,2 -33 14,2 9,5 -33*

л ЛНП 126,9 100,2 _21**лл 87,9 68,5 -22**лл 82,7 63,5 -23**лл

£ ЛНП-1 32,1 29,0 -10 26,0 23,5 -10 19,8 17,9 -10

т ЛНП-2 37,5 40,1 7 18,3 19,6 7 22,5 24,1 7

А Р ЛНП-3 35,1 16,2 -54* 8,9 4,1 -54* 26,1 12,1 -54*

ЛВП 31,4 38,6 23* 11,2 13,9 24* 123,9 153,5 24*

ЛВП-2 20,2 31,1 54* 5,2 9,9 90** 49,9 92,1 84*

ЛВП-3 11,2 7,4 _34*лл 5,3 3,9 -27лл 74,0 61,4 -17л

ЛОНП 33,7 32,3 -4 120,9 122,9 1 22,8 21,9 -4

ЛОНП-1 3,0 4,1 37 24,9 39,9 60* 2,1 2,8 33

ЛОНП-2 30,7 28,3 -8 96,0 83,0 -14 20,8 19,0 -9

д ЛПП 22,1 24,0 8 36,2 34,5 -5 15,6 15,4 -1

И £ Т ЛНП 134,8 139,6 3 94,6 94,4 0 86,5 86,5 0

ЛНП-1 25,6 26,3 3 20,7 21,3 3 15,8 16,2 2

А ЛНП-2 40,4 66,7 65 19,7 32,5 65 24,2 30,0 24

ЛНП-3 36,7 22,5 -39 9,6 6,0 -38 25,8 19,9 -23

ЛВП 37,2 41,4 11 12,7 15,4 21 136,0 177,8 31*

ЛВП-2 28,1 27,2 -3 7,1 8,2 15 60,3 62,9 4

ЛВП-3 10,1 14,2 40* 5,6 7,1 27 85,7 95,0 11

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 (отличие внутри группы в сравнении с исходными

данными)

л - р<0,05, лл - р<0.01 (оглтгчие между гришалги в сравнении с данными «Диета»).

В группе «Диета» статистически значимых изменений внутри группы. В группе «Холетар» снизилось содержание холестерина в субфракциях ЛОНП-1 на 40% (р<0,01), ЛОНП-2 (мелких пдотных) на 25% (р<0,05), в подфракции ЛПП на 33% (р<0,05), в мелких плотных ЛНП-3 на 54% (р<0,05). Концентрация холестерина в мелких плотных ЛВП-2 достоверно повысилась на 54% (р<0,05). В

группе «Диета» к концу 12 недель лечения выявлено повышение на 40% концентрации холестерина в ЛВП-3 (р<0.05). При сравнении между группами достоверные различия отмечены в концентрациях холестерина в больших плотных ЛОНП-1 (р<0.01). обшей фракции ЛНП (р<0.01) и в подфракции ЛВП-3 (р<0,01).

Концентрации триглицеридов в группе лечения достоверно снизились в больших плотных ЛОНП-1 на 35% (р<0,01). в мелких плотных ЛОНП-2 на 22% (р<0,05). в общей фракции ЛНП на 22% (р<0.01) и в ее наиболее атерогенной субфракции ЛНП-3 на 54% (р<0.05). В мелких плотных ЛВП-2 концентрация ТГ достоверно увеличилась на 90% (р<0,01). Межгрупповые различия отмечены в субфракциях ЛОНП-1, общей ЛНП и в ЛВП-3. Таким образом, у всех больных, получавших Холетар. отмечен положительный эффект в снижении концентраций наиболее атерогенных мелких плотных частиц ЛОНП и ЛНП и содержании в них холестерина и триглицеридов.

ЛИПОБАЙ (церивастатин)

Влияние Липобая на лнпидный профиль крови

У пациентов, лечившихся Липобаем в суточной дозе 0,2 мг, исходный уровень ОХС был в диапазоне 5,3-8,0 ммоль/л при средних значениях 6,9±0,8 ммоль/л. Исходный диапазон значений ХС-ЛНП для пациентов этой группы составил 3,4-6,7 ммоль/л при средних значениях 4,9±0,8 ммоль/л, диапазон значений ТГ был 0,6-3,8 ммоль/л при среднем показателе 1.9±0,9 ммоль/л для ХС-ЛВП исходные значения были в диапазоне 0,7-1,8 ммоль/л и составили в среднем 1,1±0,2 ммоль/л.

