Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:Влияние эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье женщины

094605666 На правах рукописи УДК: 616 - 055.2 - 02: 616.853 - 085.213

ЖИДКОВА ИРИНА АЛЕКСАНДРОВНА

Влияние эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье женщины

14.01.11 -Нервные болезни 14.01.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 0 июн 2010

МОСКВА-2010

004605666

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научные консультанты:

член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Владимир Алексеевич Карлов

академик РАМН, заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Лейла Владимировна Адамян

Михаил Александрович Лобов Ольга Владимировна Воробьева Асият Зульчифовна Хашукоева

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российская медицинская академия

последипломного образования Росздрава»

Защита состоится « /Л 2010 года в часов н

заседании диссертационного совета ДМ 208.041.04 при ГОУ ВП «Московский государственный медико-стоматологический университ Росздрава» по адресу: ул. Долгоруковская, д.4, стр.7 (помещение кафедр истории медицины).

Почтовый адрес: 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московског государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан « _ 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета доцент

Т.Ю. Хохлова

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

Улучшение репродуктивного здоровья нации - одна из важнейших задач государства в области социальной политики. В связи с этим вопросы охраны репродуктивного здоровья населения занимают значительное место в Концепции развития здравоохранения до 2020 года и демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года (Сухих Г., Адамян JL, 2009). Особого внимания заслуживают проблемы репродуктивного здоровья женщин, представляющих группу риска, т.е. страдающих различной экстрагенитальной патологией, в частности хроническим заболеванием головного мозга - эпилепсией.

Распространенность эпилепсии в общей популяции высока: 4-10 человек на 1000 (Shorvon S., 1990), а среди взрослого населения России -3,39 на 1000 населения и выше среди мужчин, чем среди женщин: соответственно 4,51 и 2,47 (Гехт А. с соавт., 2006). Хотя заболеваемость этим недугом несколько выше у лиц мужского пола (Kobau R. et al., 2006; Pennel Р., Thompson Р., 2009), имеется тенденция к преобладанию эпилепсии на протяжении первых пяти лет жизни у девочек (Hauser W. et al., 1993). Существуют эпилептические синдромы, которые встречаются чаще у женщин: например, детская абсансная эпилепсия, или исключительно у женщин: синдром катамениальной эпилепсии. Более 25% от всех больных эпилепсией составляют женщины детородного возраста (Delgado-Escueta А. and Janz D., 1992). Установлено, что 0,3-0,4% детей в мире ежегодно рождаются женщинами, страдающими эпилепсией (Tomson Т., 1997).

В настоящее время, благодаря прогрессу в эпилептологии и клинической фармакологии, удается добиться стойкой ремиссии заболевания более чем у 65-70% больных, что позволяет значительно улучшить качество их жизни и социальную адаптацию, вступать в брак и иметь детей. В связи с

этим проблемы репродукции при эпилепсии в последнее время особенно актуальны и привлекают внимание исследователей всего мира.

Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной обусловливают дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента (МоггеИ М., 1999). Эпилепсия и женщина - это особенный аспект проблемы, поскольку в биологическом плане организм женщины устроен чрезвычайно сложно, а эпилептические приступы и длительное лечение антиэпилептическими препаратами могут приводить к нарушениям в репродуктивной сфере женщины (Карлов В., 1990, 2006, 2009). Специфика эпилепсии у женщин обусловлена рядом структурно-функциональных особенностей гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с суточным и месячным циклическими ритмами, сопровождающимися многообразными изменениями в организме женщины; присущими только ей физиологическими периодами жизни: беременность, роды, лактация (Власов П., 2001). Расстройства репродуктивной функции женщин, страдающих эпилепсией, включают: эндокринные, гормональные, сексуальные нарушения, снижение фертильности (способности к деторождению).

Беременность - особый период женской репродуктивной жизни.

Беременность у женщин, страдающих эпилепсией, сопряжена с решением

большого количества проблем, связанных как с влиянием эпилепсии и

антиэпилептических препаратов на здоровье матери и ребенка, так и с

влиянием беременности на течение эпилепсии, что требует совместных

усилий неврологов-эпилептологов и акушеров-гинекологов в выборе

оптимальной тактики ведения беременности и родов у данного контингента

женщин. Эпилепсия и беременность - огромная часть проблемы женской

эпилепсии. Принципиальным является положение: больная эпилепсией

женщина может иметь детей. Исключение составляют пациентки с тяжелым

течением эпилепсии и психическими расстройствами (Карлов В., 1990, 2006;

Власов П., 2001). Стратегически важной является проблема тератогенного

2

влияния антиэпилептических препаратов (АЭП). Первым этапом в её изучении стало создание в 90-х годах прошлого века национальных и международных регистров беременностей по эпилепсии и антиэпилептическим препаратам, которые позволили централизовать и систематизировать информацию о безопасности АЭП и дать реальное представление о состоянии проблемы. Крупнейшие из них: Европейский Регистр Эпилепсии и беременности, который охватывает 42 страны, СевероАмериканский Регистр, Регистр Беременности и Эпилепсии Великобритании, Австралийский Регистр и другие.

Отечественные исследователи внесли огромный вклад в изучение эпилепсии у женщин: впервые эта проблема была выделена, и положено начало изучению тендерных аспектов эпилепсии в 80-е годы XX века В. А. Карловым; в 90-е годы XX века описаны клинико - ЭЭГ - гормональные особенности катамениальной эпилепсии, специфика клинических проявлений, течения, патогенетические механизмы эпилепсии у женщин, разработаны подходы к лечению эпилепсии с учетом возрасто-половых особенностей (Карлов В., Власов П., 1990 - 2009).

Принципиально новым явился интегральный подход к изучению взаимодействия нейроэндокринных и психопатологических факторов у женщин, страдающих эпилепсией, с учетом неврологических, эндокринных и психопатологических характеристик, рассмотрены варианты лечения с профилактикой психических и нейроэндокринных осложнений (Калинин В., Железнова Е., 2006). Однако остаются открытыми и требуют дальнейшего углубленного изучения проблемы репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией: влияния эпилептических приступов и АЭП на фертильность, сексуальность, течение беременности, родов, лактацию, здоровье будущего ребенка.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось улучшение репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией, путем изучения патогенетических аспектов влияния эпилепсии и антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему, оптимизации фармакотерапии эпилепсии у женщин детородного возраста.

Задачи исследования

1. Изучить особенности течения эпилепсии у женщин детородного возраста на основании клинического неврологического и инструментального обследования.

2. Дать комплексную характеристику состояния репродуктивного здоровья женщин с эпилепсией на фоне антиэпилептической терапии.

3. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных данных и эндокринного статуса женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП и женщин с синдромом поликистозных яичников.

4. Оценить течение беременности, динамику частоты приступов и концентрации АЭП на протяжении беременности и в родах у женщин с эпилепсией; определить концентрации АЭП у новорожденных.

5. Исследовать систему гемостаза у женщин с эпилепсией на этапе планирования и во время беременности.

6. Дать оценку состояния новорожденных, проследить катамнез детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией: оценить их психомоторное и речевое развитие.

7. Разработать алгоритм наблюдения женщин с эпилепсией на этапе предгравидарной подготовки и на протяжении беременности.

Научная новизна исследования

Впервые на репрезентативном клиническом материале дана комплексная оценка влияния эпилепсии и антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщины;

Выявлены факторы риска нарушений репродуктивного здоровья у женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП;

Впервые проведен сравнительный анализ состояния репродуктивной системы женщин с эпилепсией на фоне приема антиэпилептических препаратов и женщин с синдромом поликистозных яичников;

- Впервые исследована система гемостаза у женщин с эпилепсией на этапе планирования и во время беременности по триместрам на фоне приема различных АЭП, а также у женщин с эпилепсией, не получающих антиэпилептическую терапию;

- Проведено одновременное исследование концентраций АЭП в сыворотке крови матери во время родов и у новорожденного;

- Впервые дана оценка психомоторного и речевого развития детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией.

Практическая значимость работы

На основании полученных результатов оптимизирована фармакотерапия эпилепсии у женщин детородного возраста;

Разработаны практические рекомендации по контрацепции и планированию беременности у женщин, страдающих эпилепсией, длительно принимающих антиэпилептическую терапию, которые успешно внедрены на клинических базах кафедр нервных болезней лечебного факультета и репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ;

Обоснована тактика ведения беременных женщин, страдающих эпилепсией, даны рекомендации в отношении их родоразрешения и грудного вскармливания, которые используются в практической работе акушеров-гинекологов роддома № 6 им. A.A. Абрикосовой.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной обусловливают дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента.

2. Эпилепсия и длительный прием АЭП являются факторами риска нарушения репродуктивного здоровья: у 27% женщин наблюдается дисфункция яичников.

3. Синдром поликистозных яичников не является характерным для женщин с эпилепсией, принимающих АЭП.

4. Беременность у женщин с эпилепсией при адекватной антиэпилептической терапии протекает с усилением коагуляционного гемостаза и не вызывает развития патологической активации свертывания крови. Риск геморрагических осложнений в родах у женщин с эпилепсией, принимающих АЭП не выше, чем у соматически неотягощенных женщин.

5. Планирование и ведение беременности совместно неврологом-эпилептологом и акушером-гинекологом позволяет добиться контроля приступов при использовании минимальных доз АЭП, меньших осложнений во время беременности и родов, улучшения прогноза рождения здорового ребенка.

6. При благополучно протекающей беременности у женщин с эпилепсией на фоне ремиссии заболевания или бессудорожных приступов невысокой частоты следует рекомендовать ведение родов через естественные родовые пути. Диагноз «эпилепсия» не является показанием к кесареву сечению.

Личный вклад

Автором было проведено обследование и динамическое наблюдение всех пациенток, вошедших в исследование; новорожденных, родившихся от матерей, страдающих эпилепсией; а также комплексное неврологическое обследование 30 детей, рожденных женщинами с эпилепсией. На каждую пациентку заведена амбулаторная карта, составлен план обследования и лечения. Выбор методов исследования, анализ результатов, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инструментальных данных, обсуждение результатов, их сравнение с данными литературы, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования по оптимизации фармакотерапии эпилепсии у женщин репродуктивного возраста и особенностям лечения эпилепсии во время беременности используются в лечебно-практической работе неврологических отделений ГКБ № 6, гинекологическом отделении ГКГ МВД РФ, родильном доме № 6 им. A.A. Абрикосовой, консультативно-диагностическом отделении медицинского центра «Невро-мед»;

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах нервных болезней лечебного факультета и репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ.

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 30 печатных работ, в том числе 8 работ в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: I, III и IV Международных Конгрессах по репродуктивной медицине (Москва - 2006, 2009, 2010гг); IX Восточно-Европейской конференции: «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология» (Украина, Крым - 2007 г); II Международном форуме неврологов (Ереван, сентябрь 2008 г); конференции с участием ведущих отечественных специалистов и лидеров Европейской эпилептологии «Эпилептология в медицине XXI века» (Москва - Казань, 2009г); медико-фармацевтическом форуме «Аптека - 2009» (Москва, 2009г); II межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов (Белгород, 2009 г).

Апробация диссертационной работы проведена на межкафедральном совещании кафедр: нервных болезней лечебного факультета и репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ 16.12. 2009г.

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 290 страниц машинописного текста и включают: введение, обзор литературы, методическую часть с описанием материалов и методов исследования, 3 главы собственных исследований с анализом и обсуждением полученных результатов, заключение, выводы, практические рекомендации и библиографический указатель, включающий 313 источников: 90 отечественных и 223 зарубежных. Диссертация содержит 108 таблиц, 27 рисунков, 5 клинических примеров.

