Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние гиполипидемической терапии на уровень липидов крови и показатели воспаления у больных с острым не-Q образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией

На правах рукописи УДК:(616.12-009.72+616.12-005.8)-036.11-085

КУЛЬНИЧЕНКО ТАТЬЯНА ВЯЧЕСЛАВОВНА

Влияние гиполипидемической терапии на уровень липидов крови и показатели воспаления у больных с острым не-<3 образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией.

14.00.06-« Кардиология»

003480784

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2009

003488784

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Прохорович Елена Адамовна Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Майчук Елена Юрьевна. Доктор медицинских наук, профессор Глезер Мария Генриховна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится <д1_3» ^ 2009г. в Х^часов на заседании

диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473 , г. Москва, ул. Делегатская, д. 20\1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ (127206, г. Москва, Ул. Вучетича, д. 10 а)

Автореферат разослан «

2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ющук Е.Н.

Общая характеристика диссертации Актуальность темы

Среди причин высокой летальности в России ведущее место занимает смерть от ишемической болезни сердца (ИБС), одним из проявлений которой является острый коронарный синдром - термин, под которым понимают любую группу клинических признаков, позволяющих заподозрить острый инфаркт миокарда (ОИМ) или нестабильную стенокардию (ВНОК, 2007). Морфологическим субстратом ОКС является нестабильная атеросклеротическая бляшка, характеризующаяся выраженным воспалением и активизацией синтеза белков острой фазы: С-реактивного белка (СРБ) и провоспалительных цитокинов (Титов В.Н., Осипов С.Г., 2003; Jones N.L.h соавт., 2000; Ley К., Huo Y. J., 2001).

В ряде исследований было также показано прогностическое значение уровня СРБ в отношении ближайших и отдаленных, в том числе и фатальных осложнений ОКС (Mega J. L. et al. 2006). Существенную роль при этом играет и степень нарушения обмена липидов (Simons L.A. et al 1986). Т.о., можно предположить, что терапия, направленная на снижение выраженности воспалительных реакций и нормализацию липидного обмена, будет положительно влиять на прогноз у больных с ОКС.

Ингибиторы фермента ГМГ- КоА редуктазы - статины не только значительно снижают уровень атерогенных фракций липидов крови, но и достоверно уменьшают частоту коронарной и общей смертности, инфарктов миокарда и инсультов (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group., 1994; Sacks F.M et al., 1996). При этом статины воздействуют и на основные звенья воспаления, подавляют образование молекул адгезии, снижают секреторную активность и пролиферацию макрофагов в атеросклеротической бляшке, ограничивают накопление в ней эфиров холестерина, снижают степень выраженности эндотелиапьной дисфункции и сосудистого спазма, уменьшают гиперкоагуляцию и тромбообразование (Rosenson R.S.,1998; Cohen J.D et al., 2000; Corsini A. et al., 2006). Это

послужило основанием для включения статинов в рекомендации по лечению ОКС на госпитальном этапе. С учетом того, что субъектами многоцентровых клинических исследований, посвященных эффектам гиполипидемической терапии, являются больные с ОКС с подъемом сегмента ST, представляет особый интерес изучение влияния различных режимов гиполипидемической терапии на течение и прогноз у пациентов с отсутствием подъема сегмента ST .

Однако, до сих пор дискуссионным остается вопрос о дозах и безопасности разных режимов назначения статинов у больным с ОКС (Pitt N. et al., 2005). Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов (2005) дозы статинов вообще не указываются, а по данным крупных исследований PROVE IT-TIMI 22 и MIRACL рекомендовано использовать высокие дозы статинов, оказывающих более выраженное гиполипидемическое действие на атерогенные фракции липидов и маркеры воспаления в крови (Waters D. D., et al., 2005 ; Cannon С. P., 2006). В то же время в мета-анализе, опубликованном в 2006 году, подтверждения целесообразности приема высоких доз статинов не получено. Высокодозовая терапия статинами чаще сопровождается развитием побочных действий, прежде всего, гиперферментемией, что может приводить к отмене приема препарата. Также возрастает опасность нежелательных лекарственных взаимодействий (Briel М, et al., 2006). А коррекция повышенного уровня триглицеридов крови, особенно у больных сахарным диабетом, часто требует комбинации статина и фибрата, что увеличивает риск развития миопатий.

С этих позиций представляет интерес проведение комбинированной гиполипидемической терапии невысокими дозами статинов и полиненасыщенными жирными кислотами семейства омега-3 (ПНЖК омега-3), которые с успехом применяются у пациентов с ИБС (Jetiv J.Z. et al.,1988, Sassen et al. 1993, Прохорович E.A., 2006). Показано, что ПНЖК омега-3 обладают кардиопротективным, антиаритмическим эффектом,

благоприятно влияют на нарушения липидного обмена, особенно гипертриглицеридемию, гиперкоагуляцию. Доказано их

противовоспалительное действие (Bagon Y., Croset V.,1995). Положительный эффект ПНЖК омега-3 у больных ИМ был продемонстрирован в исследованиях GISSI- Prevenzione и DART, в которых было выявлено, что длительное применение омега-3 ПНЖК оказывало благоприятное влияние на уровень смертности, нефатального инфаркта миокарда и инсульта. Через 2 года наблюдения у больных, получающих дополнительно ПНЖК омега-3, было отмечено снижение частоты коронарной смерти и нефатальных инфарктов миокарда по сравнению с контрольной группой (Burr ML, et al.,1989). Добавление к статинам ПНЖК омега-3 не повышает риск развития миопатии или рабдомиолиза (Covington MB). Эти данные позволяют предполагать, что комбинированная гиполипидемическая терапия статинами в более низких дозах и ПНЖК омега-3 будет оказывать положительное влияние на показатели липидов крови, степень выраженности системной воспалительной реакции без повышения риска развития побочных эффектов.

Цель работы

Определить сравнительную эффективность и безопасность разных режимов дозирования аторвастатина, в том числе в комбинации с полиненасыщенными жирными кислотами омега-3 у больных с острым не-Q образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией.

Задачи исследования

1.Уточнить выраженность атеросклеротического поражения и морфологические признаки воспалительной реакции в коронарных артериях при остром инфаркте миокарда по данным аутопсий.

2. Изучить влияние трех режимов гиполипидемической терапии аторвастатином, в том числе в сочетании с полиненасыщенными жирными кислотами омега-3 на клинические проявления и прогноз, а также уровень

липидов крови и показатели воспалительной реакции у больных с острым не-(2 образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией. 3. Оценить безопасность двух режимов терапии: аторвастатином и комбинацией аторвастатина с ПНЖК омега-3.