В группе лечившихся Липобаем в суточной дозе 0,4 от, исходные диапазоны показателей и их средние значения составили: для ОХС - 5,7- 7,7 ммоль/л и 7,3±0,9 ммоль/л, для ХС-ЛНП - 3,5-6,3 ммоль/л и 5,1±0,8 ммоль/л, для ТГ -0,9-3,9 ммоль/л и 2,2±0,9 ммоль/л и для ХС-ЛВП - 0,9-1,4 ммоль/л и 1,1±0,1 ммоль/л соответственно.

Подобранные группы имели исходно невысокие значения ТГ и уровень ХС-ЛВП близкий к 1,0 ммоль/л. Исходные средние значения и их диапазон по основным показателям лшшдного профиля был сходен в обеих группах.

После 6-недельной терапии значения ОХС в группах «0,2» и «0,4» снизились до 5,8±0,8 и 5,5±1,0 ммоль/л соответственно, то есть на 16% (р<0,001) и на 25% (р<0.05), ХС-ЛНП снизился до 3,8±0.9 ммоль/л (-22%. р<0,001) и 3,3±0,9 ммоль/л (-35%, р<0.05) соответственно, ТГ уменьшились до 1,7-0,8 ммоль/л (11%, р<0.05) и до 1.9±1.1 ммоль/л (-15%. недостоверно). Уровень ХС-ЛВП повысился до 1.2±0.2 ммоль/л (10%. р<0,05) в группе «0.2» идо 1,3±1,1 ммоль/л (18%, р<0,01) в группе «0,4». Динамика индексов атерогенности в обеих группах была положительной и статистически высокодостоверной (таблица 6, рисунок 4).

Таблица 6.

Динамика основных показателей липидного профиля крови при лечении _' _ Липобаем (М±5).___

Показатели Группа Исхолно Через 6 недель Разница (%) Р

ОХС (ммоль/л) 0,2 мг 0,4 мг 6,9±0,8 7,3 ±0,9 5,8±0,9 5,5±1,0 -16 -25 <0,001 <0,05

ХС-ЛНП (ммоль/л) 0.2 мг 0,4 мг 4,9±0,8 5,1±0,8 3,8±0,9 ЗМ0.9 -22 -35 <0,001 <0,05

ХС-ЛВП (ммоль/л) 0,2 мг 0,4 мг 1,1±0,23 1,1±0,1 1,2±0,2 1,3±1,1 10 18 <0,05 <0,01

ТГ (ммоль/л) 0,2 мг 0,4 мг 1,9±0,92 2,2±0,9 1,7±0,8 1,9±1,1 -11 -15 <0,05 <0,05

ОХС ХС-ЛВП 0,2 мг 0,4 мг 6,5±1,5 б,2±1,1 5,1±1,2 4,4±1,0 -21 -30 <0,001 <0,001

хс-лнп ХС-ЛВП 0,2 мг 0,4 мг 4,66±1,3 4,3±0,8 3,34±] ,15 2,6±0,8 -28 -40 <0,001 <0,05

мг/дл

10

8

6 •

4 -

2 -

0 -I

0,2 мг/сут

-ь

ПО недель □ б недель

гЬ£

хс-лнп

охс/хс-лвп хс-лнп/хс-лвп

мг/дл

0,4 мг/сут

4

□0 недель Об недель

хс-лнп

охс/хс-лвп хс-лнп/хс-лвп

Рисунок 4. Динамика показателей липидного спектра крови при 6-недельном лечении Липобаем в суточных дозах 0,2 и 0,4 мг. Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01.

Таким образом, липидснижающий эффект, полученный от дозы Липобая 0,4 мг/сутки, превосходил таковой от дозы 0,2 мг/сутки в 1,5-1,8 раза, т.е. был дозо-зависимым.

