Автореферат и диссертация по медицине (14.00.51) на тему:Оценка клинико-лабораторных эффектов различных схем терапии в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией

На правах рукописи

УЛЮМДЖИЕВА

Джиргал Баянцыковна

Оценка клинико-лабораторных эффектов различных схем терапии в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.

14.00.51- Восстановительная медицина,

лечебная физкультура и спортивная медицина, физиотерапия и курортология (медицинские науки) 14.00.46 -Клиническая лабораторная диагностика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тула-2005

Работа выполнена в ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования на кафедре клинической лабораторной диагностики (г. Москва)

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Федорова Татьяна Алексеевна

кандидат медицинских наук, доцент

Ройтман Александр Польевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, заслуженный врач РФ

Веневцева Юлия Львовна

Кишкун Алексей Алексеевич

Ведущая организация:

Федеральное агенство по здравоохранению и социальному развитию ГОУВПО«РГМУ»

Защита состоится » 2005г. в ^^ часов на заседании

диссертационного совета Д 212.271.06 при Тульском государственном университете по адресу: г.Тула, ул.Болдина, 128. С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке Тульского государственного университета по адресу: 300600, г. Тула, пр-т Ленина,92.

Автореферат разослан «» && 2005г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

А.З.Гусейнов

ZOo(r4

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Несмотря на прогресс в профилактике, диагностике и лечении, острый инфаркт миокарда (ОИМ) и острый коронарный синдром (ОКС) остаются основными причинами смертности в большинстве развитых стран у лиц старше 40 лет. Этот факт делает данную проблему актуальной не только с медицинской точки зрения, но и социально значимой.

Такие общепризнанные факторы риска ишемической болезни сердца (ИБС) как гиперлипидемия, артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия и отягощенная наследственность, лишь частично позволяют объяснить механизмы атерогенеза. Известно, что заболевание может развиваться и при отсутствии указанных факторов. Следовательно, существуют дополнительные, до конца неизвестные сегодня причины атеросклеротического поражения сосудов, среди которых в последнее время все чаще называют воспаление или инфекционный процесс.

Механизм развития нестабильной стенокардии связан с повреждением атеросклеротической бляшки. Субстратом повреждения служат богатые липидами фиброзные бляшки.

К факторам, ослабляющим капсулу бляшки, способствующим ее дефекту (разрыву, эрозии) и, как следствие, развитию ОКС кроме общеизвестных стали так же относить и воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами. Воспалительная реакция в последние годы признается одним из наиболее вероятных механизмов в развитии обострений ИБС, в частности нестабильной стенокардии (НС).

Антиангинальная терапия нитратами и ß-адреноблокаторами является по сути симптоматической и направлена на уменьшение ишемии миокарда, стабилизацию состояния и улучшение самочувствия больного уже после свершившегося коронарного события. Применение антикоагулянтов и дезагрегантов при НС способно несколько уменьшить частоту развития ОИМ. К сожалению, даже несмотря на появление ряда новых вмешательств, количество инфарктов миокарда и связанная с ним летальность у больных с НС остается достаточно высокой (Амелюшкина В.А. 1999;.Klootwijk Р.1999; Klotzch SG, 1990; Krepier F. 1993).

Так в США из 651000 человек, госпитализированных за год с нестабильной стенокардией, у 2-10% развивается инфаркт миокарда (ИМ) в стационаре и до 5% погибает, несмотря на активную терапию (Krauss R.M., 1995), у 20% развивается ИМ в ближайшие 30 дней (Kottke В.А., 1994).

Вот почему в последнее время все большее внимание уделяют поиску новых средств, способных предупредить развитие ОКС или остановить его на самых ранних этапах лечебно-восстановительных мероприятий. Так как общепризнанным пусковым механизмом обострения ИБС является повреждение нестабильной бляшки (Krauss RM, 1987) оправданным становится применение средств, направленных на стабилизацию атеросклеротической бляшки. Не так

давно для этого стали применять статины. В крупных многоцентровых исследованиях, посвященных эффективности применения статинов, было наглядно продемонстрировано, что статины снижают риск осложнений ИБС как в госпитальный, так и в послегоспитальный периоды (снижение смертности, рецидивирования инфарктов миокарда и количества повторных госпитализаций), а также продемонстрирована безопасность их применения и малое количество побочных эффектов независимо от исходного уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) ( Kuller L.H., 1996; Kumbasar S.D.,2001; Labeur С.,1989; Landau С.,1994; LaRosa J.C.,1999; Lauber С.,1990; Lee DM,1986).

Кроме хорошо известного гипохолестеринемического действия статины обладают и рядом других плейотропных эффектов. Наибольший интерес в последнее время вызывают их противовоспалительные свойства, которые оценивают по изменению С-реактивного белка (СРБ). Так как повышение уровня СРБ в ультрачувствительной зоне, при отсутствии других факторов воспаления в организме, может указывать на наличие "нестабильных" бляшек. Высказывается предположение, что именно повышение СРБ может быть использовано в качестве дополнительного критерия при решении вопроса о применении статинов, ведь известно, что коронарные осложнения могут развиваться у пациентов и без гиперхолестеринемии (Mach F., 1997; Maseri А., 1991).

Белковые компоненты липопротеидов - аполипопротеины, не только направляют метаболизм путем связывания со специфическими рецепторами, но и действуют в качестве кофакторов ферментов. Концентрация аполипопротеина отражает число соответствующих липопротеиновых частиц, так ano В-100 является хорошим маркером концентрации ЛПОНП, ЛПНП и ЛППП, a ano A-I, концентрации ЛПВП. Имеются данные, что они изменяются быстрее липидных показателей.

В литературе все чаще обсуждается вопрос о роли эндотелина (самого мощного вазоконстриктора), как маркера коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиальной дисфункции. Высокий уровень эндотелина в плазме наблюдается при ишемии и выраженной гипертензии. Было показано, что эндотелии имеет прогностическое значение при сердечно-сосудистой патологии, при инфаркте миокарда, что предполагает возможность определения его как маркера повреждения при этих заболеваниях и связанном с ним риске развития НС в послегоспитальный период. Однако, в настоящее время не изучено как изменяется концентрация эндотелина при НС в разные периоды времени при приёме гиполипидемической терапии.

Многие известные на сегодняшний день плейотропные эффекты статинов точно определены лишь в отношении симвастатина и правастатина. В то время как о подобных свойствах ловастатина литературные данные весьма малочисленны. Неизвестно так же, обладают ли этими свойствами генерические формы лекарственных средств.

В связи с этим, представляется перспективным в научном и практическом плане исследовать изменения показателей лшгадного обмена у больных с Q-ОИМ

• **t «S» -..<*Г

Î .f.'H""

«,«

и НС и изменения показателей воспаления, в частности СРБ, алолипопротеинов, а так же, изучить влияние на них ловастатина (Медостатина компании Медокеми, Кипр).

