Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетическая характеристика бронхолегочной дисплазии у детей.

На правах рукописи

о/.

Игнатьева Анна Владимировна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У ДЕТЕЙ

14.01.08. - педиатрия

• 1 з фез :он

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005545087

Хабаровск - 2014

005545087

Работа выполнена в ГБОУ ВПО "Читинская государственная медицинская академия" Министерства здравоохранения РФ (ректор -доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, академик РАЕН Говорин Анатолий Васильевич)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Гаймоленко Инесса Никандровна

Официальные оппоненты:

Романцова Елена Борисовна, доктор медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой педиатрии педиатрического факультета ГБОУ ВПО Амурской государственной медицинской академии.

Супрун Стефания Викторовна, доктор медицинских наук, ведущий специалист Хабаровского филиала"Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук - НИИ охраны материнства и детства.

Ведущее учреждение: ГБОУ ВПО "Красноярский государственный Медицинский университетимени профессора В.Ф.Войно-Ясенецкого" Министерства здравоохранения РФ.

Защита состоится"^ " О^Ьа^иЛ 2014 года в 9 часов на заседании Диссертационного Совета (Д 208.026.01)при ГБОУ ВПО "Дальневосточный Государственныймедицинский университет" Министерства здравоохранения РФ (680000, г.Хабаровск, ул. Муравьева-Амурского, 35).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО "Дальневосточный государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения РФ.

Автореферат разослан

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д. 208.026.01 доктор медицинских наук,

доцент

Сенькевич Ольга Александровна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Болезни легких занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности новорожденных и грудных детей (Каганов С.Ю., Розинова H.H., Нестеренко В.Н., Ми-зерницкий IO.JL, 2009). С неонатальным периодом связано развитие такой патологии как бронхолегочная дисплазия (БЛД), которая формируется преимущественно у недоношенных детей, имеет хроническое течение и может стать причиной отдаленной летальности от легочных причин (Hack M. etal., 1996, Majnemer A. etal., 2000, Singer L.T. etal., 2000).

По литературным данным, БЛД является полиэтиологическим заболеванием (Овсяников Д.Ю., 2010, Козарезов С.Н., 2009, Ахмадсева Э.Н., 2011, Воеводина Е.В., 2010). В последние годы многочисленные исследования посвящены изучению вопросов этиопатогенеза и терапии данной патологии преимущественно в неонаталыюм периоде (Володин H.H., 2010, Давыдова И.В., 2008, Иванов С.Л., 2006). Известны две различные формы БЛД недоношенных детей (классическая и новая), отличающиеся между собой не только клиникой и морфологией, но и патогенетическими механизмами формирования (Dani С., Cecchi А, 2004, Eber Е., Zach M., 2001). Новая форма БЛД начала регистрироваться в России после 2002 года, в связи с внедрением экзогенного сурфактанта для профилактики и терапии РДС новорожденных (Басаргина М.И., Давыдова И.В., Яцык Г.В., JobeA.H., 2008). В экспериментальных условиях проведены морфометрические исследования легочной ткани у животных (Дука Е.Д., Чергинец В.И., Ильченко С.И., 2010), однако в педиатрической практике таких исследований в доступной литературе не встречается.

Становление респираторной функции у недоношенных детей протекает в условиях морфологической и функциональной незрелости органов дыхания, что определяет склонность к развитию патологических процессов в легких (Баранов A.A., 2001, Рюмина И.И., 2002, Яцык Г.В., 2004). Известно, что избыток активных форм кислорода (АФК) в сочетании с недостаточностью системы антиоксидантной защиты (АОЗ) приводит к дисбалансу в системе оксиданты-антиоксиданты и развитию оксидативного стресса (ОС) (Самохин П.А., Цветкова Ю.В, 2008,WauerR.R., 2005). Одновременно происходит активация провоспа-лительных (ИЛ-1, TNF-a) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4). Одним из основных ростовых факторов, приводящих к фиброзированию ткани легкого, является трансформирующий фактор роста ßl (TGF-ßl). В связи с этим, комплексное изучение оксидантной и антиоксидантной систем, а также особенностей баланса про- и противовоспалительных

цитокинов у недоношенных детей в грудном и раннем возрасте является актуальной задачей для диагностики механизмов развития БЛД. Формирование фиброза легочной ткани в результате воспалительной реакции клинически проявляется бронхообструктивным синдромом у пациентов с данной патологией. Одним из методов, позволяющих оценить функцию внешнего дыхания (ФВД) и гиперреактивность бронхов у детей раннего возраста является бронхофонография (БФГ).

Цели лечения БЛД включают минимизацию повреждения легких, предупреждение гипоксемии и легочной гипертензии, купирование ин-терстициального отека, воспаления и бронхообструкции (Володина H.H., 2010, ShahV.S., OhlssonA., HallidayH.L. etal., 2003). В комплексе медицинской помощи больным с бронхообструктивным синдромом, наряду с медикаментозной терапией, возможно применение немедикаментозных средств, одним из которых является электромагнитное излучение (ЭМИ) сантиметрового диапазона нетепловой интенсивности при помощи аппарата "Астер" (Княжева Н.П. и соавт., 2008, Хан М.А, 2011).В доступной литературе исследований по применению данного метода у детей, больных БЛД не обнаружено.