Научная новизна Показано, что у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в первые 24-48 часов имеет место гипер- и дислипидемия и повышенный уровень высокочувствительного СРБ (Ьэ -СРБ), свидетельствующий о активизации системной воспалительной реакции. Высокий уровень Ьб-СРБ имеет неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития коронарных событий. Не выявлено существенных различий в уровне показателей липидов крови, Ьб-СРБ у больных с не-(} образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией.

Назначение гиполипидемических препаратов ведет к снижению содержания липидов крови и Ьб-СРБ. Снижение уровня СРБ прямо пропорционально дозе аторвастатина. Не выявлено достоверных отличий по усредненным показателям уровня липидов крови в зависимости от дозы аторвастатина, но количество пациентов, достигших целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), больше при приеме высоких доз аторвастатина. Прием комбинации средних доз аторвастатина и ПНЖК омега-3 оказывал гиполипидемический эффект сопоставимый с высокодозовой терапией аторвастатином, при этом в группе комбинированной терапии отмечено более значимое снижение уровня ТГ. Пол и возраст пациентов не влиял на эффективность гиполипидемической терапии.

Практическая значимость

У пациентов, умерших от острого инфаркта миокарда в 35,5 % случаев выявлен стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, в то же время у 64,5% пациентов коронаросклероз выражен умеренно или незначительно.

При микроскопическом исследовании во всех случаях выявлены воспалительные изменения нестабильной атеросклеротической бляшки.

У пациентов с ОКСБШТ повышен уровень Ья-СРБ, что свидетельствует об активизации системной воспалительной реакции и имеет неблагоприятное прогностическое значение.

Не выявлено существенных различий в частоте развития неблагоприятных коронарных событий у пациентов с не-<3 образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией в течение б месяцев наблюдения.

Гиполипидемическая терапия у больных ОКС ассоциируется с более благоприятным отдаленным прогнозом: снижением повторных ИМ, рецидивов стенокардии, потребности в госпитализации по поводу обострений ИБС.

Гиполипидемическая терапия, начатая в первые сутки от развития ОКС, не только достоверно снижает уровень атерогенных фракций липидов крови, но и активность воспалительной реакции, что отражается в снижении содержания Ье- СРБ.

Назначение аторвастатина в дозах 80 мг в сутки и комбинация аторвастатина в дозе 40 мг с ПНЖК класса омега-3 1,0 г. в сутки обладают сравнимым гиполипидемическим действием. Но при высокодозовой терапии аторвастатином чаще достигаются целевые значения ХС ЛПНП, тогда как в комбинированная терапия оказывает более выраженный гипотриглицеридемический эффект. Высокодозовая терапия аторвастатином более значимо снижает уровень Ьв-СРБ.

В течение 6 месяцев приема гиполипидемических препаратов не отмечено развития серьезных побочных эффектов. Назначение аторвастатина в высоких дозах чаще вызывает повышение уровня трансаминаз в крови и требует мониторирования этого показателя. Комбинация аторвастатина и ПНЖК омега-3 чаще вызывает развитие диспептических симптомов.

Личный вклад автора

Соискателем самостоятельно осуществлялся набор пациентов, клиническое, их динамическое обследование, заполнение соответствующих и специально разработанных для данного исследования учетных форм и клинических карт. Соискателем самостоятельно проанализированы результаты всех аутопсийных материалов, выполнена статистическая обработка материала, сделаны выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При патологоморфологическом исследовании стенозирующий атеросклероз, преимущественно передней нисходящей ветви левой коронарной артерии, выявлен менее, чем у половины больных ОИМ, но при микроскопическом исследовании у всех определялись признаки воспаления и тромбирования в области нестабильной бляшки.

2. При ОКС в первые 24 - 48 часов заболевания выявлена атерогенная дислипидемия и повышение уровня Ьв-СРБ у 86,5% больных, что свидетельствует о выраженной воспалительной реакции. Повышение уровня Ьв-СРБ в 3 и более раз или выше ассоциируется с более неблагоприятным течением заболевания в ближайшие 6 месяцев после выписки из стационара.

3. У большинства пациентов высокодозовая терапия аторвастатином позволяет достичь целевых значений уровня ХС ЛПНП и обеспечить снижение уровня Ьэ-СРБ. Комбинированная терапия аторвастатина в средних дозах и ПНЖК омега-3 способствует более выраженному гипотриглицердемическому эффекту.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей кардиологических отделений ГКБ№50 Департамента

здравоохранения Москвы, а также на кафедре клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ.

Апробация диссертации Материалы диссертации доложены на XXX Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2008), на 8-м международном конгрессе «Coronary Artery Disease» (Прага, 2009) и на межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи и кафедры госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО МГМСУ 29 сентября, протокол № 12.

Публикации

На тему диссертации опубликовано 5 печатных работ, 1 из которых в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы Диссертационная работа изложена на 102 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 5 глав, практических рекомендаций, выводов и списка литературы. Диссертация проиллюстрирована 6 рисунками, 10 таблицами. Список литературы включает 109 источников (20 отечественных и 89 зарубежных).

Содержание диссертационного исследования.

Материалы и методы исследования На первом этапе исследования был проведен анализ 121 протоколов аутопсий больных с ОИМ, умерших в 2006 году в многопрофильной больнице. Средний возраст больных, умерших от ОИМ, составил 40-98; 77 [70-82]. Среди них мужчин - было 70, женщин - 51. Возраст женщин был достоверно выше, чем у мужчин и составил соответственно 63-91; 77[72-82] и 40-92; 70[64-78] (р=0,007).

Для оценки наличия и степени выраженности воспалительных изменений в интиме коронарных артерий окраска микроскопических препаратов проводилась пикрофуксином по Ван Гизону, а также

гематоксилином и эозином. Микроскопическое исследование проводилось с помощью микроскопа LEICA DM LS, увеличение кратностью 100 и 400.

На втором этапе было проведено открытое клиническое сравнительное исследование раннего назначения высоких (80 мг) и средних (40мг) доз аторвастатина и комбинации средних доз аторвастатина с ПНЖК омега -3 у 82 больных, поступивших в отделение кардиореанимации с диагнозом ОКСБШТ. Критерии включения: согласие пациента на участие в исследовании, наличие типичного болевого синдрома в покое продолжительностью более 15 мин или учащение и утяжеление приступов стенокардии с отсутствием или уменьшением эффекта от приема нитроглицерина в течение последних 24 ч до госпитализации, отсутствие подъема сегмента ST на ЭКГ. В исследование не включали пациентов с острыми или обострением хронических воспалительных заболеваний; онкологическими и системными заболеваниями соединительной ткани, декомпенсированным сахарным диабетом, почечной, печеночной недостаточностью, психическими заболеваниями, алкоголизмом, получавших гиполипидемические препараты в последний месяц до настоящей госпитализации.