Цель исследования. Изучить клинико-лабораторные эффекты длительной (более 6 месяцев) гиполипидемической терапии в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.

В соответствии с целью определены следующие задачи:

1. Изучить динамику показателей липидного обмена у больных с острым инфарктом миокарда с зубцом 0 на ЭКГ ((¿-ОИМ) и нестабильной стенокардией (НС) в течение госпитального и послегоспитального периодов.

2. Изучить динамику показателей липидного обмена у больных с (2-ОИМ и НС в госпитальный и послегоспитальный периоды на фоне терапии статинами.

3.Изучить изменение концентрации алолипопротеинов у больных с (З-ОИМ и НС в госпитальный и послегоспитальный периоды на фоне терапии статинами и без нее.

4. Изучить изменение концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне у больных НС в госпитальный и послегоспитальный периоды на фоне терапии статинами и без нее.

5 .Определить концентрацию эндотелина у пациентов с нестабильной стенокардией и у здоровых добровольцев. Научная новизна

1. Выявлены особенности динамики показателей липидного обмена и аполипи протеинов у больных с (}-ОИМ и НС в госпитальный и послегоспитальный периоды.

2. Оценка клинико-лабораторных эффектов в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий у больных с 0-ОИМ и НС доказала эффективность длительной (более 6 месяцев) гиполипидемической терапии статинами.

3. Изучено прогностическое значение динамики СРБ в ультрачувствительной зоне как маркера клинического течения НС в госпитальный и послегоспитальный периоды на фоне длительной терапии статинами.

4. Впервые показано, что концентрация эндотелина у больных с НС может служить маркером сохраняющейся дисфункции эндотелия.

Практическая значимость исследования.

Результаты настоящего исследования углубляют имеющиеся представлений о динамике показателей липидного обмена и аполипопротеинов у больных с (2-ОИМ и НС в госпитальный и послегоспитальный периоды на фоне длительной терапии статинами и без нее .

Показана клиническая информативность определения концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне у больных с НС для целесообразности использования длительной гиполипидемической терапии статинами в различных схемах лечения.

Показана гиполипидемическая эффективность и безопасность раннего назначения ловастатина (Медостатина) в первые дни Q-ОИМ и НС с одновременным регулярным контролем за изменениями активности в крови ACT, АЛТ, КФК.

Продемонстрировано, что определение концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне для прогноза клинического течения ИБС возможно лишь при применении высокочувствительных иммунохимических методов.

Внедрение результатов исследования Результаты исследований используются в педагогическом процессе на кафедре клинической лабораторной диагностики ГОУ ДПО РМАПО, в практической работе сотрудников ГКБ им. С.П.Боткина (г. Москва), в работе ЗАО "Вымпел-Медцентр" (г. Москва).

Апробация работы.

Основные положения диссертации были представлены на X Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 7-11 апреля 2003г.

Апробация работы состоялась 15 декабря 2004 года на совместной конференции кафедры клинической лабораторной диагностика, кафедры терапии и подростковой медицины ГОУ ДПО РМАПО.

Публикации. По материалам исследований опубликовано 8 печатных работ, из них 4 статьи, из которых 2 в рекомендованных ВАК журнале.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на /-^С страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 7 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 67 рисунками, 26 таблицами, 1 графиком. Список литературы содержит 32 отечественных и 141 иностранных источников.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с Q-ОИМ и НС отмечается дислипопротеидемия на госпитальном и послегоспитальном периодах.

2. Включение (с первых дней) гиполипидемической терапии статинами в схему лечения больных Q-ОИМ и НС позволяет достичь целевых уровней вторичной профилактики в госпитальный и послегоспитальный периоды.

3. Уровень СРБ в ультрачувствительной зоне является маркером течения ИБС в госпитальный и послегоспитальный периоды и позволяет оценить эффективность длительной гиполипидемической терапии.

4. Повышенная концентрация эндотелина в сыворотке крови больных с НС может служить специфическим лабораторным маркером сохраняющейся дисфункции эндотелия в послегоспитальный период.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной диагностики РМАПО (зав. - профессор, д.м.н. В.В. Долгов совместно с кафедрой терапии и подростковой медицины ГОУ ДПО РМАПО (зав. - профессор, д.м.н. А.Г. Автандилов),отделением кардиореанимации (зав. - к.м.н. Б.М. Танхилевич), 4 кардиологическим отделением (зав. - Ш.С. Арифуллин), 5 кардиологическим отделением (зав. - Е.А. Котаева) ГКБ им. С.П. Боткина (г.Москва).

В исследование включено 172 человека: 83 пациента с острым инфарктом миокарда с зубцом Q на ЭКГ, 76 пациентов с нестабильной стенокардией, а также 13 здоровых добровольцев.

Для отбора больных в исследование использовались следующие критерии:

1. Характерные клинические признаки.

2. Характерные изменения на ЭКГ.

3. Динамика изменения кардиоспецифических ферментов и кардиоспецифических белков: активности общей КК, КК-МВ, ЛДГ, ACT и АЛТ, тропонина Т.

Критериями исключения из исследования являлось следующее (за исключением здоровых добровольцев):

1) Женщины детородного возраста.

2) Ожидаемая продолжительность жизни менее 2-х лет.

3) Наличие тяжелых заболеваний печени, сопровождающихся явлениями печеночной недостаточности или стойкое повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, ACT) более чем в 3 раза.

4) Повышение уровня КФК более чем в 10 раз.

5) Почечная недостаточность с уровнем креатинина более 1.6 мг/дл.

6) Неконтролируемая артериальная гипертензия с систолическим АД более 200 и диастолическим АД более 120 мм.рт.ст.

7) Наличие сопутствующего онкологического, системного сосудистого заболевания, коллагеноза, эритремии.

8) Обострение любого хронического заболевания.

9) Перенесенные недавно (в течение последних 2 месяцев) вирусные или инфекционные заболевания.

10) Больные, страдающие сахарным диабетом I и II типа.

11) Наличие у больных признаков тяжелой сердечной недостаточности.

12) Наличие аллергоанамнеза к применению статинов в прошлом.

13) Уровень триглицеридов более 4.5 ммоль/л.

14) Уровень СРБ выше 10 мг/л.

В зависимости от схемы проводимой терапии, больные были разделены на две группы: основную (I группа-больные, принимавшие статины)-101 человек, и контрольную (И группа-больные, не принимавшие статины)-58 человека. Каждая из этих групп в свою очередь состояла из двух подгрупп:

1а - больные с 0-ОИМ, принимавшие статины.

Па - больные с ()-ОИМ, не принимавшие статины.

16 - больные с НС, принимавшие статины.

Пб - больные с НС, не принимавшие статины.

Это распределение проводилось на основании клинического диагноза.

Таблица 1.

