Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эффективность ингаляционных β2-агонистов и глюкокортикостероидов при бронхообструктивном синдроме у новорожденных детей с "ИВЛ-ассоциированной" пневмонией и бронхолегочной дисплазией

[а правах рукописи

Балашова Елена Демьяновна

Эффективность ингаляционных (Й-агонистов и глкжокортикостероидов при бронхообструктивном синдроме у новорожденных детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией

14 00 09 - Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008

003448867

Работа выполнена в ФГУ Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор Дементьева Галина Михайловна доктор биологических наук Кушнарева Мария Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Розанова Надежда Николаевна ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»

доктор медицинских наук Заплатников Андрей Леонидович

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава»

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «» СЗ/СЛгЯЗ^Ф_ 2008 г в 13 часов на заседании

диссертационного совета Д-208 043 01 в ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (125412 город Москва, улица Талдомская, дом 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»

Автореферат разослан« » 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Землянская 3 К.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы.

Разработка и внедрение в России в неонатологическую практику высокотехнологичных методов диагностики и лечения заболеваний позволили значительно снизить в последние годы показатели неонатальной смертности (Шарапова О В, 2001, 2004) Однако по сравнению с другими экономически развитыми странами эти показатели все еще остаются высокими (Володин H H, 2005)

Среди проблем, решение которых может способствовать дальнейшему улучшению выхаживания и лечения новорожденных и повышению качества их жизни, одной из важных является бактериальная инфекция

В последние годы отмечается увеличение частоты бактериальных пневмоний у новорожденных, особенно недоношенных, находящихся на продленной искусственной вентиляции легких по поводу тяжелых нарушений постнатальной адаптации дыхательной, сердечно-сосудистой и нервной систем организма (Дементьева Г M, 2000,2005)

Пневмония у таких детей характеризуется распространенным характером воспаления, высокой летальностью (от 17,3% до 37,5%) и нередко (у 37%) она протекает с бронхообструктивным синдромом, который может быть также одним из проявлений формирующейся на фоне пневмонии хронической болезпи легких - бронхолегочной дисплазии (БЛД) (Dreyfuss D ,1991 Дементьева Г M ,1993, Кешишян Е С ,1996, Мархулия X M , 2005)

Вместе с тем, клинические проявления, патогенез и лечение бронхообструктивного синдрома у новорожденных, особенно у недоношенных детей, изучены недостаточно Отсутствуют данные об особенностях клинических проявлений и критериях тяжести бронхообструктивного синдрома в зависимости от гестационного возраста новорожденных, от характера патологии легких Нет единого мнения о том, что лежит в основе бронхообструкции у новорожденных. Так, многие авторы полагают, что в реализации бронхообструктивного синдрома у новорожденных играют основную роль отек и гиперсекреция слизи, обусловленные бактериальным воспалением (Всгпап W, Katz R., 1986, Ширяева НС, 1986, Кешишян ЕС, 1996) Мнения ученых о наличии бронхоспазма, особенно у недоношенных новорожденных, разноречивы Недостаточно разработана тактика лечения бронхообструктивного синдрома, особенно с использованием неинвазивных методов, в частности ингаляционных

В последнее время в зарубежных работах предлагается для лечения бронхообструктивного синдрома у новорожденных, по аналогии с лечением детей раннего возраста, использовать ингаляционный глюкокортикостероид - будесонид, который обладает выраженным местным противовоспалительным действием и не оказывает системного эффекта (Hasby S, 1993, Arrgertoft L, Andersen A, 1998, Геппе HA, 2001) В современной научной

литературе имеется небольшое количество исследований по применению и эффективности будесонида у новорожденных и результаты их неоднозначны, что определяет необходимость дальнейших исследований

Как в прежние годы, так и в настоящее время в качестве бронхолитического препарата у новорожденных и детей раннего возраста применялся и применяется препарат метилксантинового ряда - эуфиллин, ограничением к использованию которого у новорожденных является близость терапевтической и токсической концентраций, длительный период полувыведения (30-40 часов) и ряд побочных эффектов (Маркова И В, Шабалов И П ,1993, Лычагина Д В , 2003)

Сведения о применении современных селективных (32-агонистов (сальбугамола) у новорожденных разноречивы (Рок Т Б, 1996, СЬауазвс ИЛ, 2000, Лычагина Д В, 2003)

По данным литературы, наиболее выраженное положительное лечебное действие при бронхообструкгивном синдроме у детей раннего и старшего возраста отмечается при сочетанном применении сальбугамола и суспензии будесонида (Геппе НА, 2001, НивЬу 8, 1993) Однако у новорожденных эти исследования не проводились

Все вышеперечисленное явилось основанием для проведения данного исследования Цель исследования:

Повышение эффективности комплексного лечения бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией на основании применения ингаляционного р2-агониста (сальбугамола) и глюкокорпясостероида (будесонида)

Задачи исследования:

1 Установить клинико-натогенетические особенности бронхообструктивного синдрома у доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией

2 Исследовать динамику клинических симптомов нарушения функции дыхания, показателей напряжения кислорода, углекислого газа в крови и насыщения крови кислородом у новорожденных с бронхообструктивным синдромом на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии при проведении ингаляционной терапии сальбутамолом в сочетании с будесонидом

3 Определить терапевтическую эффективность курсовой небулайзерной терапии сальбутамолом в комбинации с суспензией будесонида у новорожденных с бронхообструктивным синдромом на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии в сравнении с детьми, не получавшими ингаляций

4 Оценить влияние ингаляционной терапии сальбутамолом в сочетании с будесонидом на функциональное состояние сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, показатели местного иммунитета верхних дыхательных путей, содержание в крови кортизола, калия и глюкозы у новорожденных с бронхообструктивным синдромом на фойе «ИВЛ-ассоциировапной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии Научная новизна:

Установлено, что в развитии бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией ведущую роль играет наличие распространенного трахеобронхита, возникновение на фоне текущей пневмонии сегментарных и долевых ателектазов, эмфизематозных нарушений, внугриальвеолярного и интерстициального фиброза легких, вызывающих нарушение бронхиальной проходимости

Установлено также значение бронхоспазма в развитии бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией, в большей степени у доношенных детей, на что указывает выявленная непосредственная положительная реакция бронхов на ингаляцию бронхолитического препарата - сальбутамола.

Доказано, что развитие у большинства новорожденных бронхообструктивного синдрома на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии не сопровождается повышением уровня ¡¿Е в сыворотке крови

Установлено, что бронхообструктивный синдром у недоношенных детей в отличие от доношенных характеризуется более поздним появлением эпизодов «свистящих» хрипов в динамике заболевания, большей продолжительностью и более высокой частотой встречаемости декомпенсированой дыхательной недостаточности

Доказана клиническая эффективность небулайзерных ингаляций (Й-агониста (сальбутамола) в сочетании с глюкокортикостероидом местного действия (будесонидом) в течении бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией

Доказано, что применение курсового лечения ингаляциями сальбутамола в сочетании с будесонидом не ведет к нарушению показателей местного иммунитета верхних дыхательных путей, изменению содержания в крови калия и глюкозы Практическая значимость.