Материал и методы исследования

С целью изучения состояния репродуктивной системы женщин, страдающих эпилепсией, на фоне антиэпилептической терапии и выявления особенностей течения беременности у женщин с эпилепсией в исследование была включена 271 женщина в возрасте от 18 до 42 лет: 224 женщины репродуктивного возраста, страдающие эпилепсией, из них - 117 беременных; 47 женщин с синдромом поликистозных яичников.

Обследование пациенток проводилось на базе кафедры нервных болезней лечебного факультета МГМСУ - ГКБ № 6 (зав. кафедрой заслуженный врач РФ, заслуженный деятель науки РФ, д.м.н., профессор И.Д. Стулин, главный врач - к.м.н. Н.М. Шапкин), медицинском центре «Невро-мед» (руководитель А.К. Белкина, главный врач - к.м.н. C.B. Зайцев) и на базах кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ: гинекологическом отделении ГКГ МВД РФ (начальник гинекологического отделения полковник внутренней службы H.A. Цветкова) и родильном доме № 6 им. A.A. Абрикосовой (главный врач д.м.н. профессор С.Г. Брагинская).

Все обследованные были с верифицированным диагнозом эпилепсии или синдрома поликистозных яичников.

Диагноз эпилепсии основывался на критериях определения заболевания Международной Противоэпилептической Лиги (ILAE). Все случаи эпилепсии были квалифицированы по типу приступов (Международная классификация эпилептических приступов, Киото, 1981) и по форме заболевания (Международная классификация эпилепсий и эпилептических синдромов, Нью - Дели, 1989).

Основную группу составили 224 женщины, страдающие эпилепсией, в возрасте от 18 до 42 лет (средний возраст 26,3 ± 0,54). Распределение пациенток с эпилепсией по возрасту и формам заболевания представлено в таблице 1 и на рисунке 1.

Таблица 1. Возрастной состав женщин с эпилепсией (п=224)

Возрастная группа Абс. число / процент

18-20 лет 37/16,5 %

21-25 лет 64 / 28,6%

26 - 30 лет 82 / 36,6%

31-35 лет 25/11,2%

36 - 40 лет 14/6,2%

41-42 года 2 / 0,9%

Итого: 224/ 100%

Эпилепсией наиболее часто страдали женщины активного репродуктивного возраста: преимущественно 18-30 лет (82%).

Распределение больных по формам эпилепсии(N=224)

Рис.1 Распределение пациенток но формам заболевания (%)

Преобладали парциальные формы эпилепсии (67%): криптогенные (КПЭ) - 46% и симптоматические (СПЭ) - 21%. Среди них доминировала височная эпилепсия - 57%. Идиопатические генерализованные эпилепсии

(ИГЭ) составили 33%. Дебют заболевания в основной группе отмечен в 14,6 (± 0,57) лет. Средняя длительность заболевания составила 11,6 (± 0,66) лет.

Тяжесть течения заболевания по критерию частоты приступов у женщин с эпилепсией отражена в таблице 2.

Таблица 2. Течение заболевания у женщин с эпилепсией (п=214)

Частота приступов Абс. / %

Медикаментозная ремиссия 120/56%

Редкие приступы (1-2 приступа в год) 24/11%

Умеренная частота приступов (1приступ в 1-Змес.) 39/18%

Частые приступы (более 2-х в месяц) 31/15%

Всего: 214/100%

Примечание: 10 беременных женщин в процессе наблюдения выбыли из исследования в связи с прерыванием беременности

Большая часть женщин (56%) находилась в медикаментозной ремиссии, т.е. приступы отсутствовали на фоне лечения АЭП более 1 года. Ещё у 11% женщин приступы были редкие. Таким образом, у 67% женщин приступы контролировались на фоне лечения АЭП, у остальных 33% - эпилепсия была в активной фазе.

Дизайн и методы исследования

1. Сбор анамнеза, заполнение индивидуальной карты, индивидуальное планирование обследования, лечения.

2. Неврологический осмотр.

3. Инструментальное обследование: всем больным эпилепсией проводилось электроэнцефалографическое исследование в динамике, МРТ и/или КТ головного мозга, 58 пациенткам выполнено видео-ЭЭГ мониторирование.

4. Гинекологический осмотр.

5. УЗИ органов малого таза, молочных желез -1 фаза цикла.

6. Анализы гормонов: лютеинизирующего (ЛГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), пролактина (Прл), тестостерона (Т), эстрадиола (Е2 ), прогестерона (П) - на 5-7й и на 21-22Й дни цикла.

7. Исследование системы гемостаза у женщин с эпилепсией на этапе планирования и во время беременности по триместрам.

8. Исследование концентрации АЭП в крови в каждом триместре у беременных с эпилепсией, принимающих АЭП, а также во время родов у матери и новорожденного.

9. Оценка состояния новорожденных и катамнез детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией.

Рутинная ЭЭГ проводилась всем пациенткам с эпилепсией с выполнением функциональных проб (ритмической фотостимуляции и гипервентиляционной пробы). Видео - ЭЭГ мониторинг был выполнен 58 пациенткам с целью уточнения формы эпилепсии или контроля медикаментозной ремиссии. Продолжительность непрерывной записи составляла 5-8 часов. Исследования выполнялись на оборудовании Grass Telefactor USA в медицинском центре «Невро-мед» при помощи 32-канального компьютерного электроэнцефалографа с использованием 21 канала по международной системе отведений «10-20» с применением дополнительных полиграфических каналов: ЭКГ.

У всех больных с помощью методов нейровизуализации (компьютерной и/или магнитно-резонансной томографии головного мозга) был исключен текущий органический церебральный процесс.

Для оценки степени клинических проявлений гиперандрогении использовали шкалу Ферримана - Голлвея для Европейской популяции (1961). Гирсутное число рассчитывали как сумму баллов индифферентного числа (сумма баллов оволосения предплечий и голеней) и гормонального числа (сумма баллов остальных частей тела). Считали, что гирсутное число

до 7 баллов соответствует нормальному оволосению, 8-12 баллов -пограничному оволосению, более 12 баллов-гирсутизму.

Уровни гормонов - ЛГ, ФСГ, Е2, П, Т, Прл определяли в периферической крови методом иммуннохемилюменисцентного анализа. Забор крови для исследования производился из локтевой вены утром, натощак. Нормой служили гормональные показатели лаборатории эндокринологии Научного Центра Акушерства, Гинекологии и Перинатологии им. академика В.И. Кулакова РАМН (руководитель - проф. Фанченко Н.Д.), где проводились гормональные исследования.

Ультразвуковое трансвагинальное исследование органов малого таза было проведено всем женщинам в I фазу менструального цикла (3-6 день) на аппарате «Siemens» J-60 (Германия) трансвагинальным датчиком с рабочей частотой 9-4 мегагерц в отделении ультразвуковой диагностики ГКГ МВД РФ под руководством к.м.н. H.A. Постновой. Определяли размеры яичников (длина, ширина, переднезадний диаметр), высчитывали объем яичников по формуле эллипсоида (V=0,523 х Д х П х Ш, соответственно трем размерам яичников).

Беременные женщины наблюдались совместно неврологом-эпилептологом и акушером - гинекологом частотой 1 раз в 2 месяца при отсутствии приступов и чаще в случаях их возникновения.

Для оценки динамики развития плода во время беременности

использовалось ультразвуковое исследование, проводимое на аппаратах:

«Siemens Sonline G 40», «Aloka Prosound SSD- 3500», «Esaote Picus».

Эхографическое исследование в I триместре проводили с помощью

трансвагинального и трансабдоминального датчиков, оценивали состояние

плодного яйца, развитие эмбриона, тонус миометрия, особенности

расположения хориона. Во II и III триместрах беременности УЗИ включало

фетометрию, плацентографию, оценку качества и количества околоплодных

вод. Состояние маточно-плацентарно-плодового кровотока оценивали по

данным допплерометрического исследования, проводимого в 18-24, 28-32 и

13

37-38 недель, а также дополнительно по показаниям. Степень тяжести нарушений плацентарного кровотока оценивали по классификации М.В. Медведева (1996). Состояние реактивности сердечно-сосудистой системы плода оценивали по данным кардиотокографии, проводимой после 33 недель беременности на фетальном мониторе «Dixion Ovetone - 6200».

Исследовались концентрации АЭП в крови в каждом триместре (карбамазепина, вальпроевой кислоты, барбитуратов) в лаборатории фармакокинетики кафедры клинической фармакологии Московского государственного медицинского Университета на базе ГКБ № 6 (зав. лабораторией д.м.н. Соколов A.B.), а также во время родов у матери и новорожденного (из пуповинной крови). АЭП определяли в сыворотке крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с применением приборов: проточного переменно-волнового спектрофотометра «Altex-Hitachi 155-40» (США), автоматического электронного интегратора «Hewlett Packard 3380 А» (США).

Всем беременным проводилась пренатальная диагностика пороков развития плода по стандартной программе, включая исследование альфа-фетопротеина (AFP) в сыворотке крови на сроке 16 недель.

Для оценки состояния системы гемостаза у беременных, страдающих эпилепсией, выполнялось гемостазиологическое исследование на этапе планирования беременности, а также в I, II, III триместрах беременности. Забор крови производили из вены предплечья сухой стерильной иглой в пластиковую вакуумную пробирку 4,5 или 9,0 мл, содержащую раствор трехзамещенного цитрата натрия (соотношение с кровью 1:10). Плазму, богатую тромбоцитами, получали с помощью центрифугирования образцов крови при 800 об/мин в течение 10 мин (150-200 g), бестромбоцитарную плазму получали с помощью центрифугирования при 3000 об/мин в течение 10 мин (2000 g).

Статистическая обработка данных

Результаты исследований подвергли статистической обработке с использованием общепринятых методов медицинской статистики с помощью программной системы Statistica 6.0 («StatSoft», США).

Для сравнения с литературными данными в работе приведены М (±s) -среднее и ошибка среднего. Для определения достоверности различий показателей и средних величин производили расчет критерия достоверности -1 («критерий Стьюдента») по формуле: при вероятности р < 0,05 или 0,01 наблюдаемые различия достоверны.

Для анализа связи между количественными и качественными переменными использовался дисперсионный анализ. Для сравнения групп по качественным показателям применяли тест "/_2, точный тест Фишера и таблицы сопряженности. Для сравнения полученных данных в независимых группах были применены непараметрические методы сравнения: U - критерий Манна-Уитни, ранговый анализ Краскела-Уоллиса и двухвыборочный критерий Колмогорова-Смирнова.

Результаты исследования

Согласно критериям отбора выделены 3 группы пациенток:

I группу составили 107 женщин, страдающих эпилепсией и принимающие антиэпилептические препараты;

II группу - 47 пациенток с синдромом поликистозных яичников; ВIII группу включено 117 беременных с эпилепсией.

Характеристика I группы: женщин с эпилепсией

I группу составили 107 женщин, страдающих эпилепсией, средний возраст которых был 25,7 (± 0,6) лет. 81,2% женщин были в активном репродуктивном возрасте: от 18 до 30 лет. Катамениальная зависимость приступов отмечена у 15 женщин (14%).

У 18 (16,8%) пациенток была выявлена очаговая неврологическая микросимптоматика в виде асимметрии сухожильных рефлексов, нистагма, клоноида стоп, легкой пирамидной недостаточности, тремора рук. У остальных 89 женщин (83,2%) неврологический статус был нормальным.

Наследственная отягощенность по эпилепсии прослеживалась у 23 женщин из 107 (21,5%): в подгруппе ИГЭ - у 35% пациенток, в подгруппе криптогенных парциальных эпилепсии - у 13,5%, а при симптоматических формах выявлена только в 11,6% случаев.

Отягощенный перинатальный анамнез отмечен у 39 женщин (36,4%).

По результатам нейровизуализации органической патологии не обнаружено у 65 пациенток (60,7%); у 42 (39,3%) женщин были выявлены структурные изменения мозга различного характера.