Количество больных с ИБС, включенных в исследование

Формы ИБС Количество больных

Основная группа (I) Контрольная группа (II)

Инфаркт миокарда с зубцом 0 на ЭКГ (а) 62 21

Нестабильная стенокардия (б) 39 37

В основную группу включались больные, получавшие терапию статинами (ловастатин в дозе 20-40 мг/сутки («Медостатин» компании Медокеми, Кипр) более 6 месяцев, начиная со 2-3 дня от момента госпитализации по поводу <3-ОИМ и НС) на фоне общепринятой терапии нитратами, Р-блокаторами, антикоагулянтами, дезагрегантами, ингибиторами АПФ, антагонистами кальция, мочегонными препаратами, наркотическими и ненаркотическими анальгетиками. Контрольную группу составили больные, которым проводилась только общепринятая терапия.

Выделенные группы больных существенно не отличались по полу, возрасту, курению, уровню артериального давления, наличию сопутствующих заболевании, клиническому течению стенокардии на догоспитальном этапе.

Таблица 2.

Клинико-анамнестические данные обследованных больных

Показатели Группа больных

основная (I) контрольная (II)

% показатель % показатель

Количество больных 101 58

Средний возраст От 38 до 66 От 49 до 63

Мужчины 71 70,3% 41 70,7%

Женщины 30 29,7% 17 29,3%

Индекс массы тела 27,5+3,75 26,5±3,06

Курение 66 65% 36 62%

Наличие ССЗ у родственников 76 75% 28 48%

ГБ 51 50% 28 48%

Всем больным было проведено стандартное клинико-инструментальное обследование, включавшее в себя:

• регистрацию стандартной ЭКГ ежедневно в течение 3-4 дней, затем 12 раза в неделю;

• клинические анализы крови, мочи;

• биохимические исследования крови, включающие определение ферментов КФК, МВ-КФК, ACT, AJIT, ЛДГ, креатинина, мочевины, электролитов;

• коагулогических показателей крови

и специальное, которое включало следующие лабораторные исследования :

• Определение показатели липидного обмена энзиматическими методами (ОХС, ЛПВП, ЛПНП, ТГ) и расчет ЛПОНП, ИА и ПО;

• Определение аполипопротеинов А-1 и В,00 турбидиметрическим методом на приборе Turbox plus;

• Определение уровня СРБ в ультрачувствительной зоне методом твердофазного имуноферментного анализа;

• Эндотелии определялся иммуноферментным методом с предварительной лиофилизацией сыворотки крови для концентрирования белка.

Статистическая обработка результатов при оценке клинических данных и показателей лабораторного обследования проводилась общепринятыми методами вариационной статистики с помощью компьютерной программы статистической обработки данных GPIS и Microsoft Excel 2000. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента или непараметрическими методами. Средние величины представлены в виде X ± т.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

1.1. Динамика показателей липидиого у больных основной группы (получавших терапию статинами)

У 60% пациентов на госпитальном этапе уровень ХС-ЛПВП был ниже нормы, а к концу 2-3 месяца лечения статинами вырос до нормальных величин. Уровни ХС-ЛПНП к концу госпитализации достиг целевых значений для первичной профилактики (3,5 ммоль/л), а через 2-3 месяца гиполипидемической терапии- целевых показателей для вторичной профилактики (3,0 ммоль/л). За весь период наблюдения отмечалась достоверная (р<0,01) положительная динамика изменения концентрации аполипопротеинов : уровень Апо AI вырос с 0,87±0,4 г/л до1,61±0,17г/л, а уровень Апо Вюо снизился с 2,5±0,2 г/л до 1,7±0,14 г/л.

На фоне приема статинов произошло достоверное снижение показателей липидного обмена. Отмечено уменьшение среднего значения ОХС через 6 месяцев на 22%, ХС-ЛПНП к 6 месяцу на 36%, уровня ТГ на 29%, ИА 23%, ПО на 54%, Апо В на 32% и увеличение Апо А-1 на 85%.

Таблица 3.

Динамика показателей липидного обмена у больных основной группы.

время показатель 1 сутки 7 сутки 15 сутки Выписка (25 сутки) 2-3 мес. Более 6 мес

ОХС (ммоль/л) 5,93±0,77 6,12+1,45 5,75±0,89** 4,85±1,4 4,48+0,91" 4,62+0,8"

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,04±0,3 1,04±0,1 1,0±0,06 1,14±0,41 1,23+0,35 1,14±0,25

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 4,21 ±1,08 4,09±1,31 3,48+0,92 3,47±0,88" 2,99±0,45" 2,71 ±0,94

ХС-ЛПОНП (ммоль/л) 0,78±0,11 0,91±0,09 0,89+0,11 0,90±0Д1 0,80+0,11 0,69+0,15

ТГ(ммоль/л) 2,23±0,25 2,38±0,25" 2,23±0,44" 1,9+0,99" 1,5±0,24" 1,58±0,45"

ИА 5,03±1,29 5,11 ±1,4 4,7±1,31 3,93±1,25 3,38±1,01 3,85±1,21

ПО 8,64+3,31 6,82±1,3 5,74±1,19 4,83±1,21 5,01±1,21 3,97±0,87"

Апо А-1 (г/л) 0,87±0,4 1,13±0,21* 1,61±0,17*

Апо В (г/л) 2,5±0,2 2,19±0,2* 1,7±0,14*

р<0,05 по сравнению с исходным уровнем р<0,01 по сравнению с исходным уровнем

1.2. Динамика показателей липидного обмена у больных контрольной группы (не получавших терапию статииами)

У больных, получавших лечение только традиционной терапией, показатели липидного обмена изменялись не так существенно. Отмечено уменьшение среднего значения ОХС через 6 месяцев , но только на 5%, ХС-ЛПНП к 6 месяцу на 9%, уровня ТГ на 22%, ИА 8%, ПО на 26%, Ano В на 6% и увеличение Ano А-1 на 6%.

Таким образом, за весь период наблюдения с 1 дня госпитализации и более чем через 6 месяцев динамика показателей липидограммы у пациентов не принимающих статины (ХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ТГ) достоверно не изменилась и целевых уровней для вторичной профилактики не достигла.

Таблица 4.

Динамика показателей липидного обмена у больных контрольной группы

время показатель 1 сутки 7 сутки 15 сутки Выписка (25 сутки) 2-3 мес. Более 6 мес.