Установлены сроки возникновения и клинические особенности бронхообструктивного синдрома у доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией

Адаптирована методика проведения небулайзерных ингаляций у новорожденных (доношенных и недоношенных детей) с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной

дисплазией, которая заключалась в применении специальной маски с мягким обтуратором, соблюдение 2-5 минутного периода привыкания к маске и придание ребенку в процессе ингаляции определенного положения с учетом аускультативных данных в легких, в обеспечении дотации кислорода в доингаляционном режиме

Выделены две клинические реакции в ответ на ингаляции бронхолитического препарата сальбутамола у большинства обследованных детей (2/3) наблюдалась быстрая положительная реакция, у 1/3 детей реакция была положительная, но отсроченная и наблюдалась со 2-3 ингаляции, что необходимо учитывать при назначении ингаляционной терапии У доношенных детей отмечалась более полная и быстрая реакция на бронхолитический препарат по сравнению с недоношенными Отсроченная реакция наблюдалась преимущественно у недоношенных детей

Установлена высокая эффективность разовой и курсовой ингаляционной небулайзерной терапии с использованием сальбутамола и ингаляционного глюкокортикостероида будесонида в комплексной терапии «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии, протекающих с бронхообструктивным синдромом По сравнению с детьми, не получавшими ингаляционной терапии, выявлено уменьшение длительности, как бронхообструкгивного синдрома (на 3 дня), так в целом трахеобронхита (на 7 дней) и пневмонии (на 5 дней)

Побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы (склонность к тахикардии или брадикардии, появление бледности кожных покровов) и со стороны ЦНС (тремор, возбуждение) наблюдаются преимущественно у недоношенных детей с сопутствующей церебральной ишемией 2 степени (11% детей) и служат основанием для уменьшения дозы препарата или отмены ингаляции

Апробацня и внедрение результатов исследования:

Работа выполнена в ФГУ «Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедгехнологий» (директор института - д м н, профессор А Д Царегородцев) в отделении физиологии и патологии новорожденных (руководитель отделения - д м н, профессор -Г М Дементьева) Клинические наблюдения проведены в отделениях для недоношенных детей городской клинической больницы № 13 Департамента здравоохранения г Москвы (главный врач - заслуженный врач РФ Л С. Аронов, заместитель глазного врача по педиатрии - МИ Фролова)

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделений для недоношенных детей городской клинической больницы Ка 13 Департамента здравоохранения г Москвы

Материалы диссертации представлены в виде докладов на I и V Российских конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва 2002 г, 2006 г)

Диссертация прошла апробацию и рекомендована к защите на совместном методическом совещании отделений физиологии и патологии новорожденных, коррекции развития детей раннего возраста, пульмонологии ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»

Публикации по теме диссертации:

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 работы - в центральной

печати

Объем и структура диссертации: Диссертация написана на русском языке, изложена на 172 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, представляющей характеристику обследованных новорожденных и методы исследования, 2 глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 240 работ, из них 82 отечественных и 158 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 38 таблицами, 3 рисунками, клиническими примерами

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ДЕТЕЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика обследованных детей

Под наблюдением находилось 85 новорожденных детей, в том числе 31 доношенный ребенок (гестационный возраст (ГВ) - 39,68±0,22 недель, масса те та при рождении -3436,13±119,59 г, длина тела при рождении - 51,27±0,69 см) и 54 недоношенных (ГВ -32,89±0,33 недель, масса тела при рождении - 2011,22±77,22 г, длина тела при рождении -43,44±0,67 см) Из 85 новорожденных 66 детей были с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией (29 доношенных и 37 недоношенных) и 19 недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией

В исследование не включались дети- с врожденными пороками развития, тяжелым поражением ЦНС (церебральной ишемией 3 степени, внутрижелудочковым кровоизлиянием 3-4 степени, перивентрикулярной лейкомаляцией 2-3 степени), наследственной патологией

С учетом поставленных задач дети были разделены на 2 группы 1 группу (55 новорожденных, из них 41-е «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и 14 с БДД) составили дети, получавшие в комплексном лечении ингаляции сальбугамола и суспензии будесонида (период обследования 2005-2008 гг) Во 2 группу (30 детей 25 с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и 5 с БЛД) вошли новорожденные без ингаляционной терапии (обследованы в 2004 - 2006 гг ) Сопоставление групп по массе и длине тела при рождении, гестационному возрасту, оценке по шкале Апгар представлено в таблице 1

Таблвда 1

Распределение детей в группах в зависимости от гестапиоаного возраста, _массы п длины тела при рождении, оценки по шкале Апгар _

Признаки Группа обследованных детей Р

1 группа (п=5 5) 2 группа (п=30)

Средний гестационный возраст (нед ) М±т 35,09±0,50 34,45±0,79 0,476

Средняя масса тела при рождении (г) М±т 2439,77±107,24 2360,64±145,75 0,663

Средняя длина тела при рождении (см) М±ш 47,52*0,69 46,52±0,95 0,394

Количество доношенных детей (абс/Р) 20/0,36 11/0,37 0,885

Количество недоношенных детей (абс /Р) 35/0,64 19/0,63 0,885

Оценка по Апгар (баллы) М±т 1 минута 5 минута 5,60*0,34 6,52±0,51 5,53±0,32 6,32±0,33 0,893 0,786

Примечание здесь и далее Р - частота встречаемости признака, р - значимость различий между группами

Как видно из таблицы 1, по физическому развитию, гестационному возрасту, оценке по шкале Апгар группы существенно не различались (р>0,05)

Большинство обследованных новорожденных родились у матерей с отягощенным соматическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, осложненным течением беременности и родов Хронические соматические заболевания наблюдались как у матерей 1-й, так и 2-й группы (с частотой встречаемости 0,64 в 1-й и 0,60 во 2-й группе)

Хронические воспалительные гинекологические заболевания встречались одинаково часто, как в 1-й, так и во 2-й группе (0,96 и 0,93, соответственно) Отмечалась большая частота медицинских абортов в анамнезе (0,40 в 1-й и 0,33 во 2-й группе), а также предшествующих выкидышей (0,20 и 0,17, соответственно) В большинстве случаев беременность осложнялась неоднократной угрозой прерывания (0,58 и 0,53, соответственно), гестозом (0,35 и 0,33), анемией (0,31 и 0,20) Осложнения в родах наблюдались в виде, нарушения длительности родов (0,24 в 1-й и 0,20 во 2-й груше), дородового излитая околоплодных вод (0,16 и 0,33, соответственно), патологии плаценты и пуповины (0,15 и 0,13)

Все новорожденные родились в состоянии асфиксии, причем 25 (5 доношенных и 20 недоношенных) - в тяжелой, остальные - в асфиксии средней степени тяжести

У всех детей при рождении отмечалась дыхательная недостаточность, которая у 45 детей была обусловлена респираторным дистресс-синдромом, у 27 - аспирацией околоплодных вод (в том числе у 5 детей - мекониальных), и у 13 - постгипоксическим поражением ЦНС -церебральной ишемией 2 степени Всем детям при рождении проводились реанимационные

мероприятия, и все они с первых суток жизни были на ИВЛ На 4-5 день от начала ИВЛ у всех обследованных детей развилась пневмония, которая рассматривалась как «ИВЛ-ассоциированная»

Дети с пневмонией поступали под наше наблюдение в остром периоде заболевания на 1011 день жизни, а дети с бронхолегочной дисплазией на 20-28 день жизни

Распределение обследованных новорожденных по основному клиническому диагнозу дано в таблице 2

Таблица 2

Распределение обследованных новорожденных по осповному клиническому диагнозу

Клинический диагноз Группы новорожденных

1 группа(п=55) 2 группа(п=30) Р

Двусторонняя, очаговая, пневмония

(абс/Р) 41/0,74 25/0,83 0,500

- средней тяжести 23/0,56 15/0,60 0,950

- тяжелая 18/0,44 10/0,40 0,950

Бронхолегочная дисплазия (абс Л1) 14/0,26 5/0,17 0,500

- средней тяжести 6/0,43 5/1,0 0,091

-тяжелая 8/0,57 -

По частоте встречаемости большинства неблагоприятных факторов у матерей обследованных новорожденных, по основному клиническому диагнозу у детей в неонатальном периоде, группы не различались (р>0,05)