Среди пациентов было 34 женщины и 48 мужчин в возрасте от 48 до 78 лет (средний возраст составил 48-78; 61 [55-69] лет). Все больные получали лечение в соответствии с рекомендациями ВНОК (2006). На основании результатов тропонина Т у 50 (60%) больных был поставлен диагноз не-Q образующего инфаркта миокарда, а у 32 (40%) - прогрессирующей стенокардии.

Больные были произвольно распределены в четыре группы. В 1 группу включены 30 пациентов, которым с 1-2-х суток госпитализации назначали аторвастатин в дозе 80 мг в сутки; во 2 - 11, которым назначали аторвастатин в дозе 40 мг в сутки, в 3 - 20, получавших комбинацию 40 мг

аторватстатина и ПНЖК омега- 3 в дозе 1000 мг в сутки и 4 контрольную группу составил 21 пациент, не получавший гиполипидемическую терапию. Аторвастатин назначали независимо от уровня липидов крови. Длительность лечения составила 6 месяцев. Все пациенты при выписке из стационара получали рекомендации по немедикаментозной коррекции факторов риска ИБС. В течение периода наблюдения 4 пациентов умерли, 7 - были исключены из исследования, в том числе 3 - в связи с отказом и невыполнением протокола и 4 - из-за развития побочных действий аторвастатина. Таким образом, исследование закончил 71 пациент: 24 в 1 группе, 11 - во 2,19 - в 3 и 17- в 4.

Всем пациентам при поступлении проводилось общеклиническое обследование, регистрация ЭКГ, определение уровня тропонина Т. В первые 24 - 48 часов госпитализации, через 1, 3 и 6 месяцев лечения определяли уровень липидов, hs-СРБ, а для контроля за безопасностью лечения -уровень креатинина, трансаминаз и креатинфосфокиназу сыворотки крови. Критериями отмены гиполипидемической терапии являлись повышение активности трансаминаз > 3 раза по сравнению с верхней границей нормы и уровня креатинина крови, появление миалгий и других симптомов непереносимости препарата, а так же отказ больного от продолжения лечения.

Статистическая обработка результатов проведена с использованием пакета прикладных программ «STATISTICA 6» (StatSoft,США). Все значения представлены в виде (min-max; Me [25%-75%]). Данные описывались с помощью медианы (Me), минимального значения (min), максимального значения (max), 25-го и 75-го квартиля. Для выявления статистической значимости различий между группами использовался критерий Вилкоксона, для сравнения качественных переменных применялся точный тест Фишера. «Нулевая гипотеза» об отсутствии достоверности

различий между сравниваемыми выборками отвергалась при уровне значимости р<0,05.

Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных.

Показатель Группа 1 п =30 Группа 2 п=11 Группа 3 п=20 Группа 4 п=21

Мужчины Женщины 24 (80%) 6 (20%) 8 (72.7%) 3 (27,2%) 8 (40%) 12 (60%) 7 (33,3%) 14 (66,7%)

Возраст (годы) 49-74;66 [56-70] 49-74;66 [56-70] 50-78;60 [55,566,5] 52-76;62 [56-72]

Стенокардия 18 (60%) 6 (54,5%) 11 (55%) 8 (38%)

ОИМ в анамнезе 2 (6,6%) 1 (9%) 6 (30%) 10 (47,6%)

Инфаркт мозга в анамнезе 3(10%) 0 2(10%) 3 (14,2%)

Артериальная гипертония 22 (73,3%) 10 (91%) 14(70%) 11(52,3%)

Избыточный вес/ожирение 20(66,6%) 6(54%) 11(55%) 18(85,7%)

Сахарный диабет 2 типа 6 (20%) 1 (9%) 4 (20%) 3 (14,2%)

Курение 15 (50%) 4(36.3%) 7 (35%) 5(23,8%)

Наследственность, отягощенная по ССЗ 18(60%) 3(27%) 13(65%) 7(33,3%)

Гиполипидемическая терапия (ранее, чем за 1 мес. до госпитализации) 3 (10%) 0 1 (5%) 2 (9,5%)

Прием аспирина в течение 7 дней до госпитализации 7 (23,3%) 2(18%) 4(20%) 2 (9,5%)

Таким образом, все пациенты, включенные в исследование, входили в группу высокого коронарного риска, а, следовательно, нуждались в проведении интенсивных немедикаментозных и медикаментозных мероприятий по вторичной профилактике, предусмотренных существующими как отечественными, так и международными рекомендациями. Анализ анамнестических данных показал, что адекватная гипотензивная терапия с достижением целевого уровня АД имела место только у 12 пациентов (14,6%), рекомендации по отказу от курения, физическим нагрузкам, диете получали только 7 (8,5%) пациентов, а следовали им всего 5 (6%) пациентов. Антиагрегантная терапия (ацетилсалициловая кислота) проводилась только у 15 из 82 (18,2%) больных. Гиполипидемические средства эпизодически, для «курсового» приема назначались только 6 (7,3%) пациентам. Таким образом, догоспитальное ведение большинства пациентов не соответствовало современным как отечественным, так и международным рекомендациям.

Полученные результаты Анализ данных аутопсий.

При вскрытии в 112 (92,5%) случаях выявлен трансмуральный ИМ, передняя локализация поражения миокарда была у 68 (60,7%), передне-перегородочная у -21 ( 18,7%), заднее-базальный у - 10 (8,9%), задне-боковая локализация- 5(4,4%), боковая локализация-6 (5,3%), боковая и верхушечная - 2 (1,7%). У 9 (7,4%) умерших на секции выявлен острый мелкоочаговый инфаркт миокарда, из них у 6 (66,5%)-передне-перегородочной зоны, у 1(11%) передняя локализация, у 2 (22%)-верхушка. В 81 (66,9%) случае ИМ был повторным и развился на фоне уже имевшегося постинфарктного кардиосклероза. У 102 (84%) умерших больных в анамнезе была артериальная гипертония, приведшая к гипертрофии левого желудочка (таблица 2).

Таблица 2. Характеристика ИМ по данным патологоморфологического

исследования.

