Автореферат и диссертация по медицине (14.01.11) на тему:ВЛИЯНИЕ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ПРИ ЖЕНСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ

На правах рукописи

Одинцова Галина Вячеславовна

ВЛИЯНИЕ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА РЕПРОДУКТИВНОЕ ЗДОРОВЬЕ ПРИ ЖЕНСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ

14.01.11 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

- 8 НОЯ 2012

Санкт-Петербург 2012

005054829

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении науки Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой Российской академии наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Сайкова Людмила Алексеевна Официальные оппоненты:

Скрипченко Наталья Викторовна, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научно-исследовательский институт детских инфекций» Федерального медико-биологического агентства, заместитель директора по научной работе

Липатова Людмила Валентиновна, доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, отделение лечения психоневрологических больных эпилепсией, руководитель

Ведущая организация — Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита диссертации состоится 12 ноября 2012 года в 12 час. на заседании совета по защите диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук Д 208.087.03 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России (194100, Санкт-Петербург, ул. Кантемировская, д. 16).

Автореферат разослан «_»_2012 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Мария Лазаревна Чухловина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Эпилепсия относится к наиболее распространенным заболеваниям нервной системы с негативным влиянием на все стороны жизни больного: образование, трудоустройство, социальную активность, семейный статус (Зенков Л.Р., 2005; Громов С.А., 2007; Гузева В.И., 2007; Карлов В.А.,2008; Михайлов В.А.,2010). Вопросы охраны репродуктивного здоровья населения заняли значительное место в Концепции развития здравоохранения до 2020 года и демографической политики Российской Федерации на период до 2025года (Адамян JI.B., 2009). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дает широкое определение понятия репродуктивного здоровья как состояния полного физического, умственного и социального благополучия в производстве потомства и психосексуальных отношениях в семье. Актуализация проблемы репродуктивного здоровья при женской эпилепсии обусловлена медицинскими и социальными изменениями последних лет (Авакян Г.Н.,2007). Изменение государственной демографической политики и законодательства в области репродукции при эпилепсии, активизация репродуктивной позиции женщин с эпилепсией, достижения эпилептологии последних лет являются основными факторами, определяющими значимость проблемы в современных условиях. До 2008г все формы эпилепсии являлись показанием к искусственному прерыванию беременности. В настоящее время благоприятно протекающие варианты эпилепсии не требуют прерывания беременности, но определяют особый подход и наблюдение за этими больными (Карлов В.А., 2004, Власов П.Н., 2009). Сохраняется необходимость длительного приема одного или нескольких антиэпилептических препаратов (АЭП) с различным спектром побочных действий, что определяет высокую частоту побочных явлений со стороны различных органов (Пылаева O.A., Ворон-кова К.В., Петрухин A.C., 2004; Меликян Г.Э., Гехт А.Б., 2011). У женщин эпилепсия сопряжена с разнообразной эндокринно-гинекологической патологией, которая осложняет течение эпилепсии и затрудняет выполнение детородных функций (Herzog AG., 2004; Harden C.L., 2005; Montouris G„ 2007).

Однако в международных клинических исследованиях новых антиэпилептических препаратов изучение их влияния на репродуктивное здоровье не является обязательным. Необходимы разработка и внедрение комплексного подхода к проблеме репродуктивных осложнений при лечении АЭП для сохранения репродуктивного здоровья и качества жизни женщин с эпилепсией. Диссертационная работа выполнена в рамках плановых тем ИМЧ РАН в соответствии с Программой фундаментальных научных исследований Государственных Академий Наук на 2008-2012 г.г. Материалы диссертационного исследования рассмотрены, одобрены Комиссией по этике ИМЧ РАН, протокол от 24.12.2009 г.

Цель исследования: изучить влияние антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при MOHO - и политерапии женской эпилепсии для улучшения репродуктивных показателей и качества жизни.

Задачи исследования

1. Изучить вопросы социальной адаптации и репродукции в группах моно - и политерапии женской эпилепсии

2. Определить клинический полиморфизм и особенности течения эпилепсии у женщин репродуктивного возраста на основании клинико - электрофизиологического, включая видеоэлектроэнцефлографический мониторинг, нейрови-зуализационного и дополнительных методов исследования

3. Изучить возрастные аспекты дебюта эпилепсии и их влияние на частоту развития репродуктивных эндокринных нарушений в будущем.

4. Провести исследование частоты репродуктивных эндокринных нарушений в группах моно - и политерапии антиэпилсптичсскими препаратами женской эпилепсии.