Следует отметить, что у больных, лечившихся 6 недель Липобаем в суто-чной дозе 0,2 мг, уровень ХС-ЛНП<3,0 ммоль/л к концу лечения был достигнут у 30%, а уровень <2,6 ммоль/л - у 10% пациентов. Суточная доза препарата 0,4 мг привела к снижению ХС-ЛНП<3,0 ммоль/л в 50% случаев, а <2,6 ммоль/л - у 20% пациентов. Резистентными к лечению в группе «Липобай-0,2 мг» оказались 7

лациентов (23%). Это были больные, перенесшие инфаркт миокарла в 47-55 лет, : отягощенным по ИБС семейным анамнезом, курящие, страдающие гипертонией (II-III ст). Исходные уровни ОХС у этих пациентов были в диапазоне 6.5-7,7 «моль/л. а диапазон значений для ХС-ЛНП составлял 3.6-5,5 ммоль/л, т.е. это 5ыли больные с выраженными липидными наруше-ниями. В группе «0,4» рези-гтентность к лечению наблюдалась только у одного больного с теми же характеристиками. Таким образом, липидснижающий эффект Липобая оказался уме-эенным.

Оценка клинической эффективности Липобая в суточных дозах 0,2 и 0,4

иг.

Были проанализированы данные о количестве приступов стенокардии за три пня, потребности в нитроглицерине, показатели гемодинамики (САД, ДАД, ЧСС) до и после 6 недель лечения.

Снижение среднего количества приступов стенокардии и суточной потребно-:ти в нитроглицерине было достаточно выраженным и статистически достоверным в обеих группах. Следует отметить, что в группе «0,2»,явное урежение ангинозных болей отмечено у 21 пациента (70%), а увеличение толерантности к физическим нагрузкам - у 18 (60%). В группе «0,4» у 2 пациентов (20%) за время печения приступы стенокардии прекратились полностью, а количество нитроглицерина и частота ангинозных болей снизились более, чем в 5 раз. Такой значительный клинический эффект, вероятно, может быть объяснен более выраженным влиянием статинов последнего поколения на сосудистый эндотелий.

У пациентов, лечившихся Липобаем, исходно средние уровни систолического АД составляли !34,3i3,2 мм.рт.ст. и 129±16,1 мм.рт.ст., диастолического АД-81,1±6,6 мм.рт.ст. и 83±6,3 мм.рт.ст. соответственно. После 6 недель терапии эти показатели снизились до 128,5±14,4 мм.рт.ст. и 119±7,7 мм.рт.ст. для систолического АД в группах «0,2» и «0,4». Диастолическое АД уменьшилось до 78,3±5,3 мм.рт.ст. и 76,5±5.2 мм.рт.ст. соответственно. Снижение цифр АД в обеих группах было статистически значимым и более явным в группе «0,4» (таблица 7).

Таблица 7.

Динамика клинических показателей у пациентов, лечившихся Липобаем в су-

точных дозах 0,2 и 0,4 мг (М±5).

Показатели Группа Исходно Через 6 недель Разница (%) Р

Количество приступов стенокардии за 3 дня 0,2 мг 0,4 мг 1,5±1,1 [,6±1,1 0,5±0,4 0,3±0,б -67 -81 <0,01 <0,05

Потребность в нитроглицерине (число таблеток за 3 лня) 0,2 мг 0,4 мг 1,3±1,1 1,7±1,2 0,4±0,3 0,3-fc0,6 -69 -82 <0,01 <0,05

Систолическое ДД (мм.рт.ст.) 0,2 мг 0,4 мг !34,4±3,2 129±16,1 128,5±!4,4 119±7,7 -4 -7.7 <0,01 <0,05

Диастолическое АД (мм.рт.ст.) 0,2 мг 0,4 мг 81,1±б,б 83±6,3 78,3±5,3 7Ö,5±5,2 -3.5 -7.8 <0,05 <0,05

Число сердечных сокращений (в 1 минуту) 0,2 мг 0,4 мг 66,8±3,9 66±5,3 66,3±3,1 66,5±5,3 -0,7 0,7 НД нд