ОХС (ммоль/л) 5,82+0,73 6,02±1,29 5,83±0,83** 5,75±1,2 5,49±0,85" 5,53+0,33"

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,12±0,29 1,15±0,18 1,09±0,28 1,05+0,27 1,13±0,38 1,09±0,27

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 3,71±1,2 3,89±1,05 3,68±0,93** 3,82±0,84" 3,59±0,42" 3,38±0,92**

ХС-ЛПОНП (ммоль/л) 0,69±0,12 0,69+0,11 0,72±0,2 0,82±0,15 0,69±0,14 0,74±0,11

ТГ(ммоль/л) 2,04±0,29 2,89±0,16** 1,94±0Д4" 1,99±0,85*" 1,94±0,15 1,58±0,45

ИА 4,69±1,27 5,0±1,2 4,95±1,21 4,81 ±1,25 4,49±1,15 4,31±1,19

ПО 7,95±3,3 7,02±1,23 7,0±1,27 б,27±1,27 6,01+1,20 5,87±0,54**

Ano А-1 (г/л) 0,97±0,3 1,01±0,15* 0,91+0,2*

Ano В (г/л) 2,48±0,3 2,38±0,18* 2,32±0,18*

т,-:-------—-

р<0,05 по сравнению с исходным уровнем ' р<0,01 по сравнению с исходным уровнем

2.1. Динамика показателей липидного обмена у больных 1а-подгруппы

На 1 сутки госпитализации по поводу (2-ОИМ у 37 (59,6%) больных в сыворотке крови значение ОХС превышало верхнюю границу нормы. На момент выписки повышенные значения ОХС определялись у 27 больных (43,5%).

Среднее значение ХС-ЛПНП у этих больных на 1 сутки госпитализации составило 3,95±1,35 ммоль/л, на 7 сутки 3,84+1,29 ммоль/л, на момент выписки (25 сутки) 2,89±1,23 ммоль/л. В первые сутки заболевания у 39 больных (63%) значение ХС-ЛПНП было выше нормы, а на момент выписки у 35 больных. Через

11

2-3 месяца средняя концентрация ХС-ЛПНП составляла 2,19± 1,18 ммоль/л, а в более поздний период (более 6 месяцев) 2,57±1,15 ммоль/л.

На 1 сутки у 27 (43,5%) больных концентрация ТГ превышала норму. На 7 сутки превышение нормы зафиксировано у 29 (46,8%) пациентов, на момент выписки у 4 (6,4%).

Таблица 5.

Динамика показателей липидного обмена у больных 1а-подгруппы

время показатель 1 сутки 7 сутки 15 сутки Выписка (25 сутки) 2-3 мес. 6-12 мес.

охс (ммоль/л) 5,74±1,77 5,95±1,55 5,65+1,39 4,98±1,54 4,36+1,28" 4,56+1,37"

хс-лпвп (ммоль/л) 1,02±0,6 1,04+0 4 0,98+0,35 1,11 +0,51 1.32+0,35 1,17±0,39

ХС-ЛПНП 3,95±1,35 (ммоль/л) 1 3,84±1,29 3,25+1,15** 2,89±1,23*' 2,19+1,18** 2,57±1,15"

ХС-ЛПОНИ (ммоль/л) 0,73+0,19 0,95±0,38 0,89±0,23 0,96±0,41 0,84±0,21 0,72±0,19

ТГ(ммоль/л) 2,1+0,31 2,5±0,37 2,19+0,43 2,4±0,29*' 1,38+0,28** 1,58±0,19**

ИА 4,91 ±2,22 4,83±2,19 4,51 ±2.21 4,25±3,04 3,52±2,21 4,03+2,19

ПО 8,81 ±3,51 6,25±2,91 5,34±2,51 3,48±2,34 5,16+2,59 3,56±2,37

р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Рис.1 Динамика показателей липидного обмена у больных ОИМ (О-инфарктом), принимающих статны.

2.2. Динамика показателей липидного обмена у больных Па-подгруппы

На 1 сутки заболевания среднее значение ОХС составило 5,69±1,65 ммоль/л. За 2-3 месяца терапии ( без статинов) концентрация ОХС снизилась и достигла 5,13±1,31 ммоль/л. К периоду более 6 месяцев с начала заболевания содержание ОХС достигло 4,93±1,08 ммоль/л, что является нормальным значением.

Концентрация ХС-ЛПВП в начале исследования составила 1,11+0,44 ммоль/л. К моменту выписки (25 сутки) его среднее значение составило 0,86±0,35 ммоль/л. При исследовании через 2-3 месяца после заболевания, концентрация ХС-ЛПВП была 1,02±0,34 ммоль/л, а к периоду более 6 месяцев после С>-ОИМ этот уровень достиг отметки 1,06+0,29 ммоль/л.

Среднее значение ХС-ЛПНП у этих больных на 1 сутки заболевания составило 3,81±1,24 ммоль/л. Через 2-3 месяца после С?-ОИМ средняя концентрация ХС-ЛПНП составляла 3,35±0,33 ммоль/л, а в более поздний период (более 6 месяцев) 3,39+0,76 ммоль/л (по своему среднему значению не достиг целевого уровня для вторичной профилактики-3,0 ммоль/л).

На 1 сутки (?-ОИМ концентрация ТГ в среднем составила 1,83+0,55 ммоль/л. К 2-3 месяцам концентрация ТГ в среднем составляла 1,98±0,28 ммоль/л, а в период более 6 месяцев после начала заболевания 1,84±0,37ммоль/л.

Таблица 6.

Динамика показателей липидного обмена у больных Па-подгруппы_

время показатель 1 сутки 7 сутки 15 су1ки Выписка (25 сутки) 2-3 мес. Более 6 мес

ОХС (ммоль/л) 5,69±1,65 5,81 ±1,51 6,01 ±1,41 5,97+1,29 5,1311,31 4,9311,08

ХС-ЛГ1ВП (ммоль/л) 1,11 ±0,44 1,02±0,29 0,95±0,29 0,86±0,35 1,0210,34 1,0610,29

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 3,81 ± 1,24 3,92+0,91 3.59+0,9 3,99±1,01 3,35+0,33** 3,3910,76"

ХС-ЛПОНП (ммоль/л) 0,61±0,48 0,65+0,3 0,7+0,15 0,89±0,23 0,5610,17 0,7910,1

ТГ(ммоль/л) 1,83±0,55 1,75±0,45" 1,75+0,42" 1,9210,34" 1,9810,28" 1,8410,37"

ИА 4,55+0,95 5,16±2,18 5,2+1,15 5,66+2,2 4,3212,1 4,5111,15**

ПО 8,68±2,98 7,0±2,32 6,63±2,25 5,6411,4** 6,2512,34 6,7511,5"

р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Рис.2 Динамика показателей липидного обмена у больных ОИМ (О-инфарктом), не принимающих сппины.

|я1 оут Я 7 сут О 15 Сут Я25 день В 2-3 мое В 6-1!2 М6С~|

V,

2.3. Динамика показателей липидного обмена у больных 1б-подгруппы

В 1 сутки заболевания уровень ОХС составил 6,29±1,4 ммоль/л, то есть был умеренно повышенным. За 2-3 месяца терапии статинами концентрация ОХС снизилась относительно исходных значений и достигла 4,75±1,16 ммоль/л.Через 6 месяцев с начала приёма препарата содержание ОХС достигло нормальных значений - 4,81±0,8 ммоль/л.