Фокус эпилептиформной активности по данным ЭЭГ регистрировался с одинаковой частотой слева (28/26%) и справа (28/26%); два фокуса эпиактивности - у 2 женщин (1,9%); билатерально-синхронная эпилептиформная активность регистрировалась у 35 (32,7%); не выявлено эпилептиформной активности при рутинной записи ЭЭГ у 14 (13%).

Локализацию эпилептического очага по данным видео - ЭЭГ -мониторинга удалось уточнить у 58 пациенток. В лобной доле эпилептический очаг был выявлен у 11 человек (19%); в височной доле у 23 (39,7%); эпилептический очаг регистрировался в лобно-височной области у 20 (34,5%), в других областях мозга - в 4 случаях (6,9%).

Влияние разных антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин с эпилепсией

Все женщины с эпилепсией группы I были разделены на подгруппы в зависимости от антиэпилептической терапии:

- Группа ВПК состояла из 23 женщин, получающих препараты вальпроевой кислоты;

- Группа КБЗ включала 24 женщины, принимающих карбамазепины;

16

- Группа «Новые АЭП» - 36 женщин, получающих антиконвульсанты нового поколения;

- Группа политерапии - 24 пациентки, принимающие более одного АЭП.

Сравнительный анализ проводили как между выделенными подгруппами группы I, так и с группой сравнения - II (женщины с синдромом поликистозных яичников). Выделенные подгруппы не отличались по возрасту, длительности заболевания и приема АЭП, возрасту менархе, дебюта заболевания, а также по частоте наступления беременности.

Менструальная функция у женщин с эпилепсией

В подавляющем большинстве случаев (72%) менархе наступило в возрасте от 12 до 15 лет: в среднем в 12,7 (± 0,2) лет, что соответствует норме для российской популяции. Раннее начало менструаций до 12 лет отмечено у 25 (23,4%), позднее - у 5 (4,6%) женщин.

Менструальный цикл (МЦ) был регулярным у 78 (72,9%) обследованных больных с интервалом 24 - 35 дней, нерегулярный менструальный цикл установлен у 29 человек (27,1%), однако только 15 (14%) из них предъявляли жалобы на нерегулярные менструации со склонностью к задержкам (таблица 3).

Таблица 3. Структура жалоб пациенток группы I (п=107)

Жалобы Абс. / %

Нерегулярные менструации 15/14%

Альгодисменорея 14/13,1%

Тянущие боли внизу живота 7 / 6,5%

Олигоменорея 5/4,7%

Обильные менструации 3/2,8%

Предменструальные кровянистые выделения 2/1,9%

Диспареуния (болезненные половые контакты) 2/1,9%

Наиболее частыми были жалобы на нерегулярные менструации (14%) и альгодисменорею (13,1%). Реже отмечались тянущие боли внизу живота (6,5%), олигоменорея (4,7%), обильные менструации (2,8%), предменструальные кровянистые выделения (1,9%) и диспареуния (1,9%).

Длительность менструального цикла в среднем составила 28,4 (± 0,6) дней, средняя длительность менструации - 5,4 (± 0,2) дня. Средняя длительность МЦ у женщин с нерегулярным МЦ (27,1%) была достоверно больше по сравнению с женщинами, имеющими регулярный МЦ (р=0,001), но не выходила за пределы границ нормальных значений (35 дней).

В зависимости от терапии АЭП полученные результаты распределились следующим образом: в группе женщин, принимающих препараты вальпроевой кислоты, отмечен наибольший процент нарушений менструального цикла - 30,4%; незначительно меньший (29,2%) - в группах, получающих карбамазепин и политерапию; и 22,2% - в группе женщин, использующих АЭП нового поколения (рис. 2).

Дисфункция яичников на фоне приема АЭП

29,2% 29,2%

Н Н

I I I I

ВПК КБЗ Политерапия Новые АЭП

Рис. 2 Дисфункция яичников у женщин с эпилепсией (р < 0,001)

При оценке гормонального статуса отмечены общие тенденции, характерные для всех подгрупп: незначительная гиперпролактинемия (27%), гипоэстрогения (26%), незначительное повышение общего тестостерона (21%). Практического значения для менструальной функции данные гормональные изменения не имеют и коррекции не требуют. В 20% случаев выявлены: относительная гипопрогестеронемия, недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла, требующие медикаментозной коррекции с целью восстановления менструальной функции. Существенных отклонений значений ЛГ и ФСГ относительно нормальных показателей в группах женщин, получающих АЭП, не отмечено. При исследовании пролактина мы оценивали повышение цифр более 500 мМЕ/л., при этом абсолютные значения пролактина не превышали 1000 мМЕ/л, что расценивается в настоящее время как функциональная гиперпролактинемия на фоне приема АЭП, не требующая лечения. Умеренная гиперпролактинемия характерна для женщин всех подгрупп в I фазу МЦ и была максимально выражена в группе политерапии (27%), минимально - в группе женщин, принимающих карбамазепин - 15%; у женщин, принимающих вальпроаты - 23% и АЭП нового поколения - 25% (рис. 3).

группа политерапии Группа "новые АЭП" Группа вальпроатов Группа карбамазепина ______

-1—----

0% 596 10% 15% 20% 25% 30%

Рис. 3 Доля гииерпролактинемии среди женщин с эпилепсией на фоне

приема различных АЭП

19

Таким образом, результаты гинекологического и гормонального обследования свидетельствуют о нормальном гинекологическом и эндокринном статусе женщин с эпилепсией. У подавляющего большинства (73%) обследованных пациенток менструальная функция не нарушена. Женщины с нарушением менструального цикла (27%) взяты под наблюдение гинеколога.

Наиболее часто дисфункция яичников встречается при длительном применении препаратов вальпроевой кислоты в значительных дозах (более 1200 мг/с).

После коррекции антиэпилептической терапии (снижение дозы вальпроатов или перевод на АЭП нового поколения) у всех женщин с дисфункцией яичников постепенно в течение года нормализовался менструальный цикл, у 1/3 пациенток наступила желанная беременность, закончившаяся родами.

Полученные результаты дают нам основание утверждать, что нарушения менструального цикла у большинства женщин с эпилепсией, принимающих АЭП, являются обратимыми.

Эпилепсия и синдром поликистозных яичников

Так как в литературе ведется оживленная дискуссия о влиянии антиэпилептической терапии на развитие синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин с эпилепсией, то в нашем исследовании мы поставили задачу сравнить клинико-лабораторные и ультразвуковые данные женщин, страдающих эпилепсией и принимающих АЭП, с аналогичными показателями женщин с СПКЯ. Диагностические критерии СПКЯ определяют данный синдром при наличии любых двух критериев из трех следующих: менструальная дисфункция, ановуляция или бесплодие; клинические и/или биохимические признаки гиперандрогении; наличие поликистозных яичников по УЗИ (консенсус рабочей группы ЕБНЛЕ, 2003).

В нашем исследовании в качестве группы сравнения мы выбрали женщин, у которых был установлен диагноз СПКЯ методом исключения, не страдающих ожирением. Сравнение с группой СПКЯ проводилось в соответствии с диагностическими критериями, принятыми в 2003 году.

Сравниваемые группы - I (женщины с эпилепсией, принимающие АЭП) и II (женщины с СПКЯ) - не отличались по возрасту (р = 0,3). Сравнительный анализ жалоб, гинекологической заболеваемости, характеристики менструальной функции не выявил значимых отличий между группами женщин с эпилепсией, принимающих АЭП, и женщинами с синдромом поликистозных яичников, однако в группе СПКЯ задержки менструального цикла были более продолжительные (р < 0,0001).

Менструальная дисфункция является важнейшим диагностическим критерием СПКЯ {Ктиг Я., 2004; Шилин Д.Е., 2004; Назаренко Т.А., 2005; Манухин И.Б., 2007). Проявления менструальной дисфункции могут быть разнообразными: олигоменорея, аменорея, первичное бесплодие, ановуляция.

У женщин с эпилепсией реже встречались нарушения менструального цикла (олиго-/аменорея), бесплодие, чем у женщин с СПКЯ, и степень выраженности нарушений была меньше (р < 0,0001).

По данным разных авторов, гирсутизм сопровождает синдром поликистозных яичников в 5,4% - 29% случаев {Ахпъ К., 2004; В1атапй-Капёагайз Е., 1999). Мы не выявили значимых различий между группами при оценке степени гирсутизма. Среднее значение гирсутизма по шкале Ферримана - Голлвея в группе СПКЯ составило 8,2 (± 0,5) балла, среди женщин с эпилепсией - 5 (± 2) балла, что соответствовало нормальным показателям у европейских женщин репродуктивного возраста. При оценке биохимических признаков гиперандрогении у женщин с эпилепсией по уровню в крови общего тестостерона значимых отличий при сравнении с группой СПКЯ нами не выявлено (р > 0,05). Необходимо отметить, что нормальный уровень андрогенов в крови не может служить критерием исключения синдрома поликистозных яичников {¡Кътлт. Я., 2004).

21

Высокий уровень ЛГ - характерный признак СПКЯ, встречается у 4080% пациенток (Balen А., 2001; Azziz R., 2004; Назаренко Т., 2008). В нашем исследовании уровень ЛГ в 1 фазу МЦ был достоверно выше у женщин с СПКЯ, чем у женщин с эпилепсией и составил 9,98 (± 1,29) МЕ/л в сравнении с 6,4 (± 3,6) МЕ/л (р=0,045).

Наши данные показали достоверное отличие в значении индекса ЛГ/ФСГ в 1 фазу МЦ между исследуемыми группами. У женщин с эпилепсией, принимающих АЭП, значение соотношения ЛГ/ФСГ равнялось 0,88 (± 0,52) и было меньше, чем в группе СПКЯ: 1,44 (± 1,03) (р=0,0003). Выявленные отличия в целом характерны для женщин с эпилепсией, принимающих разные АЭП.

Мы провели сравнение данных ультразвукового исследования между группами женщин с эпилепсией на фоне АЭП и женщин с СПКЯ. Объем яичников в группе женщин с эпилепсией в среднем составил 9 см3, что является верхней границей нормального объема яичниковой ткани и достоверно меньше, чем в группе с СПКЯ (р < 0,05), таблица 4.

Таблица 4. Сравнение объема яичников у женщин с эпилепсией и женщин с СПКЯ (по данным УЗИ)

Объем яичников группа СПКЯ п=36 M(±s) группа с эпилепсией п=33 M(±s) Р

Объем правого яичника, см3 11,92 (±4,05) 9,86 (± 5,39) 0,04

Объем левого яичника, см 10,7 (± 0,66) 9,12 (± 0,48) 0,03

В таблице 5 суммированы результаты сравнения клинико-лабораторно-ультразвуковых данных женщин с эпилепсией и СПКЯ.

Таблица 5. Ассоциация различных признаков СПКЯ у женщин, принимающих АЭП, но результатам собственного исследования

Признаки СПКЯ Женщины с эпилепсией Женщины с СПКЯ

Нарушения менструального цикла 29/ 107 (27,1%) 20/47 (42,6%)

Аменорея 2/105(1,9%) 11 /47 (23,4%)

Первичное бесплодие 2/105(1,9%) 4/47 (8,5%)

Повышение уровня ЛГ в 1 фазу МЦ 5 / 66 (7,6%) 15/47(31,9%)

Повышение соотношение ЛГ/ ФСГ в 1 фазу 3/66(4,5%) 11 /47(23,4%)

Гиперпролактинемия в 1 фазу МЦ 18/65 (27,7%) Нет

Гиперэстрогения в 1 фазу МЦ 1/64(1,6%) 4/45 (8,8%)

Гирсутизм 7 /107 (6,5%) 17/31(54,8%)

Повышение общего тестостерона 13/62 (20,9%) 10/47(21,3%)

Двустороннее увеличение объема яичников более 9 см3 8 / 33 (24,2%) 12/36(33,3%)

Таким образом, при сравнительном исследовании групп женщин с эпилепсией и с СПКЯ мы установили, что в ряде случаев у женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП выявляются нарушения репродуктивной системы, такие как: олигоменорея, ановуляция, снижение синтеза гормонов яичниками, которые являются факторами риска развития синдрома поликистозных яичников и требуют наблюдения гинеколога, а также своевременной коррекции антиэпилептической терапии.