ИМТ (кг/м3) 0,2 мг 0,4 мг 27,3±3,2 27,8±2,1 2б,8±3,2 27,6±2,1 -2 -0,7 <0,01 НД

Переносимость Липобая

Среди нежелательных явлений при приеме Липобая, только одна побочная реакция расценена как «возможно связанная» с приемом препарата. Это были боли в мышцах спины и слабость в мышцах ног в дневные часы у пациента 51 года, возникшие на 2-й неделе приема Липобая в дозе 0,2 мг/сутки. При этом уровень КФК к концу терапии составлял 170 и/1, уровни трансаминаз не превышали допустимых значений. Все симптомы купировались самостоятельно на третий день после прекращения приема препарата. Возникшие гастроэнтерологические симптомы были связаны с имеющимися заболевания-ми желудочно-кишечного тракта и наблюдались у пациентов ранее (таблица 8).

Таблица 8.

Нежелательные явления у пациентов, лечившихся Липобаем в суточной до-

зе 0,2 мг.

Нежелательные явления (число случаев) Липобай (0,2 мг/сутки) (п=30)

Всего пациентов 4(13%)

Всего нежелательных явлений 4(13%)

Диарея 1 (3%)

Изжога 1 (3%)

Нарушение сна 1 (3%)

Боли в мышцах спины, слабость в ногах 1 (3%)

Среди пациентов, лечившихся Липобаем в суточной дозе 0,4 мг, нежелательных явлений за 6-недельный период лечения отмечено не было. Все лечившиеся завершили курс терапии. Ни у одного пациента не потребовалось снижения дозы. Ни у одного больного по окончании терапии кратность увеличения уровней ACT, АЛТ и КФК не превысила 2 раз от верхней границы нормы. Таким образом, Липобай в применяемых нами дозировках оказался относительно безопасным.

Влияние Липобая на количественный и качественный состав фракций и субфракций липопротеинов крови.

У пациентов, лечившихся Липобаем в дозе 0,2 мг/сутки, к концу 6 недель терапии достоверно снизилась концентрация субфракции ЛНП-1 на 45% (р<0,01) и содержание в ней холестерина (на 45,5%, р<0,01) и триглицеридов (на 45,6%, р<0,01). Повысилась концентрация ЛВП-3 (на 37,5%, р<0,05) с увеличением содержания в ней холестерина и триглицеридов на 31,3% и 36,7% соответственно (р<0,05).

В группе «Липобай-0,4 мг» достоверно снизилась концентрация мелких плотных ЛНП-3 на 72% (р<0,05), а также содержания в ней холестерина и триглицеридов (на 74,6% и 73% соответственно, р<0,05). Концентрация ЛВП-2 повысилась на 64% (р<0,05) с увеличением в ней холестерина и триглицеридов на 54% и 57% соответственно (р<0,05) (таблица 9, рисунок 5).

Цернвасгатин 0,2 мг/сут

Церивастатин 0,4 мг/сут

300 250 200

150 ] '.СО I

мг/дл

50

О 1ЕП-

АПО

300 250

200 150 100

50 О 1®-

мг/дп

АПО

Й

□

□

О пелель 6 недель

Рисунок 5 Концентрация фракций и супфракцпй ЛП крови. ХС". ТГ п апопротеншт во фракциях и еубфракцпях ЛП крови (\н .чл1. шчерештя мего.тм МУРР. у пациентов с ИГ>С л» и после приема препарата ЛшюбаП (цсривлстатшО и еу точных :кмах 0.2 и ¡'Л \п" Примечание. р<0.05. "*- р<0,01

Таблица 9.

Содержание холестерина, триглицеридов и апопротеинов (мг/дл) во фракциях и субфракциях липопротеинов крови, измеренная методом МУРР, у пациентов, лечившихся Липобаем в суточных дозах 0,2 и 0,4 мг (М).