Среднее значение ХС-ШШП у этих больных на 1 сутки заболевания составило 4,5+1,4 ммоль/л. Через 2-3 месяца после перенесённого заболевания средняя концентрация ХС-ЛПНП составляла 3,86±0,42 ммоль/л, а в более поздний период (более 6 месяцев) 2,92±0,41 ммоль/л, т.е. достигло целевого уровня вторичной профилактики (3,0 ммоль/л).

На 1 сутки НС у 18 (46,2 %) больных концентрация ТГ превышала норму. На 15 сутки превышение нормы ТГ зафиксировано у 21 (54%) пациента. Далее началась нормализация этого показателя.

Таблица 7

Динамика показателей липидного обмена у больных 1б-подгруппы

время показатель 1 сутки 7 сутки 15 сутки Выписка (25 сутки) 2-3 мес. Более 6 мес.

ОХС (ммоль/л) 6,29±1,4 6,55±1,46 5,92±1,43 4,77±1,16 4,75±1,16 4,81 ±0,8"

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,09±0,37 1,02+0,41 1,04±0,28 1,2±0,27 1,18±0,35 1,05+0,24

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 4,5±1,4 4,65+1,55 3,82+0,48 3,92±1,18 3,86±0,42 2,92±0,41

ХС-ЛПОНП (ммоль/л) 0,85±0,39 0,84+0,4 0,9±0,2 9 0,73±0,32 0,70±0,29 0,65±0,27 |

ТГ(ммоль/л) 2,42±0,47 2,12±0,51* 2,33±0,54* 1,48+0,4* 1,66±0,38" 1,58±0,39" 1

ИА 5,03±1,29 5,11±1,4 4,7+1,31 3,93±1,25 3,38+1,01 3,85+1,21 {

ПО 8,64+3,31 6,82±1,3 5,74±1,19 4,83+1,21 5,01+1,21 3,97±0,87 !

"р<0,05 по сравненшо с исходным уровнем

оке хс-пгвп хс-ппп х&ппот тг

биохкыич«ехи* локдз«г»ли крови

|Чсутя7сутр18сут о25дбиь ■ 2-3 иве ■ вигивс] _

2.4. Динамика показателей липидного обмена у больных Нб-подгруппы

На 1 сутки заболевания среднее значение ОХС составило 5,99±1,27 ммоль/л. Через 2-3 месяца после начала заболевания концентрация ОХС составляла 5,65+0,93 ммоль/л. К периоду более 6 месяцев с начала заболевания содержание ОХС достигло 5,82±0,24ммоль/л, что находится в области пограничных значений, но не является нормальным значением.

Среднее значение ХС-ЛПНП у этих больных на 1 сутки заболевания составило 3,65±1,15 ммоль/л.Через 2-3 месяца после перенесённого заболевания средняя концентрация ХС-ЛПНП составляла 3,68±1,14 ммоль/л, а в более поздний период (более 6 месяцев) 3,38±0,55 ммоль/л.

На 1 сутки НС концентрация ТГ в среднем составила 2,15±0,89 ммоль/л. К 2-3 месяцам концентрация ТГ в среднем составляла 1,93±0,36 ммоль/л, а в период более 6 месяцев после начала заболевания 2,03±0,31 ммоль/л.

Таким образом, у больных НС, не принимающих статины, за более чем 6 месяцев наблюдения не удалось достичь целевого уровня липидограммы для вторичной профилактики.

Таблица 8.

Динамика показателей липидного обмена у больных Пб-подгруппы

время показатель 1 сутки 7 сутки 15 сутки Выписка (25 сутки) 2-3 мес. Более 6 мес.

ОХС (ммоль/л) 5,99±1,27 6,12±1,31" 5,79±1,23" 5,6±1,15" 5,65±0,93 5,82±0,24"

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,13+0,37 1,21±0,28 1,12±0,28" 1,15±0,14 1,18±0,24 1,10±0,27

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 3,65±1,15 3,87±1,17 3,7±0,95" 3,71±0,97" 3,68±1,14 3,38±0,55

ХС-ЛПОНП (ммоль/л) 0,72±0,42 0,71+0,38 0,75±0,31" 0,79±0,25" 0,75±0,4 0,73±0,28"

ТГ(ммоль/л) 2,1510,89 1,95±0,5б" 2,07±0,51" 2,02±0,49** 1,93±0,36 2,03±0,31

ИА 4,75±2,39 4,94±2,28 4,81±1,35 4,53±1,31 4,51 ±0,98 4,21±1,01

ПО 7,51 ±2,84 7,02±2,25 7,11±2,31 6,57±1,87 5,92±1,29 5,45±2,01

' р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

Рис.4 Динамика показателей липидного обмана у больных НС,не принимающих статины.

(С хс-лпвп хс-лпнл хс-лгюнп

биохимически« показатели кроии

I* 1 сут ■ / сут а 1бсут ш 26 день ■ 2 3 мес ав-12 мое I

2.5. Динамика изменения аполипопротеинов

Исследования аполипопротеинов проводилось на 1 сутки заболевания, на момент выписки (25 день) и через 6-12 месяцев после начала заболевания. В исследуемых нами группах наблюдалась определённая закономерность: в обеих подгруппах, где больные принимали статины, наблюдается выраженная тенденция к нормализации изучаемых показателей. А именно - во всех исследуемых группах изначально были низкие значения апо А-1. В дальнейшем только в подгруппах, где использовалась гиполипидемическая терапия статинами (1а и 16), наблюдалось повышение этих значение до нормальных. В подгруппах, где использовалась

только традиционная терапия (Па и Пб) нормализация этого показателя не произошла.

Аналогичная ситуация происходила и с апо Вюо-Изначально его значения были завышены во всех группах. Но только после приёма статинов этот показатель нормализовался.

Таблица 9.

Динамика апоА-1 у больных ИБС.

Ano А-1 1 сутки Выписка (25 день) Более 6 месяцев

1а подгруппа 0,85±0,31 1,15±0,21 1,54±0,2"

На подгруппа 0,90±0,3 1,03±0,15' 0,93±0,21

16 подгруппа 0,92±0,53 1,08±0Д1' 1,91±0,15"

Нб подгруппа 1,01±0,27 1,0±0,15 0,91 ±0,14

р<0,001 по сравнению с исходным уровнем

Норма: 1,06-2,28 г/л

Динамика апо Вмо У больных ИБС.

Таблица 10.

Ano Bioo 1 сутки Выписка (25 день) Более 6 месяцев

la подгруппа 2,4±0,23 2,12±0,15* 1,64±0,12*

Па подгруппа 2,35±0,34 2,25±0,21" 2,27±0,17"

16 подгруппа 2,63±0,15 2,31*0,24" 1,85±0,14"

116 подгруппа 2,5±0,25 2,4±0,15 2,37*0,19

*р<0,001 по сравнению с исходным уровнем

Норма: 0,56-1,88 г/л З.Динамнка изменения уровня СРБ.