Показанием к назначению ингаляций являлось следующее появление в легких сухих, «свистящих» хрипов на фоне влажных, крепетирующих, тахипноэ (увеличение частоты дыхания 60 и более в мин), участие в акте дыхания вспомогательной мускулатуры (оценка по модифицированной нами шкале Сильвермана и Даунса по баллам от 2 до 3), наличие слизистого или слизисто-гнойного отделяемого из верхних дыхательных путей, изменение показателей газового гомеостаза крови (снижение р02 ниже 50 мм рт ст, повышение рС02 выше 50 мм ртст), изменения на рентгенограммах легких (воспалительные очаги, участки эмфиземы, сегментарные и долевые ателектазы, интерстициальные изменения)

На проведение ингаляций с использованием сальбутамола и будесонида было получено информированное согласие матерей новорожденных и разрешение этического комитета МНИИ педиатрии и детской хирургии МЗ и CP РФ (2005 г)

Методика проведения ингаляций: ингаляции проводились ежедневно в острый период заболевания, после снятия детей с аппарата ИВЛ Курс ингаляций составил при пневмонии от 4 до 12 дней, при бронхолегочной дисплазии - 7-14 дней Ингаляции проводились сальбутамолом (в виде препарата Вентолин® небулы, Glaxo Wellcom, Германия) в дозе 0,15 мг/кг массы тела ребенка на одну ингаляцию, разведенного в 1,5 мл физиологического раствора, и суспензией будесонида (Пульмикорт®, Astra, Швеция) в дозе 0,125 мг 2-3 раза в сутки в первые 2 дня

ингаляционной терапии, при стабилизации состояния (с 3-4 дня ингаляций) - 1 раз в сутки Детям с тяжелой формой БЛД (8 детей) ингаляции проводились сальбутамолом в дозе 0,15 мг/кг на ингаляцию и будесонидом - 0,125 мг - 3-4 раза в сутки

Показанием к завершению курса ингаляций было следующее исчезновение сухих, «свистящих» хрипов, уменьшение или исчезновение влажных хрипов при сохранении небольшого количества проводных и крешггерующих хрипов), снижение частоты дыхания в покое (ниже 60 в мин ), уменьшение выраженности западения уступчивых мест грудной клетки (до 0-1 балла), стойкое улучшение показателей КОС, газов крови р02>50 мм рт ст, рС02<50 мм ртст и Sa02 >94%, купирование острых проявлений трахеобронхита, улучшение рентгенологической картины расправление ателектазов, уменьшение завуалированности легочных полей

Методы исследования

Для решения поставленных задач были использованы следующие методы

А. Общеклинические методы исследования

1) анализ соматического я акушерско-гинекологического анамнеза матерей, течения у них беременности и родов,

2) клиническое обследование детей с использованием функциональных и лабораторных методов (общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови, определение гематокрита, КОС, рентгенография грудной клетки, нейроеонография, ЭКГ),

3) оценка степени дыхательных расстройств проводилась с использованием модифицированной нами шкалы Сильвермана и Даунса с оценкой степени ДН и напряжения дыхатечьных мышц по степени втяжения уступчивых мест грудной клетки в баллах до и после ингаляции

Диагностика, оценка тяжести и течения пневмонии у новорожденных проводилась в соответствии с классификацией К А Сотниковой (1985) Диагностика, оценка тяжести бронхолегочной дисшшии проводилась в соответствии с классификацией Тосе S S et al (1984), Jobe А Н, Bancalari Е Y (2001)

Б. Специальные методы исследования

I До, во время и после ингаляций проводили

1) мониторинг показателей насыщения крови кислородом (Sa02), парциального напряжения кислорода и углекислоты в крови чрезкожным методом (чкр02 и чкрС02) на аппарате ТСМ 40 Radiometer (Copenhagen, Дания) до, во время и после ингаляции в течение последующих 4-6 часов,

2) определение частоты сердечных сокращений (ЧСС), артериального давления на мониторе Philips М 3046А до и после каждой ингаляции, курсового лечения,

II До и после курса ингаляций проводили

1) определение КОС капиллярной крови методом Аструпа на аппарате Radiometer ABL 700 (Copenhagen, Дания),

2) определение количественного содержания кортизола в крови радиоиммунным методом с использованием наборов Immunotech (Чехословакия),

3) определение глюкозы и калия в крови на аппарате Radiometer ABL 700 (Copenhagen, Дания),

4) определение спектра клеток в мазках с задней стенки глотки, окрашенных по Романовскому, с подсчетом процентного содержания лимфоцитов, нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов на 100 клеток,

5) определение активности ферментов нейтрофилов (Ед Акт ) в мазках с задней стенки глотки кислой и щелочной фосфатаз, миелопероксидазы и НАДФ-оксидазы в НСТ-тесте (Цветкова Е И , 1982),

6) определение спектра субпопуляций лимфоцитов в мазках с задней стенки глотки в лимфоцитотоксическом тесте с помощью моноклональных антител типа CD в реакции иммунофлюоресценции (Landry А, 1983, Барышников АЮ, 1990)

Результаты иммунологического и цитохимического исследования мазков у новорожденных сравнивались с данными Е В Ветровой (2007), полученными в нашей клинике у недоношенных больных пневмонией и респираторным дистресс-синдромом

III Исследование содержания иммуноглобулина Е в сыворотке крови иммуноферментным методом в остром периоде заболевания

IV Адаптация методики и проведение небулайзерных ингаляций у новорожденных

Адаптация методики небулайзерных ингаляций для новорожденных заключалась в

следующем

1 Замена прилагаемой к аппарату маски небулайзера на маску с мягким обтуратором для обеспечения плотного прилегания ее к лицу, для уменьшения потери аэрозоля, а также предотвращения повреждения тканей лица новорожденного

2 Проведение ингаляции через 1,5 часа после кормления ребенка с отсасыванием слизи перед ингаляцией (за 15-20 мин), удалением желудочного зонда для кормления, подведением под маску источника дополнительного кислорода и соблюдение 2-5 минутного периода привыкания ребенка к маске

3 Обеспечение проведения ингаляции лекарственными препаратами на фоне кислородотерапии с использованием доингаляционной концентрации кислорода 40-60%

4 Соблюдение положения ребенка с учетом аускультативных данпых в легких укладка на спину с поворотом головы в сторону, противоположную стороне легких с более выраженными аускультативными нарушениями

В небулайзер заливался физиологический раствор в объеме 1-1,5 мл, а затем добавлялась необходимая доза препарата (сальбутамола) и проводилась ингаляция до полного распыления лекарственного вещества (в течение 7-8 мин) Затем в небулайзер снова заливался физиологический раствор в объеме 1,0 мл, добавлялась необходимая доза гормонального препарата и проводилась ингаляция до полного распыления раствора (в течение 9-10 мин) Во время проведения ингаляций строго следили за показателями Sa02 и чкр02 для предупреждения гипероксии

Методы статистической обработки полученных данных

Полученные данные обрабатываюсь методом вариационной статистики путем вычисления средней арифметической величины (М), стандартного отклонения (с), средней ошибки средней арифметической (т), с использованием критерия Стьюдента (t) и критерия Пирсона для частотных таблиц Вычисления производились с применением программ «Excel» и «Biostat-5»

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Сравнительная клиническая характеристика броихообструктивного синдрома у доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоцнированнон» пневмонией и бропхолегочной дисплазией