Однако классические критерии синдрома поликистозных яичников не характерны для женщин с эпилепсией, длительно принимающих АЭП.

Беременность и эпилепсия

Поскольку в задачи исследования входило изучение особенностей течения эпилепсии во время беременности, а также сравнительный анализ исходов плановых и незапланированных беременностей у женщин с эпилепсией, III группу составили 117 беременных женщин, страдающих эпилепсией, которые наблюдались совместно эпилептологом и акушером-гинекологом. В процессе наблюдения 10 женщин выбыли из исследования в связи с прерыванием беременности по следующим причинам: у 2-х пациенток произошел самопроизвольный выкидыш на сроках до 9 недель; у остальных 8 пациенток беременность была прервана по медицинским показаниям: в 1 случае - на сроке 19-20 недель в связи с выявленными пренатально пороками развития плода; в 7 случаях - в связи с учащением эпилептических приступов во время беременности. Во всех случаях беременность была незапланированной.

Клиническая характеристика беременных с эпилепсией

Данную группу составили 107 беременных женщин в возрасте от 18 до 40 лет (средний возраст 26,9 ±0,47). Большинство женщин были в возрасте до 30 лет - 82,3%. В процессе наблюдения все беременные женщины были распределены на 2 подгруппы, которые сравнивались между собой:

- подгруппу А составили 55 женщин, которые планировали беременность совместно с неврологом-эпилептологом и регулярно наблюдались эпилептологом и акушером-гинекологом в процессе беременности;

- подгруппу В составили 52 женщины с незапланированной беременностью, взятые под наблюдение невролога-эпилептолога и акушера-гинеколога на различных сроках беременности и не прошедшие предгравидарную подготовку.

Отмечено благоприятное течение эпилепсии у женщин с плановой

беременностью (подгруппа А): 78% пациенток находились в ремиссии на

протяжении всей беременности, по сравнению с подгруппой В

24

(незапланированная беременность), в которой только 40% женщин имели ремиссию во время беременности (рис.4).

Частота приступов не менялась

Учащение приступов

Ремиссия (отсутствие приступов > 1 года)

■ Женщины с незапланированной беременностью

□ Женщины, прошедшие предгравидарную подготовку у невролога

78% |

0% 20% 40% 60% 80%

Рис. 4. Течение эпилепсии во время беременности у женщин с плановой и незапланированной беременностью

Частота развития ГСП в I и II триместрах беременности в подгруппе женщин с незапланированной беременностью была в 7 раз выше, а в III триместре - в 2,5 раза выше, чем в подгруппе женщин с плановой беременностью (таблица 6).

Таблица 6. Частота развития генерализованных судорожных приступов (ГСП) в подгруппах беременных по триместрам

триместры Подгруппа А(п=55) Подгруппа В(п=52)

I 1(2%) 7(14%)

II 2 (4 %) 14(27%)

Ш 4 (7 %) 9(17%)

Все женщины из подгруппы А, т.е. подготовленные эпилептологом к беременности, вынашивали беременность на монотерапии или без

препаратов, тогда как в подгруппе В с незапланированной беременностью 7 женщин (13,5%) получали политерапию. 11 (20%) женщин из подгруппы А вынашивали беременность без АЭП и находились в ремиссии на протяжении всей беременности, тогда как у 8 из 13 (25%) женщин подгруппы В, не принимавших во время беременности АЭП, развились эпилептические приступы во 2 или 3 триместрах, что потребовало назначения АЭП.

Течение беременности в двух подгруппах и контрольной группе представлено в таблице 7. Группу сравнения составили 208 беременных женщин, поступивших на роды в родильный дом № 6 в июне 2009г, не страдающих эпилепсией.

Таблица 7. Сравнительная характеристика течения беременности по триместрам: в подгруппах А, В и контрольной группе

I триместр II триместр III триместр

симптомы А п=55 В п=52 Конт. гр. п=208 А п=55 В п=52 Конт. гр. п=208 А п=55 В п=52 Конт. гр. п=208

Неосложнен ное течение 24 44% 23 44% 106 51% 26 47% 27 52% 109 52% 34 62% 30 58% 141 68%

Анемия 5 9% 6 /11% 10 5% 8 14,5% 7 13,5% 23 11% 6 11% 4 8% 10 5%

Токсикоз 8/14,5% 8/15% 31/15% - - - - - -

Угроза прерывания 23 42% 16 31% 41 20% 15 27% 13 25% 48 23% 2 3,6% 5 10% 6 3%

Многоводие 1 1,8% 2 3,8% 0 2 3,6% 3 5,7% 9 4,3%

Маловодие 1 1,8% 1 1,9% 4 1,9%

ПН - - - 1/1,8% 1/2% 5/2,4% 5/9% 6/11% 14/7%

Гестоз 8 14,5% 10 19% 30 14,4%

Как видно из таблицы 7, большинство женщин с эпилепсией имели неосложненное течение беременности.

Из осложнений I и II триместров беременности у женщин с эпилепсией наиболее часто встречались: угроза прерывания и анемия, которые наблюдались в 1,5-2 раза чаще, чем в группе сравнения, что не исключает патологического влияния эпилепсии и длительного приема АЭП, однако этот вопрос требует дальнейшего углубленного изучения. Что касается токсикоза (преимущественно легкий или умеренный), то он отмечался лишь в 15% случаев во всех подгруппах.

В III триместре преобладающим осложнением во всех подгруппах был гестоз. В подгруппе А с плановой беременностью гестоз был выражен в легкой степени, преимущественно в виде отеков конечностей, а его частота (14,5%) не превышала частоту гестоза в контрольной группе (14,4%) и общепопуляционную (7-22%). Тщательное наблюдение акушера-гинеколога за состоянием беременных с эпилепсией и своевременное лечение предупредили у большинства женщин переход гестоза в более тяжелые формы. В подгруппе В с незапланированной беременностью гестоз наблюдался в 1,3 раза чаще (19%) и протекал более тяжело, чем в подгруппе А с плановой беременностью и контрольной группе. Увеличение частоты гестозов в подгруппе с незапланированной беременностью может быть объяснимо тяжестью течения основного заболевания - эпилепсии, в частности, учащением приступов, а также низкой комплаентностью к лечению данной подгруппы женщин. Фармакотерапия гестозов у беременных с эпилепсией осуществлялась по общепринятым стандартам. Плацентарная недостаточность (ПН) наблюдалась у женщин с эпилепсией в 1,2-1,5 раза чаще, чем в контрольной группе, что может быть также связано как с эпилептическими приступами во время беременности, так и с приемом АЭП. При выявлении признаков ПН проводились мероприятия по улучшению маточно-плацентарного кровотока. Методы родоразрешения в подгруппах сравнения представлены в таблице 8.

27

Таблица 8. Методы родоразрешения в подгруппах сравнения

Методы родоразрешения Подгруппа А (п=55) Подгруппа В (п=52) Контр.гр. (п=208)

Самопроизвольные роды 34 (62%) 24 (46%) 161 (77,5%)

Кесарево сечение 21 (38%) 28 (54%) 47 (22,5%)

В подгруппе женщин с плановой беременностью частота самопроизвольных родов была в 1,3 раза выше, а кесаревых сечений в 1,4 раза ниже, чем в подгруппе женщин с незапланированной беременностью. Причем, в подгруппе А ни в одном случае не было показаний к кесареву сечению со стороны невролога.

Полученные данные указывают на более благоприятное течение эпилепсии, беременности, родов, а также лучшие показатели у новорожденных в подгруппе женщин с плановой беременностью (таблица 9).

Таблица 9. Оценка состояния новорожденных в подгруппах

сравнения

Состояние новорожденных Подгр. А (п=56)* Подгр. В (и=52) Контр, гр. (п=208)

Доношенные дети 53 / 95% 48 / 92% 196 (94%)

Недоношенные дети 3 / 5% 3 / 6% 5/2,4%

Переношенные дети - 1/1,9% 7 / 3,4%

Синдром задержки развития плода 4 / 7% 7 /13,5% 18/8,6%

Синдром отмены в виде дрожания 1 /1,8% 1 /1,9% -

Повышенная нервно-рефлекторная возбудимость 2/3,6% 4 / 7,7% 8 / 3,8%

Крупный плод (вес > 4000 г) 5 / 9% 4 / 8% 26 /12,5%

Мертворождение - 2/3,8% -

Кефалогематома - 1 /1,9% -

"■Примечание: в одном случае была двойня.

Средняя оценка по шкале Апгар новорожденных от женщин с плановой беременностью составила 7,8 (±0,29) балла на первой и 8,2 (± 0,33) балла на пятой минутах, что на 0,2 балла выше, чем у новорожденных в подгруппе женщин с незапланированной беременностью. Частота врожденных мальформаций - 1,8%, микроаномалий - 7,3%, что не превышает общепопуляционную частоту. Катамнестическое обследование 30 детей в возрасте от полугода до 3,5 лет, рожденных женщинами с эпилепсией, включающее оценку психомоторного и речевого развития по методике Bay ley - III (2006), выявило гармоничное развитие подавляющего большинства детей.

Исследование системы гемостаза у женщин с эпилепсией па этапе планирования и во время беременности

В задачи нашего исследования входила оценка состояния системы гемостаза у женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП и без лечения: на этапе планирования беременности и во время беременности. Контрольную группу составили 30 женщин с неотягощенным соматическим и акушерским анамнезом, проходивших прегестационную подготовку и наблюдение беременности на базе консультативного отделения роддома №6.

На этапе планирования беременности исходное состояние системы гемостаза у женщин с эпилепсией на фоне антиэпилептической терапии было сопоставимо с аналогичными показателями у здоровых небеременных женщин. Существенных нарушений в плазменном и тромбоцитарном звеньях обнаружено не было. Дополнительным подтверждением отсутствия патологической активации свертывания крови явились: отсутствие повышения маркеров тромбинемии (РКМФ) и фибриноообразования (Д-Димер) в крови у небеременных женщин, принимающих АЭП.

Беременные женщины с эпилепсией, которым исследовался гемостаз в каждом триместре беременности, в зависимости от получаемой антиэпилептической терапии были распределены на 4 группы:

29

I группа: Беременные с эпилепсией, принимающие АЭП - индукторы микросомальных ферментов печени (карбамазепин, барбитураты) -15;

II группа: Беременные с эпилепсией, принимающие АЭП, не являющиеся индукторами микросомальных ферментов печени (вальпроаты, ламотриджин, топирамат, леветирацетам) - 24;

III группа: Беременные с эпилепсией, принимающие политерапию АЭП - 7;

IV группа: Беременные с эпилепсией, не принимающие АЭП - 7.

Общие тенденции по триместрам указывали на наличие гиперактивности системы гемостаза у беременных с эпилепсией: отмеченная активация свертывания крови - увеличение РКМФ произошла у 25% и Д-Димера - у 50% беременных в I триместре; во II триместре соответственно -у 15% и 46%; в III триместре-у 33% и 53% обследованных беременных женщин (таблица 10).