Поскольку СРБ является главным реактантом острой фазы воспалительного процесса, определять его концентрацию в ультрачувствительной зоне у больных с (}-ОИМ в госпитальный период считается не целесообразным. Концентрацию СРБ в ультрачувствительной зоне определяли только у больных НС.

Таблица И.

Динамика концентрации СРБ (мг/л) в ультрачувствительной зоне у больных НС.

Группа больных 1 сутки 25 сутки 2-3 месяца

16 подгруппа 5,86 ± 3,54 3,44 ±2,46" 2,35 ±1,85"

Пб подгруппа 6,42±3,51 3,97 ±1,31" 2,66 ±1,8"

р<0,05 по сравнению с исходным уровнем

В подгруппе 16 (больные, получавшие терапию статинами в ранние сроки приступа стенокардии) высокий риск сердечно-сосудистых осложнений имел 21 из 39 больных (53,8%). В конце срока госпитализации высокий риск сердечнососудистых осложнений имели 4 из 39 больных (10,3%).

Рис.5 Сравнение динамики СРВ у больных НС, принимающих(1) и не прииимаюших(2) статины.

■ Ряд 1(п-39) И Ряд 2 (п-37) |

4. Определение концентрации эндотелина

В исследовании концентрации эндотелина принимали участие две группы: группа, в которую входили практически здоровые, молодые люди, возраст которых колебался от 20 до 34 лет; и группа 16, которую составили пациенты с НС, находящиеся на длительной терапии статинами в послегоспитальный период более 6 месяцев.

И у здоровых добровольцев, и у пациентов с НС, находящихся на длительной терапии статинами, показатели липидного обмена были на целевых значениях для первичной и вторичной профилактики.

Концентрация С-реактивного белка и в группе здоровых, и у пациентов с нестабильной стенокардией в среднем не превышала 3 мг/л, что свидетельствует об отсутствии риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у всех пациентов.

Концентрация тропонина-Т в группе здоровых доноров и у больных нестабильной стенокардией не превышал 0,1 нг/мл, что свидетельствует об отсутствии микро- и макро-повреждений миокарда.

Концентрация эндотелина в сыворотке крови больных составила в среднем 1,29 + 0,59 пг/мл, а в группе контрольных добровольцев 0,58 + 0,17 ммоль/л (р = 0,001), при норме 0,3 - 0,9 пг/мл.

У больных нестабильной стенокардией обнаружено достоверное повышение концентрации эндотелина в сыворотке крови 1,29 + 0,59 пг/мл, при норме 0,3 - 0,9 пг/мл. В группе здоровых пациентов концентрация эндотелина в сыворотке крови в среднем составила 0,58 ±0,17 пг/мл, что находилось в области нормальных значений.

Таблица 12.

Сравнительная характеристика показателей липидного обмена и эндотелина-1 у больных НС и у здоровых людей.

Показатель Пациенты с НС Здоровые люди Достоверность различий Целевые уровни

ОХС (ммоль/л) 5,43 ±0,89 3,98± 0,87 Р<0,05 3,5-5,2

ХС-ЛПНП (ммоль/л) 3,27± 0,57 2.47± 0,69 Р<0,05 1,0-3,5

ХС-ЛПВП (ммоль/л) 1,19 ±0,25 1,08 ±0,27 Нет различий 1,0-1,9

ТГ (ммоль/л) 1,77 ±0,65 0,82± 0,49 Р<0,05 0,5-2,0

Эндотелин-1 (пг/мл) 1,29± 0,59 0,58 ±0,17 Р<0,01 0,3-0,9

Несмотря на длительную терапию статинами, у больных нестабильной стенокардией, повышение концентрации эндотелина свидетельствует о сохраняющейся дисфункции эндотелия.

Таким образом, лабораторные маркеры повреждения эндотелия используемые в рутиной практике, такие как ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ, СРБ, свидетельствуют о выраженных положительных гиполипидемических и противовоспалительных эффектах применения статинов, однако повышенный уровень эндотелина у больных с нестабильной стенокардией, является лабораторным маркером сохраняющейся дисфункции эндотелия. Определение концентрации эндотелина может быть рекомендовано для оценки состояния эндотелия, коррекции терапии и прогноза жизни у больных нестабильной стенокардией в послегоспитальный период при длительной гиполипидемической терапии статинами.

выводы

1. Выраженная дислипопротеидемия наблюдалась : в госпитальный период у 73,1% больных с Q -ОИМ и у 54,6% больных с НС; в послегоспитальный период у 19,4% больных с Q-ОИМ и у 16,8% больных с НС.

2. Рано назначенная (с первых дней) и длительная (более 6 месяцев) гиполипидемическая терапия статинами (ловастатином) у больных Q-ОИМ и НС в госпитальный и послегоспитальный периоды достоверно снижает уровни ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ (Р<0,05) до целевых значений вторичной профилактики.

3.Включение гиполипидемической терапии статинами в схему лечения больных Q-ОИМ и НС приводит к достоверному снижению Ano В к» до 2,19 нг/мл (Р<0,001) и повышению Ano А-1 до 1,13 нг/мл (Р<0,001) уже к концу госпитального периода.

4. Длительная гиполипидемическая терапия статинами статистически достоверное снижает уровень СРБ (Р<0,05) в ультрачувствительной зоне, уменьшая риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

5. Повышенная концентрация эндотелина в сыворотке крови больных НС -1,29 + 0,59 ггг/мл, по сравнению с здоровыми добровольцами - 0,58 + 0,17 пг/мл, свидетельствует о сохраняющейся дисфункции эндотелия в послегоспитальный период.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных с Q-OИM и НС необходимо проводить динамическое исследование липидного обмена, аполипопротеинов, концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне в госпитальный и послегоспитальный периоды для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

2. Гиполипидемическую терапию у больных Q-OИM и НС необходимо начинать с первых дней госпитализации,.

3. Применение статинов в связи с наличием у них ряда плейотропных эффектов целесообразно больным с Q-OИM и НС с пограничными и нормальными значениями показателей липидного обмена.

4. Рекомендуется использовать в практике клинико-диагностических лабораторий для оценки дисфункции эндотелия определение концентрации сывороточного эндотелина методом иммуноферментного анализа. Метод ИФА позволяет выявить наиболее прогностически неблагоприятные группы больных с НС.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. "Влияние факторов воспаления на клинику и течение нестабильной стенокардии". Либов И.А., Гультикова О.С., Кечкер М.И., Ройтман А.П., Ракова Н.Г., Улюмджиева Д.Б.//Х Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". Материалы докладов. Москва, 2003г., с 247.