Бронхообструктивный синдром у новорожденных с «ИВЛ-ассоаинровапной» пневмонией развивался на фоне текущего трахеобронхита, диагностика которого помимо клинических симптомов, подтверждалась исследованием клеточного состава аспиратов из трахеи и крупных бронхов повышением количества нейтрофилов, снижением макрофагов, высокой активностью ферментов нейтрофилов

Бронхообструктивный синдром развивался на 10-12 день болезни у доношенных и на 1315 день болезни у недоношенных и проявлялся в виде следующих симптомов

- тахипноэ (60-70 и более в минуту), с частотой встречаемости у доношенных и недоношенных 0,97 и 0,98, соответственно,

- вздутия грудной клетки, в большей степени у доношенных детей, у недоношенных оно ограничивалось только верхними отделами грудной клетки,

- втяжения уступчивых мест грудной клетки наблюдались у всех детей у доношенных детей в большей степени касались межреберных промежутков, подреберной области и в меньшей степени грудины, а у недоношенных детей - значительным втяжением грудины, межреберных промежутков спереди и сзади,

- наличия «свистящих» хрипов (с частотой встречаемости, как у доношенных, так и недоношенных 0,62) на фоне разнокалиберных влажных хрипов в легких. У большинства детей, как доношенных, так и недоношенных, появление «свистящих» хрипов отмечалось в остром периоде пневмонии после снятия с ИВЛ, а у 4 детей (2 доношенных и 2 недоношенных) и в периоде проведения ИВЛ в виде эпизодов у доношенных в среднем по 3-5 дней, а у недоношенных по 2-3 дня или однократно,

- появления кашля, который чаще наблюдался у доношенных детей (с частотой встречаемости у доношенных 0,62 против 0,22 у недоношенных, р<0,01),

- наличия слизистого или слизисто-гнойного содержимого в дыхательных путях при отсасывании его вакуумным аппаратом, причем у доношенных детей отделяемое было более жидким и обильным по сравнению с недоношенными

Наличие у недоношенных детей умеренного количества густой и вязкой мокроты и более редкого кашля по сравнению с доношенными, указывали на значительные нарушения у них мукоцилиарного клиренса

Несмотря на то, что дети находились на оксигенотералии (40-60% кислородом) клинические симптомы нарушения функции дыхания сопровождались наличием гипоксемии (р02<50 мм ртст), с частотой встречаемости у доношенных 0,55 против 0,19 у недоношенных (р<0,01), гиперкапнией, чаще у недоношенных (0,68 против 0,38, р<0,05) и смешанным ацидозом, преимущественно у недоношенных (с частотой встречаемости у недоношенных 0,19 против 0,07 у доношенных детей, р>0,05), появлением цианотичного оттенка кожных покровов

Учащение ЧСС (>160-180 в минуту) при развитии бронхообструктивного синдрома встречалось относительно редко (0,17 у доношенных и 0,19 у недоношенных), преобладало приглушение сердечных тонов, нарушение микроциркуляции (с частотой встречаемости у доношенных 0,72 и у недоношенных 0,73)

Исследования показали, что у 25 из 66 детей с пневмонией бронхообструктивный синдром появлялся при возникновении в легких сегментарных и долевых ателектазов, частота встречаемости которых была в 2 раза выше у доношенных детей (0,52 против 0,27 у недоношенных) На роль ателектазов в развитии нарушения проходимости нижних отделов дыхательных путей у взрослых и детей указывают также Г Б Федосеев и В И Немцов (1995)

Как у недоношенных, так и доношенных детей при пневмонии были выражены воспалительные изменения в трахеобронхиальном дереве, что подтверждалось высоким количеством нейтрофилов в мазках с задней стенки глотки (56,4±3,54% и 52,7±3,60%, соответственно) Однако у недоношенных отмечалась тенденция к снижению макрофагов (18,1±1,21% против 22,8±1,75% у доношенных)

Известно, что бронхолегочная дисплазия у новорожденных является исходом «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии, преимущественно у недоношенных детей, находившихся с рождения на продленной ИВЛ с повышенными концентрациями кислорода (ЫогШугау Н, 1967, Вапса1агу Е У, 1986) и характеризуется формированием внутриальвеолярного и интерстициального фиброза на фоне хронического воспаления легочных структур (Вапса1агу Е У, 2001)

Бронхообструкгивный синдром являлся одним из диагностических признаков данной патологии Сухие, «свистящие» хрипы в легких появлялись у всех обследованных детей на фоне других физикальных изменений, чаще крепитирующих и разнокалиберных влажных хрипов Было отмечено, что при тяжелой форме бронхолегочной дисплазии «свистящие» хрипы появлялись уже к началу второй недели жизни и имели пролонгированное течение, несколько уменьшались при ингаляциях, во сне и усиливались при беспокойстве, тогда как при среднетяжелой форме бронхолегочной дисплазии появлялись в начале третьей недели и сохранялись в виде эпизодов различной продолжительности

У всех детей с БЛД в отличие от пневмонии наблюдалось увеличение объема грудной клетки («вздутие») в передне-заднем размере Участие вспомогательных дыхательных мышц в акте дыхания было более выраженным и стойким по сравнению с пневмонией, чаще наблюдался продуктивный кашель (с частотой встречаемости 0,82 у детей с БЛД против 0,22 у недоношенных детей с пневмонией, р<0,001) Постоянными симптомами были нарушения микроциркуляции (быстрое охлаждение кистей и стоп, «мраморный» рисунок кожи, серый колорит, бледность), у одной трети детей появлялся систолический шум (0,35 против 0,11 при пневмонии), у большинства детей (0,76) - склонность к тахикардии (160-170 в мин в покое)

Стойкое нарушение проходимости дыхательных путей при бронхолегочной дисплазии определялось в большей степени фиброзными изменениями в легких, которые на рентгенограммах проявлялись в виде значительного усиления бронхососудистого рисунка, появлением распространенных участков эмфизематозного вздутия (у всех детей), мигрирующих ателектазов (с частотой встречаемости 0,63 против 0,27 при пневмониях, р<0,05)

Наши исследования показали, что у большинства обследованных новорожденных с пневмонией и бронхолегочной дисплазией бронхообструкгивный синдром не сопровождался повышением уровня в сыворотке крови, средний уровень которого составил 4,6±1,57 ед/л у доношенных и 5,5±2,6 ед/л у недоношенных при норме до 24 ед/л Повышенное содержание исходного ^Е в крови отмечалось у 2 детей со среднетяжелой формой бронхолегочной дисплазии (30 и 420ед/л, соответственно), с последующим снижением до нормальных цифр после курса ингаляций Это были дети, родившиеся у матерей, не имевших отягощенного атонического анамнеза.

П. Динамика клинических проявлений бронхообструктнвного синдрома, показателей газов крова (чкр02 и чкрСШ) и насыщения крови кислородом (8а02) при ингаляции сальбутамола и будесопида у детей с «ИВЛ-ассоциированнон» нпевмонией и бронхолегочной дисплазиен

Анализируя клинический эффект ингаляций у детей 1 группы, мы отдельно рассмотрели влияние бронхолитического препарата - сальбутамола, применяемого в качестве симптоматической терапии бронхообструктнвного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциировапной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией.