Таким образом, остаются малоизученными факторы риска, особенности клиники и морфологии новой и классической форм заболевания в постнеонатальном периоде. Расшифровка некоторых патогенетических механизмов развития фиброзирования легочной ткани у данных пациентов позволит углубить знания о патогенезе данной патологии. Клиническая диагностика степени тяжести бронхиальной обструкции у детей раннего возраста является актуальной задачей, позволяющей выявить и предупредить тяжелые осложнения. Разработка и оценка эффективности новых методов терапии и профилактики позволит улучшить качество жизни пациентов и повлиять на прогноз заболевания.

Цель исследовання.Установить клинические, морфологические, биохимические и функциональные особенности различных форм брон-холегочной дисплазии у детей грудного возраста и оценить эффективность немедикаментозного метода лечения в комплексной терапии.

Задачи исследования:

1. Изучить факторы риска развития бронхолегочной дисплазии у детей и особенности клинической картины разных форм заболевания.

2. Исследовать патоморфологию легочной ткани в зависимости от формы бронхолегочной дисплазии.

3. Определить маркеры воспаления при бронхолегочной дисплазии у детей раннего возраста.

4. Выявить степень броихообструктивных нарушений методом бронхо-фонографии.

5. Оценить эффективность применения электромагнитного излучения нетепловой интенсивности при бронхолегочной дисплазии у детей.

Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка классической и новой форм бронхолегочной дисплазии с учетом клинико-патогенетических особенностей, дополняющих понимание механизмов развития фиброгепеза. Выявлены значимые факторы риска формирования бронхолегочной дисплазии в анте-, интра- и неонатальном периодах в зависимости от формы заболевания. Морфометрия альвеол и меж-веолярных промежутков у детей с бронхолегочной дисплазией имеет особенности в зависимости от формы заболевания. В патогенезе развития бронхолегочной дисплазии в постпеонатальном периоде определено высокое содержание противовоспалительного цитокина (ИЛ-4) и трансформирующего фактора роста-р (ТСГ-р 1) в сочетании с дисбалансом системы ПОЛ-антиоксиданты.

Выявлены различия в степени нарушений показателей акустической работы дыхания в зависимости от формы бронхолегочной дисплазии. Установлено, что при классической форме имеются более выраженные изменения вентиляционных нарушений на всех уровнях бронхов. Впервые проведено немедикаментозное лечение аппаратом "Астер" детей с бронхолегочной дисплазией. Доказано положительное влияние на клиническую картину заболевания и состояние бронхиальной проходимости электромагнитного излучения нетепловой интенсивности.

Теоретическая и практическая значимость. В работе использован комплексный подход к различным формам бронхолегочной дисплазии с позиции клиники, диагностики и лечения.Установлены факторы риска развития бронхолегочной дисплазии в зависимости от формы заболевания. Определена роль иммунобиохимических маркеров воспаления (про- и противовоспалительных цитокинов) и нарушений в системе "оксиданты-антиоксиданты" в формировании фиброзных изменений в легких. Выявлены морфологические и морфометрические отличия разных форм заболевания у детей. Показана необходимость исследования функции внешнего дыхания методом бронхофонографии у детей с бронхолегочной дисплазией с целью оценки степени тяжести и уровня поражения дыхательной системы. Доказана эффективность применения в комплексном лечении больных с данной патологией электромагнитного излучения сантиметрового диапазона нетепловой интенсивности аппарата "Астер". Результаты исследования могут быть использованы в ле-

чебных учреждениях для диагностики, определения степени тяжести и лечения больных с бронхолегочной дисплазией с целью предупреждения осложнений, достижения стойкой ремиссии и сокращения сроков пребывания больного в стационаре.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Факторами риска развития бронхолегочной дисплазии у детей являются неблагоприятное течение беременности (гестоз, маловодие или многоводие, задержка внутриутробного развития, ОРВИ) и родов (длительный безводный промежуток, преждевременная отслойка плаценты). Значимыми постнатальными факторами являются асфиксия, респираторный дистресс-синдром, пневмония, анемия, дистрофия по типу гипотрофии.

2. Пациенты с новой формой заболевания характеризуются более низким сроком гестации, меньшей массой тела при рождении, низкой оценкой по шкале Апгар на 5 минуте и более короткими сроками ИВЛ, в сравнении с группой детей классической формы БЛД. Классическая и новая форма имеют отличия в морфологической и морфометри-ческой характеристике легочной ткани.

3. Патогенетическими механизмами развития заболевания являются дисбаланс в системах про- и противовоспалительных цитокинов и "ок-сидантов-антиоксидантов", что способствует развитию воспалительной реакции и формированию фиброза легочной ткани. Клинически данное состояние проявляется бронхообструктивным синдромом, степень тяжести которого оценивается методом бронхофонографии.

4. Применение в комплексном лечении электромагнитного излучения сантиметрового диапазона нетепловой интенсивности способствует купированию бронхообструктивного синдрома, нормализации вентиляционных показателей у детей с бронхолегочной дисплазией.

Апробация работы. Материалы исследования доложены на научно-практической конференции педиатрического научного общества (Чита, 2011), на Всероссийской научно-нракгической конференции с международным участием "Болезни органов дыхания: от ребенка к взрослому" (Чита, 2012), на V Съезде врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2013), на VIII конгрессе "Современная перинатология: организация, технологии, качество" (Москва, 2013), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины", посвященной 60-летию Читинской государственной медицинской академии (Чита, 2013).