Таблица 10. Количество положительных тестов РКМФ и Д-Димера у беременных с эпилепсией по триместрам

Показатель Контрольная группа Беременные с эпилепсией

I триместр (и = 12) II триместр (п=13) III триместр (п=15)

РКМФ (%) 0 3 / 25% 2/15,4% 5 / 33,3%

Д - димер(%) 0 6 / 50% 6/46,2% 8 / 53,3%

Общие тенденции увеличения положительных тестов РКМФ

свидетельствуют об увеличении частоты тромбинемии в III триместре;

наличие признаков фибринообразования по данным определения Д - Димера

в целом по группе с эпилепсией свидетельствуют о присутствии стабильных

признаков хронической активации свертывания крови по типу ДВС-

синдрома у половины беременных. При этом ни в одном наблюдении не

было отмечено тенденций коагулопатии потребления (увеличение АЧТВ, г +

к, снижения количества тромбоцитов).

30

Таким образом, при анализе индивидуальных параметров гестационная адаптация системы гемостаза в целом по группе была адекватной в I и II триместрах беременности у большинства женщин с эпилепсией.

По данным определения суммарной активности факторов свертывания крови в динамике I - III триместров беременности отмечены следующие закономерности: общий коагуляционный потенциал крови на тромбоэластограмме (ТЭГ) находился на достаточном гемостатическом уровне; к III триместру беременности у большинства женщин отмечалась сохранность гемостатического потенциала и незначительная тенденция к умеренному укорочению на 10-12% активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) (р > 0,05), очевидно за счет увеличения суммарной активности факторов свертывания крови (рис. 5).

40 35 30 25 20 15 10 5 0

—

Контрольная

группа (N 20-40 сек)

■ rpynnal группа2 -группаЗ * группа4

1 триместр

2 триместр

3 триместр

Рис. 5 Гестационная адаптация в плазменном звене гемостаза у беременных с эпилепсией I - IV групп (средние значения АЧТВ)

Анализ гестационной адаптации общей свертываемости крови на ТЭГ в

динамике трех триместров показал, что во всех группах обследованных

отмечена стойкая тенденция к усилению хронометрической коагуляции (r+k)

и структурных свойств фибринового сгустка (ИТП) к III триместру.

31

Этому способствовали мероприятия, направленные на профилактику развития и прогрессирования гестоза, плацентарной недостаточности и срыва адаптивных изменений в системе гемостаза, которые применялись на протяжении беременности. При прогрессировании ДВС-синдрома назначались противотромботические препараты низкомолекулярного гепарина, пиявит, которые не вызывают гипокоагуляцию при высоком терапевтическом эффекте.

Общая свертываемость крови была наиболее выражена к концу III триместра в I группе беременных, принимающих АЭП - индукторы микросомальных ферментов печени и в III группе беременных с эпилепсией, принимающих политерапию АЭП. В I и II триместрах беременности были отмечены незначительное усиление структурных и хронометрических показателей, вполне соответствующих гестационному сроку.

Агрегационная (АДФ, ристомицин) и функциональная активность (адреналин) тромбоцитов в III триместре и накануне родоразрешения в большинстве наблюдений также были в пределах гемостатической нормы (таблица 11).

Таблица 11. Агрегационная и функциональная активность тромбоцитов у беременных с эпилепсией в III триместре (I - IV гр)

показатель контр.гр. (п=30) I гр. (п=15) Игр. (п=24) III гр. (п=7) IV гр. (п=7)

АДФ (%) 52,1 ± 5,2 42,0 ±7,4 50,2 ± 5,4 54,0±7,2 64,6±3,3

Ристомицин (%) 49,4 ± 3,2 58,0 ±2,7 39,3 ± 4,3 42,4±2,8 28,0±7,2

Адреналин (%) 64,2 ± 3,7 48,6 ±2,9 48,5 ±3,1 53,0 ±3,4 37,2±5,4

При анализе показателей агрегационной активности тромбоцитов у

беременных с эпилепсией, получающих разные АЭП (I, II, III гр.), в III

триместре и накануне родов отмечен достаточный гемостатический

потенциал тромбоцитов и их высокая функциональная активность.

32

Исключение составили беременные с эпилепсией IV группы, не получающие АЭП во время беременности. Аналогичные данные были получены и при анализе показателей плазменного звена системы гемостаза (таблица 12).

Таблица 12. Показатели плазменного звена системы гемостаза у беременных с эпилепсией в III триместре

показатель контр.группа (п=30) I гр. (п=15) Игр. (п=24) III гр. (п=7) IV гр. (п=7)

АЧТВ сек 27,4±2, 2 28,0±4,2 30,3±1,7 28,0±0,2 27,0±1,5

г +к мм 14,4 ±2,1 10,5±2,1* 14,1±0,8 8,0±0,5** 12,0+0, 3

ИТП у.е. 52,0 ±1,7 40,5±3,8 49,7±2, 3 42,0±2,2 60,0+2,4

*р<0,05; **р <0,001

Кровопотеря во всех исследуемых группах была сопоставима с кровопотерей в контрольной группе: после самопроизвольных родов у женщин с эпилепсией она составила в среднем 181,4 ± 15,1 мл; в контрольной группе 172,3 ± 12,2 мл. После оперативных родов - соответственно: 657,5 ± 68,5 мл и 650,0 ± 50,0 мл.

Особенности гестационной адаптации тромбоцитарного звена системы гемостаза в целом по группе проявились усилением интенсивности АДФ - и адреналин - агрегации в III триместре. Во II триместре у большинства беременных имелся выраженный спад активности тромбоцитов в ответ на воздействие таких стимуляторов как АДФ, адреналин и ристомицин, что может быть объяснимо проводимой антиэпилептической терапией.

В целом агрегатограммы свидетельствовали о сохранности гемостатического потенциала крови (за исключением отдельных отклонений) на протяжении беременности и значительному увеличению гемостатических свойств тромбоцитов к моменту родов. Коррекция системы гемостаза была проведена 10 женщинам. Использовались следующие препараты:

антикоагулянты - фраксипарин у 3-х женщин; антиагреганты: аспирин, курантил - у 4-х женщин; пиявит был назначен 3 женщинам.

Исследование системы гемостаза в динамике наблюдения за беременными, страдающими эпилепсией, в I, II и III триместрах позволило оценить характер гестационной адаптации плазменного и тромбоцитарного звеньев. Были обнаружены нарушения гестационной адаптации по типу недостаточной адаптации потенциала общей коагуляции на тромбоэластограмме и начальные проявления тромбоцитопатии вследствие развития хронической формы ДВС и влияния лекарственных препаратов, применяемых у беременных с эпилепсией. Нарушений по типу острых форм ДВС и коагулопатии потребления обнаружено не было. Ни в одном случае не было выявлено существенных нарушений свертывания крови, протекающих по типу ятрогенных осложнений вследствие применения АЭП.

Таким образом, адекватная гестационная адаптация при правильно подобранной антиэпилептической терапии протекает с усилением коагуляционного гемостаза и не вызывает развития патологической активации свертывания крови. Что касается сравнительного исследования системы гемостаза у беременных с эпилепсией по триместрам в зависимости от получаемых АЭП, то также не было получено достоверных различий в показателях системы гемостаза у женщин, принимающих АЭП - индукторы микросомальных ферментов печени (карбамазепин, барбитураты), у женщин, принимающих АЭП, не являющиеся индукторами ферментов печени (вальпроаты и АЭП нового поколения), у женщин, принимающих политерапию, а также у женщин с эпилепсией, не принимающих АЭП. Это указывает на сохранность гемостатического потенциала, его адаптационных возможностей. Риск геморрагических осложнений в родах у беременных женщин, страдающих эпилепсией на фоне приема АЭП, не выше, чем у соматически неотягощенных беременных женщин.

Особенности фармакокинетики базовых АЭП во время беременности

На протяжении беременности контроль за концентрацией АЭП осуществлялся каждый триместр. Во время родов проводили одновременное исследование концентрации АЭП в сыворотке крови у матери и из пуповинной крови у новорожденного. В таблице 13 представлены средние дозы и концентрации карбамазепина по триместрам беременности.

Таблица 13. Средние дозы и концентрации КБЗ по триместрам беременности, в родах у матерей и новорожденных

Дозы КБЗ М±ш Min-max

по триместрам п мг/сут мг/сут

I триместр 21 633,3±333,7 200 - 1400

II триместр 21 657,1±310,8 200 - 1400

III триместр 21 671,4±308,5 200 - 1400

Концентрации КБЗ и мкг/мл мкг/мл

I триместр 13 5,98±1,5 3,5-8

II триместр 15 5,9 ±1,7 3,6-10

III триместр 13 5,3±1,8 2,1-9

в родах у матери 6 4,5±2 1,3-7,5

у новорожденных 6 3,9±2,2 1,5-8,1

Из таблицы 13 видно, что на протяжении беременности средние дозировки КБЗ незначительно плавно увеличиваются, при этом концентрации в I и II триместрах остаются стабильными, а в III триместре незначительно снижаются, оставаясь в пределах терапевтических границ (норма 4-12 мкг/мл). Что касается концентраций КБЗ в родах у матери и

новорожденного, то они существенно не отличаются и регистрируются на нижней границе нормальных значений.

Поскольку фармакокинетика КБЗ во время беременности характеризуется относительной стабильностью свободной фракции препарата, то женщинам со стойкой медикаментозной ремиссией заболевания, как правило, не требуется повышения дозы препарата на протяжении беременности. Что касается случаев с активной эпилепсией или недлительной ремиссией заболевания перед наступлением беременности (менее полугода) при сохраняющейся эпилептиформной активности на ЭЭГ во время беременности, то в этих случаях необходима коррекция доз препарата в сторону повышения. В таблице 14 указаны средние дозы и концентрации КБЗ по триместрам в 2-х подгруппах женщин: с плановой и незапланированной беременностью.

Таблица 14. Средние дозы и концентрации КБЗ по триместрам у женщин с плановой и незапланированной беременностью

Течение беременности Ср. дозы КБЗ в группе женщин с плановой беременностью (мг/с) М±ш Ср. дозы КБЗ у женщин с незаплан. беременностью (мг/с) М±ш Р

I триместр 507,7 ± 193,4 837,5 ±420,7 0,02

II триместр 507,7 ± 193,4 900 ± 320,7 0,002

III триместр 507,7 ± 193,4 937,5 ± 277,4 0,0005

Средние концентрации КБЗ (мкг/мл)

II триместр 5,6 ±1,5 7,4 ±1,4 0,03

Как видно из представленной таблицы, дозы карбамазепина в

подгруппе женщин с незапланированной беременностью были достоверно

выше, и требовалось дальнейшее повышение доз на протяжении

36

беременности в связи с возникновением приступов в данной подгруппе, в то время как в подгруппе с плановой беременностью дозы оставались стабильными. Соответственно концентрации карбамазепина у женщин с незапланированной беременностью были выше, а во 2 триместре -достоверно выше, чем у женщин с плановой беременностью (р=0,03).

Во время беременности общая концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови существенно не изменяется, однако уровень свободной фракции может варьировать. В таблице 15 представлены средние дозы и концентрации ВПК в сыворотке крови у женщин с эпилепсией на протяжении беременности, в родах и у новорожденных.

Таблица 15. Средние дозы и концентрации ВПК у беременных женщин с эпилепсией по триместрам, в родах и у новорожденных

Средние дозы ВПК по М±т Min-max

триместрам п мг/с мг/с

I триместр 14 982,3±85,3 500- 1500

II триместр 14 928,6±100 500- 1500

III триместр 14 953,6±97,7 500- 1500

Концентрации ВПК п мкг/мл мкг/мл

I триместр 6 40,9±8,8 21,9-68,7

II триместр 8 36,1±5,4 13,1-55

III триместр 9 40,5±7,4 13,3-90

в родах у матери 6 33,8±8,2 11,8-67

у новорожденных 5 35,7±6,4 14-54

Средние дозы ВПК изменялись незначительно на протяжении

беременности и не превышали 1000 мг/сут. Концентрации препарата в

сыворотке крови незначительно снижались во 2 триместре и несколько

повышались в 3 триместре, но в целом приближались к нижней границе

37

нормы или были ниже (норма 50-100 мкг/мл). Концентрации ВПК в сыворотке крови у матерей в родах и их новорожденных существенно не отличались. Однако при сравнении дозировок ВПК в 2-х подгруппах женщин с плановой беременностью и женщин с незапланированной беременностью выявлены достоверные различия (таблица 16).