Исследования показали, что у большинства детей (у 31 из 41) с «ИВЛ-ассоцнировапной» пневмонией, наблюдалась положительная реакция сразу при 1-й ингаляции сальбутамола

Динамика клинических симптомов, показателей газов крови и насыщения крови кислородом до и после ингаляции сальбутамола представлена в таблице 3

Таблица 3

Клинические симптомы и показатели газов крови до и после ингаляции сальбутамола у доношенных и недоношенных новорожденных с «ИВЛ-ассоцинрованной» пневмонией __(М±т) _

Доношенные (п=18) Недоношенные (п=23)

Показатели До ингаляции После ингаляции Р До ингаляции Посте ингаляции Р

1 2 3 4 5 6 7

ЧД, в мин 64,4±2,54 56,2±2,54 0,029 67,09±3,86 57,82±4,74 0,134

ДН (баллы) 6,73±0,73 3,60±0,67 0,003 7,64±0,72 5,62±0,28 0,012

Напряжение дыхательных мышц (баллы) 2,54±0,28 1.07±0,41 0,006 3,60±0,26 2,60±0,32 0,019

«Свистящие» хрипы в легких (кол-во детей) Абс/Р 18/1,0 0 <0,001 23/1,0 0 <0,001

Влажные и крепитирующие хрипы Абс / Р -уменьшение кол-ва хрипов Абс (Р) 18/1,0 Низ 18 (0,78) <0,001 23/1,0 13 из 23 (0,57) <0,001

Нарушение проводимости дыхательных шумов в легких (кол-во детей) Абс/Р -улучшение проводимости дыхательных шумов Абс (Р) 11/0,61 9 из 11 (0,82) <0,001 17/0,74 13 из 17 (0,76) <0,001

16 Продолжение таблицы 3

1 2 3 4 5 6 7

Ба02, % 93,61±1,32 96,50±0,69 0,061 92,42±1,43 95,42±0,84 0,077

чкр02 50,4±5,13 68,17±5,56 0,025 50,6±4,3 64,17±3,9 0,029

мм ртст

чкрС02 50,1±1,12 49,б±1,32 0,774 53,34±1,48 52,1±2,82 0,699

мм ртст.

ЧСС, в мин 138,63±5,51 139,44±5,63 0,919 144,0±4,62 144,35±5,0 0,959

АД, мм ртст систолич 65.50±2.42 68,0±3.07 0,527 62.34±3,27 63,44±2.27 0,784

диастолич 45,25±1,70 48,60±1,32 0,129 48,35±1,47 49,24±1,72 0,696

Из таблицы 3 видно, что, как у доношенных, так и недоношенных детей, при ингаляции еальбутамола наблюдалось снижение частоты дыхания, более существенное у доношенных детей по сравнению с недоношенными, достоверное уменьшение напряжения вспомогательных дыхательных мышц, количества влажных хрипов в легких у большинства доношенных и более чем у половины недоношенных Отмечалось исчезновение «свистящих» хрипов, улучшение проводимости дыхательных шумов в легких Наблюдалось повышение насыщения крови кислородом до нормальных показателей, как у доношенных, так и недоношенных детей Парциальное напряжение кислорода в крови достоверно повышалось у всех детей Хотя по средним показателям чкрС02 достоверно не различалось, однако у отдельных детей (у 3), у которых были изначально очень высокие показатели, 60-70 мм рт ст, отмечалось снижение их до 54-60 мм ртст, которое сохранялось в течение 6 часов после ингаляции Что касается показателей ЧСС и артериального давления, мы не выявили достоверных различий, как при первой, так и последующих ингаляциях, как у доношенных, так и недоношенных детей. Однако у 2 недоношенных с исходной тенденцией к брадикардии (ЧСС 108-113 в мин) во время первой ингаляции еальбутамола наблюдалось дальнейшее урежение ЧСС до 96-103 в мин, но при последующих ингаляциях подобной реакции не отмечалось

Как при первой ингаляции еальбутамола, так и при последующих положительная реакция была аналогичной Наличие быстрой положительной ответной реакции на первую ингаляцию бронхолитического препарата еальбутамола со стороны органов дыхания у новорожденных с бронхообструктивным синдромом позволяет предполагать, что наряду с воспалительными изменениями и отеком трахеобронхиального дерева в нарушении проходимости дыхательных путей у 2/3 обследованных детей определенную роль играет также и бронхоспазм Вероятность этого подтверждается результатами исследований IС ОиЬш, Ь Ме1у (2002), которые показали появление (12-адренорецепторов в дыхательных путях у плода с 16 недель гестации Полученные нами данные совпадают с данными ДВЛычагиной (2003), которая изучала влияние бронхолитических препаратов короткого действия, в том числе еальбутамола, на показатели механики дыхания у недоношенных детей с РДС, осложненным

бронхообструктивным синдромом, и выявила при этом снижение сопротивления дыхательных путей на выдохе и увеличение динамической растяжимости легких

У 10 детей (в основном недоношенных) отчетливая положительная реакция наблюдалась только со 2-3 ингаляции, т е была отсроченной

При подключении суспензии будесонида к ингаляции сальбутамола положительный клинический эффект становился более выраженным у всех детей, как при первой, так и последующих ингаляциях. Усиление положительного эффекта проявлялось в дальнейшем уменьшением клинических симптомов дыхательной недостаточности, но прежде всего в улучшении проводимости дыхательных шумов, исчезновении «свистящих» хрипов и уменьшении количества влажных хрипов в легких к концу курса ингаляций Эти изменения сопровождались дальнейшей положительной динамикой чкр02 Улучшение легочной функции у недоношенных детей, находившихся на ИВЛ и получавших ингаляции будесонида, отмечает также в своих исследованиях С Н Cole et aL (1999) Наши исследования показали, что в начале ингаляционной терапии (в первые 2-3 дай) улучшение показателей функции дыхания и газов крови у детей были нестойкими и держались в течение 6-8 часов

В среднем у детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией с 3-<V дня ингаляций наблюдалось стабильное улучшение показателей Длительность ингаляционной терапии определялась критериями завершения курса и составляла у доношенных 5,5б±0,38 дней, у недоношенных - 6,68±0,14 дней

Что касается динамики клинических симптомов у детей с бронхолегочной дисплазиен, то положительная реакция на ингаляции бронхолитическош препарата сальбутамола была у них менее выражена, чем при пневмонии, что было обусловлено, по-видимому, более существенными и стойкими нарушениями дыхания в связи с пролонгированным воспалением, интерстициальным отеком и фиброзными изменениями в паренхиме легких (Jobe А Н, Bancalary Е Y, 2001)

При проведении ингаляции сальбутамола у детей со средпетяжелоп формой бронхолегочной дисялазви уменьшение симптомов ДН (снижение ЧД, улучшение проводимости дыхательных шумов в легких, уменьшение количества хрипов) было не достоверным по сравнению с исходными данными, хотя «свистящие» хрипы исчезали у всех детей Наблюдалось повышение уровня чкр02 в крови с 45,50±6,06 мм рт ст до 77,60±3,84мм рт сг (р<0,01), тенденция к снижению чкрС02 (с 59,67±3,84 до 49,53±3,35 мм рт ст, соответственно)

Также как и у детей с пневмонией после подключения ингаляций будесонида этот положительный эффект усиливался, различия становились достоверными снижалась частота дыхания (с 66,0±3,46 в мин до 55,3±2,64 в мин, р<0,01), у всех детей улучшалась проводимость

дыхательных шумов, уменьшалось количество хрипов в легких, показатель чкр02 увеличивался с 45,50±6,06 мм рг ст до 78,45±2,32 мм рт ст, р<0,001 Сохранялась тенденция к снижению средних показателей чкрС02, однако у 2 из 6 детей было выявлено достоверное снижение с 5556 мм рт ст до 43-44 мм рт ст, которое держалось в течение 4-х часов после ингаляции (таблица 4)

Таблица 4

Изменение показателей чкрС02, чкр02 в крови по данпым ТСМ 40 во время проведения первой ингаляции сальбутамола и будесонида у детей

со средиетяжелой фо] змой БЛД (п=2) (М ± ш)