Признак Количество вскрытий (абс., %)

Трансмуральное поражение миокарда 112(92,5%)

передний 68 (60,7%)

переднее-перегородочный 21 (18,7%)

заднее-базальный 10 (8,9%)

заднее-боковой 5 (4,4%)

боковой 6 (5,3%)

боковой и верхушечный 2(1,8%)

Мелкоочаговое поражение миокарда 9 (7,4%)

передне-перегородочный 6(66,9%)

передний 1(11%)

верхушечная область 2(22%)

Постинфарктный кардиосклероз 81(66,9%)

Гипертрофия левого желудочка 102 (84%)

Таблица 3. Сопутствующая патология при ИМ (п=82)

Нозологическая форма Количество случаев

ХОБЛ 24(29%)

ДГПЖ 24(54,5%)

Хроническая гипохромная анемия 7(8,5%)

ЖКБ 7(8,5%)

МКБ 6(7,3%)

Узловой зоб 6(7,3%)

Язвенная болезнь 12 п кишки 5 (6%)

Алкогольная поливисцеропатия 3 (3,6%)

Сопутствующие заболевания при секционном исследовании выявлены у 82 (68%) пациентов (табл.3). Встречались они с одинаковой частотой как у женщин, так и у мужчин. При этом наиболее часто были морфологические признаки ХОБЛ 24(29%) , а у мужчин - ДГПЖ 24(34%). Непосредственной причиной смерти в 94 (77%) случаях была острая сердечная недостаточность, фибрилляция желудочков 20 (16,5%) случаев, разрыв миокарда, гемотампонада - 7 (6%) случаев.

У 24 (19,8%) больных были острые язвы желудка, состоявшееся желудочно-кишечное кровотечение, острая постгеморрагическая анемия средней и легкой степеней тяжести- 13 (10,7%), тромбэмболия мелких ветвей легочной артерии - 11 (9%) . Атеросклероз коронарных артерий выявлен у всех пациентов, при этом степень сужения от 70 до 90 % была выявлена у 43 (35,5%) пациентов, 50-69% в 46 (38%) случаях и у 32 (26,5%) - менее, чем на 50% (30-49%).

Следует отметить, что при мелкоочаговом ИМ выявлено сужение коронарной артерии на 70 и более % в1 (11%) случае, в 5 (55,5%) сужение коронарной артерии было на 50-69%, в 3 (33%) атеросклеротическое сужение было менее, чем на 40%.

Микроскопическое исследование интимы коронарных артерий осуществлено у 10 умерших. Во всех случаях выявлены атеросклеротические бляшки. У 7 (70%) умерших было поражение передней нисходящей ветви левой коронарной артерии: атеросклеротические бляшки с изъязвлением, тромботическими наложениями различной протяженности (от 3 мм до 15 мм). У 3 (30%) умерших пациентов была преимущественно поражена огибающая ветвь левой коронарной артерии с изъязвленными бляшками на ее поверхности, из них тромботические наложение выявлены в 2 случаях. Правая коронарная артерия была интактна в 8 случаях (80%), но в 2 имелись липидные пятна, единичные фиброзные бляшки без признаков изъязвления.

При микроскопическом исследовании атеросклеротической бляшки выявлены признаки воспалительной реакции интимы, нестабильность бляшек в виде истончения и разрыва покрышки, с наложением тромботических масс, крупное липидное ядро, с большим количеством кристаллов холестерина, язвенный атерокальциноз бляшек.

Таким образом, у больных с подтвержденным на секции диагнозом инфаркта миокарда, стенозирующий коронаросклероз топографически привязанной артерии обнаружен только в трети случаев, независимо от глубины и распространенности некроза миокарда. При этом данные микроскопического исследования выявили воспалительные изменения интимы коронарных артерий, что соответствует утвердившемуся положению о роли воспаления в атерогенезе и влиянии воспалительной реакции на течение и прогноз ИБС, в том числе и ее острых форм. Открытое сравнительное исследование.

За период стационарного лечения у всех пациентов, включенных в исследование, была положительная клиническая динамика: исчезновение приступов стенокардии, нормализация уровня АД, повышение толерантности к физическим нагрузкам. Дальнейшая динамика клинического состояния пациентов на протяжении 6 месяцев наблюдения представлена в таблице № 4. Не было выявлено достоверных отличий в клинических исходах заболевания между пациентами с ИМ и прогрессирующей стенокардией. В целом за период наблюдения 4 пациента умерли от повторного ОИМ: 1 (3,3%) -1 группы, 1(5%) - 3 группы, 2 (9,5%) пациента - в группе 4. Ввиду небольшого количества пациентов достоверных отличий в клинических исходах выявлено не было, однако прослеживается четкая тенденция к более благоприятному клиническому течению заболевания у пациентов, получавших гиполипидемическую терапию: уменьшение частоты повторных госпитализаций по поводу обострения ИБС, реже - возобновление приступов стенокардии.

Таблица 4. Динамика клинического состояния.

СИМПТОМЫ месяцы Группа 1 Группа 3 Группа 4

1 3 6 1 3 6 1 3 6

я 30 26 24 20 20 17 21 20 17

Летальность - 1 (3,8%) - - 1 (5%) - 1 (4,7%) 1 (5%) -

Повтори. ОИМ 1 (3,3%) 1 (3,8%) - - - 1 (5,8%) 2 (9,5%) 2 (10%) -

Госпитал. с ИБС 2 (6,6%) - 1 (4,1%) 2 (10%) 1 (5%) 2 (11,7%) 6 (28,5%) 4 (20%) 2 (11,7%)

Возоб.сте-нокардии 2 (6,6%) - 1 (4,1%) 2 (10%) 4 (20%) 1 (5,8%) 9 (42,8%) 4 (20%) 6 (35,2%)

У всех пациентов при первом исследовании выявлено нарушение

обмена липидов: у 73 (89%) повышение уровня ОХС, у 75 (91,5%) - ХС ЛПНП, у 59 (72%) - ТГ и у 81 (98,7%) отмечено снижение содержания ХС ЛПВП. Достоверных отличий между группами выявлено не было (р>0,1) (табл.5).

Таблица 5. Исходные показатели липидов крови (шт-тах; Ме [25%-75%]).

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа 4группа

п 30 11 20 21

ОХС 4,2-8,28; 5,6 4,6-6,5; 5,6 3,67-9,63; 6,4 3,7-8,4; 5,9

(моль/л) [5,23-6,51 [5,4-6,291 [4,8-7,391 [5,3-6,31

ХС ЛПНП 2,15-5,5; 3,5 2,72-4,26; 3,2 2.07-5,84; 3,5 1,7-5,9; 3,9

(моль/л) [3,2-4,261 [3,36-4,231 [2,7-4,71 ГЗ.5-4,41

ХС ЛПВП 0,72-1,6; 1,2 0,72-1,54; 1,3 0.7-1,4; 1,28 0,7-2,07; 1,1

(моль/л) [1,05-1,291 Г1.07-1.321 [1,04-1,371 [1,09-1,61

ТГ (моль/л) 0,7-3,2; 1,4 1,0-1,97; 1,67 0,7-6,1; 2,0 0,7-3,2; 1,4

[1,0-2,81 [1,41-1,771 [1,12-3,61 [1,0-2,81

Так же не выявлено достоверных возрастных или половых различий в уровне липидов крови.

