Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:"Влияние глюкокортикостероидов и контрикала на активность протеолиза и его ингибиторов при бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей".

004610927

На правах рукописи

ЗАГАШТОКОВА АНЖЕЛИКА ХАСАНБИЕВНА

ВЛИЯНИЕ ГЛКЖОКОРТИКОСТЕРОИДОВ И КОНТРИКАЛА НА АКТИВНОСТЬ ПРОТЕОЛИЗА И ЕГО ИНГИБИТОРОВ ПРИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

14.01.08-Педиатрия 14.03.10 - Клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 ОКТ 7П1П

Москва-2010

004610927

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава».

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Ефимов Михаил Сергеевич доктор биологических наук Кушнарева Мария Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Заплатников Андрей Леонидович доктор медицинских наук, профессор Юрьева Элеонора Александровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

7 СС

часов

Защита диссертации состоится « 2010г. в -/У-

на заседании диссертационного совета Д208.071.01 при ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава» по адресу: 123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д.2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» по адресу: 125445, г. Москва, ул. Беломорская, Д.19.

Автореферат разослан «

Ученый секретарь диссертационного совета

Зыков В.П.

Актуальность темы

Бронхолегочная дисплазия - это полиэтиологическое хроническое заболевание морфологически незрелых легких, развивающееся, главным образом, у глубоконедоношенных детей, как осложнение интенсивной терапии респираторного дистресс-синдрома и/или пневмонии. Протекает с преимущественным поражением бронхиол и паренхимы легких, развитием эмфиземы, фиброза и/или нарушением репликации альвеол. Проявляется зависимостью от кислорода в возрасте старше 28 суток жизни, бронхообструктивным синдромом и симптомами дыхательной недостаточности; характеризуется специфическими рентгенографическими изменениями в первые месяцы жизни и регрессом клинических проявлений по мере роста ребенка (Российское респираторное общество (РРО), 2008 г).

Частота развития бронхолегочной дисплазии обратно пропорциональна гестационному возрасту. Так, средняя частота БЛД у детей, родившихся с массой тела менее 1000 г, составляет 15-44%, с массой тела от 1000 до 1500 г - 3-16%, более 2000 г - 1% (Шабалов Н.П., 1997).

Лечение новорожденных детей с бронхолегочной дисплазией представляет собой большую проблему и, к сожалению, не всегда эффективно: 15 % детей умирают в течение первого года жизни. В настоящее время профилактика бронхолегочной дисплазии проводится путем совершенствования методов ИВЛ, методом раннего введения экзогенного сурфактанта, применением глюкокортикостероидов и др. Однако, в последнее время накапливается все больше публикаций, ограничивающих применение глюкокортикостероидов в связи с возможными отдаленными неврологическими исходами (детский церебральный паралич, перивентрикулярная лейкомаляция и др.). Несмотря на многочисленные исследования по вопросу целесообразности и эффективности применения глюкокортикостероидов, однозначного мнения до сих пор нет.

В последние годы особое внимание уделяется исследованию эластазы и

ингибиторов протеолиза, как основных маркеров воспаления бронхолегочной

j

системы. Установлено, что дисбаланс активности эластазы и ее ингибиторов в сторону повышения активности протеолиза может приводить к деструкции легочной ткани и способствует развитию БДЦ. При использовании гипероксических смесей кислорода в результате окисления а1рЬа1-протеиназного ингибитора (а-1-ПИ) происходит снижение его активности и увеличение активности эластазы - провоспалительного фактора, который обусловливает начало воспалительного процесса и поддерживает его.

Проведены единичные исследования эластаза-ингибиторной системы в плазме крови и трахеобронхиальных аспиратах у недоношенных новорожденных с СДР и нозокомиальной пневмонией (Кушнарева М.В., Кравцова А.Г.,2007г.). В то же время нет данных о значении протеолитических ферментов в патогенезе бронхолегочной дисплазии. Об использовании ингибиторов протеиназ при тяжелой пневмонии у новорожденных детей и о влиянии данной группы препаратов на систему эластаза-ингибиторы имеются лишь единичные работы. Учитывая вышесказанное, были определены цель и задачи диссертационной работы. Цель исследования - установив влияние дексаметазона и контрикала на активность ферментной системы эластаза-ингибиторы, улучшить результаты профилактики к лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей. Задачи исследования:

1. Изучить активность эластазы и ее ингибиторов в плазме крови и трахеобронхиальном аспирате у недоношенных детей с вентиляторассоцированной пневмонией и развивших впоследствии бронхолегочную дисплазию различной степени тяжести.

2. Определить влияние дексаметазона на активность эластазы и ее ингибиторов.

3. Изучить эффективность влияния ингаляционных кортикостероидов на систему активности эластазы и ее ингибиторов.

4. Изучить влияние контрикала - ингибитора протеолитических ферментов на активность эластаза-ингибиторной системы.

5. Разработать рекомендации по профилактике бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с использованием дексаметазона и контрикала. Научная новнзна исследования На основании проведенных комплексных клинических и специальных обследований выявлено, что у недоношенных новорожденных детей с бронхолегочной дисплазией длительно сохраняются нарушения в системе эластаза-ингибиторы плазмы крови и трахеобронхиалыюго аспирата в виде резкого увеличения активности эластазы и суммы протеолитических ферментов на протяжении всего периода заболевания.

Достоверно установлено, что под влиянием дексаметазона происходит снижение активности лейкоцитарной эластазы и повышение активности alpha!-лротеиназного ингибитора в плазме крови и дыхательных путях у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией.

Доказано, что изменение активности ферментной системы эластаза и ее ингибиторы в плазме крови и дыхательных путях зависит от длительности курсов гормональной терапии.

Установлено, что баланс эластаза-ингибиторной системы плазмы крови и дыхательных путей быстрее восстанавливался у детей, получивших короткий курс дексаметазона по сравнению с детьми, получивших длительный курс гормональной терапии.

Выявлена высокая эффективность применения ингаляций будесонида при развитии бронхообструктивного синдрома, способствующая более быстрой нормализации системы эластаза и ее ингибиторы.

Назначение контрикала и дексаметазона приводит к более быстрому восстановлению баланса эластаза-ингибиторной системы в плазме крови и дыхательных путях у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией. Практическая значимость Обоснована и доказана значимость исследования показателей системы эластаза-ингибиторы плазмы крови и трахеобронхиалыюго аспирата для контроля за эффективностью лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных.

Разработаны показания к применению ингибитора протеолитических ферментов - контрикала у недоношенных детей для профилактики бронхолегочной дисплазии.

Доказана эффективность применения контрикала в сочетании с назначением короткого курса дексаметазона, способствующая нормализации баланса в эластаза-ингибиторной системе у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией. Положения, выносимые на защиту

1. Длительно сохраняющийся выраженный дисбаланс системы эластаза-ингибиторы у недоношенных новорожденных детей с вентиляторассоциированной пневмонией способствует развитию бронхолегочной дисплазии.

2. У недоношенных новорожденных детей с бронхолегочной дисплазией, имеет место значительное повышение активности эластазы и суммы трипсиноподобных протеиназ в плазме крови и трахеобронхиальном аспирате на протяжении всего периода заболевания и коррелирует со степенью тяжести заболевания.