Таблица 16. Сравнение средних дозировок ВПК по триместрам в 2-х подгруппах беременных с эпилепсией

Течение беременности Ср. дозы ВПК у женщин с плановой беременностью (мг/с) М±ш Ср. дозы ВПК у женщин с незапланированной беременностью (мг/с) М±т Р

I триместр 700 ±154,1 1138,9 ±275,9 0,007

II триместр 650 ±173,2 1083,3 ±369,9 0,03

III триместр 650 ±173,2 1122,2 ± 335,5 0,01

Средние дозы ВПК в подгруппе беременных с незапланированной беременностью достоверно выше во всех триместрах и превышают дозу 1000 мг/сут, что увеличивает риск тератогенного эффекта препаратов вальпроевой кислоты.

По данным ряда авторов, тератогенный эффект АЭП (и особенно вальпроатов) прямо пропорционален дозам: дозировки вальпроатов выше 1000 мг/сут повышают риск тератогенности в 3 раза и более относительно общепопуляционного риска (Vaida F. et al., 2004; Meador К., 2005; Wyszynski D. et al., 2005; Morrow J. et al., 2006; Battino D., 2008).

Таким образом, при наличии стойкой медикаментозной ремиссии заболевания (более 3-х лет) перед наступлением беременности возможно и целесообразно ведение беременности на минимально эффективных дозах АЭП, стабильных на протяжении всей беременности. Случаи с активной

эпилепсией или недлительной ремиссией заболевания (менее полугода) и/или наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ требуют увеличения доз АЭП во II и III триместрах беременности под контролем концентрации АЭП в сыворотке крови женщин в каждом триместре, а при повторяющихся приступах - чаще.

Концентрации карбамазепина и вальпроатов в сыворотке крови у матери во время родов и у новорожденного достоверно не отличаются.

В зарубежных руководствах предложены различные протоколы ведения беременных женщин с эпилепсией (Тогшоп Т., 1997; УегЬу М., 2006). В отечественной литературе также был разработан алгоритм наблюдения и ведения беременных с эпилепсией в поликлинических условиях, который успешно используется специалистами в практической работе (Власов П., 2006).

Полученные нами данные позволили предложить в помощь неврологам и акушерам-гинекологам свой вариант алгоритма-схемы планирования и ведения беременности у женщин с эпилепсией.

Один из важных аспектов данного алгоритма - это возможность планирования и ведения беременности без противосудорожных препаратов. Это возможно только в тех случаях, когда имеется стойкая медикаментозная ремиссия (более трёх лет), отсутствие эпилептиформной активности не только в рутинной ЭЭГ, но и при видео-ЭЭГ мониторировании. Эпилептолог принимает решение о снижении дозы и постепенной отмене АЭП с согласия пациентки. В этом случае планирование беременности целесообразно не ранее, чем через полгода после отмены АЭП при сохранении ремиссии, поскольку именно в этот период максимально повышен риск рецидива приступов. Далее ведение беременности осуществляется по представленной схеме, за исключением определения концентрации АЭП в крови. В нашем исследовании 20% женщин из подгруппы с плановой беременностью благополучно (без приступов) выносили беременность без АЭП и родили здоровых детей.

39

Алгоритм планирования и ведения беременности у женщин, страдающих эпилепсией

Женщина с эпилепсией, медикаментозной ремиссией >2-3 лет или редкими приступами, доброкачественным течением

Планирование беременности совместно с неврологом-эпилептологом и акушером-гинекологом.

Предгравидарная подготовка: психопрофилактика, комплаентность к лечению

Вшит II, III. Беременность 10-12 недель и 18-20 недель.

Контроль приступов и ЭЭГ.

Исследование концентрации АЭП в крови, коррекция доз. УЗИ для исключения пороков развития плода. Исследование альфа-фетопротеина в крови в 16 недель (при необходимости - опред. AFP в амниотической жидкости)

Визиты IV, V. Беременность 26-28 недель и 34-36 недель.

Контроль приступов и ЭЭГ.

Исследование концентрации АЭП в крови, коррекция доз. Определение тактики ведения родов.

Роды и послеродовый период.

При наличии ремиссии или редких бессудорожных приступов рекомендовать ведение родов через естественные родовые пути. Оценка состояния новорожденного.

Принятие решения о возможности грудного вскармливания. Исследование концентрации АЭП в крови в послеродовом периоде.

- Планирование беременности на монотерапии: минимально эффективных дозах АЭП;

- Исследование концентрации АЭП в крови;

- Прием фолиевой кислоты 4-5 мг/с до зачатия и в I триместре беременности;

- Консультация генетика.

Постепенная отмена АЭП. Планирование беременности без АЭП.

Выводы

1. Эпилепсия у женщин - важная междисциплинарная проблема, требующая пристального внимания со стороны неврологов-эпилептологов и акушеров-гинекологов. Специфика эпилепсии у женщин обусловлена структурно-функциональными особенностями гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что определяет дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента.

2. Подавляющее большинство женщин, страдающих эпилепсией и принимающих антиэпилептические препараты, не имеют нарушений репродуктивной функции (73%). У 27% пациенток с эпилепсией на фоне антиэпилептической терапии наблюдается дисфункция яичников по типу олигоменореи. Наибольшее негативное влияние на репродуктивное здоровье женщин с эпилепсией оказывают препараты вальпроевой кислоты в значительных дозах - более 1200 мг в сутки, наименьшее - АЭП нового поколения.

3. У женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП в ряде случаев наблюдаются: функциональная гиперпролактинемия (15% - 27%), гипоэстрогения (26%), незначительное повышение тестостерона (21%). Практического значения для менструальной функции данные гормональные изменения не имеют и коррекции не требуют. Гипопрогестеронемия, недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла (20%) требуют медикаментозной коррекции с целью восстановления менструальной функции, а также в качестве дополнительной терапии при лечении катамениально зависимых форм эпилепсии.

4. Синдром поликистозных яичников не является характерным для женщин с эпилепсией, принимающих АЭП, а нарушения менструального цикла носят обратимый характер.

5. Планирование и ведение беременности у женщин, страдающих

эпилепсией, должно осуществляться в тесном сотрудничестве невролога-

эпилептолога и акушера-гинеколога, что позволит минимизировать

41

негативные эффекты эпилепсии и АЭП на здоровье матери и будущего ребенка.

6. В целом у беременных женщин с эпилепсией частота гестозов составила 16,8%, что не превышало популяционных значений (7-22%). Предгравидарная подготовка, совместное наблюдение неврологом-эпилептологом и акушером-гинекологом женщин с эпилепсией во время беременности позволило снизить частоту и тяжесть течения гестозов (до 14,5%), кесаревых сечений (в 1,4 раза) в сравнении с женщинами с эпилепсией и незапланированной беременностью (частота гестозов 19%).

7. Незапланированная беременность у женщин, страдающих эпилепсией, является фактором риска по обострению заболевания: частота развития эпилептических приступов у женщин с незапланированной беременностью была в 7 раз выше в I и II триместрах и в 2,5 раза выше в III триместре в сравнении с женщинами, которые планировали беременность с неврологом-эпилептологом.

8. Планирование и ведение беременности у женщин с эпилепсией возможно без антиэпилептических препаратов или на минимально эффективных дозах АЭП при наличии стойкой медикаментозной ремиссии заболевания (более 3-х лет) перед наступлением беременности. Случаи с активной эпилепсией, в том числе с непродолжительной ремиссией заболевания (менее полугода) и/или наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ требуют коррекции доз АЭП на протяжении беременности под контролем концентрации АЭП в сыворотке крови в каждом триместре, а при повторяющихся приступах - чаще.

9. Сравнительное исследование различных звеньев системы гемостаза у женщин с эпилепсией на этапе планирования и во время беременности не выявило достоверных различий по сравнению с контрольной группой соматически неотягощенных беременных женщин (Р > 0,05), а также в зависимости от принимаемых АЭП. Риск геморрагических осложнений в

родах у женщин, страдающих эпилепсией и принимающих АЭП, не превышает общепопуляционный (Р>0,05).

10. Концентрации карбамазепина и вальпроатов в сыворотке крови у матери во время родов и у новорожденного достоверно не отличаются.

11. Частота врожденных мальформаций у новорожденных составила 1,8%, микроаномалий - 7,3%, что сопоставимо с частотой в общей популяции.

12. Катамнестическое обследование 30 детей в возрасте от полугода до 3,5 лет, включающее оценку психомоторного и речевого развития, выявило гармоничное развитие подавляющего большинства детей. Дальнейшее физическое и интеллектуальное развитие детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией, требует наблюдения педиатров, неврологов, нейропсихологов и оценки в более старших возрастных категориях.

Практические рекомендации

1. Выбор АЭП у женщин с эпилепсией должен проводиться с учетом не только формы эпилепсии и типа приступов, но и репродуктивных планов пациентки и возможных побочных эффектов терапии.

2. В задачи невролога-эпилептолога при лечении женщин с эпилепсией должны входить своевременная коррекция нежелательных явлений АЭП и репродуктивных нарушений совместно с акушером-гинекологом.

3. При развитии побочных эффектов АЭП в виде дисфункции яичников, сексуальных нарушений, значительного изменения массы тела, необходим пересмотр антиэпилептической терапии: замена препарата или снижение его дозы.

4. Женщинам репродуктивного возраста, страдающим эпилепсией и принимающим АЭП, неврологом-эпилептологом должен быть рекомендован, а акушером-гинекологом выбран приемлемый метод контрацепции с целью предупреждения нежелательной беременности.

5. Оптимально планирование и ведение беременности у женщин с

эпилепсией под наблюдением невролога-эпилептолога и акушера-

43

гинеколога. Чем дольше медикаментозная ремиссия до наступления беременности, тем благоприятнее протекает беременность. Необходима психопрофилактика на этапе планирования и комплаентность к лечению на протяжении всей беременности. Частота консультаций - 1 раз в 6-8 недель при благоприятном течении беременности и эпилепсии и чаще при повторяющихся приступах. В связи с этим целесообразно открыть кабинеты в межокружных отделениях пароксизмальных состояний для совместного наблюдения указанных специалистов за беременными женщинами, страдающими эпилепсией.

6. При наличии ремиссии заболевания или редких бессудорожных приступов на протяжении беременности следует рекомендовать родоразрешение через естественные родовые пути. Диагноз «эпилепсия» не является показанием к кесареву сечению.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Власов П.Н., Жидкова И.А. Эпилепсия у женщин фертильного возраста// Материалы VII Всероссийского съезда неврологов. Нижн. Новгород. - 1995.-С. 375.

2. Карлов В.А., Жидкова И.А., Зенков JI.P., Власов П.Н. Сравнительный анализ клинико-электроэнцефалографических признаков у больных эпилепсией, их сибсов и клинически здоровых испытуемых II Материалы VII Всероссийского съезда неврологов. Нижн. Новгород. - 1995. - С. 398.

3. Карлов В.А., Жидкова И.А., Власов П.Н. Редкие формы рефлекторной эпилепсии - эпилепсия счета и эпилепсия еды // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова - т. 95. - № 3. -1995. - С. 13-16.