Фракции и суб- Холестерин крови Триглицериды Апопротеины

фракции липо- Сроки наблюдения Сроки наблюдения Сроки наблюдения

протеинов крови 0 недель 6 недель Разница в (%) 0 недель 6 недель Разница в (%) 0 недель 6 недель Разница в (%)

лонп 21,4 24,6 14,9 68.9 72.2 4,8 14,5 16,6 14,5

ЛОНП-1 2,1 1,8 -14,3 18,4 15.6 -15,2 1,4 1,2 -14,3

Л ЛОНП-2 19,2 22,7 18.2 50.4 56,6 12,3 13,0 15,4 18,4

И лпп 31,2 24,0 -23.1 41.6 31,9 -23,3 20,3 15,6 -23,1

п о Б ЛНП 184,6 153,3 -16,9** 116.6 91,1 -21,8** 120,0 97,8 -18,5**

ЛНП-1 49,6 27,0 -45,5** 36,6 19,9 -45,6** 31,2 17,0 -14,2**

А ЛНП-2 7,1 76,6 9,3 30.2 33,0 9,3 43,1 47,1 9,3

И лнп-з 32,7 25,6 -21,7 8,1 6,1 -24,7 25,2 18,0 -28,6

0,2 лвп 42,3 49,6 17,3* 15.7 18,6 18,5** 175,7 227,9 29,7**

ЛВП-2 28,9 31,3 8.3 10,8 11,9 10,2 83,5 101,0 20,9

лвп-з 13,4 18,4 37,3* 4,9 6,7 36,7* 92,1 126,8 37,7*

ЛОНП 23,9 21,6 -9.6 74.8 67,5 -9,7 16,2 14,6 -9,9

ЛОНП-1 2,3 1,8 -21,7 19.8 16,7 -15,6 1,6 1,3 -18,7

Л ЛОНП-2 21,6 19,7 -8,8 54.9 50,8 -7,4 14,6 13,3 -8,7

И п о ЛПП 36,8 22,1 -39,9 49,1 29,4 -40,1 23,9 14,3 -40,1

ЛНП 208,9 145,9 -30,1** 128,1 96,1 -24,9* 133,6 93,6 -29,9**

Б ЛНП-1 48,4 51,4 6.2 35,7 37,9 6,2 30,4 32,3 6,2

А ЛНП-2 72,0 58,9 -18.2 31.0 25,4 -18,1 44,2 36,2 -18,1

И лнп-з 51,6 13,4 -74,0* 12,2 3,3 -72,9* 34,9 10,6 -69,7*

0,4 ЛВП 41,3 55,2 33.6* 15.2 20,6 35,5* 171,6 224,1 30,6*

ЛВП-2 27,3 42,2 54,6* 10,1 15,9 57,4* 75,5 129,4 71,4*

ЛВП-З 13,9 13,0 -6,5 5,1 4,6 -9,8 96,1 94,7 -1,4

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01 (отличие внутри группы в сравнении с исходными данными)

Таким образом, в этой группе изменения носили более выраженный количественный и качественный позитивный характер.

При сравнительном анализе изменений субфракционного состава липопротеинов крови у Холетара и Липобая выявлено уменьшение количества мелких плотных частиц ЛНП и содержания в них холестерина и триглицеридов. Нами также отмечен дозозависимый эффект препаратов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для коррекции нарушений лшшдного обмена ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) - это препараты выбора. Эффективность, безопасность и доступность этой группы лекарств для большего числа пациентов в настоящее время является наиболее значимой для первичной и вторичной профилактики ИБС. Это делает Холетар (ловастатин) предпочтительным липидснижающим средством у лиц с умеренной гиперхолестерпиемией. Важной представляется и разработка новых форм статинов - Липобай (церивастатин).

В нашем исследовании мы попытались изучить эффективность лечения Хо-летаром и Липобаем у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией (тип IIA и НБ). Уровень триглицеридов у наших больных был повышен незначительно.