3. Комплексное использование короткого курса парентеральной гормонотерапии и ингаляционного применения будесонида способствовало уменьшению активности протеиназ и воспалительного процесса в дыхательных путях, и позволило избежать длительного системного применения глюкокортикостероидов.

4. Назначение контрикала детям с вентиляторассоциированной пневмонией позволило восстановить баланс системы эластаза-ингибиторы плазмы крови и дыхательных путей, уменьшить повреждающее воздействие лейкоцитарной эластазы на ткани легкого, и в большинстве случаев предотвратить развития бронхолегочной дисплазии.

Личный вклад соискателя Автор лично участвовала в отборе больных для научного исследования, самостоятельно оценивала клиническое состояние пациентов, активно участвовала в их лабораторном и инструментальном

обследовании. Согласно полученным данным определяла лечебную тактику, осуществляла динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения. Интерпретация полученных результатов и их статистическая обработка также осуществлена автором. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать определенные выводы и разработать практические рекомендации.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии новорождённых детей ДБК ГКБ № 7 г. Москвы. Включены в программу практических занятий для обучения врачей и ординаторов на кафедре неонатологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава». Публикации По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, из них 2 работы опубликовано в центральной печати.

Апробация диссертации Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной научно-практической конференции кафедры неонатологии ГОУ ДПО РМАПО «Росздрава» и лаборатории общей патологии, отдела физиологии и патологии новорожденных НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий 13.05.2010г.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 145 листах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы с изложением результатов исследования, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций. Текст диссертации проиллюстрирован 25 таблицами, 20 рисунками. Библиографический список включает 156 источника, 76 отечественных и 80 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Для выполнения поставленных задач обследовано 167 недоношенных новорожденных детей с ВАЛ, развившейся на 4-6 сутки жизни. Все дети

были подразделены на группы с учётом полученной терапии.

В первую группу (группа сравнения I) вошли 59 детей с вентиляторассоциированной пневмонией, не получавших гормональную терапию и контрикал; с гестационным возрастом 31,02±0,34 недель и средней массой тела 1690±70г. Средняя продолжительность ИВЛ у детей данной группы составила 14±1,58 дней.

Вторую группу (группа II) составили 75 детей с

вентиляторассоциированной пневмонией, получавших гормональную терапию дексаметазоном; с гестационным возрастом 29,5±0,4 недель и средней массой тела 1407±73г. Средняя продолжительность ИВЛ у детей данной группы составила 27±1,94 дней. В свою очередь данная группа была подразделена на три подгруппы с учетом длительности курса гормонотерапии: IIA подгруппа состояла из 23 детей, получавших дексаметазон в/в коротким курсом в среднем 6,8±0,22 дней по следующей схеме: 0,05 мг/кг в сутки 2 дня, 0,03 мг/кг 2 дня и 0,01 мг/кг 1-2 дня с 7-9 дня жизни. ИБ подгруппа включала 27 детей, которые получали дексаметазон в среднем 14,8±1,11 дней по схеме: 0,05 мг/кг 3 дня, затем 0,03 мг/кг 3 дня, 0,02мг/кг 3 дня, 0,01 мг/кг 4-5 дней с 12-14 дня жизни. IIB подгруппа была представлена 25 детьми, которые получали гормональную терапию в 2 этапа: на первом этапе дексаметазон назначался в/в в среднем 9,92±1,4 дней со второй недели жизни, а на втором этапе в связи с бронхообструктивным синдромом - ингаляционные глюкокортикостероиды (в виде суспензией будесонида - Пульмикорт, Astra, Швеция) в дозе 0,125 мг 2-3 раза в день в течение недели.

В третью группу исследования (группа III) вошли 33 недоношенных новорожденных детей с ВАП, получавших ингибитор протеолиза контрикал; с гестационным возрастом 30,6±0,5 недель и средней массой тела 1596±86,1г. Средняя продолжительность ИВЛ у детей данной группы составила 14±2,02 дней. Контрикал назначался в дозе 1000 Ед/кг/сут в/в в 10% растворе глюкозы, со скоростью 5мл/ч в течение 5-6 суток, а затем на протяжение 2-3

суток дозу постепенно снижали до полной отмены препарата.'

Обследование детей проводилось в динамике от 2 до 4 раз в возрасте 4-8, 9-13, 12-18, 23-30 сутках жизни. Дети с внутриутробной пневмонией, тяжелым поражением ЦНС, крайне тяжелом и атональном состояниях в исследование не включались.

Исследование эластаза-ингибитоной системы плазмы крови и трахеобронхиальных аспиратов у недоношенных новорожденных детей включало определение показателей активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ), общей протеолитической активности трипсиноподобных протеиназ (ВАЕЕ-активность). В крови исследовали активность альфа 1-протеиназного ингибитора, в ТБА - антитриптическую активность (ATA) и активность кислотостабильного ингибитора (КСИ). Активность лейкоцитарной эластазы оценивали по скорости расщепления специфического субстрата .- N-t-бутилоксикарбонил-2-аланин паранитрофенолового эфира, а других ферментов - Ы-а-бензоил-г-аргинин этилового эфира. В качестве нормативных показателей протеиназ и ингибиторов были использованы результаты исследования детей с неосложненным инфекцией вариантом СДР I типа (А.Г. Кравцова с соавт., 2007; А.Х. Загаштокова с соавт. 2009).

Определение белка в ТБА проводили по методу Лоури. Наряду с исследованием системы эластазы и ее ингибиторов, проводили и общие клинические методы исследования.

Всего было проведено 2687 исследования системы эластазы и се ингибиторов.

Статистическая обработка проводилась с использованием электронных таблиц Excel - ХР в соответствии с правилами вариационной статистики путем подсчета средней арифметической величины «М», стандартного отклонения «5», средней ошибки средней арифметической «т» с определением критерия Стыодента «t» и достоверности различия «р», с помощью компьютерной программы «Biostat». Число наблюдаемых детей обозначали п. «Р» - частота встречаемости признака.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели активности эластаза-ингибиторной системы плазмы крови у

детей на фоне гормональной терапии представлены в таблице 1.