Материалы диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры педиатрии, кафедры пропедевтики детских болезней Читинской государственной медицинской академии.

Методы диагностики функции внешнего дыхания при помощи брон-хофонографин и немедикаментозное лечение при бронхолегочной дисп-лазии у детей раннего возраста внедрены в лечебный процесс отделения раннего возраста Краевой детской клинической больницы г.Читы.

Публикации. По теме диссертации опубликована 21 печатная работа (статьи и тезисы), в том числе 5 статей в изданиях рецензируемых ВАК.

Объём и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных собственным исследованиям, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Материал изложен на 135 страницах, иллюстрирован 12 рисунками и 28 таблицами. В списке литературы приведено 223 источника (149 отечественных и 74 зарубежных авторов).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач, в период с 2006 по 2012гг., обследовано 299 недоношенных детей раннего возраста, из них 235 детей с диагностированной бронхолегочной дисплазией (средний возраст 1,8±0,9 мес.) и 64 ребенка без БЛД (средний возраст 1,6±0,4 мес.), находящиеся на стационарном лечении в отделении раннего возраста (зав. отд. Е.Г. Бугаенко) Краевой детской клинической больницы г.Читы. Также в исследование включены данные 40 детей (30 пациентов с бронхолегочной дисплазией (средний возраст 1,9±0,9 мес.) и 10 детей без бронхолегочной дисплазии (средний возраст 2,1±0,8 мес.)), умерших в возрасте от 1 месяца до 1 года в период с 2006 по 2010 гг. в Забайкальском крае (по данным ГУЗ Забайкальского краевого патологоанатомическо-го бюро (зав. детским отд. Е.А. Димова)). Все пациенты с БЛД разделены на две группы в зависимости от формы заболевания: классическая или новая. Исследование соответствовало принципам Хельсинской декларации и одобрено локальным этическим комитетом при Читинской государственной медицинской академии (протокол №3 от 18.11,09г., №44 от 09.11.2012). Родители всех детей, были проинформированы о дизайне, методах обследования и дали письменное согласие на участие.

Критерии включения: недоношенные дети в возрасте от 1 до 12 месяцев, установленный диагноз бронхолегочной дисплазии классической или новой формы. Критерии исключения: наличие тяжелой сопутствующей патологии в стадии декомпенсации, пороков развития дыха-

тельных путей, гемодинамически значимых врожденных пороков сердца, диафрагмальной грыжи и хромосомных аномалий.

С целью изучения факторов риска формирования БЛД проведено ретроспективное изучение анамнеза заболевания у всех детей. При расчете показателя отношения шансов и его 95% доверительного интервала к числу наиболее значимых факторов были отнесены информативные признаки со значением относительного риска (ОР) более 1,0 (Кель-мансон И.А., 2004). Клинико-инструментальный анализ включал данные объективного осмотра, фикальные изменения в легких, степень дыхательной недостаточности (Sat02, Ра02 и РаС02), данные ЭКГ, ЭхоКГ, рентгенографии органов грудной клетки.

Для гистологического исследования производился забор ткани легкого у 40 умерших детей. Материал подвергался стандартной проводке и заливке в парафин, в виде тонких срезов, которые окрашивались гематоксилином-эозином. Оценка морфологической картины проводилась при световой микроскопии окуляр 20, объектив хЮ х40 хЮО (увеличение в 200, 800 и 2000 раз), изучалось от 10 до 20 полей зрения каждого среза. Морфометрия включала измерение длины и ширины альвеол и межальвеолярных промежутков.

Проведено исследование прооксидантной (ПОА) и антиоксидант-ной активности (АОА) сыворотки крови у 59 детей, по методу Маянс-кого Д.Н. и др. (1996), определено содержание про- (ИЛ-lb, TNF-a) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4), трансформирующего фактора роста р (TGF-pi) иммуноферментным методом с использованием коммерческих тест-систем "Протеиновый контур".

Оценка выраженности вентиляционных нарушений проводилась у 118 пациентов, методом бронхофонографии с помощью компьютерного акустического диагностического комплекса (КАДК) "Паттерн - 01", в частотном диапазоне от 200 Гц до 12600 Гц. Запись осуществлялась через 1 час после кормления в состоянии сна или спокойного бодрствования ребенка при помощи специального датчика, направленного к носу ребенка, соединенного с лицевой маской. Обработка полученных бронхофонограмм осуществлялась с помощью пакета прикладных программ Pattern и Pattern Analyser с определением акустической работы дыхания (АРД), выраженной в нДж.

На следующем этапе методом открытого сравнительного анализа проведено изучение применения немедикаментозного, нетеплового микроволнового воздействия аппаратом "Асгер" в течении 10 дней в комплексе с медикаментозной терапией. С этой целью группа детей с БЛД разделена на подгруппы: А - пациенты (43 ребенка), которые лечились по стан-

дартной схеме терапии (ингаляционные ГКС (будесонид) 250-1000 мкг/ сут. и бронхолитики (ипратропиум бромид и/или сальбутамол) 1 кап./кг через небулайзер х 3 раза в сутки). Подгруппа В (45 детей), получавшие дополнительно немедикаментозное воздействие аппаратом "Астер" однократно утром, продолжительность сеанса 3 минуты. В качестве критериев эффективности лечения использовали клинические осмотры детей по разработанной карте наблюдения, расчет клинического индекса (среднее арифметическое всех клинических критериев) в баллах и данные бронхофонографии до и после лечения.