У 71 (86,5%) из 82 пациентов уровень Ъв-СРБ был выше Змг/л, что согласно критериям АСС\АНА сочетается с высоким риском ССО. У 11 (13,5%) из 82 содержание Ьб-СРБ было 1-3 мг/л, и только у одного пациента уровень Ьб-СРБ составлял 0,9 мг/л. Достоверных различий между группами по содержанию Ьэ-СРБ выявлено не было (р>0,1) (табл. 6).

Таблица.б.Клинические исходы в зависимости от уровня Ьб-СРБ за 6 мес.

наблюдения

Показатель Ьв-СРВ < 3 мг/л Иб-СРБ > 3 мг/л

Число пациентов 7 (9,3%) 68 (90,7%)

Летальность - 4

Повторный ИМ 1 6

Госпитализация по поводу обострения ИБС 2 17

Возобновление стенокардии 3 19

Не было выявлено так же существенных отличий в исходном уровне Ьв-СРБ между пациентами с ИМ и прогрессирующей стенокардией

При анализе клинического состояния в зависимости от исходного уровня Ьэ-СРБ оказалось, что у пациентов с содержанием Ьэ-СРБ > 3 мг/л в последующие 6 месяцев была выше частота возобновления приступов стенокардии, госпитализаций по поводу обострения ИБС, а летальный исход был у четырех пациентов с исходно наиболее высоким уровнем Ьэ-СРБ (7,09; 5, 7; 6,8; 6,19 мг/л) (табл. 6).

Гиполипидемическая терапия оказала нормализующее влияние на показатели липидного спектра крови. ОХС достоверно снизился уже в первый месяц приема гиполипидемической терапии во всех трех группах (р=0,005), в последующие месяцы лечения ОХС продолжал достоверно снижаться и достиг целевого уровня у 19(79%) больных 1, 6 (54%) 2 и 12 (63%) 3 группы. В группе контроля сохранялся повышенный уровень ОХС

в течение всего периода наблюдения. Через 6 месяцев приема гиполипидемической терапии снижение уровня ОХС было более значительно у пациентов 1 и 3 групп, на 21,4% и 29,7% соответственно, (различие между этими группами статистически недостоверно) по сравнению с больными 2 группы, у которых содержание ОХС снизилось на 16%, (различие между 1 и 2, и 2 и 3 группами статистически достоверно, р=0,006) . Снижение ХС ЛПНП наблюдалось с первого месяца приема гиполипидемических препаратов. На визитах через 3 и 6 месяцев отмечалось дальнейшее уменьшение этого показателя в группах лечения, в отличие от контрольной группы, где снижение ХС ЛПНП было незначительным и этот показатель оставался на высоком уровне в течение всего периода наблюдения (р=0,1). В целом через 6 месяцев лечения ХС ЛПНП снизился в 1 группе на 34,3%, во 2 - на 20,3% и в 3 - на 38,8%. При сравнении между группами лечения в целом достоверных отличий этого показателя не получено, но в 1 группе большее количество пациентов достигли значения <1,8 ммоль/л: 8 (27%) пациентов 1 группы, 2 (9,5%) - в 3 группе, тогда как в 2 группе ни один пациент не достиг этого уровня ХС ЛПНП. (табл. 7,8).

Таблица 7. Динамика ОХС (ммоль/л) (тт-тах; Ме [25%-75%]).

1 группа 2 группа 3 группа контроль

Исходно 4,2-8,28; 5,6 Г5,23-6,51 4,6-6,5;5,6 [5,4-6,291 3,67-9,63; 6,4 Г4,8-7,391 3,7-8,4; 5,9 Г5,3-6,31

1 месяц 2,5-6,5; 4,8 [4,2-5,2] р=0,006 4,4-5,9;5,0 [4,7-5,3] р=0,003 4,1-6,8;4,7 [4,4-5,6] р=0,0008 3,6-7,9;5,4 [5,2-5,9] р=0,12

3 месяца 3,4-6,4;4,7 [4,4-5,2] р=0,004 4,6-5,1;4,8 [4,7-5,1] р=0,004 3,9-6,8;4,7 [4,4-5,4] р=0,001 4,1-7,1; 5,4 [5,1-5,9] Р=0,1

6 месяцев 3,4-5,01 ; 4,4 [4,4-5,2] р=0,001 4,5-5,0; 4,7 [4,6-4,9] р=0,003 3,8-6,6;4,5 [4,2-4,9] р=0,001 4,5-6,5; 5,8 [4,7-6,3] р=0,6

Таблица 8.Динамика ХС-ЛПНП (ммоль/л) (шт-шах; Ме [25%-75%]).

Группа 1 2 группа 3 группа контроль

Исходно 2,15-5,5; 3,5 [3,2-4,261 2,72-4,6; 3,26 ГЗ,36-4,231 2.07-5,84; 3,5 [2,7-4,71 1,7-5,9; 3,9 [3,5-4,41

1 месяц 1,43-4,5; 2,8 [2,3-3,1] р=0,004 2,4-4,1; 3,36 [3-4,1] р=0,003 2,07-5,8; 3,5 [2,7-4,9] р=0,008 1,3-5,14; 3,8 [2,95-4,2] р=0,01

3 месяца 1,29-4,8; 2,7 [2,4-3,4] р=0,008 2,11-3,7; 2,97 [2,7-3,4] р=0,003 2,04-4,2; 2,8 [2,1-3,6] р=0,001 1,2-5,1; 3,6 [2,65-3,9] р=0,01

6 месяцев 1,1-4,3; 2,3 [1,95-2,8] р=0,001 2,3-2,9; 2,59 [2,4-2,7] р=0,002 1,7-4,05; 2,14 [2,0-2,49] р=0,001 1,3-4,7; 3,3 [2,8-3,8] Р=0,1

р- достоверность отличий от исходного значения показателей.

Во всех группах лечения прослеживается положительная динамика уровня ХС ЛПВП, тогда как в контрольной группе достоверного изменения его содержания не было выявлено. При сравнении этого показателя между группами, получавшими гиполипидемическую терапию, существенных различий не получено (табл.9).

Таблица 9.Динамика ХС ЛПВП (ммоль/л) (шт-шах; Ме [25%-75%]).