Таблица 1. Показатели эластаза-ингибиторной системы плазмы крови у детей на фоне гормональной терапии __

Группы и подгруппы детей Сутки жизни Активность ЛЭ Ед/мл.мин Активность ВАЕЕ Ед/мл.мин Активность а- 1-ПИ Ед/мл.мин

I группа 4-8 247,8 ±40,6 378,7 ±57,3 16,9 ± 1,43

12-18 259,2 ± 62,3 451,2 ±47,2 18,1 ± 1,4

23-30 238,6 ± 30,3 а 350,7 ± 44,8п 21,4 ±1,53

II группа 4-8 259,0 ±24,32* 427,2 ± 20,2* 19,1 ± 1,39*

12-18 246,0 ±24,21** 466,7 ±22,0** 24,85 ±1,44**

23-30 167,1±16,41*лп 236,0±29,0*Ло 24,1 ± 1,34*

НА 4-8 272,4 ±28,53 379,9 ± 68,1 17,4 ±1,67

12-18 246,4 ±28,3 505,4 ±98,0 26,4 ±2,8**

23-30 139,6 ±16,5*л 221,6 ± 36,1*л 26,7 ± 2,6*

ПБ 4-8 245,6 ±23,6 474,5 ± 65,8 16,8 ± 1,1

12-18 226,3 ± 20,2 427,9 ± 20,2 23,3 ±1,3**

23-30 195,6 ±26,9 251,0 ± 29,8*л 24,2 ±1,8*

ПВ 12-18 296,7 ±81,01 632,5 ± 84,33 22,9± 1,1***

21-28 396,5 ±90,31 456,8 ± 32,2 18,8 ±1,7***

30-36 196,1 ± 18,9Л 254,6 ±81,7*л 333 ± 2,46*Л

Примечание: * - значения достоверно отличаются по сравнению с началом заболевания в пределах групп и подгрупп (р<0,05-0,001); ** - значения достоверно между показателями острого периода и началом пневмонии (р<0,05); *** - достоверное отличие между показателями у детей подгруппы 11В, между группой сравнения и основной группой в остром периоде; о - значения достоверно различимы между I и II группой (р<0,05); л - значения достоверно отличаются между показателями острого и восстановительного периода (р<0,01).

Как видно из таблицы 1, у детей в группе сравнения, не получавших гормональную терапию, выраженный дисбаланс в эластаза-ингибиторной системе наблюдался в течение всего заболевания. Так, активность ЛЭ и

ВАЕЕ была повышенной и достоверно не отличалась во всех периодах обследования. Активность а-1-ПИ была низкой в начале и остром периоде и отмечалась тенденция к незначительному увеличению в восстановительном периоде. У детей первой группы по сравнению с детьми II группы, получавших гормональную терапию, показатели активности ЛЭ и активность ВАЕЕ плазмы крови были выше в 1,5 раза (р<0,05) в восстановительном периоде. У 11 из них развилась бронхолегочная дисплазия. Имели место длительно сохраняющиеся значительные нарушения в системе эластаза-ингибиторы плазмы крови и 'ГБА с резким увеличением активности эластазы и суммы протеолитических ферментов. Данные нарушения определялись на протяжении всего периода заболевания и превышали в 3 раза аналогичные показатели у детей с СДР, не осложненным инфекцией, и в 1,5 раза-у детей с пневмонией, не осложнённой БЛД (р<0,05). Активность а-1-ПИ плазмы крови у детей с пневмонией, осложнённой БЛД, практически не менялась в остром периоде заболевания, в то время как ATA и активность КСИ в дыхательных путях возрастала незначительно, что указывало на слабый ответ организма на инфекционный процесс. Эти изменения являлись одним из факторов риска формирования БЛД. В противоположность этому у 48 детей с пневмонией, не осложнённой БЛД, активность а-1-ПИ увеличивалась на протяжении заболевания, достигая максимума в восстановительном периоде. Активность ATA и КСИ компенсаторно увеличивалась в среднем в 3 раза, но была ниже показателей у детей с СДР (р<0,05).

Во II группе детей, получавших глюкокортикостероиды, в начале заболевания имел место дисбаланс эластаза-ингибиторной системы плазмы крови, который характеризовался высокой активностью ЛЭ и ВАЕЕ при выраженном снижении активности а-1-ПИ по сравнению с группой сравнения. В остром периоде заболевания активность ЛЭ и ВАЕЕ не повышалась и оставалась на прежнем уровне, а активность а-1-ПИ существенно возрастала. После гормональной терапии установлена положительная динамика в эластаза-ингибиторной системе: активность ЛЭ

снижалась и приближалась к нормальным величинам, активность протеиназ уменьшалась вдвое по сравнению с началом заболевания и острым периодом, а показатель активности а-1-ПИ сохранялся на том же уровне, как и в остром периоде. Таким образом, у детей, получавших гормональные препараты, отмечались менее выраженные нарушения эластаза-ингибиторной системы в плазме крови как в остром периоде заболевания, так и на этапе восстановления по сравнению с детьми, не получавших глюкокортикостероиды.

Сопоставление результатов исследования эластаза-ингибиторной системы у детей с ВАЛ, получавших различные курсы гормональной терапии выявило следующие различия. У детей в подгруппе НА (получавших короткий курс дексаметазона) в остром периоде пневмонии не происходило увеличение активности ЛЭ по сравнению с началом заболевания, хотя показатель был в 1,6 раза больше нормы. В восстановительном периоде активность этого фермента существенно снижалась (в 1,8 раза) и достигала нормы. Активность ВАЕЕ увеличивалась в остром периоде пневмонии в 1,3 раза, а в восстановительном периоде уменьшалась в 2,3 раза. Активность а-1-ПИ существенно возрастала в остром периоде (в 1,5 раза) и оставалась на высоком уровне в восстановительном периоде. Таким образом, на фоне короткого курса гормональной терапии активизировалась защитная ингибиторная система, что сопровождалось уменьшением активности протеиназ и воспалительного процесса в дыхательных путях.

У детей в подгруппе НБ (с длительным курсом гормональной терапии) динамика активности ЛЭ в начале и остром периоде пневмонии была такой же, как в подгруппе НА, то есть превышала норму в 1,6 раза. Однако в отличие от подгруппы НА, активность ЛЭ оставалась на том же уровне и в восстановительном периоде. Активность ВАЕЕ была повышенной в начале и остром периоде заболевания и достоверно (в 1,7 раза) снижалась в периоде восстановления. Однако средние показатели активности ВАЕЕ в течение всего заболевания в подгруппе ПБ не отличались от таковых у детей,

получавших короткий курс гормональной терапии. Индивидуальный анализ показал, что после короткого курса дексаметазона нормальные величины ЛЭ имели место у большего количества детей (38,7%), чем у детей после длительного курса дексаметазона (28,6%), (р<0,05). Активность а-1-ПИ увеличивалась в остром периоде и сохранялась на таком уровне в периоде восстановления. Его показатели не отличались от таковых в подгруппах НА и ПБ в соответствующие периоды обследования. Таким образом, батане эластаза-ингибиторной системы крови быстрее восстанавливался у детей, которым назначался короткий курс дексаметазона, чем при его длительном назначении.

У детей в подгруппе ПВ (получали короткий курс внутривенного дексаметазона с последующим назначением ингаляций будесонида) в остром периоде пневмонии на 13-16 день заболевания после внутривенного курса дексаметазона сохранялась очень высокая активность лейкоцитарной эластазы и общей протеолитической активности трипсиноподобных протеиназ. К концу неонатального периода, при сохраняющемся выраженном воспалительном процессе в дыхательных путях, активность ЛЭ имела тенденцию к дальнейшему увеличению. При этом активность ВАЕЕ снижалась, что не обеспечивало необходимого протеолиза сериновыми протеиназами белкового компонента слизи в дыхательных путях. Активность а-1-ПИ к этому периоду достоверно (р<0,05) снижалась, несмотря на сохранение острого воспалительного процесса в легких. Таким образом, после короткого курса гормональной терапии дексаметазоном у этих детей наблюдалось усиление дисбаланса в эластаза-ингибиторной системе крови, что совпадало с отсутствием положительной динамики в клинической картине и сохранением воспалительного процесса в дыхательных путях (наличием выраженного бронхообструктивного синдрома). Этим детям провели дополнительно ингаляционный курс гормонотерапии будесонидом, после, которого отмечалась существенная положительная динамика в эластаза-ингибиторной системе крови. Активность ЛЭ уменьшилась в 2 раза,

общая протеолитическая активность снизилась в 1,8 раза, а защитная активность а-1-ПИ увеличилась в 1,8 раза, имела место положительная динамика в клинической картине заболевания.