Показатель До ингаляции После ингаляции Через 2 ч после ингаляции Через 4 ч после ингаляции Через 5-6 ч после ингаляции

чкр С02 54,0±2,2*Д 41,0*1,2« 42,0±1,4Д 48,0±2,3 52,0±1,4

чкр 02 37,0±2,4*Д# 55,0±2,2* 54,0±1,ЗД 52,0±1,2# 39,0±2,2

Примечание *, Д, # - значимость различий р<0,05

Положительный эффект был нестойким при однократной ингаляции, а стабильное улучшение показателей отмечалось лишь после курса ингаляций достоверно снижалась ЧД с 66,0±3,4б до 54,4±1,94 в мин, соответственно (р<0,05), значительно уменьшались проявления трахеобронхита, купировались «свистящие» хрипы, показатели чкр02 и чхрС02 приближались к нормальным Частота сердечных сокращений и артериальное давление при ингаляциях по средним показателям не изменялись ЧСС до ингаляции была 158,5±5,35 против 155,5±5,54 в мин после ингаляций, соответственно (р>0,05), артериальное давление до ингаляции (сист )75,40±3,13/(диаст )50,40±5,03мм ртст против (сист )75,82±3,42/(диаст )50,34±3,24мм ртст после ингаляции, соответственно (р>0,05) У 3-х детей после «светлого» промежутка (через 5 дней после ингаляций) потребовалось проведение 2-го курса ингаляций, а 3 детей могли быть выписаны домой

Для достижения показателей, позволяющих выписать ребенка домой (отсутствие необходимости в дополнительном кислороде и клинических проявлений ДН в покое - во сне, воспалительных изменений в периферической крови, прекращение активной терапии диуретиками, р02 в капиллярной крови >50 мм ртст, 8а02 не ниже 94% при дыхании атмосферным воздухом) у новорожденных с бронхолегочной дисплазий средней тяжести было достаточно проведение 1-2-х курсов ингаляций сальбутамола и будесонида длительностью в среднем 7,60±1,51 дней

Что касается 8 детей с тяжелой формой броихолегочной дисплазии, то у них на фоне ингаляций сальбутамола отмечалась лишь тенденция к улучшению показателей по сравнению с исходными, частоты дыхания с 70,39±3,49 в мин до 66,0±4,02 в мин, р>0,05, уменьшение втяжений уступчивых мест грудной клетки и количества хрипов в легких, однако у всех детей

купировались «свистящие» хрипы, что не сопровождалось достоверным улучшением показателей газов крови При присоединении ингаляций суспензии будесонида у большинства детей достоверно уменьшались проявления ДН, повышалось р02 с 39,4±3,26 мм ргст до 49,73±2,23 мм рт ст (р<0,05), рС02 снижалось с 59,97±3,29 мм рт ст. до 53,20±2,34 мм рт ст (р>0,05) Однако уменьшение проявлений ДН отмечалось лишь во время проведения ингаляций, в течение последующего после ингаляций часа состояние возвращалось к исходному уровню

После проведения курса ингаляций отмечалась тенденция к уменьшению ЧД с 70,39±3,49 в мин до 66,52±3,44 в мин, к повышению у одной трети детей показателя р02 крови с 36-42 мм рт ст до 48-52 мм рт ст и снижению рС02 с 52-63 мм рт ст до 49-55 мм рт ст, некоторому уменьшению клинических симптомов ДН Несмотря на то, что после курса у большинства таких детей удалось уменьшить проявления трахеобронхита и пневмонии, купировать во время сеанса ингаляций сухие, «свистящие» хрипы, однако состояние этих детей оставалось тяжелым, они не обходились без дотации дополнительного кислорода, сохранялись изменения газового гомеостаза крови р02 39,4±3,26 мм рт ст до курса и 47,44±3,28 мм рт ст после курса ишаляций (р>0,05), рС02 59,97±3,29 мм рт ст до и 54,67±2,01 мм ртст после курса, соответственно (р>0,05) Частота сердечных сокращений не изменялась, сохранялась склонность к тахикардии до ингаляции 167,4±3,42 в мин против 168,2±3,54 в мин после курса ингаляций (р>0,05)

Ш. Сравнительная характеристика течения «ИВЛ-ассопиированиой» пневмонии и бронхолегочпой дисплазии у новорожденных, получавших и пс получавших ингаляционную терапию

Эффективность ингаляционной терапии сальбутамолом и будесонидом у обследованных детей оценивалась не точько по изменениям показателей в течение ингаляций, но и длительностью течения пневмонии, бронхообструктивного синдрома. Все новорожденные находились на комплексной терапии, включавшей дотацию кислорода (маска, палатка), антибактериальную терапию широкого спектра, иммунозаместительную (иммуноглобулин), коррекцию нарушений гомеостаза, 4 недоношенных ребенка с БЛД получали в течение 2-3-х дней на момент ингаляций внутривенно дексазон, заканчивая курс, начатый с 3 дня жизни

Сравнительная характеристика клинического течения «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии у детей 1 и 2 группы представлена в таблице 5

Таблица 5

Характеристика течения «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии у детей,

получавших и не получавших ингаляционную терапию (М±т)_

Клинические симптомы, длительность (дни болезни) Доношенные дети Р Недоношенные дети Р

1 группа (п=18) 2 группа (п=12) 1 группа (и=23) 2 группа (п=13)

1 Клинические симптомы ДН 14,44±1,60 19,32±1,16 0,034 16,28±1,25 22,36±1,57 0,005

2 Нормализация р02 и рС02 12,07±1,32 18,25±2,34 0,020 16,78±1,68 21,64±1,40 <0,001

3 Трахеобронхит 15,36±1,45 20,24±1,26 0,025 16,54±1,27 23,50±2,55 0,010

4 Длительность БОС 4,62±0,53 7,14±0,98 0,021 6,60±0,44 8,52±0,52 0,01

5 Физикальные изменения в легких 17,65±1,26 21,14±1,42 <0,001 19,58±1Д6 26,67±1,98 0,003

6 Воспалительн изменения в крови 15,12±1,34 20,12±1,31 0,017 18,50±1,43 24,04±1,23 0,043

7 Длительность пневмонии 20,39±1,75 25,5б±1,36 0,042 22,17±1,23 27,38±1,55 0,014

Как видно из таблицы 5, как у доношенных, так и недоношенных детей, получавших ингаляции сальбутамола и будесонида, по сравнению с новорожденными, не получавшими ингаляций, быстрее исчезала ДН, нормализовались показатели газового гомеостаза крови, была достоверно короче длительность бронхообструктивного синдрома, трахеобронхита и пневмонии Полученные данные указывают на эффективность включения ингаляций сальбутамола и будесонида в комплексное лечение «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии, протекающей с бронхообструктнвным синдромом у новорожденных

Что касается эффективности курса ингаляционной терапии при бронхолегочной дисплазии, то было выявлено следующее У детей со среднетяжелой формой БЛД по сравнению с детьми, не получавшими ингаляций, быстрее восстанавливалась функция дыхания и раньше наступала стабилизация состояния, при которой была возможна выписка домой, в том числе на б дней быстрее исчезали воспалительные изменения в трахеобронхиальном дереве, короче была длительность оксигенотерапии (на 7 дней), койко-день (на 6 дней)

У 8 детей с тяжелой формой БЛД после проведения курса ингаляций наблюдалось улучшение состояния только во время сеанса ингаляции, что не влияло на общую длительность заболевания Такие дети нуждались в проведении ингаляций каждые 6-8 часов в течение 12-14 дней, с повторными курсами через 4-5 дней Дети с тяжелой формой БЛД длительно находились в стационаре и затем по возрасту в связи с постоянной потребностью в дополнительном кислороде переводились в другие стационары Среди обследованных детей