1 группа 2 группа 2 группа контроль

Исходно 0,7-1.6; 1,2 [1,05-1,291 0,72-1,54; 1,24[1,07-1,321 0.7-1,4; 1,28 П,04-1,371 1,7-2,074 1,1 [0,9-1,61

1 месяц 0,7-1,89; 1,39 [1,1-1,52] р=0,003 1,14-1,7;1,38 [1,14-1,6] р=0,003 0,86-1,91;1,28 [1,1-1,5] Р=0,17 0,7-1,94 1,3 [1,09-1,5] р=0,3

3 месяца 0,9-1,92; 1,64 [1,2-1,7] р=0,001 1,39-1,82;1,58 [1,45-1,7] р=0,003 0,9-1,9;1,7 [1,3-1,78] р=0,009 0,9-2,4; 1,25 [1,09-1,5] р=0,03

6 месяцев 1,04-2,1; 1,8 [1,5-1,9] р=0,001 1,37-1,87;1,66 [1,6-1,8] р=0,003 0,9-2,1; 1,8 [1,4-1,95] р=0,008 1,06-1,89;1,4 [1,25-1,65] р=0,6

С первого месяца во 1, 2, 3 группах отмечалось достоверное снижение уровня ТГ крови, которое сохранялось на протяжении 6 месяцев лечения (р<0,05). В группе контроля достоверного снижения ТГ не было, его уровень сохранялся повышенном в течение всего периода наблюдения (р=0,9) (табл.10).

Таблица 10. Динамика ТГ (ммоль/л) (тт-тах; Ме [25%-75%]).

1 группа 2 группа 3 группа контроль

Исходно 0,7-3,2; 1,4 П,0-2,81 1,0-1,97; 1,67 Г1,41-1,771 0,7-6,1 ; 2,0 ПД2-3,61 0,7-3,2; 1,4 П, 0-2,81

1 месяц 0,63-2,7; 1,38 [1,011,73] р=0,001 1,011,7; 1,42 [1,3-1,6] р=0,004 0,67-3,1; 1,62 [0,78-2,2] р=0,001 0,6-2,3; 1,3 [1,02-2,2] р=0,2

3 месяца 0,5-2,06; 1,1 [1,07-1,4] р=0,004 1,13-1,4; 1,26 [1,2-1,3] р=0,007 0,65-2,7; 1,2 [0,85-1,7] р=0,003 0,6-3,1; 0,9 [0,8-2,1] Р=0,1

6 месяцев 0,1-2,01; 1,1 [0,9-1,3] р=0,001 1,0-1,5; 1,15 [1,02-1,2] р=0,005 0,56-2,7; 1,1 [0,78-1,43] р=0,001 0,78-2,4; 1,6 [1,2-2,0] р=0,9

р- достоверность отличий от исходного значения показателей.

Наибольшее снижение отмечено в 3 группе пациентов - на 45% через 6 месяцев лечения, тогда как в 1 и 2 группах наблюдалось снижение уровня ТГ на 21,5% и 25,1% соответственно.

Снижение уровня Ьэ-СРБ наблюдалось у всех пациентов. Но если в трех группах, получавших гиполипидемическую терапию, через 1 месяц этот показатель уменьшился на 56,5% , 42%, 41,6% соответственно (р<0,001) и достиг нормальных значений, то в контрольной группе снижение содержания Ьб-СРБ через месяц было менее выражено (на 37,4%), и в дальнейшем его динамика была менее значимой. При этом в контрольной группе оставался повышенный базовый уровень Ьв-СРБ, свидетельствующий о сохраняющейся активности системной воспалительной реакции. Более быстрое и выраженное снижение уровня Ьэ-СРБ отмечено у пациентов 1 группы, (рис. 1)

Рисунок 1. Динамика Ьб-СРБ (мг/л); *- Р<0,025 Безопасность гиполипидемической терапии.

Ни у одного пациента не было зарегистрировано тяжелых побочных эффектов. У 4 (13,3%) пациентов 1 группы препарат был отменен в связи с повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза выше нормы. Преходящее повышение активности трансаминаз и уровня креатинина крови, не потребовавшие отмены препарата, были выявлены у 4 (13,3 %) больных. У 3 (10%) пациентов отмечалось появление диареи, не потребовавшей отмены препарата. Во 2 группе (прием 40 мг аторвастатина в сутки) преходящее повышение активности трансаминаз и уровня креатинина крови не потребовавшие отмены препараты зарегистрированы у 1 (9 %) больного. У этого же пациента отмечен кратковременный эпизод желудочной диспепсии. В 3 группе (группа комбинированной терапии) были отмечены такие побочные эффекты, как кишечная диспепсия у 4 пациентов (20%) , которая прекратилась в первый месяц лечения и не требовала отмены препаратов, у 16 (81%) пациентов в первые дни приема ПНЖК омега-3 отмечалось преходящее ощущение рыбного привкуса во рту.

Выводы

1. У всех пациентов с ОИМ на фоне атеросклероза коронарных артерий выявлены нестабильные тромбированные атеросклеротические бляшки с крупным липидным ядром и истонченной покрышкой.

2. У всех больных с не-(2 образующим ИМ и прогрессирующей стенокардией выявлена атерогенная дислипидемия и повышение активности

Ьб-СРБ, что ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом в течение первых шести месяцев амбулаторного наблюдения.

3. Гиполипидемическая терапия аторвастатином в высоких и средних дозах, в том числе в комбинации с ПНЖК омега -3 не только снижает уровень атерогенных фракций липидов и Ьб -СРБ, но и сопровождается улучшением клинического течения заболевания, как в раннем, так и в позднем постинфарктном периодах

4. Аторвастин в дозе 80 мг в сутки и комбинированная терапия аторвастатином 40 мг и ПНЖК омега-3 в сутки оказывали сопоставимое гиполипидемическое действие. При этом прием высоких доз аторвастатина позволял большему количеству пациентов достигнуть целевых значений ХС ЛПНП, в то время как использование комбинированной терапии в средних дозах аторвастатина и ПНЖК омега-3 оказывало более выраженное гипотриглицеридемическое действие.

5. Оба режима гиполипидемической терапии хорошо переносятся больными и только в единичных случаях повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови послужило причиной отмены препарата.

Практические рекомендации.

1. У всех больных с ОКСБШТ необходимо определять уровень Ьэ- СРБ, значение которого > 3 мг/л имеет неблагоприятное прогностическое значение и высокий риск развития коронарной смерти и нефатальных ИМ.

2. Аторвастатин в дозе 80 мг/сутки приводит к быстрому снижению атерогенных фракций липидов и Ьэ-СРБ, а его комбинации в дозе 40 мг/сутки с ПНЖК омега-3 способствует более выраженному гипотриглицеридемическому эффекту.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. А.Л.Вёрткин, Е.А. Прохорович, Т.В.Кульниченко, А.П.Черемшанцева. Острый коронарный синдром: принципы ведения на догоспитальном этапе.// Фарматека - 2008.-№11.- С.52-56

2. Е.А.Прохорович, Т.В Кульниченко. Зачем нам нужны статины? // Справочник поликлинического врача - 2009. -№1,- С.20-23

3. Е.А.Прохорович, Т.В. Кульниченко. Эффекты высокодозовой терапии аторвастатином у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ // Терапевт-2009 -№ 4 - С.4-13

4. Е.А.Прохорович, Т.В. Кульниченко. Сравнительная эффективность и безопасность двух режимов гиполипидемической терапии у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ // Неотложная терапия-2009-№ 1-2(35-36)-С.134-138.