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием компьютерных программ "Statistica-6.0", Microsoft Excel 2010. Проверку на нормальность распределения показателей проводили путем построения гистограмм в программе "Statistica-6.0", а также с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении значения представляли в виде M±SD, где М - среднее значение, SD - стандартное отклонение среднего. Различия между группами выявлялись при помощи критерия X2, критерия Стьюдента. При ненормальном распределении признаков данные представляли в виде Me (25-75 перцентили), где Me - медиана. Использовались методы непараметрической статистики с применением U-критерия Манна-Уитни (сравнение двух независимых переменных). Различия считались статистически значимыми при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По данным статистических отчетов отделения раннего возраста КДКБ города Читы наблюдается ежегодное увеличение количества госпитализированных детей с данной патологией с 7% в 2006 до 34% в 2012 году. На современном этапе отмечается преобладание количества детей с новой (постсурфактантной) формой бронхолегочной дисплазии. Количество детей, госпитализированных в отделение раннего возраста КДКБ, с новой формой увеличилось с 34% в 2006г. до 60% в 2012г, а с классической формой соответственно уменьшилось.

Факторы риска развития бронхолегочной дисплазии

Анализ факторов риска развития бронхолегочной дисплазии подтвердил известные данные о предрасполагающих и причинных факторах, которые способствуют развитию данной патологии независимо от формы заболевания. Для формирования бронхолегочной дисплазией статистически значимыми являются такие антенатальные факторы, как маловодие (ОР=2,29) или многоводие(ОР=7,Об), задержка внутриутробного развития

плода (ОР=9,58) и длительный безводный промежуток (ОР=2,39). Дети в раннем неонатальном периоде перенесли РДС-синдром (ОР=3,33), пневмонию (ОР=2,62), анемию (ОР=4,75). Сравнение факторов риска антенатального периода в зависимости от формы заболевания позволило выявить некоторые отличия. Установлено, что для новой формы имеют значение течение беременности на фоне гестоза (ОР=1,7) и ОРВИ (ОР=2,21). Дети с новой формой в 57% случаев рождены при помощи операции кесарево сечение (ОР=1,48), в 10% случаев регистрировалась асфиксия (ОР=5,59). При классической форме БЛД чаще отмечалась патология со стороны плаценты (ОР=3,25), задержка внутриутробного развития плода (ОР=11,7) и расстройство питания по типу гипотрофии после рождения (ОР=2,86). Данные факторы приводят к хронической внутриутробной гипоксии плода и способствуют рождению недоношенного ребенка.

Клинические особенности детей с разными формами бронхолегочной дисплазии

Дети с новой формой БЛД имеют меньший срок гестации 28,8±0,8 недель в сравнении с классической формой (30,4±1,1 недель, р=0,01).Мас-са тела при рождении у детей с новой формой (1324,8±173,2 г), ниже чем с классической 1635,2±190,2 г (р=0,003). При новой БЛД дети имеют оценку по шкале Апгар 4,7±1,8 и 5,5±1,1 баллов, при классической 5,03±1,8 и 5,9±1,2 баллов на 1 и 5 минутах соответственно (р=0,15 и р=0,03). Несмотря на выраженную незрелость детей новой формы БЛД, продолжительность ИВЛ в этой группе (8±2,1 дня) в 2 раза меньше, чем при классической форме (15±3,2 дня, р=0,05). Вероятно, это связано с введением эндогенного сурфактанта детям с новой БЛД, что способствует снижению жесткости параметров и уменьшению длительности ИВЛ.

В биохимическом анализе крови у детей с новой формой отмечалась-гипопротеинемия (р=0,01). По данным ЭхоКГ независимо от формы заболевания у 100% пациентов с бронхолегочной дисплазией функционировало овальное окно, в 95% случаев наблюдались ложно расположенные хорды левого желудочка. У детей с новой формой открытый артериальный проток регистрировался в 1,2 раза чаще, чем у детей с классической формой (р=0,045). Систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) не отличалось при разных формах БЛД и составило 23,9±7,8мм.рт.ст при классической и 24,3±7,8 мм.рт.ст. при новой (р=0,763).

На рентгенограмме органов грудной клетки при классической форме наблюдались деформация легочного рисунка у 15 (19%), фиброз в виде "кружевного полотна" у 15 (19%) детей, ателектазы у 10 (13%), интерстициальный фиброз у 55 (71%) пациентов, легкий фиброз в при-

корневой зоне у 8 (10%) детей. При новой форме описывалось матовое снижение прозрачности ("затуманенность") у 112 (71%) пациентов, уплотнение легочного рисунка за счет "нежного" фиброза 39 (25%) случаев, не гомогенность легочной ткани с мелкими или более крупными уплотнениями у б (4%) детей. Известно, что степень выраженности рентгенологических признаков зависит от степени тяжести бронхолегочной дисплазии.