умерло 2 ребенка с тяжелой формой БЛД пос^е перевода их в другие стационары в возрасте 4 и 6 месяцев жизни

IV. Влияние ингаляций сальбутамола и будесонида на показатели местного иммунитета верхних дыхательных путей и содержание в крови кортизола, калия и глюкозы у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочлои дисплазией

Учитывая данные литературы о возможном неблагоприятном влиянии Д2-агонистов и глкжокортикостероидов на состояние иммунитета и содержание в крови кортизола, калия и глюкозы (О'ОтсоН В И., 1989, ВсИепёой М, 1998), мы провели исследование соответствующих показателей в группе детей, получавших ингаляции, до и после курса лечения

Активность ферментов нейтрофилов в мазках с задней стенки глотки до и после ингаляций у обследованных новорожденных, представлена в таблице 6

Таблица 6

Активность ферментов нейтрофилов в мазках с задней стенкн глотки у обследованных

новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией _и БЛД до и после курса ингаляционной терапии (в=15)(М±т)_

Время обследования Кислая фосфатаза (Ед Акт.) Щелочная фосфатаза (Ед Акт.) Мислоиерокси-даза (Ед Акт.) НСТ-тсст (%)

До ингаляций 200,3±8,35 199,0±14,12 156,50±29,б4 43,17±4,20

После курса ингаляций 197,0±7,87 185,0±9,92 183,83±8,73 46,0±4,48

Р 0,78 0,42 0,38 0,65

Как видно из таблицы 6, активность ферментов нейтрофилов верхних дыхательных путей, обеспечивающих местную защитную функцию, после курса ингаляций существенно не изменялась и указывала на высокую активацию фагоцитов в остром периоде заболевания

Анализ спектра лимфоцитов по СБ-маркерам в среднем по группе показал также отсутствие достоверно значимых изменений (таблица 7)

Таблица 7

Спектр лимфоцитов по СО-маркерам (%) в мазках с задней стенки глотки

Время обследования СБЗ СБ4 СВ8 СШ6 СЭ22 С025

До курса ингаляций 50,87±2,54 26,3±1,34 23,00±1,31 12,93±0,83 18,87±1,08 8,67±0,64

После курса ингаляций 51,47±2,68 27,53±1,80 21,93 ±1,36 13,53±0,91 19,73±1,11 9,00±0,52

... Р . 0,87 0,79 0,58 0,63 0,58 0,69

При индивидуальном анализе было установлено, что после курса ингаляций у каждого третьего ребенка повышалось соотношение СБ4/С08, что указывало на активацию хелперной активности лимфоцитов и соответствовало показателям при неосложненном течении РДС (Ветрова Е В, 2007) При проведении ингаляций обострения воспалительного процесса бронхолегочной системы не наблюдалось, как по клиническим симптомам, так и лабораторным данным

Что касается содержания в крови калия, то его уровень по средним показателям находился в пределах нормальных значений как до, так и после курса ингаляций и достоверно не различался (5,35±0,20 и 5,19±0,14 ммоль/л, соответственно, р>0,05)

Средний уровень содержания в крови глюкозы также был в пределах нормальных показателей как до проведения курса ингаляций, так и после и достоверно не различался (4,15±0,13 и 4,29±0Д4 ммоль/л, соответственно, р>0,05)

Уровень кортизола в крови по средним показателям как до, так и после курса ингаляций, был в пределах нормальных колебаний (от 140 до 800 нмоль/л, Доскин В А с соавт, 1997) и достоверно не различался (362,16±71,65 до ингаляций против 220,60±46,47 нмоль/л после, р>0,05) Индивидуальный анализ показал, что у 2 недоношенных детей из 17 обследованных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и БЛД (12% детей) наблюдалось снижение уровня кортизола ниже нормальных показателей после курса ингаляций (194 и 523 нмоль/л до курса и 107 и 133 нмоль/л после, соответственно) Снижение уровня кортизола в крови у этих детей не сопровождалось клиническими симптомами угнетения функции надпочечников (бледностью кожных покровов, угнетением ЦНС, артериальной гипотензией) Однахо в литературе имеются данные Н Ве«епёог£ (1998), В Тнизоп с1 а! (2000), которые рассматривают возможное угнетение функции надпочечников у недоношенных детей под действием будесонида

Кроме того, у всех 3-х обследованных детей с БЛД исходный уровень кортизола был ниже нормальных показателей (49,6±21,25 нмоль/л) и существенно не изменялся после курса (45,37±9,73 нмоль/л) Эти дети с первых дней жизни в течение 3-х недель получали парентерально дексаметазон Можно полагать, что столь существенные изменения в уровне кортизола связаны с парентеральным применением дексазона, на что указывают многие авторы (.Гмкбоп В , 2001, СЬепГ А е! а1,2002)

При проведении ингаляционной терапии мы уделяли особое внимание возможному появлению побочных эффектов Наблюдения показали, что у 5 из 47 детей с пневмонией и среднетяжелой формой БЛД при ингаляциях наблюдались изменения со стороны ЦНС, в виде кратковременного тремора конечностей, спонтанного рефлекса Моро, в том числе у 4 детей отмечались функциональные изменения состояния сердечно-сосудистой системы, в виде учащения или урежения ЧСС, бледности кожных покровов Эти изменения наблюдались

преимущественно среди недоношенных новорожденных с сопутствующей церебральной ишемией 2 степени и заканчивались через 30 мин -1 час после завершения ингаляции

Таким образом, проведенный анализ показал, что у отдельных детей могут быть преходящие изменения функционального состояния ЦНС и сердечно-сосудистой системы, а также снижение уровня кортизола в крови Изменений показателей местного иммунитета верхних дыхательных путей, содержания в крови калия и глюкозы под влиянием ингаляций нами не выявлено

В заключение следует сказать, что в результате проведенных исследований была доказана высокая эффективность небулайзерных ингаляций еальбутамола и будесонида в комплексном лечении бронхообструктивного синдрома у новорожденных с «ИВЛ-ассоциировшшой» пневмонией и бронхолегочной дисплазией, что позволяет рекомендовать их использование в комплексном лечении заболеваний Было установлено отсутствие значимых местных и системных побочных реакций при проведении небулайзерцой терапии сальбутамолом и будесонидом у новорожденных детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией

ВЫВОДЫ

1 У новорожденных детей с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией бронхообструкгивный синдром развивается на 2-3 неделе болезни и определяется наличием распространенного трахеобронхита, появлением сегментарных и долевых ателектазов, участков эмфизиматозного вздутия и фиброза в легких, явлениями бронхоспазма (более выраженного у доношенных детей) Развитие у новорожденных бронхообструктивного синдрома на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии не сопровождается повышением уровня ^Е в сыворотке крови У недоношенных детей в отличие от доношенных при «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии бронхообструкгивный синдром характеризуется более поздним появлением эпизодов «свистящих» хрипов в динамике заболевания, большей продолжительностью и более высокой частотой встречаемости декомпенсированой дыхательной недостаточности

2 Ингаляционное последовательное введение еальбутамола и суспензии будесонида, как у доношенных, так и недоношенных новорожденных с бронхообструктивным синдромом на фоне «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии, ведет к уменьшению симптомов дыхательной недостаточности, исчезновению «свистящих» хрипов, повышению парциального напряжения кислорода и насыщения крови кислородом