5. A. Vertkin, I. Galkin, I. Rodyukova, E. Goruleva, T. Kulnichenko, E. Adonina, E. Petrik, A. Naumov. Эффективность программы профилактики коморбидных состояний у пациентов с факторами риска ССЗ. The 8th International Congress on Coronary Artery Disease, Prague, 2009, p. 1039.

Формат А5

Бумага офсетная №1-80 г/м2 Усл. Печ. л.0,87. Тираж 100 экз. Заказ N 96

Отпечатано в РИО МГМСУ Изд. Лицензия ИД№04993 от 04.06.2001 года Москва, 127473 Делегатская ул., д. 20, стр. 1

Среди причин высокой летальности в России ведущее место занимает смерть от ишемической болезни сердца, одним из проявлений которой является острый коронарный синдром - термин, под которым понимают любую группу клинических признаков, позволяющих заподозрить ОИМ или НС (ВНОК, 2007). Морфологическим субстратом ОКС является нестабильная атеросклеротическая бляшка, характеризующаяся выраженным воспалением и активизацией синтеза белков острой фазы: С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов (Титов В.Н., Осипов С.Г., 2003; Jones N.L.h соавт., 2000; Ley К., Huo Y. J., 2001).

В ряде исследований было также показано прогностическое значение уровня СРБ в отношении ближайших и отдаленных, в том числе и фатальных осложнений ОКС (Mega J. L. et al. 2006). Существенную роль при этом играет и степень нарушения обмена липидов (Simons L.A. et al 1986). Таким образом, можно предположить, что терапия, направленная на снижение выраженности воспалительных реакций и нормализацию липидного обмена, будет положительно влиять на прогноз у больных с ОКС.

Ингибиторы фермента ГМГ- КоА редуктазы - статины не только значительно снижают уровень атерогенных фракций липидов крови, но и достоверно уменьшают частоту коронарной и общей смертности, инфарктов миокарда и инсультов (Scandinavian Simvastatin Survival Study Group., 1994; Sacks F.M et al., 1996). При этом статины воздействуют и на основные звенья воспаления, подавляют образование молекул адгезии, снижают секреторную активность и пролиферацию макрофагов в атеросклеротической бляшке, ограничивают накопление в ней эфиров холестерина, снижают степень выраженности эндотелиальной дисфункции и сосудистого спазма, уменьшают гиперкоагуляцию и тромбообразование (Rosenson R.S.,1998; Cohen J.D et al., 2000; Corsini A. et al., 2006). Это послужило основанием для включения статинов в рекомендации по лечению ОКС на госпитальном этапе. С учетом того, что субъектами многоцентровых клинических исследований, посвященных эффектам гиполипидемической терапии, являются больные с ОКС с подъемом сегмента ST, представляет особый интерес изучение влияния различных режимов гиполипидемической терапии на течение и прогноз у пациентов с отсутствием подъема сегмента ST .

Однако, до сих пор дискуссионным остается вопрос о дозах и безопасности разных режимов назначения статинов у больным с ОКС (Pitt N. et al., 2005). Так, в рекомендациях Европейского общества кардиологов (2005) дозы статинов вообще не указываются, а по данным крупных исследований PROVE IT-TIMI 22 и MIRACL рекомендовано использовать высокие дозы статинов, оказывающих более выраженное гиполипидемическое действие на атерогенные фракции липидов и маркеры воспаления в крови (Waters D. D., et al., 2005 ; Cannon С. P., 2006). В то же время в мета-анализе, опубликованном в 2006 году, подтверждения целесообразности приема высоких доз статинов не получено. Высокодозовая терапия статинами чаще сопровождается развитием побочных действий, прежде всего, гиперферментемией, что может приводить к отмене приема препарата. Также возрастает опасность нежелательных лекарственных взаимодействий (Briel М, et al., 2006). А коррекция повышенного уровня триглицеридов крови, особенно у больных сахарным диабетом, часто требует комбинации статина и фибрата, что увеличивает риск развития миопатий.

С этих позиций представляет интерес проведение комбинированной гиполипидемической терапии невысокими дозами статинов и полиненасыщенными жирными кислотами семейства омега-3 (ПНЖК омега-3), которые с успехом применяются у пациентов с ИБС (Jetiv J.Z. et al.,1988, Sassen et al. 1993, Прохорович E.A., 2006). Показано, что ПНЖК омега-3 обладают кардиопротективным, антиаритмическим эффектом, благоприятно влияют на нарушения липидного обмена, особенно гипертриглицеридемию, гиперкоагуляцию. Доказано их противовоспалительное действие (Bagon Y., Croset V.,1995). Положительный эффект ПНЖК омега-3 у больных ИМ был продемонстрирован в исследованиях GISSI- Prevenzione и DART, в которых было выявлено, что длительное применение омега-3 ПНЖК оказывало благоприятное влияние на уровень смертности, нефатального инфаркта миокарда и инсульта. Через 2 года наблюдения у больных, получающих дополнительно ПНЖК омега-3, было отмечено снижение частоты коронарной смерти и нефатальных инфарктов миокарда по сравнению с контрольной группой (Burr ML, et al., 1989). Добавление к статинам ПНЖК омега-3 не повышает риск развития миопатии или рабдомиолиза (Covington MB). Эти данные позволяют предполагать, что комбинированная гиполипидемическая терапия статинами в более низких дозах и ПНЖК омега-3 будет оказывать положительное влияние на показатели липидов крови, степень выраженности системной воспалительной реакции без повышения риска развития побочных эффектов. Цель работы

Определить сравнительную эффективность и безопасность разных режимов дозирования аторвастатина, в том числе в комбинации с полиненасыщенными жирными кислотами омега-3 у больных с острым не-Q образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией. Задачи исследования

1. Уточнить выраженность атеросклеротического поражения и морфологические признаки воспалительной реакции в коронарных артериях при остром инфаркте миокарда по данным аутопсий.

2. Изучить влияние трех режимов гиполипидемической терапии аторвастатином, в том числе в сочетании с полиненасыщенными жирными кислотами омега-3 на клинические проявления и прогноз, а также уровень липидов крови и показатели воспалительной реакции у больных с острым не-С2 образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией. 3. Оценить безопасность трех режимов терапии: аторвастатином в высоких и средних дозах и комбинацией аторвастатина с ПНЖК омега-3. Научная новизна

Показано, что у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента БТ в первые 24-48 часов имеет место гипер- и дислипидемия и повышенный уровень высокочувствительного СРБ (Ьб -СРБ), свидетельствующий о активизации системной воспалительной реакции. Высокий уровень Ьб-СРБ имеет неблагоприятное прогностическое значение в отношении развития коронарных событий. Не выявлено существенных различий в уровне показателей липидов крови, Ьб-СРБ у больных с не-С> образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией.