В результате проведенной терапии мы получили хороший липидснижающий эффект у Холетара, близкий к оригинальному Мевакора. После 12 недель лечения Холетаром целевой уровень ХС-ЛНП<3,0 ммоль/л был достигнут у 67% больных, а уровень <2,6 ммоль/л - у 53% пациентов. Удвоение дозы препарата привело к дополнительному снижению ХС-ЛНП на 3-4%, что соответствует данным литературы. Липидснижающий эффект Липобая был расценен нами как умеренный. У пациентов, лечившихся «Липобаем» в суточной дозе 0,2 мг уровень ХС-ЛНП< 3,0 ммоль/л был достигнут у 30% пациентов, а уровень < 2,6 ммоль/л - у 10%. Суточная доза препарата 0,4 мг привела к снижению ХС-ЛНП< 3,0 ммоль/л у 50% пациентов, а < 2,6 ммоль/л - у 20% больных. Липидснижающий эффект, полученный от удвоения дозы Липобая, был дозоза-висимым и превосходил таковой от дозы 0,2 мг/сутки в среднем в 1,5-1,8 раза.

Переносимость обоих препаратов в применяемых дозах была удовлетворительной. Убедительных различий в частоте «нежелательных явлений» при применении Холетара в сравнении с группой контроля мы не наблюдали. «Нежелательные явления» при применении Липобая носили характер «сомнительных». Значимых отклонений в активности трансаминаз и КФК при лечении обоими препаратами не отмечено.

Хорошим был и, полученный нами, клинический эффект после лечения Холетаром и Липобаем. Большинство лечившихся пациентов отметили уменьшение частоты и интенсивности ангинозных болей и увеличение толерантности к физическим нагрузкам. У двух пациентов группы «Липобай-0,4» ангинозные приступы прекратились полностью. Все пациенты отметили снижение доз принимаемых гипотензивных препаратов к концу лечения.

Особое внимание в нашей работе было уделено влиянию статинов на субфракционный состав липопротеинов крови. Возникновение и развитие атеросклероза и его осложнений в последние годы связывают, в частности, с субфракциями мелких плотных ЛОНП и ЛНП (Esterbauer Н., et al., 1993, Gardner C.D, Fortman S.P., Krauss R.M., 1996). У больных ИБС часто наблюдается высокий уровень мелких плотных ЛНП с повышенным содержанием в них холестерина (Swinkels D.W. et al, 1989, Tornval! P. et al, 1991). Поэтому возможное влияние статинов на эту и другие субфракции ЛП представляет большой инте-

рес.

В нашем исследовании выявлены благоприятные изменения в субфракционном составе ЛП крови после приема Холетара. Снизились концентрации мелких плотных ЛОНП и мелких плотных ЛНП-3. Одновременно отмечено снижение в этих субфракциях ХС и ТГ. Изменения произошли и в субфракционном составе ЛВП (повысилась концентрация ЛВП-2 с повышением содержания в ней ХС и суммарных апо-белков).

Изменения в субфракционном составе ЛП у больных, лечившихся Липоба-ем, были подобными: произошло снижение мелких плотных ЛНП, снизилось содержание ХС и ТГ в этой наиболее атерогенной субфракции, отмечено достоверное снижение атерогенной фракции ЛПП, определение которой затруднено при помощи обычных биохимических методов. Повысились концентрации мелких плотных ЛВП-2. Положительная динамика носила дозозависимый характер и была более выраженной в группе «Липобай-0,4». В литературе указаний на изменения в субфракционном составе ЛП при лечении церивастатином мы не встретили.

Таким образом, полученные результаты при использовании метода МУРР, позволяют предполагать благоприятное влияние исследованных нами статинов на субфракции липопротеинов крови.

Следует отметить, что все эффекты были получены от применения средних суточных доз Холетара (20-40 мг) и средних доз Липобая (0,2-0,4 мг) после 12 и 6 недель лечения. Это позволяет сделать вывод о достаточно высокой эффективности обоих статинов у пациентов умеренными гиперхолестеринемиями при их относительной безопасности.

ВЫВОДЫ

1. Холетар - генерик ловастатина - эффективный липидснижающий препарат при умеренной гиперхолестеринемии. В суточной дозе 20 мг он обеспечивает снижение уровня ХС-ЛНП за 6 недель в среднем на 36%. Липидкорри-гирующий эффект Холетара подобен оригинальному ловастатину - Мевакору.