4. Зенков JI.P., Карлов В.А., Жидкова И.А., Зверев С.Н., Гедекова А. Экспертная система диагностики, лечения и профилактики эпилепсии // Материалы VII Всероссийского съезда неврологов. - Нижн. Новгород. -1995.-С.392.

5. L.R. Zenkov, V.A. Karlov., I.A. Zhidkova. A knowledge-based-system for differential diagnosis of epileptic and non-epileptic attacks (Экспертная система для дифференциальной диагностики эпилептических и неэпилептических приступов) // II Congress of Epileptology. Warsaw. - May 1995. - P. 140-141.

6. Власов П.Н., Хабибова A.O., Жидкова И.А. Специфика комплексной реабилитации больных эпилепсией женщин // Сборник научных трудов научно-практической конференции: Актуальные вопросы медицинской нейрореабилитации. - М. - 1996. - С. 133 - 134.

7. Карлов В.А., Жидкова И.А., Карахан В.Б., Селицкий Г.В. Особенности префронтальной эпилепсии, как разновидности симптоматической лобной эпилепсии // Материалы Российской научно-практической конференции в г. Смоленске. - 1997. - С.13.

8. Карлов В.А., Жидкова И.А., Карахан В.Б., Селицкий Г.В. Префронтальная эпилепсия // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова -1997. - т. 97. - № 7. - С. 8-12.

9. Vlasov P.N., Karlov V. A., Zhidkova I.A., Kuchlinsky N„ Khabibova A.O. Carbamazepin monotherapy during menstrual cycle (Монотерапия карбамазепином на протяжении менструального цикла) // Fourth Eilat conference on new antiepileptic drugs. Eilat, Israel, sept. 6 - 10. - 1998. - P. 52.

10. Жидкова И.А., Карлов В.А. Опыт применения фелбамата в лечении труднокурабельных форм парциальных эпилепсий // Сборник научных работ к 75 - летию В.А. Карлова. - М. - 2001. - С. 82 - 83.

11. Адамян Л.В., Карлов В.А., Брагинская С.Г., Жидкова И.А., Златорунская М.А., Кунькина Ю.Б., Абдуллаева З.А., Иванов А.Е. Репродуктивное здоровье женщин, страдающих эпилепсией // Материалы I Международного Конгресса по репродуктивной медицине. - М. - 2006. - с. 191.

12. Брагинская С.Г., Карлов В.А., Жидкова И.А., Златорунская М.А., Данелян С.Ж., Тетерюков К.Е., Иванов А.Е. Особенности течения родов и послеродового периода у женщин с эпилепсией // Современные технологии в

диагностике и лечении гинекологических заболеваний (под редакцией JI.B. Адамян). Сб. н. тр. - М. - 2007. - С. 498 - 500.

13. Адамян JI.B., Карлов В.А., Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А. Состояние репродуктивной системы женщин на фоне приема противоэпилептических препаратов // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний (под редакцией JI.B. Адамян). Сб. н. тр. - М. -2007.-С. 567-568.

14. Жидкова И.А., Карлов В.А., Брагинская С.Г., Златорунская М.А., Абдуллаева З.А., Кунькина Ю.Б., Коваленко Г.А. Исходы беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией // Преемственность поколений -основа развития неврологии. Юбилейный сборник научных работ (под редакцией проф. И.Д. Стулина). - М. - 2008. - С. 7 - 11.

15. Абдуллаева З.А., Карлов В.А., Жидкова И.А., Кунькина Ю.Б. Анализ гормонального статуса женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией // Преемственность поколений - основа развития неврологии. Юбилейный сборник научных работ (под редакцией проф. И.Д. Стулина). -М.-2008.-С. 12-16.

16. Коваленко Г.А., Карлов В.А., Жидкова И.А. К вопросу о генетике. Преемственность поколений - основа развития неврологии. Юбилейный сборник научных работ (под редакцией проф. И.Д. Стулина). - М. - 2008. -С. 212-215.

17. Жидкова И.А., Карлов В.А. Эпилепсия и беременность: аспекты взаимного влияния, оптимизация фармакотерапии // Военно-медицинский журнал, № 10. - 2007. - С. 64 - 65.

18. Жидкова И.А., Карлов В.А., Адамян JI.B., Брагинская С.Г., Златорунская М.А. Фармакотерапия эпилепсии у женщин во время беременности // Материалы IX Восточно-Европейской конференции: «Эпилепсия и клиническая нейрофизиология», Украина, Крым, 2007. - С. 48 - 49.

19. Карлов В.А., Деряга И.Н., Жидкова И.А., Ожерельева Ю.В. Эпилепсия: трудные случаи II Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Вып. 3 - С. 22 - 27.

20. Карлов В.А., Кожокару А.Б., Жидкова И.А., Серкина A.B. Катамнез детей, рожденных от матерей, страдающих эпилепсией // Сб. н. тр. II Международного форума неврологов. - Ереван. - 13-14 сентября 2008. - С. 119-122.

21. Адамян JI.B., Карлов В.А., Жидкова И.А., Брагинская С.Г., Златорунская М.А., Кунькина Ю.Б., Иванов А.Е. Особенности ведения беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией // Проблемы репродукции. Материалы III Международного Конгресса по репродуктивной медицине. -2009. - С. 54.

22. Карлов В.А., Строганова Т.А., Кожокару А.Б., Жидкова И.А., Серкина A.B. Интеллектуальное и психофизическое развитие детей, рожденных от матерей, страдавших эпилепсией // Эпилептология в медицине XXI века (под редакцией Е.И. Гусева, А.Б. Гехт). Сб. н. тр. - М. - 2009. - С. 209 - 218.

23. Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Жидкова И. А. Влияние противоэпилептических препаратов на репродуктивную систему женщин // Материалы научно-практической конференции приуроченной к 20- летию клинического госпиталя МСЧ ГУВД по г. Москве (под редакцией В.Я. Клыги). - М. - 2009. - С. 101 - 102.

24. Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Жидкова И.А. Исследование состояния репродуктивной системы женщин с эпилепсией // Материалы научно-практической конференции приуроченной к 20-летию клинического госпиталя МСЧ ГУВД по г. Москве (под редакцией В.Я. Клыги). - М. -2009.-С. 102- 103.

25. Карлов В.А., Адамян JI.B., Жидкова И.А., Брагинская С.Г., Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Златорунская М.А. Эпилепсия и материнство // Ж. «Новая Аптека» № 3. - 2009. - С. 89 - 93.

26. Адамян JI.B., Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Казначеева Т.В. Молекулярные механизмы влияния эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивную систему женщины (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - № 2. - 2009. - т.15. - С. 13 -17.

27. Жидкова И.А., Карлов В.А., Кунькина Ю.Б., Златорунская М.А., Брагинская С.Г., Казначеева Т.В., Кожокару А.Б. Репродуктивный потенциал женщин, страдающих эпилепсией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - том 109. - № 11. - С. 31-36.

28. Кунькина Ю.Б., Жидкова И.А., Казначеева Т.В. Анализ анамнестических данных, соматического и гинекологического статуса женщин с эпилепсией на фоне приема ПЭП // Материалы II межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов: «Актуальные проблемы современного акушерства, гинекологии и перинатологии» -Белгород. - 2009. - С. 91-93.

29. Кунькина Ю.Б., Казначеева Т.В., Жидкова И.А., Карлов В.А. Гиперпролактинемия на фоне приема противоэпилептических препаратов у женщин с эпилепсией // Материалы IV Международного конгресса по репродуктивной медицине. — М. - 2010. - С. 194.

30. Кожокару А.Б., Карлов В.А., Жидкова И.А., Серкина A.B. Интеллектуальное, психомоторное и речевое развитие детей, рожденных от страдающих эпилепсией матерей // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - том. 110. - № 3. - Вып. 2 - С. 25 - 30.

Формат А5

Бумага офсетная №1-80 г/м2 Усл. Печ. л.0,87. Тираж 100 экз. Заказ N 347

Отпечатано в РИО МГМСУ Изд. Лицензия ИД№04993 от 04.06.2001 года Москва, 127473 Делегатская ул., д. 20, стр. 1

Улучшение репродуктивного здоровья нации — одна из важнейших задач государства в области социальной политики. В связи с этим вопросы охраны репродуктивного здоровья населения занимают значительное место в Концепции развития здравоохранения до 2020 года и демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года (Сухих Г., Адамян Л., 2009). Особого внимания заслуживают проблемы репродуктивного здоровья женщин, представляющих группу риска, т.е. страдающих различной экстрагенитальной патологией, в частности хроническим заболеванием головного мозга — эпилепсией.

Распространенность эпилепсии в общей популяции высока: 4-10 человек на 1000 (Shorvon S., 1990), а среди взрослого населения России - 3,39 на 1000 населения и выше среди мужчин, чем среди женщин: соответственно 4,51 и 2,47 (Гехт А. с соавт., 2006). Хотя заболеваемость этим недугом несколько выше у лиц мужского пола (Kobau R. et al., 2006; Pennel Р., Thompson Р., 2009), имеется тенденция к преобладанию эпилепсии на протяжении первых пяти лет жизни у девочек (Hauser W. et al., 1993). Существуют эпилептические синдромы, которые встречаются чаще у женщин: например, детская абсансная эпилепсия, или исключительно у женщин: синдром катамениальной эпилепсии. Более 25% от всех больных эпилепсией составляют женщины детородного возраста (Delgado-Escueta A. and Janz D., 1992). Установлено, что 0,3-0,4% детей в мире ежегодно рождаются женщинами, страдающими эпилепсией (Tomson Т., 1997).

В настоящее время, благодаря прогрессу в эпилептологии и клинической фармакологии, удается добиться стойкой ремиссии заболевания более чем у 65-70% больных, что позволяет значительно улучшить качество их жизни и социальную адаптацию, вступать в брак и иметь детей. В связи с этим проблемы репродукции при эпилепсии в последнее время особенно актуальны и привлекают внимание исследователей всего мира.

Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной обусловливают дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента (МоггеН М., 1999). Эпилепсия и женщина — это особенный аспект проблемы, поскольку в биологическом плане организм женщины устроен чрезвычайно сложно, а эпилептические приступы и длительное лечение антиэпилептическими препаратами могут приводить к нарушениям в репродуктивной сфере женщины (Карлов В., 1990; 2006). Специфика эпилепсии у женщин обусловлена рядом структурно-функциональных особенностей гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы с суточным и месячным циклическими ритмами, сопровождающимися многообразными изменениями в организме женщины; присущими только ей физиологическими периодами жизни: беременность, роды, лактация (Власов П., 2001). Расстройства репродуктивной функции женщин, страдающих эпилепсией, включают: эндокринные, гормональные, сексуальные нарушения, снижение фертильности (способности к деторождению).

Беременность — особый период женской репродуктивной жизни. Беременность у женщин, страдающих эпилепсией, сопряжена с решением большого количества проблем, связанных как с влиянием эпилепсии и антиэпилептических препаратов на здоровье матери и ребенка, так и с влиянием беременности на течение эпилепсии, что требует совместных усилий неврологов-эпилептологов и акушеров-гинекологов в выборе оптимальной тактики ведения беременности и родов у данного контингента женщин. Эпилепсия и беременность — огромная часть проблемы женской эпилепсии. Принципиальным является положение: больная эпилепсией женщина может иметь детей. Исключение составляют женщины с тяжелым течением эпилепсии и психическими расстройствами (Карлов В., 1990; 2006; Власов П., 2001). Стратегически важной является проблема тератогенного влияния антиэпилептических препаратов (АЭП). Первым этапом в её изучении стало создание в 90-х годах прошлого века национальных и международных регистров беременностей по эпилепсии и антиэпилептическим препаратам, которые позволили централизовать и систематизировать информацию о безопасности АЭП и дать реальное представление о состоянии проблемы. Крупнейшие из них: Европейский Регистр Эпилепсии и беременности, который охватывает 42 страны, СевероАмериканский Регистр, Регистр Беременности и Эпилепсии Великобритании, Австралийский Регистр и другие.