Показатели активности эластаза-ингибиторной системы эндотрахеального аспирата у детей на фоне гормональной терапии представлены в таблице 2.

Таблица 2. Показатели активности эластаза-иигибиторной системы эндотрахеального аспирата у детей на фоне гормональной терапии

Группы и подгруппы детей Сутки жизни Активность лэ Ед/мл.мин Активность ВАЕЕ Ед/мл.мин Активность АТА мИЕ/мг.мин Активность КСИ мИЕ/мг.мин

I группа 4-8 29,4±3,5 36,3±4,5 72,3±7,5 110,4±14,8

12-18 38,1±4,21 45,0±4,48 61,3±4,6 113,3±23,5

21-25 30,2±3,31 39,2±8,5 77,9±8,72 150,7±22,3

II группа 4-8 27,06±5,7 42,3±6,85 53,1±17,1 99,6± 15,3

12-18 38,6±5,2* 52,35±7,87 67,2±21,2 114,3±16,1

21-25 23,3±5,0Л 29,9±3,99А 50,9±16,2 131,9±12,8

НА 4-8 30,8±7Д 40,3±7,6 59,7±18,6 89,1±7,9

12-18 35,6±4,6 37,7±7,3 65,6±25,4 111±20,1

21-25 33,6±6,7 25,1±2,6*D 45,2±20,5 137,7±16,6*

ПБ 4-8 21,7±4,09 40,3±5,7 44,3±17,6 88,9±12,0

12-18 45,4±7,63* 67,06±4,91* 59,8±24,3 113,5±12,9

21-25 25,5±3,51л 35,1±2,09Л** 53,4±18,6 131,1±12,2

ИВ 11-15 28,7±5,9 46,3±7,27 55,5±15,1 121,7±26,2

18-21 34,9±3,64 52,3±9,51** 76,4±14,1 118,6±15,5

25-28 25,8±5,07 29,6±4,3* 54,1±9,7 127,1±9,8

Примечание: * - значения достоверно отличаются по сравнению с началом заболевания в пределах групп и подгрупп (р<0,05-0,001); ** - значения достоверно отличаются между группами и подгруппами И Б и II В на 21-25 сутки жизни (р< 0,05); о - значения достоверно отличаются в остром периоде по сравнению а началом пневмонии (р< 0,05);л - значения достоверно различимы в и восстановительном периоде (р< 0,05).

При анализе эластаза-ингибиторной системы в дыхательных путях также отмечен выраженный дисбаланс, как в основной группе, так и в группе сравнения в форме увеличения активности ЛЭ и ВАЕЕ в 9,5 и 2,5 раза соответственно. В группе сравнения активность этих ферментов достоверно не отличалась на протяжении всего периода заболевания. В обеих группах показатели ATA существенно не менялись в течение всего периода наблюдения. Отмечалась лишь тенденция к увеличению активности КСИ от начала пневмонии к восстановительному периоду, как в основной группе, так и в группе сравнения без достоверного отличия в соответствующие периоды обследования. Активность ATA была существенно в 2,2 раза выше, что указывало на усиление синтеза a-1-ПИ, а также тканевого ингибитора протеиназ в ответ на увеличение активности эластазы и других сериновых протеиназ при наличии активного воспалительного процесса в дыхательных путях. Однако в основной группе после проведенной гормональной терапии происходило уменьшение ЛЭ и ВАЕЕ в восстановительном периоде по сравнению с острым периодом заболевания.

Таким образом, в основной группе детей, получавших гормоны, нарушения в системе эластаза-ингибиторы были менее выражены и быстрее восстанавливались, чем в группе сравнения.

Было также установлено, что у детей с пневмонией состояние системы эластаза-ингибиторы в дыхательных путях зависело от длительности курсов гормональной терапии. Так, в подгруппе IIA активность ЛЭ была на одинаково высоком уровне в течение всего заболевания. Однако активность ВАЕЕ снижалась в 1,5 раза.

В противоположность подгруппе IIA, в подгруппе IIB (с длительным курсом гормональной терапии) отмечено усиление нарушений в эластаза-ингибиторной системе - имело место значительные увеличения ЛЭ и ВАЕЕ в остром периоде. Однако активность ВАЕЕ оставалась достоверно выше, чем в подгруппе IIA (35,1±2,09 и 25,1±2,6мЕд/мг.мин, соответственно, р<0,05). В связи с активацией протеолиза у всех детей, ATA была высокой (в 2-3 раза

выше нормы) и достоверно не менялась на всем протяжении заболевания.

В обеих подгруппах активность КСИ увеличивалась на протяжении всего периода заболевания и в периоде восстановления возрастала на 49-55% по сравнению с началом пневмонии, но этот показатель оставался ниже нормы в 2 раза. Хотя при положительной динамике пневмонии активность ЛЭ и ВАЕЕ превышала норму в этих подгруппах. Однако возрастающая активность КСИ и высокий показатель ATA (в 2-3 раза выше нормы) компенсировали повышенный протеолиз.

Таким образом, при коротком курсе гормональной терапии отмечались менее выраженные изменения в эластаза-ингибиторной системе дыхательных путей, чем у детей с длительным курсом гормональной терапии.

На протяжении острого периода пневмонии, к моменту окончания короткого курса дексаметазона и до проведения ингаляций будесонидом, имела место высокая активность ЛЭ и ВАЕЕ. Однако после окончания курса ингаляций будесонидом наблюдалось существенное снижение ЛЭ и ВАЕЕ (в 1,4 раза и 1,8 раза, соответственно). Показатели ATA в этой подгруппе были высокими на протяжении всего периода заболевания (в 2-3 раза выше нормы). Активность КСИ в этой подгруппе была ниже нормы в 2-3 раза, как в остром периоде, так в периоде восстановления без существенных колебаний в течение всего периода наблюдения.

Таким образом, у детей подгруппы IIB (с затяжным течением пневмонии) наблюдались продолжительные и более глубокие изменения эластаза-ингибиторной системы крови и дыхательных путей в остром периоде пневмонии, которые практически не компенсировались коротким курсом внутривенного дексаметазона. Однако проведение дополнительного ингаляционного курса будесонида этим детям позволило существенно уменьшить нарушения в эластаза-ингибиторной системе, что сопровождалось положительной клинической динамикой и уменьшением воспалительного процесса в легких. Назначение ингаляционных кортикосгероидов позволило избежать длительного применения системных

глюкокортикостероидов.

Учитывая высокую активность ЛЭ и низкую активность a-1-ПИ у детей с ВАЛ, мы провели исследование эффективности, природного ингибитора протеиназ - контрикала у 33 недоношенных новорожденных ребенка с ВАЛ (III группа). Группу сравнения в этом исследовании составили 59 детей с ВАЛ, не получавших контрикал и горнальную терапию (I группа).