2. Целевой уровень ХС-ЛНП (< 3,0 ммоль/л) удается достигнуть при дозе 20мг/сутки за 6 недель у 60%, а при дозе 20-40 мг/сутки за 12 недель - у 67% пациентов.

3. Липобай (церивастатин) в суточных дозировках 0,2 и 0,4 мг продемонстрировал умеренный липидснижающий эффект в течение 6 недель лечения у пациентов с умеренной гиперхолестеринемией.

4. Методом малоуглового рентгеновского рассеяния выявлены благоприятные изменения в составе фракций и субфракций липопротеинов крови при лечении как Холетаром, так и Липобаем, в частности уменьшение концентрации мелких плотных частиц ЛОНП и ЛНП.

5. После 12 недель лечения Холетаром в малых и средних суточных дозах и при использовании Липобая в суточных дозах 0,2 и 0,4 мг в течение 6 недель опасных побочных явлений не наблюдалось.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

Холетар (ловастатин) может быть рекомендован для лечения умеренной ги-перхолестеринемии в суточных дозах 20-40 мг.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Никитин Ю.П.. Симонова Г.И., Парлюк Ю.Б. Исследование эффективности и безопасности церивастатина (Липобая) у пациентов ишемической болезнью сердца и гиперхолестеринемней. // Сборник тезисов российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 9-11 октября 2001, стр. 275.

2. Никитин 10.П., Симонова Г.И., Парлюк Ю.Б. Наш опыт краткосрочного применения церивастатина (Липобая) у пациентов ишемической болезнью сердца с умеренной гиперхолестеринемией. // «Бюллетень СО РАМН». - №4, 2002, стр. 67-70.

3. Парлюк Ю.Б., Симонова Г.И., Никитин Ю.П. Изучение влияния лова-статина (Холетара) на липидный профиль и субфракции липопротеинов крови у пациентов ишемической болезнью сердца с умеренной степенью гиперхолесте-ринемии. // Вестник Межрегиональной ассоциации «Здравоохранение Сибири». - №2. - 2003, в печати.

4. Парлюк Ю.Б., Симонова Г.И., Филатова Н.В., Никитин Ю.П. Использование генерических препаратов статинов в клинической практике. // Сборник тезисов Городской научно-практической конференции врачей - г. Новосибирск, апрель 2003.

5. Симонова Г.И., Дума С.Н., Парлюк Ю.Б., Никитин Ю.П. Профилактика и коррекция нарушений липидного обмена: от науки к практике. // Сборник тезисов Городской научно-практической конференции врачей - г. Новосибирск, апрель 2003.

6. Yu. Nikitin, Yu. Ragino, N. Slepchenko, Yu. Parlyuk, F. Tuzikov, N. Tuzik-ova. The effects of atorvastatin and cerivastatin on lipoprotein subtractions and resistance of LDL to oxidation in hypercholesterolemia patients. (Abstract) I I 14,h international Symposium on Drugs Affecting Lipid Metabolism.- New-York (USA), September 2001 .-p.258.

Автор благодарит всех сотрудников липидного центра при НИИ терапии СО РАМН, особенно Ю.И. Рагино и Л.Н. Решетову за методическую и техническую помощь в работе.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление;

АЛТ - аланинаминотрансфераза;

ACT - аспартатаминотрансфераза;

ДАД - диастолическое артериальное давление;

ИБС - ишемическая болезнь сердца;

ИМТ - индекс массы тела;

КФК - креатининфосфокиназа;

ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности;

ЛП - липопротеины;

ЛПП - липопротеины промежуточной плотности;

МУРР - малоугловое рентгеновское рассеяние;

ОХС - общий холестерин;

САД - систолическое артериальное давление;

СРБ - С реактивный белок;

ТГ- триглицериды;

ФГ - фибриноген;

ФК - функциональный класс;

ХС-ЛВП - холестерин липопротеинов высокой плотности; ХС-ЛНП - холестерин липопротеинов низкой плотности; ЧСС - частота сердечных сокращений.

Парлюк Ю.Б.