Отечественные исследователи внесли огромный вклад в изучение проблемы женской эпилепсии: впервые эта проблема была выделена, и положено начало изучению тендерных аспектов эпилепсии в 80-е годы XX века В. А. Карловым; в 90-е годы XX века описаны клинико - ЭЭГ -гормональные особенности катамениальной эпилепсии, специфика клинических проявлений, течения, патогенетические механизмы эпилепсии у женщин, разработаны подходы к лечению эпилепсии с учетом возрасто-половых особенностей (Карлов В., Власов П., 1990 - 2009).

Принципиально новым явился интегральный подход к изучению взаимодействия нейроэндокринных и психопатологических факторов у женщин, страдающих эпилепсией, с учетом неврологических, эндокринных и психопатологических характеристик, рассмотрены варианты лечения с профилактикой психических и нейроэндокринных осложнений (Калинин В., Железнова Е., 2006). Однако остаются открытыми и требуют дальнейшего углубленного изучения проблемы репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией: влияния эпилептических приступов и АЭП на фертильность, сексуальность, течение беременности, родов, лактацию, здоровье будущего ребенка.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилось улучшение репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией, путем изучения патогенетических аспектов влияния эпилепсии и антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему, оптимизации фармакотерапии эпилепсии у женщин детородного возраста.

Задачи исследования

1. Изучить особенности течения эпилепсии у женщин детородного возраста на основании клинического неврологического и инструментального обследования.

2. Дать комплексную характеристику состояния репродуктивного здоровья женщин с эпилепсией на фоне антиэпилептической терапии.

3. Провести сравнительный анализ клинико-лабораторных данных и эндокринного статуса женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП и женщин с синдромом поликистозных яичников.

4. Оценить течение беременности, динамику частоты приступов и концентрации АЭП на протяжении беременности и в родах у женщин с эпилепсией; определить концентрации АЭП у новорожденных.

5. Исследовать систему гемостаза у женщин с эпилепсией на этапе планирования и во время беременности.

6. Дать оценку состояния новорожденных, проследить катамнез детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией: оценить их психомоторное и речевое развитие.

7. Разработать алгоритм наблюдения женщин с эпилепсией на этапе предгравидарной подготовки и на протяжении беременности.

Научная новизна исследования

• Впервые на репрезентативном клиническом материале дана комплексная оценка влияния эпилепсии и антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщины;

• Выявлены факторы риска нарушений репродуктивного здоровья у женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП;

• Впервые проведен сравнительный анализ состояния репродуктивной системы женщин с эпилепсией на фоне приема антиэпилептических препаратов и женщин с синдромом поликистозных яичников;

• Впервые исследована система гемостаза у женщин с эпилепсией на этапе планирования и во время беременности по триместрам на фоне приема различных АЭП, а также у женщин с эпилепсией, не принимающих противосудорожную терапию;

• Проведено одновременное исследование концентраций АЭП в сыворотке крови матери во время родов и у новорожденного;

• Впервые дана оценка психомоторного и речевого развития детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией.

Практическая значимость работы

• На основании полученных результатов оптимизирована фармакотерапия эпилепсии у женщин детородного возраста;

• Разработаны практические рекомендации по контрацепции и планированию беременности у женщин, страдающих эпилепсией, длительно принимающих антиэпилептическую терапию, которые успешно внедрены на клинических базах кафедр нервных болезней лечебного факультета и репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ;

• Обоснована тактика ведения беременных женщин, страдающих эпилепсией, даны рекомендации в отношении их родоразрешения и грудного вскармливания, которые используются в практической работе акушеров-гинекологов роддома № 6 им. A.A. Абрикосовой;

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Физиологические, психологические и гормональные различия между женщиной и мужчиной обусловливают дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента.

2. Эпилепсия и длительный прием АЭП являются факторами риска нарушения репродуктивного здоровья: у 27% женщин наблюдается дисфункция яичников.

3. Синдром поликистозных яичников не является характерным для женщин с эпилепсией, принимающих АЭП.

4. Беременность у женщин с эпилепсией при адекватной антиэпилептической терапии протекает с усилением коагуляционного гемостаза и не вызывает развития патологической активации свертывания крови. Риск геморрагических осложнений в родах у женщин с эпилепсией, принимающих АЭП не выше, чем у соматически здоровых женщин.

5. Планирование и ведение беременности совместно неврологом-эпилептологом и акушером-гинекологом позволяет добиться контроля приступов при использовании минимальных доз АЭП, меньших осложнений во время беременности и родов, улучшения прогноза рождения здорового ребенка.

6. При благополучно протекающей беременности у женщин с эпилепсией на фоне ремиссии заболевания или бессудорожных приступов невысокой частоты следует рекомендовать ведение родов через естественные родовые пути. Диагноз «эпилепсия» не является показанием к кесареву сечению.

Личный вклад

Автором было проведено обследование и динамическое наблюдение всех пациенток, вошедших в исследование; новорожденных, родившихся от матерей, страдающих эпилепсией; а также комплексное неврологическое обследование 30 детей, рожденных женщинами с эпилепсией. На каждую пациентку заведена амбулаторная карта, составлен план обследования и лечения. Выбор методов исследования, анализ результатов, выполнение расчетов, статистическая обработка полученных клинико-инструментальных данных, обсуждение результатов, их сравнение с данными литературы, оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования по оптимизации фармакотерапии эпилепсии у женщин репродуктивного возраста и особенностям лечения эпилепсии во время беременности используются в лечебно-практической работе неврологических отделений ГКБ № 6, гинекологическом отделении ГКГ МВД РФ, родильном доме № 6 им. A.A. Абрикосовой, консультативно-диагностическом отделении медицинского центра «Невро-мед»;

Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедрах нервных болезней лечебного факультета и репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ.

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 30 печатных работ, в том числе 8 работ в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Выводы

1. Эпилепсия у женщин - важная междисциплинарная проблема, требующая пристального внимания со стороны неврологов и акушеров-гинекологов. Специфика эпилепсии у женщин обусловлена структурно-функциональными особенностями гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, что определяет дифференцированный подход к лечению эпилепсии в зависимости от пола пациента.

2. Подавляющее большинство женщин, страдающих эпилепсией и принимающих антиэпилептические препараты, не имеют нарушений репродуктивной функции (73%). У 27% пациенток с эпилепсией на фоне антиэпилептической терапии наблюдается дисфункция яичников по типу олигоменореи. Наибольшее негативное влияние на репродуктивное здоровье женщин с эпилепсией оказывают препараты вальпроевой кислоты в значительных дозах - более 1200 мг в сутки, наименьшее - АЭП нового поколения.

3. У женщин с эпилепсией на фоне приема АЭП в ряде случаев наблюдаются: функциональная гиперпролактинемия (15% - 27%), гипоэстрогения (26%), незначительное повышение тестостерона (21%). Практического значения для менструальной функции данные гормональные изменения не имеют и коррекции не требуют. Гипопрогестеронемия, недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла (20%) требуют медикаментозной коррекции с целью восстановления менструальной функции, а также в качестве дополнительной терапии при лечении катамениально зависимых форм эпилепсии.

4. Синдром поликистозных яичников не является характерным для женщин с эпилепсией, принимающих АЭП, а нарушения менструального цикла носят обратимый характер.

5. Планирование и ведение беременности должно осуществляться в тесном сотрудничестве невролога-эпилептолога и акушера-гинеколога, что позволит минимизировать негативные эффекты эпилепсии и АЭП на здоровье матери и будущего ребенка.

6. В целом у беременных женщин с эпилепсией частота гестозов составила 16,8%, что не превышало популяционных значений (7-22%). Предгравидарная подготовка и наблюдение неврологом-эпилептологом и акушером-гинекологом женщин с эпилепсией во время беременности позволило снизить частоту и тяжесть течения гестозов (14,5%) и кесаревых сечений (в 1,4 раза) в сравнении с женщинами с эпилепсией и незапланированной беременностью (частота гестозов 19%).

7. Незапланированная беременность у женщин, страдающих эпилепсией, является фактором риска по обострению заболевания: частота развития эпилептических приступов у женщин с незапланированной беременностью была в 7 раз выше в I и II триместрах и в 2,5 раза выше в III триместре в сравнении с женщинами, которые планировали беременность с неврологом-эпилептологом.

8. Планирование и ведение беременности у женщин с эпилепсией возможно без антиэпилептических препаратов или на минимально эффективных дозах АЭП при наличии стойкой медикаментозной ремиссии заболевания (более 3-х лет) перед наступлением беременности. Случаи с активной эпилепсией, в том числе с непродолжительной ремиссией заболевания (менее полугода) и/или наличие эпилептиформной активности на ЭЭГ требуют коррекции доз АЭП на протяжении беременности под контролем концентрации АЭП в сыворотке крови в каждом триместре, а при повторяющихся приступах - чаще.

9. Сравнительное исследование различных звеньев системы гемостаза у женщин с эпилепсией на этапе планирования и во время беременности не выявило достоверных различий по сравнению с контрольной группой соматически здоровых беременных женщин (Р > 0,05), а также в зависимости от принимаемых АЭП. Риск геморрагических осложнений в родах у женщин, страдающих эпилепсией и принимающих АЭП, не превышает общепопуляционный (Р>0,05).

10. Концентрации карбамазепина и вальпроатов в сыворотке крови у матери во время родов и у новорожденного достоверно не отличаются.

11. Частота врожденных мальформаций у новорожденных составила 1,8%, микроаномалий - 7,3%, что сопоставимо с частотой в общей популяции.

12. Катамнестическое обследование 30 детей в возрасте от полугода до 3,5 лет, включающее оценку психомоторного и речевого развития, выявило гармоничное развитие подавляющего большинства детей. Дальнейшее физическое и интеллектуальное развитие детей, рожденных женщинами, страдающими эпилепсией, требует наблюдения педиатров, неврологов, нейропсихологов и оценки в более старших возрастных категориях.

Практические рекомендации

1. Выбор АЭП у женщины с эпилепсией должен проводиться с учетом не только формы эпилепсии и типа приступов, но и репродуктивных планов пациентки и возможных побочных эффектов терапии.

2. В задачи невролога-эпилептолога при лечении женщин с эпилепсией должны входить своевременная коррекция нежелательных явлений АЭП и репродуктивных нарушений совместно с акушером-гинекологом.

3. При развитии побочных эффектов АЭП в виде дисфункции яичников, сексуальных нарушений, значительного изменения массы тела, необходим пересмотр антиэпилептической терапии: замена препарата или снижение его дозы.

4. Женщинам репродуктивного возраста, страдающим эпилепсией и принимающим АЭП, неврологом-эпилептологом должен быть рекомендован, а акушером-гинекологом подобран приемлемый метод контрацепции с целью предупреждения нежелательной беременности.

5. Оптимально планирование и ведение беременности у женщин с эпилепсией под наблюдением невролога-эпилептолога и акушера-гинеколога. Чем дольше медикаментозная ремиссия до наступления беременности, тем благоприятнее протекает беременность. Необходима психопрофилактика на этапе планирования и комплаентноеть к лечению на протяжении всей беременности. Частота консультаций - 1 раз в 6-8 недель при благоприятном течении беременности и эпилепсии и чаще при повторяющихся приступах. В связи с этим целесообразно открыть кабинеты в межокружных отделениях пароксизмальных состояний для совместного наблюдения указанных специалистов за беременными женщинами, страдаюшими эпилепсией. 6. При наличии ремиссии заболевания или редких бессудорожных приступов на протяжении беременности следует рекомендовать родоразрешение через естественные родовые пути. Диагноз «эпилепсия» не является показанием к кесареву сечению.