Показатели эластаза-ингибиторной системы плазмы крови у детей на фоне применения контрикала представлены в таблице 3.

Таблица 3. Показатели эластаза-ингибиторной системы плазмы крови у детей на фоне применения контрикала

группы детей Сутки жизни Активность ЛЭ Ед/мл.мин Активность ВАЕЕ Ед/мл.мин Активность а-1-ПИ Ед/мл.мин

III 4—8с.ж. 236,8±26,7 569,2±111,4 16,08±1,46

9-13с.ж. 172,1±13,6 331,0±57,2 20,4±1,26

20-23 с.ж. 130,7±15,44* 182,3±28,4* 31,7±20,1*

I 4—8с.ж. 247,8±40,6 378,7±57,3 16,9±1,43

11-14с.ж. 259,2±62,3 451,2±47,2 18,1±1,4

23-30 с.ж. 238,6±30,3 350,7±44,8 21,4±1,53

Примечание: * - достоверное отличие от исходных показателей.

Как видно из таблицы 3, в группе детей, которым назначался контрикал, в плазме крови происходило достоверное снижение активности лейкоцитарной эластазы на протяжении всего периода течения пневмонии с достижением нормальных величин в восстановительном периоде. Тогда как в группе сравнения показатели лейкоцитарной эластазы в остром периоде возрастали в 1,5 раза и, несмотря на некоторое снижение в восстановительном периоде, продолжали оставаться высокими, существенно превышая норму (в 1,8 раза).

Общая протеолитическая активность крови была высокой как в начале заболевания, так и в разгар болезни. Вместе с тем, в группе детей, получивших контрикал, происходило достоверное снижение ВАЕЕ в 3,1 раза

в восстановительном периоде. В противоположность этому, в группе сравнения показатели ВАЕЕ оставались также высокими на всем протяжении. Изменения показателей активности а-1-ПИ в обеих группах носили однонаправленный характер - отмечалось увеличение этого показателя от начала заболевания до восстановительного периода. Однако у детей, леченных контрикалом, активность а-1-ПИ продолжала возрастать, превышая в восстановительном периоде исходные величины в 1,9 раза.

Таким образом, лечение контрикалом обеспечивало более интенсивный рост антипротеолитической активности плазмы крови у детей с пневмонией, что позволило обеспечить выравнивание нарушений в балансе нротеиназ и их ингибиторов.

Показатели эластаза-ингибиторной системы эндотрахеального аспирата у детей на фоне применения контрикала приведены в таблице 4. Таблица 4. Показатели эластаза-ингибиториой системы

эндотрахеального аспирата у детей на фоне применения контрикала

группы детей ' Сутки жизни Активность ЛЭ Ед/мл.мип Активность ВАЕЕ Ед/мл.мин Активность АТА мИЕ/мг.мин Активность кси мИЕ/мг.мин

III 4-8 с.ж 70,34±8,9* 36,01±5,61* 51,1±13,5* 109,5±14,1

9-13 с.ж. 42,8±6,1 37,21±9,4 103,0±25,5 143,6±21,4

11-15с.ж. 33,2±9,07* 21,63±4,39* 123,9±14,9* 168,9±20,1

I 4-8 с.ж. 29,4±3,5 36,3±4,5 72,3±7,5 110,4±14,8

11-14с.ж. 38,1±4Д1 45,0±4,48 61,3±4,6 113,3±23,5

15-18с.ж. 30,2±3,31 39,2±8,5* 77,9±8,72 150,7±22,3

Примечание: '-значения достоверно отличаются между показателями острого и восстановительного периода в пределах группы (р<0,05).

Как видно из таблицы 4, в трахсобронхиальном аспирате изначально отмечалась высокая активность ЛЭ и ВАЕЕ, что отражало высокую активность воспалительного процесса в дыхательных путях. Однако в III группе детей, леченных контрикалом, происходило снижение ЛЭ и ВАЕЕ на

всем протяжении пневмонии и, наоборот, в группе I, где контрикап не применялся, происходило увеличение активности ЛЭ и ВАЕЕ в остром периоде пневмонии, что сопровождалось усилением воспалительного процесса. Обращало внимание то, что ATA в I группе была существенно ниже по сравнению с III группой на протяжении всего острого периода. По-видимому, это связано с разрушением ингибитора в результате окисления и его использованием для связывания интенсивно образующихся протеиназ (в том числе и эластазы) при нарастании воспалительного процесса. В противоположность этому, в III группе на фоне лечения контрикалом такого истощения ингибитора не происходило, к концу курса лечения контрикалом ATA увеличивалась в 2,4 раза (р<0,05), что обеспечивало антипротеолитическую защиту при воспалительном процессе. Таким образом, у детей с вентиляторассоциированной пневмонией, получавших контрикал, отмечались менее в выраженные нарушения эластаза-ингибиторной системе плазмы крови и дыхательных путей, как в остром периоде заболевания, так и на этапе выздоровления

При анализе особенностей течения заболевания выявлен положительный клинический эффект контрикала. В III группе исход пневмонии был более благоприятным: БЛД в 2 раза чаще была осложнением ВАЛ в I группе, чем в III, и отмечалась у 11 и 5 детей, соответственно. Более благоприятное течение ВАП у детей III группы сократило длительность антибактериальной терапии и продолжительность пребывания в стационаре в 1,5 раза. Важно, что каких-либо побочных эффектов, связанных с применением контрикала, со стороны печени, почек, сердечно-сосудистой системы, системы свертывания крови, а также аллергических реакций выявлено не было.

Таким образом, применение контрикала в комплексном лечении ВАП, позволило поддержать равновесие в системе эластазы и ее ингибиторов в плазме крови и ТБА у большинства недоношенных новорожденных детей в начальном и остром периоде заболевания, а также достигнуть баланса в этой системе к концу восстановительного периода. Сравнительная оценка

эффективности терапии контрикалом у детей с вептиляторассоциированной пневмонией представлена в таблице 5.

Таблице 5. Сравнительная оценка эффективности терапии контрикалом у детей с вентиляторассоциированной пневмонией __

Критерии оценки эффективности терапии (количество дней) III группа п=33 (с контрикалом) I группа п=59 (без контрикала)

Длительность ИВЛ 14,8±2,02 14,04±1,58

Длительность пребывания в стационаре 33,8±4,2* 52,6±4,5

Длительность течения пневмонии 29,6±1,42* 37,7±2,02

Длительность а/б терапии 28,1±1,43* 34,8±1,9

Бронхолегочная дисплазия как исход 5 (15,1%) 11(18,5%)

Примечание: *- показатели достоверно отличаются между I и III группами (р<0,05)

15 детей после окончания курса контрикала получили короткий курс дексаметазона (в течение 3 дней) в связи с необходимостью дотации кислорода, что способствовало более быстрой нормализации в системе эластаза-ингибиторы и уменьшению тяжести течения заболевания.

Применение контрикала позволило раньше достигнуть стойкой положительной динамики, а так же существенно снизить число осложнений. Непродолжительный курс лечения ингибитором протеиназ и его поэтапная отмена не сопровождались побочными реакциями. Хороший клинический эффект и нетоксичность препарата обосновывают целесообразность его применения в комплексном лечении ВАЛ у недоношенных новорожденных.