2. "Влияние гиполипидемической терапии на состояние углеводного и липидного обменов и их гормональных регуляторов у больных сахарным диабетом 2 типа".Старкова Н.Т., Ройтман А.П., Волкова Т.Ю., Улюмджиева Д.Б и др. Ж. Вопросы эндокринологии №1, 2003, с 23-25.

3. "Лабораторная оценка гиполипидемической терапии больных с острым инфарктом миокарда с зубцом Q на ЭКГ". Смирнова В.Ю., Ройтман А.П., Улюмджиева Д.Б., Либов И.А., Долгов В.В.// Тез. докл. Шестой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей, Санкт-Петербург,2003, с149-150.

4. "Laboratory estimation lipid-lowering therapy of the patients with Q-wave myocardial infarction". Smirnova V., Roitman A., Ulumdgieva D., Libov I., Dolgov V.//Abstracts Euromedlab Barselona 2003.

5. "Показатели липидного обмена в остром периоде инфаркта миокарда". Либов И.А., Черкесова C.B., Иткин Д.А., Ройтман А.П., Улюмджиева Д.Б., Кечкер М.И. - Актуальные вопросы клинической медицины-Сборник трудов научно-практической конференции МГМСУ, ГКБ№52 г. Москва, 2000, стр. 28-31.

6. "Показатели липидного обмена у больных нестабильной стенокардией". Либов И.А., Ройтман А.П., Иткин Д.А., Черкесова C.B., Улюмджиева Д.Б., Арифулин Ш.С.,Кечкер М.И.//Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице, Москва, 2000 г., с. 156-159

7. "Опыт применения акарбозы в коррекции дислипидемий при инсулиннезависимом сахарном диабете". Рослякова Л.В., Ройтман А.П., Улюмджиева Д.Б.//Тезисы в журнале "Клиническая лабораторная диагностика", 1998, с46.

8. "Опыт применения акарбозы в коррекции дислипидемий при ИНСД". Рослякова Л.В., Ройтман А.П., Улюмджиева Д.Б.//Тезисы в журнале "Актуальные вопросы эндокринологии", 1997

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЛТ - аланинаминотрансфераза

Апо - аполипротеин

ACT - аспартатаминотрансфераза

ИА - индекс атерогенности по Климову

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КК - креатининкиназа

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

НС - нестабильная стенокардия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОКС - острый коронарный синдром

ОХС - общий холестерин

ПО - показатель окклюзии периферических артерий СРБ - С-реактивный белок ТГ - триглицериды

ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности Q-ОИМ - острый инфаркт миокарда с зубцом Q на ЭКГ

Подписано в печать 31.05.2005 г. Формат 60 х 90/16. Объем 1.0 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 20601

Оттиражировано на ризографе в «ИП Гурбанов Сергей Талыбович» Св. о регистрации № 304770000207759 от 09 июня 2004 года ИНН 770170462581

#12 3 20

РНБ Русский фонд

2006-4 25613

rJ

!

Актуальность темы

Несмотря на прогресс п профилактике, диагностике и лечении, острый инфаркт миокарда (ОИМ) и острый коронарный синдром (ОКС) остаются основными причинами смертности в большинстве развитых стран у лиц старше 40 лет. Этот факт делает данную проблему актуальной не только с медицинской точки зрения, но и социально значимой.

Такие общепризнанные факторы риска ишемической болезни сердца (ИБС) как гиперлипидемия, артериальная гинертензия, курение, сахарный диабет, ожирение, гиподинамия и отягощенная наследственность, лишь частично позволяют объяснить механизмы атерогенеза. Известно, что заболевание может развиваться н при отсутствии указанных факторов. Следовательно, существуют дополнительные, до конца неизвестные сегодня причины атеросклсротического поражения сосудов, среди которых в последнее время все чаще называют воспаление или инфекционный процесс.

Механизм развития нестабильной стенокардии связан с повреждением атеросклеротической бляшки. Субстратом повреждения служат богатые липидами фиброзные бляшки.

К факторам, ослабляющим капсулу бляшки, способствующим ее дефекту (разрыву, эрозии) и, как следствие, развитию ОКС кроме общеизвестных стали так же относить и воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами. Воспалительная реакция в последние годы нрнзиается одним из наиболее вероятных механизмов в развитии обострений ИБС, в частности нестабильной стенокардии (НС).

Антиангинальная терапия нитратами и |3-адреноблокаторами является по сутп симптоматической и направлена на уменьшение ишемии миокарда, стабилизацию состояния и улучшение самочувствия больного уже после свершившегося коронарного события. Применение антикоагулянтов и дезагрегантов при НС способно несколько уменьшить частоту развития ОИМ. К сожалению, даже несмотря на появление ряда новых вмешательств, количество инфарктов миокарда и связанная с ним летальность у больных с НС остается достаточно высокой [3, 88, 89, 90].

Так в США из 651000 человек, госпитализированных за год с нестабильной стенокардией, у 2-10% развивается инфаркт миокарда (ИМ) в стационаре и до 5% погибает, несмотря на активную тераишо[91], у 20% развивается ИМ в ближайшие 30 дней [92].

Вот почему в последнее время все большее внимание уделяют поиску новых средств, способных предупредить развитие ОКС или остановить его на самых ранних этапах лечебно-восстанопительных мероприятий. Так как общепризнанным пусковым механизмом обострения ИБС является повреждение нестабильной бляшки [93] оправданным становится поиск средств, направленных на стабилизацию атеросклеротической бляшки. Не так давно для этого стали применять статины. В крупных многоцептровых исследованиях, посвященных эффективности применения статинов, было наглядно продемонстрировано, что статины снижают риск осложнений ИБС как в госпитальный, так и в нослегоспитальный периоды (снижение смертности, рецидивирования инфарктов миокарда и количества повторных госпитализаций), а также продемонстрирована безопасность их применения и малое количество побочных эффектов независимо от исходного уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) [94, 95, 96, 97, 98, 99, 100].

Кроме хорошо известного пшохолестеринемического действия статины обладают и рядом других илейотроппых эффектов. Наибольший интерес в последнее время вызывают их противовоспалительные свойства, которые оценивают по изменению С-реактивпого белка (СРБ). Так как повышение уровня СРБ в ультрачувствительной зоне, при отсутствии других факторов воспаления в организме, может указывать па наличие "нестабильных" бляшек. Высказывается предположение, что именно повышение СРБ может быть использовано в качестве дополнительного критерия при решении вопроса о применении статинов, ведь известно, что коронарные осложнения могут развиваться у пациентов и без гиперхолестеринемии [111, 113].

Белковые компоненты липопротеидов - аполинопротеины, не только направляют метаболизм путем связывания со специфическими рецепторами, но и действуют в качестве кофакторов ферментов. Концентрация аполипонротеииа отражает число соответствующих липопротеиновых частиц, так ano В-100 является хорошим маркером концентрации ЛПОИП, ЛПИП и ЛППП, a ano A-I, концентрации ЛПВП. Имеются данные, что они изменяются быстрее липидных показателей.