Морфология легочной ткани и морфометрия альвеол и межальвеолярных промежутков у детей с бронхолегочной дисплазией Гистологическая картина срезов легких у детей с классической формой характеризовалась чередованием ателектазов с участками эмфизематозно расширенных альвеол. На фоне альвеол выстланных неизмененным эпителием, имелись альвеолы с поврежденными альве-олоцитами. Межальвеолярные перегородки утолщены за счет выраженного фиброза, местами отмечалась полиморфноклеточная лейкоцитарная инфильтрация, полнокровие сосудов. В слизистой оболочке мелких бронхов регистрировалась гиперплазия мышечной пластинки. Морфологическая картина легких при новой БЛД характеризовалась нарушенной дифференцировкой паренхимы со сниженным количеством эмфизематозно увеличенных альвеол, эпителий которых в большинстве случаев сохранял свое нормальное строение. Однако стенки некоторых альвеол разорваны. Межальвеолярные перегородки истончены, на отдельных участках в периб-ронхиальных зонах отмечался слабовыраженный фиброз.

У всех детей в основной группе (классическая форма и новая форма бронхолегочной дисплазии) и группе сравнения (пациенты без БЛД) проведена морфометрия - измерение размеров альвеол (длина и ширина) и межальвеолярных промежутков (таблица 1).

Таблица 1

Морфометрическая характеристика легочной ткани у детей (М±БО)

Параметры (мкм) Группа сравнения п =10 Классическая форма БЛД п =17 "Новая" форма БЛД п =13

Длина альвеолы 116,0±39,7 р*,, =0,004 77,4+33,3 Р,, = 0,005 135,3+52,8 Р,, = 0,008

Ширина альвеолы 75,9±24,7 р,, =0,006 50,4±23,3 р,_, = 0,005 77,2±29,7 Р,, =0,009

Толшина межальвеолярной стенки 30,1 ±13,4 р,., =0,03 38,9±13,8 р,, =0,009 2б,2±13,5 р,_,=0,03

*р - критерий Стьюдента

Длина и ширина альвеол при классической форме меньше в 2 раза по сравнению с новой формой и в 1,5 раза, чем в группе сравнения, толщина межальвеолярных промежутков в 1,5 раза больше, чем в группе сравнения и в 2 раза по сравнению с новой формой. При новой форме альвеолы длиннее в 1,2 раза, чем в группе сравнения, межальвеолярные промежутки в 1,2 раза меньше. Таким образом, при классической форме происходит уменьшение диаметра альвеол, утолщение межальвеолярных промежутков за счет гипертрофии и гиперплазии гладкой мускулатуры, при новой форме альвеолы перерастянутые, межальвеолярные промежутки истончены.

Полученные данные позволяют выявить характерные морфологические изменения легочной ткани при различных формах бронхолегоч-ной дисгшазии у детей.

Иммунобиохимические маркеры бронхолегочной дисплазии

У детей с бронхолегочной дисплазией заболевание сопровождается активацией процессов свободиорадикального окисления, о чем свидетельствуют высокие показатели прооксидантной (ПОА) и низкие антиоксидантной активности (АОА). Показатели АОА при БЛД в 1,5 раза ниже, чем у детей без БЛД и 2 раза ниже, чем у здоровых детей. Об этом же свидетельствует коэффициент соотношения прооксидантной и антиоксидантной активности (КС), который увеличивается у детей с БЛД в 2 раза по сравнению с детьми без БЛД и в 3 раза по сравнению со здоровыми детьми (таблица 2).

Содержание провоспалительных цитокинов 1Ь-1|3 и ТЖ-а в сыворотке крови детей с БЛД и в группе пациентов без БЛД повышено, в сравнении с контрольной группой (здоровые дети). Вероятно, это обусловлено неспецифическим характером изменений провоспалительного-цитокинового статуса, независимо от характера и локализации патологического процесса. Результаты исследований противовоспалительного цитокина 1Ь-4 и трансформирующего фактора роста ТвР-р в сыворотке крови показали увеличение данных факторов у детей с бронхолегочной дисплазией в 2 раза в сравнении с другими группами. Расчет индексов соотношения про- и противовоспалительных цитокинов (Кс) выявил, что в сыворотке крови больных БЛД баланс смещен в сторону противовоспалительного цитокина 1Ь-4. (таблица 2).

Таблица 2

Содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови и показатели антиоксидантной и прооксидантной активности (Ме (25-75 перцентили))

1 основная группа (дети с БЛД), п=25 2 группа сравнения (дети без патологии органов дыхания), п=20 3 группа сравнения (здоровые дети), п=14

ЕЫ Р, иг/мл 53 (44,8-67,7) Р, ,=0,120 57 (49,65-65,8) *р7,=0,003 38,7 (36,8-46,5) *р,,=0,005

TNF-a, пг/мд 49,5(43-78,!) р,,=0,110 50,3 (46,4-61,3) *р„ =0,003 41,4(39,3-45,4) *р,,=0,006

IL-4, пг/мл 101,0(81,2-111,3) *р, ,=0,0001 49,7 (45,65-54,3) *р,,=0,001 36,8 (33,4-39,4) *р,,=0,0001