Мы проанализировали степень тяжести. развития бронхолегочной

дисплазии у недоношенных детей с учетом проведенной фармакотерапии, данные представлены в таблице 6

Таблица 6. Распределение недоношенных детей по тяжести течения развившейся бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

Степень тяжести БЛД I группа II группа III группа

НА ПБ НВ

п % п % п % п % п %

Легкая 7 11,8 2 8,69 2 7,4 1 4 3 9,1

Средняя 4 6,7 2 8,69 6 22,2 4 16 2 6

Тяжелая - - 1 4,34 4 14,8 2 8 - -

Всего 11 18,6 5 21,7 12 44,4 7 28 5 15,1

Примечание: процент от малых чисел дан для сравнения

Как видно из таблицы 5, частота развития бронхолегочной дисплазии и степень её тяжести отличались в исследуемых группах. Тенденция к увеличению частоты среднетяжёлого и тяжелого течения бронхолегочной дисплазии отмечена у детей при позднем назначении дексаметазона. Это, по-видимому, можно объяснить тем, что у детей с легким течением, признаки этого заболевания в виде выраженного бронхообструтивного синдрома, требующего гормонотерапии, проявлялись поздно. В группе детей, не получавших гормональную терапию (группа сравнения), бронхолегочная дисплазия лёгкой степени тяжести развилась у 7 детей, средней степени тяжести - у 4. У этих детей не было выраженных клинических симптомов БДЦ и в проведении гормональной терапии не было необходимости.

Нами осуществлялось катамнестическое наблюдение 30 детей, выписанных с бронхолегочной дисплазией различной степени тяжести. Обследование проводилось в возрасте 3, 6 и 12 месяцев жизни. У 12 из 30 детей диагноз БЛД был снят в возрасте одного года жизни. У 18 детей

«

, степень тяжести БЛД к одному году жизни оставалась такой же, что и на момент выписки из стационара. Наиболее благоприятный исход БЛД наблюдался у детей, получавших короткий курс дексаметазона (IIA подгруппа), а также у детей получавших контрикал (III группа).

ВЫВОДЫ

1. У недоношенных новорожденных с вентиляторассоциированной пневмонией, осложненной брнохолегочной дисплазией, имеет место длительно сохраняющийся выраженный дисбаланс системы эластаза-ингибиторы. Нарушения в этой системе характеризуются значительным повышением активности лейкоцитарной эластазы и суммы трипсиноподобных протеиназ в плазме крови и дыхательных путях на протяжении всего периода заболевания и зависят от степени тяжести бронхолегочной дисплазии. Повышенный протеолиз сопровождается низкой активностью alpha 1-протеиназного ингибитора в плазме крови, кислотостабильного ингибитора и общей антитрипчсской активности в дыхательных путях.

2. Применение внутривенного дексаметазона сопровождалось нормализацией системы эластазы-ингибиторы: повышением активности alpha 1-протеиназного ингибитора и снижением активности трипсиноподобных протеаз. Дисбаланс протеолитической в плазме крови и трахеобронхиалыюм аспирате более выражен у детей, получивших длительный курс дексаметазона.

3. Назначение дексаметазона недоношенным детям со второй недели жизни, а также при его сочетании с последующими ингаляциями будесонида активизировала защитную ингибиторную систему, увеличивалась активность alpha 1-протеиназного ингибитора в плазме крови и антитрипсическая активность в трахеобронхиалыюм аспирате, что сопровождалось уменьшением воспалительного процесса в дыхательных путях и позволило избежать длительного системного применения

глюкокортикостероцдов.

4. Назначение контрикала детям из группы высокого риска (СДР I типа и вентиляторассоцированная пневмония) по развитию бронхолегочной дисплазии позволило скоррегировать дисбаланс системы эластазы и ее ингибиторов в плазме крови и дыхательных путях.

5. Профилактическое назначение контрикала или его сочетание с последующим коротким курсом дексаметазона недоношенным детям с СДР I типа и вентиляторассоцированной пневмонией способствовало уменьшению повреждающего действия эластазы на ткани легкого и в большинстве случаев предотвратило развитие бронхолегочной дисплазии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование активности эластазы и ее ингибиторов у детей из группы риска по развитию бронхолегочной дисплазии целесообразно проводить у интубированных детей в трахеобронхиальном аспирате, а у неинтубированнных детей в плазме крови с целью контроля за эффективностью лечения.

2. Показанием к назначению глюкокортикостероидов являются «жесткие» режимы вентиляции и потребность в высоких концентрациях кислорода в дыхательной смеси более 40%.

3. Оптимальным для профилактики и лечения БЛД является назначение контрикала детям из группы высокого риска (СДР I типа и вентиляторассоцированная пневмония) в дозе 1000 ЕД/кг в сутки внутривенно в 10% растворе глюкозы со скоростью не более 5 мл/ч в течение 5-6 дней, с постепенным снижением дозы в течение трех дней до полной отмены препарата, с последующим применением короткого курса дексаметазона с начало второй недели жизни в дозе 0,5 мг/кг два раза в сутки (1 день), затем 0,3 мг/кг (1 день) и 0,1 мг/кг (1 день).

4. При развитии бронхообструктивного синдрома у недоношенных детей назначают будесонид, в дозе 0,125 мг 2-3 раза в день в течение недели.

5. При развитии бронхолегочной дисплазии гормональные препараты целесообразно назначать со второй недели жизни в дозе 0,5 мг/кг два раза в сутки (2 дня), затем 0,3 мг/кг (2 дня) и 0,1 мг/кг (2 дня). Если в течение 72 часов нет ответа на проводимую терапию, следует их отменить.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1. А.Х. Загаштокова, М.В. Кушнарёва, М.С. Ефимов, А.Г. Кравцова. Активность эластаза-ингибиторной системы при инфекционной и неинфекционной патологии легких у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатолгии. - Москва, 2009.-том 8, №6. - С. 58-61.

2. М.С. Ефимов, М.В. Кушнарёва, А.Х. Загаштокова, Р.Г. Савельева, С.И. Жогин. Влияние глюкокортикостероидов на активность эластаза-ингибиторной системы крови и дыхательных путей у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатолгии. - Москва, 20Ю.-том 9, №3. - С. 42-46.

3. Загаштокова А.Х. Особенности клинического течения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела. //Материалы докладов VIII Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2009. — С. 443-447.

4. Загаштокова А.Х., Ефимов М.С., Кушнарёва М.В. Этиологическая структура нозокомиальной пневмонии, осложненной бронхолегочной дисплазией у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела. //Материалы докладов VIII Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2009. - С. 156.

5. Загаштокова А.Х., Ефимов М.С., Кушнарёва М.В. Влияние гормональной терапии на. активность эластазы и ее ингибиторов при бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела. //Материалы докладов VIII Российского Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». Москва, 2009. - С. 157.

6. Загаштокова А.Х., Кушнарёва М.В., Ефимов М.С. Особенности

клинического и рентгенологического течения бронхолегочной дисплазии у глубоконедоношенных детей. //Материалы докладов XIX Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - Москва, 2009. -С. 104-105.