В литературе все чаще обсуждается вопрос о роли эндотелина (самого мощного вазоконстриктора), как маркера коронарного атеросклероза и коронарной эндотелиалыюй дисфункции. Высокий уровень эндотелина в плазме наблюдается при ишемии и выраженной гипертензии. Было показано, что эндотелии имеет прогностическое значение при сердечно-сосудистой патологии, при инфаркте миокарда, что предполагает возможность определения его как маркера повреждения при этих заболеваниях и связанном с ним риске развития IIC в нослегоснитальный период. Однако, в настоящее время не изучено как изменяется уровень эндотелина при НС в разные периоды времени при приёме гиполипидемичсской терапии.

Многие известные на сегодняшний день плейотропные эффекты статинов точно определены лишь в отношении симвастатина и правастатина. В то время как о подобных свойствах ловастатина литературные данные весьма малочисленны. Неизвестно так же обладают ли этими свойствами генерические формы лекарственных средств.

В связи с этим, представляется перспективным в научном и практическом плане исследовать изменения показателей линидного обмена у больных с С2-ОИМ и НС и изменения показателей воспаления, в частности СРБ, аполипопротеинов, а так же изучить влияние на них ловастатина (Медостатина компании Медокеми, Кипр).

Цель работы

Изучить клипико-лабораторпые эффекты длительной (более 6 месяцев) гиполипидемической терапии в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий у больных с острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.

Задачи исследования

1. Изучить динамику показателей липидного обмена у больных с острым инфарктом миокарда с зубцом С) на ЭКГ (С>-ОИМ) и нестабильной стенокардией (НС) в течение госпитального и послегоснитального периодов.

2. Изучить динамику показателей липидного обмена у больных с С>-ОИМ и НС в госпитальный и послегоснитальпый периоды на фоне терапии статинами.

3. Изучить изменение концентрации аполипопротеинов у больных с С)-ОИМ и НС в госпитальный и послегоспитальный периоды на фоне терапии статинами и без нее.

4. Изучить изменение концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне у больных с ПС в госпитальный и послегоспитальный периоды на фоне терапии статинами и без нее.

5. Определить концентрацию эндотелина у пациентов с нестабильной стенокардией и у здоровых добровольцев.

Положении, выносимые на защиту

1. У больных с (2-ОИМ и НС отмечается диелннопротеидемия на госпитальном и послегоспитальном периодах.

2. Включение (с первых дней) гиполипидемической терапии статинами в схему лечения больных С)-ОИМ и НС позволяет достичь целевых уровней вторичной профилактики в госпитальный и послегоспитальный периоды.

3. Уровень СРБ в ультрачувствительной зоне является маркером течения ИБС в госпитальный и послегоспитальный периоды и позволяет оценить эффективность длительной пшолшшдемическон терапии.

4. Повышенная концентрация эндотелина в сыворотке крови больных с IIC может служить специфическим лабораторным маркером сохраняющейся дисфункции эндотелия в послегоспитальный период.

Научная новизна

1. Выявлены особенности динамики показателей липидного обмена и аполипопротеинов у больных с Q-ОИМ и IIC в госпитальный и послегоспитальный периоды.

2. Оценка клипнко-лабораторных эффектов в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий у больных с Q-ОИМ и НС доказала эффективность длительной (более 6 месяцев) гиполипидемической терапии статниами.

3. Изучено прогностическое значение динамики СРБ в ультрачувствительной зоне как маркера клинического течения НС в госпитальный и послегоспитальный периоды на фоне длительной терапии статинами.

4. Впервые показало, что концентрация эндотелина у больных с НС может служить маркером сохраняющейся дисфункции эндотелия.

Практическая значимость исследования.

Результаты настоящего исследования углубляют имеющиеся представлений о динамике показателей липидного обмена и аполипопротеинов у больных с Q-ОИМ и НС в госпитальный и послегоспитальный периоды па фоне длительной терапии статинами и без нее.

Показана клиническая информативность определения концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне у больных с НС для целесообразности использования длительной гиполипидемической терапии статинами в различных схемах лечения.

Показана гииолниидемическая эффективность и безопасность раннего назначения ловастатина (Медостатина) в первые дни Q-ОИМ и НС с одновременным регулярным контролем за изменениями активности в крови ACT, АЛТ, КФК.

Продемонстрировано, что определение концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне для прогноза клинического течения ИБС возможно лишь при применении высокочувствительных иммупохимических методов.

Обьем и структура диссертации Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований н обсуждения результатов, выводов и списка

ВЫВОДЫ.

1. Выраженная дислипопротеидемия наблюдалась : в госпитальный период у 73,1% больных с Q -ОИМ и у 54,6% больных с НС; в послегоспитальный период у 19,4% больных с Q-ОИМ и у 16,8% больных с НС.

2. Рано назначенная (с первых дней) и длительная (более 6 месяцев) гиполипидемическая терапия статинами (ловастатином) у больных Q-ОИМ и НС в госпитальный и послегоспитальный периоды достоверно снижает уровни ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ (Р<0,05) до целевых значений вторичной профилактики.

3.Включение гиполипидемической терапии статинами в схему лечения больных Q-ОИМ и НС приводит к достоверному снижению Ano Вюо до 2,19 нг/мл (Р<0,001) и повышению Ano А-1 до 1,13 нг/мл (Р<0,001) уже к концу госпитального периода.

4. Длительная гиполипидемическая терапия статинами статистически достоверное снижает уровень СРБ (Р<0,05) в ультрачувствительной зоне, уменьшая риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

5. Повышенная концентрация эндотелина в сыворотке крови больных НС - 1,29 + 0,59 пг/мл, по сравнению с здоровыми добровольцами - 0,58 + 0,17 пг/мл, свидетельствует о сохраняющейся дисфункции эндотелия в послегоспитальный период.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных с С>-ОИМ и НС необходимо проводить динамическое исследование липидного обмена, аполипопротеинов, концентрации СРБ в ультрачувствительной зоне в госпитальный и послегоспитальный периоды для оценки риска развития сердечнососудистых осложнений.

2. Гиполипидемическую терапию у больных <3~ОИМ и НС необходимо начинать с первых дней госпитализации.

3. Применение статинов в связи с наличием у них ряда плейотропных эффектов целесообразно больным с С^-ОИМ и НС с пограничными и нормальными значениями показателей липидного обмена.

4. Рекомендуется использовать в практике клинико-диагностических лабораторий для оценки дисфункции эндотелия определение концентрации сывороточного эндотелина методом иммуноферментного анализа. Метод ИФА позволяет выявить наиболее прогностически неблагоприятные группы больных с НС.