TGF-ßl, пг/мл 101,0(87,6-125,8) *р, ,=0,0001 45,4(41-49,05) р,.,=0.05 42,4 (38,6-44,6) +р, ,=0,0001

IL-ip/IL-4 0,5 (0,43-0,72) *р,.,=0,0001 1,2(1,04-1,29) р,,=0,07 1,1 (0,97-1,27) *р,,=0,0001

TNF-a/IL4 0,5 (0,44-0,75) *р,,=0,002 1,1 (0,96-1,19) р,,=0,06 1,2 (1,07-1,21) *р,,=0,001

АОА, условных единиц 4,7 (4,3-5,46) *р, ,=0,0001 7,2(6,19-8,15) р„.,=0,05 9.6 (8,23-10,55) *р,,=0,0001

ПО А, условных единиц 0,9 (0,76-0,99) *р,,=0,04 0,6 (0,48-0,68) Р„=0,06 0,6 (0,48-0,59) *р,.,=0,03

ПОА/АОА 19,02 (14,8-23,9) *р ,=0,001 9,7 (5,8-11,37) р,,=0,05 6,1 (4,83-6,67) *р,,=0,0001

*р - различия между группами выявлялись при помощи критерия Манна-Уитни

Следовательно, можно предположить, что у пациентов с БЛД в нео-натальном периоде на фоне острой фазы воспаления, обусловленной РДС-синдромом и вторичным инфекционным процессом, происходит усиление прооксидантной активности сыворотки крови, повышение про-воспалительных цитокинов 1Ь-1 р и Т№-а и снижение уровня антиокси-дантов. Учитывая, что заболевание приобретает хроническое течение в постнеонатальном периоде, сохраняется дисбаланс про- и антиоксидантной активности сыворотки крови и происходит повышение содержания противовоспалительных цитокинов 1Ь-4 и трансформирующего фактора роста-р (ТвР-р 1), определяющих формирование фибропласти-ческих процессов в легочной ткани у детей с БЛД.

Оценка степени обструктивных нарушений методом бронхофонографии Показатели акустической работы дыхания (АРД) во всех частот-

ных диапазонах и коэффициенты (Kl, К2, КЗ) у детей с БЛД повышены. Данные изменения свидетельствуют о значительном нарушении функции внешнего дыхания на всех уровнях бронхов (таблица 3).

Таблица 3

Состояние бронхиальной проходимости по данным бронхофокографии

Ме (25-75 перцентили)

Показатели Основная группа п=88 Группа сравнения п=30 Р*

АРД (0,2-1,2), нДж 971,5 (450,2-1816,9) 66,7(12,8-222,7) 0,0001

АРД (1,2-5,0) , нДж 856,3 (136,2-1225,6) 22,4 (2,05-91,0) 0,0001

АРД (5,0-12,6), нДж 30,08(4,6-122,8) 0,6(0,34-2,07) 0,0001

к, 59,8(35,8-122,8) 27,7(11,1-69,6) 0,009

Ki 55,98(32,7-115,4) 25,7(10,8-67,9) 0,008

Кз 3,9(0,8-8,8) 1,5(0,6-9,0) 0,013

*р - различия между группами выявлялись при помощи критерия Манна-Уитни

У детей с новой формой показатели акустической работы дыхания в высокочастотном диапазоне были в 1,2 раза ниже, а коэффициенты в 2 раза выше в сравнении с классической формой. Это свидетельствуют о менее выраженных обструктивных нарушениях на уровне мелких бронхов при новой форме бронхолегочной дисплазии (рисунок 1).

Рисунок 1. Показатели бронхофонографии в зависимости от формы заболевания.

Исследование функции внешнего дыхания имеет важное значение при определении степени тяжести нарушения бронхиальной проходимости. При бронхолегочной дисплазии средней и тяжелой степени увеличиваются все показатели АРД и коэффициенты, что свидетельствует о нарушении бронхиальной проходимости на всех уровнях бронхов. При легкой степени показатели АРД в большей степени у величиваются в низкочастотном диапазоне и происходит незначительное увеличение коэффициентов, что свидетельствует о поражении более крупных бронхов (рисунок 2).

Рисунок 2. Показатели бронхофонограммы в зависимости от степени тяжести БЛД.

Таким образом, у детей с бронхолегочной дисплазией наблюдается нарушение бронхиальной проходимости на всех уровнях бронхов, выявленное методом бронхофонографии, степень нарушения бронхиальной обструкции зависит от степени тяжести БЛД и от формы заболевания. Немедикаментозное лечение детей с бронхолегочной дисплазией Бронхообструктивный синдром является неотъемлемой составляющей клинического течения и обострения бронхолегочной дисплазии. Это послужило основанием для выбора метода лечения бронхолегочной дисплазии путем немедикаментозного нетеплового микроволнового воздействия аппаратом "Астер".

В результате лечения отмечалось улучшение клинической картины у всех пациентов. Клинический индекс (среднее арифметическое всех клинических критериев в баллах) до лечения в 1 подгруппе, где применялась стандартная схема лечения составил 15,1 ±2,8, во 2 подгруппе, где дополнительно применяли немедикаментозное воздействие аппаратом "Астер" - 15,6±3,6 (р>0,05). Мосле 10 дневного курса лечения клинический индекс во 2 подгруппе был в 2 раза ниже (3,1±0,75), чем в 1 подгруппе (7,4±2,1, р=0,03) (рисунок 3).