7. Загаштокова А.Х., Ефимов М.С., Кушнарева М.В. Фармакотерапия бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела. //Материалы докладов XVI Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2009. - С. 436.

8. Загаштокова А.Х., Ефимов М.С., Кушнарева М.В. Активность эластаза-ингибиторной системы у детей с вентиляторассоциированной пневмонией на фоне ингаляций будесонида. //Материалы докладов XVII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2010. - С. 406

9. Загаштокова А.Х. Влияние контрикала на активность эластаза-ингибиторной системы крови у недоношенных детей при вентиляторассоциированной пневмонии. //Материалы конференции молодых ученых, посвященных 80-летию РМАПО. Москва, 2010. - С. 25

Список сокращений

А/Б - антибиотики

ATA — антитрипсическая активность

БЛД - бронхолегочная дисплазия

ВАП - вентиляторассоциированная пневмония

В/в - внутривенно

ГВ - гестационный возраст

ДН - дыхательная недостаточность

ЖКТ- желудочно-кишечный тракт

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

КСИ - кислото-стабильный ингибитор

ЛЭ - лейкоцитарная эластаза

СДР - синдром дыхательных расстройств

ТБА - трахеобронхиальный аспират

a-1-ПИ - alpha 1- протеиназный ингибитор

ВАЕЕ - общая протеолитическая активность

Подписано в печать:

06.10.2010

Заказ № 4228 Тираж -100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность проблемы.

Бронхолегочная дисплазия — это полиэтиологическое хроническое заболевание морфологически незрелых легких, развивающееся, главным образом, у глубоконедоношенных детей, как осложнение интенсивной терапии респираторного дистресс-синдрома и/или пневмонии. Протекает с преимущественным поражением бронхиол и паренхимы легких, развитием эмфиземы, фиброза и/или нарушением репликации альвеол. Проявляется зависимостью от кислорода в возрасте старше 28 суток жизни, бронхообструктивным синдромом и симптомами дыхательной недостаточности; характеризуется специфическими рентгенографическими изменениями в первые месяцы жизни и регрессом клинических проявлений по мере роста ребенка (Российское респираторное общество (РРО), 2008 г).

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что у новорожденных детей, требующих проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) дыхательными смесями с концентрацией кислорода выше 40%, положительным давлением на вдохе выше 30 см. водного столба и продолжительностью более 72 часов в 10-15% случаев, формируется бронхолегочная дисплазия (Гребенников В.А., 1995, Abman S.H., 1994, Halliday H.L., 2003, Jobe А.Н., 2001).

Частота развития бронхолегочной дисплазии обратно пропорциональна гестационному возрасту. Так, средняя частота БЛД у детей, родившихся с массой тела менее ЮООгр., составляет приблизительно 15-44%, с массой тела от 1000 до 1500гр. - ~ 3-16%, более 2000гр. - ~ 1% (Шабалов Н.П., 1997).

Лечение новорожденных детей с бронхолегочной дисплазией представляет собой большую проблему и, к сожалению, летальность при этой патологии остается очень высокой - 15 % детей умирают в течение первого года жизни [35,71]. В настоящее время профилактика бронхолегочной дисплазии проводится путем совершенствования методов

ИВЛ, методом раннего введения экзогенного сурфактанта, применением глюкокортикостероидов и др. С целью профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии с 1980 года широко используется дексаметазон. Однако в последнее время накапливается все больше публикаций, ограничивающих применение глюкокортикостероидов в связи с возможными отдаленными неврологическими исходами (детский церебральный паралич, перивентрикулярная лейкомаляция и др.) [144].

Согласно заключению «Комитета плода и новорожденного» Американской академии педиатрии, рутинное парентеральное использование дексаметазона для профилактики или лечения бронхолегочной дисплазии у детей с экстремально низкой массой тела не рекомендуется, особенно в первые 2 недели жизни [80,106].

Таким образом, несмотря на многочисленные исследования о целесообразности и эффективности применения глюкокортикостероидов нет однозначного мнения.

В последние годы особое внимание уделяется исследованию эластазы и ингибиторов протеолиза, как основных маркеров воспаления бронхолегочной системы [28,35,46].

Установлено, что дисбаланс активности эластазы и ее ингибиторов в сторону повышения активности протеолиза может приводить к деструкции легочной ткани и способствует развитию бронхолегочной дисплазии [28,35].

В литературе отсутствуют данные о состоянии эластаза-ингибиторной системы у недоношенных новорожденных детей, находящихся на ИВЛ и получающих кортикостероидную терапию.

Проведились единичные исследования эластаза-ингибиторной системы в плазме крови и трахеобронхиальных аспиратах у недоношенных новорожденных детей с СДР и нозокомиальной пневмонией (Кушнарева М. В., Кравцова А.Г. 2007г.).

В то же время нет данных о значении протеолитических ферментов в патогенезе бронхолегочной дисплазии. Имеется ряд сообщений о высокой эффективности использования ингибиторов протеолитических ферментов для коррекции эластаза-ингибиторной системы при сепсисе, ДВС - синдроме, ожоговой болезни, остром панкреатите у взрослых [24,33,43,90]. Об использовании ингибиторов протеолитических ферментов при тяжелой пневмонии у новорожденных детей и о влиянии данной группы препаратов на систему эластаза - ингибиторы имеются лишь единичные работы [12,39,40]. Учитывая вышесказанное, были определены цель и задачи диссертационной работы.

Цель исследования.

Установив влияние дексаметазона и контрикала на активность ферментной системы эластаза - ингибиторы, улучшить результаты профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей.

Задачи исследования.

1. Изучить активность эластазы и ее ингибиторов в плазме крови и трахеобронхиальном аспирате у недоношенных детей с вентиляторассоцированной пневмонией и развивших в последствии бронхолегочную дисплазию различной степени тяжести.

2. Определить влияние дексаметазона на активность эластазы и ее ингибиторов.

3. Изучить эффективность влияния ингаляционных кортикостероидов на систему активности эластазы и ее ингибиторов.

4. Изучить влияние контрикала — ингибитора протеолитических ферментов на активность эластаза-ингибиторной системы.

5. Разработать рекомендации по профилактике бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с использованием дексаметазона и контрикала.

Работа выполнена в детском боксированном корпусе городской клинической больницы №7 г. Москвы (главный врач В.А. Афанасьев), в отделенииях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (зав. отделением С.И. Жогин и зав. отделением Р.Г. Савельева). База кафедры неонатологии педиатрического факультета Государственного образовательного учреждения дополнительного образования Российской медицинской академии последипломного образования (ректор, д.м.н., академик РАМН Л.К. Мошетова, зав. кафедрой д.м.н., профессор М.С. Ефимов).

Исследование активности системы эластазы и ее ингибиторов проводили в отделении неонатологии и патологии детей раннего возраста (руководитель отдела — д.м.н., профессор Е.С. Кешишян), совместно с главным научным сотрудником — доктором биологических наук М.В. Кушнаревой ФГУ Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (директор института — д.м.н., профессор А.Д. Царегородцев, главный врач - д.м.н. Г.Г. Осокина).

Научная новизна исследования.