Назначение гиполипидемических препаратов ведет к снижению содержания липидов крови и Ьз-СРБ. Снижение уровня СРБ прямо пропорционально дозе аторвастатина. Не выявлено достоверных отличий по усредненным показателям уровня липидов крови в зависимости от дозы аторвастатина, но количество пациентов, достигших целевых значений холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), больше при приеме высоких доз аторвастатина. Прием комбинации средних доз аторвастатина и ПНЖК омега-3 оказывал гиполипидемический эффект сопоставимый с высокодозовой терапией аторвастатином, при этом в группе комбинированной терапии отмечено более значимое снижение уровня ТГ. Пол и возраст пациентов не влиял на эффективность гиполипидемической терапии.

Практическая значимость

У пациентов, умерших от острого инфаркта миокарда в 35,5 % случаев выявлен стенозирующий атеросклероз коронарных артерий, в то же время у

64,5% пациентов коронаросклероз выражен умеренно или незначительно. При микроскопическом исследовании во всех случаях выявлены воспалительные изменения нестабильной атеросклеротической бляшки.

У пациентов с ОКСБПБТ повышен уровень Ьб-СРБ, что свидетельствует об активизации системной воспалительной реакции и имеет неблагоприятное прогностическое значение.

Не выявлено существенных различий в частоте развития неблагоприятных коронарных событий у пациентов с не-С> образующим инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией в течение 6 месяцев наблюдения.

Гиполипидемическая терапия у больных ОКС ассоциируется с более благоприятным отдаленным прогнозом: снижением повторных ИМ, рецидивов стенокардии, потребности в госпитализации по поводу обострений ИБС.

Гиполипидемическая терапия, начатая в первые сутки от развития ОКС, не только достоверно снижает уровень атерогенных фракций липидов крови, но и активность воспалительной реакции, что отражается в снижении содержания Иэ- СРБ.

Назначение аторвастатина в дозах 80 мг в сутки и комбинация аторвастатина в дозе 40 мг с ПНЖК класса омега-3 1,0 г. в сутки обладают сравнимым гиполипидемическим действием. Но при высокодозовой терапии аторвастатином чаще достигаются целевые значения ХС ЛПНП, тогда как в комбинированная терапия оказывает более выраженный гипотриглицеридемический эффект. Высокодозовая терапия аторвастатином более значимо снижает уровень Ьз-СРБ.

В • течение 6 месяцев приема гиполипидемических препаратов не отмечено развития серьезных побочных эффектов. Назначение аторвастатина в высоких дозах чаще вызывает повышение уровня трансаминаз в крови и требует мониторирования этого показателя. Комбинация аторвастатина и ПНЖК омега-3 чаще вызывает развитие диспептических симптомов.

Личный вклад автора

Соискателем самостоятельно осуществлялся набор пациентов, клиническое, их динамическое обследование, заполнение соответствующих и специально разработанных для данного исследования учетных форм и клинических карт. Соискателем самостоятельно проанализированы результаты всех аутопсийных материалов, выполнена статистическая обработка материала, сделаны выводы и практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При патологоморфологическом исследовании стенозирующий атеросклероз, преимущественно передней 1 нисходящей ветви левой коронарной артерии, выявлен менее, чем у половины больных ОИМ, но при микроскопическом исследовании у всех определялись признаки воспаления и тромбирования в области нестабильной бляшки.

2. При ОКС в первые 24 - 48 часов заболевания выявлена атерогенная дислипидемия и повышение уровня Ьб-СРБ у 86,5% больных, что свидетельствует о выраженной воспалительной реакции. Повышение уровня Ьб-СРБ в 3 и более раз или выше ассоциируется с более неблагоприятным течением заболевания в ближайшие 6 месяцев после выписки из стационара.

3. У большинства пациентов высокодозовая терапия аторвастатином позволяет достичь целевых значений уровня ХС ЛПНП и обеспечить снижение уровня Ьэ-СРБ. Комбинированная терапия аторвастатина в средних дозах и ПНЖК омега-3 способствует более выраженному гипотриглицердемическому эффекту.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности врачей кардиологических отделений ГКБ№50 Департамента здравоохранения Москвы, а также на кафедре клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи ГОУ ВПО МГМСУ. Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на XXX Итоговой конференции Общества молодых ученых МГМСУ (Москва, 2008), на 8-м международном конгрессе «Coronary Artery Disease» (Прага, 2009) и на межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии, фармакотерапии и скорой медицинской помощи и кафедры госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО МГМСУ 29 сентября, протокол № 12. Публикации

На тему диссертации опубликовано 5 печатных работ, 1 из которых в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

ВЫВОДЫ

1. У всех пациентов с ОИМ на фоне атеросклероза коронарных артерий выявлены нестабильные тромбированные атеросклеротические бляшки с крупным липидным ядром и истонченной покрышкой.

2. У всех больных с не- образующим ИМ и прогрессирующей стенокардией выявлена атерогенная дислипидемия и повышение активности Ьз-СРБ, что ассоциировалось с неблагоприятным прогнозом в течение первых шести месяцев амбулаторного наблюдения.

3. Гиполипидемическая терапия аторвастатином в высоких и средних дозах, в том числе в комбинации с ПНЖК омега -3 не только снижает уровень атерогенных фракций липидов и Ьб -СРБ, но и сопровождается улучшением клинического течения заболевания.

4. Аторвастин в дозе 80 мг в сутки и комбинированная терапия аторвастатином 40 мг и ПНЖК омега-3 в сутки оказывали сопоставимое гиполипидемическое действие. При этом прием высоких доз аторвастатина позволял большему количеству пациентов достигнуть целевых значений ХС ЛПНП, в то время как использование комбинированной терапии в средних дозах аторвастатина и ПНЖК омега-3 оказывало более выраженное гипотриглицеридемическое действие.

5. Все три режима гиполипидемической терапии хорошо переносятся больными и только в единичных случаях повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови послужило причиной отмены препарата.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех больных с ОКСБПБТ необходимо определять уровень Ьб- СРБ, значение которого > 3 мг/л имеет неблагоприятное прогностическое значение и высокий риск развития коронарной смерти и нефатальных ИМ.

2. Аторвастатин в дозе 80 мг/сутки приводит к быстрому снижению атерогенных фракций липидов и Ьб-СРБ, а его комбинации в дозе 40 мг/сутки с ПНЖК омега-3 способствует более выраженному гипотриглицеридемическому эффекту.