3 Небулайзерные ингаляции сальбутамола и суспензии будесонида в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома у новорожденных при «ИВЛ-ассоциированной» пневмонии и бронхолегочной дисплазии по сравнению с детьми, не получавшими такой терапии, способствуют более быстрой ликвидации бронхообструктивного синдрома и пневмонии, стабилизации состояния при бронхолегочной дисплазии Побочные эффекты, в виде кратковременных симптомов повышения нервно-рефлекторной возбудимости, умеренного нарушения сердечного ритма и снижения уровня кортизола в крови, наблюдались у 11-12%, преимущественно недоношенных детей, с сопутствующей церебральной ишемией 2 степени

4 Небулайзерные ингаляции с применением сальбутамола в сочетании с суспензией будесонида при бронхообструктивном синдроме у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией не оказывают отрицательного влияния на показатели местного иммунитета дыхательных путей, а именно содержание лимфоцитов по СО-маркерам, активность ферментов нейтрофилов дыхательных путей, а также на уровень калия и глюкозы в крови

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Новорожденным детям с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией, протекающими с бронхообструктивным синдромом, рекомендуется применение последовательных ингаляций р2-агониста (сальбутамола) и ингаляционного глюкокортикоида (будесонида), вводимых с помощью небулайзера в дозе 0,15 мг/кг и 0,125 мг, соответственно, на одну ингаляцию 2 раза в сутки в первые дни ингаляционной терапии, при стабилизации состояния (с 3-4 дня ингаляций) - 1 раз в сутки Детям с тяжелой формой БЛД ингаляции сальбутамолом в дозе 0,15 мг/кг на ингаляцию и будесонидом - 0,125 мг - 3-4 раза в сутки

2 При ингаляционной терапии необходимо проведение ингаляций через 1,5 ч после кормления ребенка с предварительным отсасыванием слизи, удалением желудочного зонда для кормления; использование маски с мягким обтуратором, соблюдение 2-5 минутного периода привыкания ребенка к маске, положение ребенка с учетом аускультативных данных в легких, а также обеспечение дотации кислорода в доингаляционном режиме (40-60%)

Курс ингаляций при пневмонии, не осложненной бронхолегочной дисплазией составляет от 4 до 12 дней, при среднетяжелой форме БЛД - от 7 до 14 дней При тяжелой форме бронхолегочной дисплазии ингаляции проводятся в течение 12-14 дней, с повторными курсами через 4-5 дней

3 Небулайзерные ингаляции сальбугамолом и будесонидом проводят под контроле» частоты дыхания, ЧСС, 8а02, цвета кожных покровов, содержания кортизола в крови Побочные эффекты, в виде изменений со стороны сердечло-сосудистой системы (бледность кожных покровов, склонность к тахикардии и брадикардии) и ЦНС (спонтанный рефлекс Моро, тремор конечностей) могут возникать преимущественно у недоношенных новорожденных с сопутствующей пневмонии церебральной ишемией 2 степени Появление таких симптомов служит показанием к уменьшению дозы сальбутамола или отмене ингаляций

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Небулайзерная терапия у новорожденных / Балашова ЕД. Фролова МИ // Тезисы докладов 11-го Национального конгресса по болезням органов дыхания - Москва -2001 -С 210

2 Эффективность ингаляционной небулайзерной терапии в комплексном лечении тяжелой пневмонии у новорожденных / Балашова ЕД, Дементьева Г М, Кушнарева М В, Слонова О Н, Сакварелидзе ИЗ// Тезисы докладов 1-го Всероссийского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» -Москва -2002 -С 166

3 Эффективность ингаляционной небулайзерной терапии с использованием сальбутамола в комплексном лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях у новорожденных / Балашова Е Д. Дементьева Г М, Кушнарева М В , Кузнецова Л К, Салмова ТС// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии - 2005 - то»! 2 -№3 -С 11-15

4 Клиническая эффективность небулайзерной ингаляционной терапия с применением сальбутамола в лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях и трахеобронхитах у новорожденных детей / Балашова Б Д. Кушнарева М В, Дементьева ГМ // Тезисы докладов 3-го Всемирного конгресса по клинической патологии и реабилитации в медицине Паттайя, Тайланд - Аллергология и иммунология - 2005 -том 6 - № 2 - С 306

5 Клиническая эффективность ингаляционной небулайзерной терапии с применением сальбутамола в лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях у новорожденных / Балашова Е Д. Дементьева Г М , Кушнарева М В // Тезисы докладов 12-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2005 -С 318

6 Ингаляциошш небулайзерная терапия в комплексном лечении пневмоний и трахеобронхитов у новорожденных детей, находившихся на ИВЛ / Балашова Е Д. Дементьева Г М, Кушнарева М В, Фролова МИ// Тезисы докладов 4 Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - Москва - 2005 -С 130-131

7 Применение ингаляционной небулайзерной терапии с использованием сальбутамола в комплексном лечении бронхообструктивного синдрома при пневмониях у новорожденных / Балашова Е Д. Дементьева Г М, Кушнарева М.В, Кузнецова Л К, Салмова ТС // «Пульмонология детского возраста проблемы и решения» Под

редакцией Ю Л Мизерницкого, А Д Царегородцева - Москва. - 2006 - Выл № б - С 44-48

8 Изменение показателей газового гомеостаза под влиянием ингаляционной небулайзерной терапии в комплексном лечении пневмоний и трахобронхитов, осложненных бронхообструктивным синдромом у новорожденных детей / Балашова Е Д // Тезисы докладов 5-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - Москва. - 2006 - С 222

9 Определение побочных эффектов при проведении небулайзерных ингаляций сальбутамола и пульмикорта в комплексном лечении пневмоний и трахеобронхиов, осложненных бронхообструктивным синдромом у новорожденных детей / Балашова Е Д. Кушнарева М В, Кузнецова Л К // Тезисы докладов 14-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2007 - С 668

10 Небулайзерные ингаляции вентолина и пульмикорта в комплексном лечении «ИВЛ-ассоциированных» пневмоний у новорожденных детей / Балашова Е Д. Кушнарева М В , Фролова МИ// Тезисы докладов 6-го Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирурггаю -Москва -2007 -С 119-120

11 Клиническая эффективность ингаляционной небулайзерной терапии сальбутамолом в сочетании с будесонидом у новорожденных с «ИВЛ-ассоциированной» пневмонией, протекающей с бронхообструктивным синдромом / Балашова ЕД. Дементьева ГМ, Кушнарева М В , Кузнецова Л К, Витушко С А, Аксенов АН// Российский вестник перинатологии и педиатрии -2008 -том 53 -№1 -С 31-36

12 Эффективность ингаляционной небулайзеной терапии в комплексном лечении «ИВЛ-ассоциированных» пневмоний и бронхолегочной дисплазии у новорожденных детей / Балашова Е Д. Дементьева Г М, Кушнарева М В // Тезисы докладов 4-й ежегодной Московской конференции «Гнойно-септические заболевания у детей» с участием регионов России и стран СНГ - Москва. - 2008 -С 21-22

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДН - дыхательная недостаточность

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

РДС - респираторный дистресс-синдром

БЛД - бронхолегочная дисплазия

БОС - бронхообструктивный синдром

^Е-иммуноглобулин Е

ЧД - частота дыхания

ЧСС - частота сердечных сокращений

ГВ - гестационный возраст

8а02 - насыщение гемоглобина кислородом

р02 - парциальное напряжение кислорода в крови

рС02 - парциальное напряжение углекислого газа в крови

чкр02 - чрезкожный показатель напряжения кислорода в крови

чкрС02 - чрезкожный показатель напряжения углекислого газа в крови

КОС - кислотно-основное состояние

НСТ-тест - тест нейрализации нитросинего тетразолия

Подписано в печать 22 09 2008 г

Печать трафаретная

Заказ № 798 Тираж 100экз

Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш, 36 (499) 788-78-56 www autoreferat ru