дннлечеш»

—4—сгэнд. Сл*малеч«ния станд. о.ема-Астгр

Рисунок 3. Динамика клинической картины заболевания на фоне лечения.

Коэффициент эффективности лечения, при стандартной схеме составил 3,2±0,2 (удовлетворительный результат), а при комплексном лечении с аппаратом "Астер" - 4,5+0,5 (хороший результат).

Клиническая эффективность применяемого метода подтверждена данными бронхофонографии. Стандартная терапия будесонидом в сочетании с бронхолитиками через 10 дней лечения приводит к снижению показателей акустической работы дыхания во всех частотных диапазонах, одновременно снижались коэффициенты, но не достигали уровня значений детей без БЛД. Показатели бронхиальной проходимости на фоне сочетания стандартной и немедикаментозной терапии достигали уровня, характерного для детей без патологии органов дыхания (рисунок 4).

Подгруппа А (п=43), стандартное лечение

¡АРД1

лРД 2 ШАР дг

1400 1200 1000 800 600 400 200 о

1206.9

392.97

55.2

И 1.6 66Т , 29.6 22.4

0.6

10лечения после лечения бе9БЛД

Подгруппа В (п=45), стандартное лечение

Я АРД1 9 АРД 2 Ш АРД

1200 1000

800 600 400 200

809.02

0

долечения

поел» лечениям Астер

безБЛД

Рисунок 4. Показатели акустической работы дыхания до и после лечения.

Таким образом, применение немедикаментозного, нетеплового микроволнового воздействие аппаратом "Астер" приводит к уменьшению клинических проявлений заболевания и нормализации бронхиальной проходимости у детей с БЛД.

1. Статистически значимыми факторами риска развития бронхолегоч-ной дисплазии независимо от формы заболевания являются малово-дие или многоводие, длительный безводный промежуток, задержка внутриутробного развития в антенатальном периоде; респираторный дистресс-синдром, пневмония, анемия в неонатальном периоде. Для новой формы имеет значение течение беременности на фоне гестоза и ОРВИ, родоразрешение путем кесарева сечения, асфиксия в родах. При классической БЛД факторами риска являются преждевременная отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития плода и гипотрофии в неонатальном периоде.

2. Дети с новой формой БЛД, в сравнении с классической, имеют меньший срок гестации, меньшую массу тела при рождении, более низкую оценку по шкале Апгар на 5 минуте, гипопротеинемию по данным биохимического анализа крови и более часто встречающийся открытый артериальный проток.

3. Классическая форма БЛД морфологически характеризуется преобладанием альвеол меньшего размера с поврежденными альвеолоци-тами и утолщенными межальвеолярными перегородками за счет выраженного фиброза. При новой БЛД фиброз слабовыражен, преобла-

Выводы

дают увеличенные в размерах альвеолы неправильной формы с нормальным строением, межальвеолярные перегородки истончены.

4. Течение бронхолегочной дисплазии у детей сопровождается дисбалансом в системе "перекисного окисления липидов и антиоксидант-ной защиты". Наблюдаются высокие показатели прооксидантной и низкие антиоксидантной активности. Повышено содержание про- (IL-lb, TNF-«) и противовоспалительных цитокинов (IL-4), трансформирующего фактора роста-ß (TGF-ß), в сравнении со здоровыми детьми. Баланс про- и противовоспалительных цитокинов смещен в сторону IL-4.

5. У детей с бронхолегочной дисплазией выявлено нарушение бронхиальной проходимости на всех уровнях бронхов методом бронхофо-нографии. Степень выраженности вентиляционных нарушений зависит от формы и степени тяжести заболевания. Наблюдается преимущественное поражение средних и мелких бронхов при классической форме и крупных при новой форме БЛД.

6. Стандартная медикаментозная терапия в течение 10 дней приводит к снижению клинического индекса в 2 раза и умеренному снижению показателей акустической работы дыхания во всех частотных диапазонах. Включение в комплекс терапии детей с БЛД электромагнитного излучения сантиметрового диапазона нетепловой интенсивности аппарата "Астер" способствует уменьшению клинического индекса в 5 раз и полностью купирует бронхообструктивный синдром по данным бронхофонографии к 10 дню лечения.

Практические рекомендации

1. Бронхофонография рекомендуется для определения вентиляционных нарушений, оценки степени тяжести бронхолегочной дисплазии и эффективности проводимой терапии у детей грудного возраста.

2. С целью достижения клинической ремиссии и купирования бронхооб-структивного синдрома у детей больных бронхолегочной дисплазией в комплексе с медикаментозной терапией рекомендуется применение электромагнитного излучения сантиметрового диапазона нстеп-ловой интенсивности аппарата "Астер" по 3 минуты ежедневно в утренние часы в течение 10 дней.

Список научных трудов по теме диссертации

1. Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н., Панченко A.C. Бронхолегочная дисплазия: факторы риска формирования и диагностика // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. - 2012. - № 2. - С. 42-46. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv2.

2. Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н., Панченко A.C., Баранчугова JI.M. Патоморфология легких при бронхолегочной дисплазии у детей // Дальневосточный медицинский журнал. - Хабаровск, 2012. - № 4. -С. 63-66.