На основании проведенных комплексных клинических и специальных обследований выявлено, что у недоношенных новорожденных детей с бронхолегочной дисплазией длительно сохраняются нарушения в системе эластаза - ингибиторы плазмы крови и трахеобронхиального аспирата в виде резкого увеличения активности лейкоцитарной эластазы и суммы протеолитических ферментов на протяжении всего периода заболевания.

Достоверно установлено, что под влиянием дексаметазона происходит снижение активности лейкоцитарной эластазы и повышение активности alpha 1-протеиназного ингибитора в плазме крови и дыхательных путях у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией.

Доказано, что изменение активности ферментной системы эластаза и ее ингибиторы в плазме крови и дыхательных путях зависит от длительности курсов гормональной терапии.

Установлено, что баланс эластаза-ингибиторной системы плазмы крови и дыхательных путей быстрее восстанавливался у детей, получивших короткий курс дексаметазона по сравнению с детьми, получивших длительный курс гормональной терапии.

Выявлена высокая эффективность применения ингаляций будесонида при развитии бронхообструктивного синдрома, способствующая более быстрой нормализации системы эластаза и ее ингибиторы.

Назначение контрикала и дексаметазона приводит к более быстрому восстановлению баланса эластаза-ингибиторной системы в плазме крови и дыхательных путях у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией.

Практическая значимость исследования.

Обоснована и доказана значимость исследования показателей системы эластаза - ингибиторы плазмы крови и трахеобронхиального аспирата для контроля за эффективностью лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей.

Разработаны показания к применению ингибитора протеолитических ферментов — контрикала у недоношенных детей для профилактики бронхолегочной дисплазии.

Доказана эффективность применения контрикала в сочетании с назначением короткого курса дексаметазона, способствующая нормализации баланса в эластаза-ингибиторной системе у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии новорождённых детей ДБК ГКБ № 7 г.

Москвы. Включены в программу практических занятий для обучения врачей и ординаторов на кафедре неонатологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава».

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации обсуждены на совместном методическом совещании кафедры неонатологии педиатрического факультета Государственного образовательного учреждения дополнительного образования Российской медицинской академии последипломного образования и проблемной лаборатории медицинской цитологии РМАПО, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГКБ №7 г. Москвы, отделения неонатологии и патологии детей раннего возраста и лаборатории общей патологии ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (13.05.2010г.) и доложены на VIII Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» в 2009г.

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, из них 2 работы опубликованы в центральной печати в журнале «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии» в 2009-2010гг.

Материалы диссертации представлены на VIII Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009г.), на XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009), на XVI - XVII Российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2009-2010гг.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Длительно сохраняющийся выраженный дисбаланс системы эластаза -ингибиторы у недоношенных новорожденных детей с вентиляторассоциированной пневмонией способствует развитию бронхолёгочной дисплазии.

2. У недоношенных новорожденных детей с бронхолёгочной дисплазией имеет место значительное повышение активности лейкоцитарной эластазы и суммы трипсиноподобных протеиназ в плазме крови и трахеобронхиальном аспирате на протяжении всего периода заболевания и коррелирует со степенью тяжести заболевания.

3. Комплексное использование короткого курса парентеральной гормонотерапии и ингаляционного применения будесонида способствовало уменьшению активности протеиназ и воспалительного процесса в дыхательных путях и позволило избежать длительного системного применения глюкокортикостероидов.

4. Назначение контрикала детям с вентиляторассоциированной пневмонией позволило восстановить баланс системы эластаза - ингибиторы плазмы крови и дыхательных путей, уменьшить повреждающее воздействие лейкоцитарной эластазы на ткани легкого и в большинстве случаев предотвратить развития бронхолегочной дисплазии.

13

ВЫВОДЫ

1. У недоношенных новорожденных детей с вентиляторассоциированной пневмонией, осложненной брнохолегочной дисплазией, имеет место длительно сохраняющийся выраженный дисбаланс системы эластаза-ингибиторы. Нарушения в этой системе характеризуются значительным повышением активности лейкоцитарной эластазы и суммы трипсиноподобных протеиназ в плазме крови и дыхательных путях на протяжении всего периода заболевания и зависят от степени тяжести бронхолегочной дисплазии. Повышенный протеолиз сопровождается низкой активностью alpha 1-протеиназного ингибитора в плазме крови, кислото-стабильного ингибитора и общей антитриптической активности в дыхательных путях.

2. Применение внутривенного дексаметазона сопровождалось нормализацией системы эластаза - ингибиторы: повышением активности а-1-протеиназного ингибитора и снижением активности трипсиноподобных протеаз. Дисбаланс протеолитической системы в плазме крови и трахеобронхиальном аспирате более выражен у детей, получивших длительный курс дексаметазона.

3. Назначение дексаметазона недоношенным детям со второй недели жизни, а также при его сочетании с последующими ингаляциями будесонида активизировало защитную ингибиторную систему: увеличивалась активность а-1-протеиназного ингибитора в плазме крови и антитриптическая активность в трахеобронхиальном аспирате, что сопровождалось уменьшением воспалительного процесса в дыхательных путях и позволило избежать длительного системного применения глюкокортикостероидов.

4. Назначение контрикала детям из группы высокого риска (СДР I типа и вентиляторассоцированная пневмония) по развитию бронхолегочной дисплазии позволило корригировать дисбаланс системы эластазы и ее ингибиторов в плазме крови и дыхательных путях.

5. Профилактическое назначение контрикала или его сочетание с последующим коротким курсом дексаметазона недоношенным детям с СДР I типа и вентиляторассоцированной пневмонией способствовало уменьшению повреждающего действия эластазы на ткани легкого и в большинстве случаев предотвратило развитие бронхолегочной дисплазии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование активности эластазы и ее ингибиторов у детей из группы риска по развитию бронхолегочной дисплазии целесообразно проводить у интубированных детей в трахеобронхиальном аспирате, а у неинтубированнных детей в плазме крови с целью контроля за эффективностью лечения.

2. Показанием к назначению глюкокортикостероидов являются «жесткие» режимы вентиляции и потребность в высоких концентрациях кислорода в дыхательной смеси более 40%.

3. Оптимальным для профилактики и лечения БЛД является назначение контрикала детям из группы высокого риска (СДР I типа и вентиляторассоцированная пневмония) в дозе 1000 ЕД./кг/сутки внутривенно в 10% растворе глюкозы со скоростью не более 5 мл/ч в течение 5-6 дней, с постепенным снижением дозы в течение трех дней до полной отмены препарата, с последующим применением короткого курса дексаметазона с начала второй недели жизни в дозе 0,5 мг/кг/сутки два раза в сутки (1 день), затем 0,3 мг/кг/сутки (1 день) два раза в сутки и 0,1 мг/кг/сутки (1 день) два раза в сутки.

4. При развитии бронхообструктивного синдрома у недоношенных детей назначают будесонид в дозе 0,125 мг 2-3 раза в день в течение недели.

5. При развитии бронхолегочной дисплазии гормональные препараты целесообразно назначать со второй недели жизни в дозе 0,5 мг/кг/сутки два раза в сутки (2 дня), затем 0,3 мг/кг/сутки два раза в сутки (2 дня) и 0,1 мг/кг/сутки два раза в сутки (2 дня). Если в течение 72 часов нет ответа на проводимую терапию, следует их отменить.