3. Панченко A.C., Тихоненко O.A., Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н. Бронхолегочная дисплазия у детей: клиника, диагностика, исходы // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник. - 2013. - № 1. - С. 175183. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv2.

4. Панченко А.С.,Тихоненко O.A., Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н. Бронхолегочная дисплазия: причины формирования и морфология легочной ткани // Сибирский медицинский журнал. - Иркутск, 2013. -№2. - С. 61-64.

5. Панченко A.C., Тихоненко O.A., Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н. Морфология легочной ткани у детей, сформировавших бронхолегоч-ную дисплазию // Научно-практический журнал "Вопросы диагностики в педиатрии". - Москва, 2013. - Т. 5 №4.- С. 70-73.

6. Игнатьева A.B., Бугаенко Е.Г., Козьминых Ю.А., Мордовцева А.Н. Бронхолегочная дисплазия у детей И Забайкальский медицинский вестник. - Чита, 2009. - №4 - С. 59-61.

7. Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н. Динамика заболеваемости бронхолегочной дисплазией в Забайкальском крае // Материалы XV конгресса педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии". - Москва, 2011. - С. 164.

8. Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н., Димова Е.А. Морфологическая картина легких при бронхолегочной дисплазии у детей // Материалы XV конгресса педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии". - Москва, 2011. - С. 165.

9. Игнатьева A.B., Бугаенко Е.Г., Козьминых Ю.А., Казанцева А.Н.,-Бадогова Т.Н., Семке Ю.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика бронхолегочной дисплазии у детей // Материалы межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные вопросы интенсивной терапии в акушерстве, педиатрии и неонатологии". - Чита, 2011. - С. 3-4.

10. Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н., Бугаенко Е.Г. Морфометрия легких у детей с бронхолегочной дисплазией // Материалы XVI конгресса педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии". - Москва, 2012. - С. 291.

11. Панченко A.C., Тихоненко O.A., Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н. Факторы риска формирования бронхолегочной дисплазии у недоно-

шенных детей // Материалы научно-практической конференции с международным участием "Болезни органов дыхания: от ребенка к взрослому". - Забайкальский медицинский журнал (специальный выпуск).- Чита, 2012,- С. 46-47.

12. Панченко A.C., Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н., Гаймоленко С.Г. Факторы риска формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей // Сборник материалов научно-практической Конференции с международным участием "Фармакотерапия и диетология в педиатрии" (электронный сборник). - Красноярск, 2012. - С. 38.

13. Панченко A.C., Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н., Баранчугова JLM. Гистологическая картина легких при бронхолегочной дисплазии // Материалы Забайкальской краевой конференции "Актуальные вопросы интенсивной терапии в акушерстве, педиатрии и неонатоло-гии". - Чита, 2012, С. 22-25.

14. Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н., Семке Ю.Г., Молчанова Т.С. Оценка функции внешнего дыхания удетей раннего возраста // Материалы XVII съезда педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии". - Москва, 2013. - С. 246.

15. Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н., Панченко A.C., Казанцева А.Н. Факторы риска формирования бронхолегочной дисплазии // Материалы XVII съезда педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии". - Москва, 2013. - С. 247.

16. Панченко A.C., Тихоненко O.A., Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н. Характеристика морфологической картины легких при бронхолегочной дисплазии // Материалы XVII съезда педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии". - Москва, 2013.- С. 277.

17. Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н. Бронхолегочная дисплазия: диагностика и оценка эффективности лечения методом бронхофоногра-фии // Материалы V Съезда врачей-пульмонологов Сибири и Дальнего Востока. - Благовещенск, 2013. - С. 126 - 128.

18. Панченко A.C., Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н. Морфология легочной ткани у детей, сформировавших бронхолегочную диснлазию // Материалы международного конгресса "Новые технологии в акушерстве, гинекологии, перннагологии и репродуктивной медицине". - Новосибирск, 2013.

19. Панченко A.C., Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н. Бронхолегочная дисплазия: оценка эффективности лечения методом бронхофоногра-

фии // Материалы VIII конгресса "Современная перинатология: организация, технологии, качество". - Москва, 2013. - С. 16.

20. Панченко A.C., Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н., Тихоненко И.В., Муратова A.B. Роль про- и противо-воспалительных цитокинов в формировании бронхолегочной дисплазии // Материалы VIII конгресса "Современная перинатология: организация, технологии, качество". - Москва, 2013. - С.1 6-17.

21. Игнатьева A.B., Гаймоленко И.Н. Оценка эффективности лечения у детей с бронхолегочной дисплазией // Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины". -Чита, 2013. - С. 48-49.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АОА - антиоксидантная активность

АОЗ - антиоксидантная защита

АРД - акустическая работа дыхания

БЛД - бронхолегочная дисплазия

БФГ - бронхофонография

КБФГ - компьютерная бронхофонография

ОР - относительный риск

ОС - оксидативный стресс

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПОА - прооксидантная активность

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

ФВД - функция внешнего дыхания

цнс - центральная нервная система

ЭМИ - электромагнитное излучение

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. писано в печать 27.01.2014. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Формат60 х 84 '/,.. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ№ 12/2014.

Отпечатано в редакционно-нздательском центре ЧГ'МА 672090, Чита, ул. Горького, 39-а.