5. Исследовать структуру и определить основные клинико - лабораторные характеристики репродуктивных эндокринных нарушений для скрининговой диагностики на неврологическом приеме в группах моно - и политерапии антиэпилептическими препаратами женской эпилепсии.

Научная новизна исследования

1. Впервые на репрезентативном клиническом материале использована методология комплексной оценки репродуктивного здоровья при женской эпилепсии в соответствии с широким определением задач, поставленных ВОЗ, и обосновано определение проблемы как комплексной медико - социальной и фарма-котерапевтической.

2. Получены новые данные о частоте и структуре репродуктивных эндокринных осложнений (РЭН) при лечении антиэпилептическими препаратами женской эпилепсии и обоснована необходимость мониторинга состояния репродуктивного здоровья при лечении женской эпилепсии.

3. Разработан и апробирован клинико-диагностический комплекс скрининговой диагностики основных репродуктивных эндокринных нарушений при антиэпилептической терапии на неврологическом приеме, определены клинические и лабораторные характеристики осложнений.

4. На большом клиническом материале проведен сравнительный анализ состояния репродуктивного здоровья женщин с эпилепсией на фоне моно - и политерапии антиэпилсптическими препаратами с разделением на коморбидные репродуктивные эндокринные нарушения и побочные эффекты антиэпилептической терапии.

5. Исследованы возрастные особенности дебюта эпилепсии в соответствии с периодами пубертатного возраста и их влияние на частоту развития репродуктивных эндокринных нарушений в будущем.

Теоретическая и практическая значимость работы.

1. Предложена методология комплексной оценки состояния репродуктивного здоровья при лечении АЭП эпилепсии у женщин для планирования эффективных превентивных мероприятий.

2. Разработаны клинико - лабораторные критерии скрининговой диагностики основных репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии

на неврологическом приеме с целью ранней диагностики осложнений антиэпилептической терапии.

3. Определена доля коморбидных нейроэндокринных нарушений в структуре нарушений репродуктивного здоровья при эпилепсии, что способствует повышению достоверности диагностики побочных эффектов антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему.

4. Данные о высокой частоте репродуктивных эндокринных нарушений при лечении антиэпилептическими препаратами подтвердили необходимость мониторинга побочных эффектов при лечении женской эпилепсии.

Результаты работы могут быть применены в стационарной и амбулаторной практике неврологических, эндокринологических, гинекологических учреждений для усовершенствования системы диагностики побочных эффектов АЭП при эпилепсии, дифференцированной тактики выбора вида лечения, оптимизации реабилитационных мероприятий. Превентивные мероприятия, направленные на раннее выявление РЭН у женщин с эпилепсией, способствуют своевременной коррекции патологии и минимизации риска рождения больного потомства. Применение результатов работы в практической медицине может способствовать существенному улучшению клинических, социальных и репродуктивных перспектив у больных эпилепсией женщин репродуктивного возраста.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Проблема влияния антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин является комплексной медико - социальной и фармакотерапевти-ческой с учетом негативного воздействия на все составляющие понятия репродуктивного здоровья.

2. Репродуктивные эндокринные нарушения являются частым побочным эффектом антиэпилептических препаратов при лечении женской эпилепсии.

3. Частота репродуктивных эндокринных нарушений при политерапии выше, чем при монотерапии антиэпилептическими препаратами.

4. В структуре репродуктивных эндокринных осложнений преобладают обратимые функциональные нарушения, что определяет значимость скрининговой диагностики.

5. В алгоритм обследований безопасности при лечении женской эпилепсии необходимо включать мониторинг состояния репродуктивного здоровья.

Апробация работы и внедрение в практику результатов исследования. Результаты исследования и основные положения диссертации отражены в докладах и обсуждены на: V, VI Всероссийских научно-практических конференциях с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала» (СПб, 2010, 201 1г.), XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010) , V, VI ежегодных конференциях «Диагностика и лечение эпилепсии: трудные и редкие случаи» (Санкт- Петербург, 2010, 2011г.), III Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт- Петербург, 2011 г.), XV, XVI Всероссийских научно-практических конференциях «Ежегодные Давиденковские чтения» (Санкт- Петербург, 2011, 2012г.), XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2011 г.), Конгрессе неврологов и нейрохирургов « Инновации в клинической неврологии» (Санкт- Петербург, 2011г.), VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2012 г.) , IV Всероссийском социологическом конгрессе (Москва, 2012г.), Международной научно - практической конференции «Социальные и биомсдицинские детерминанты здоровья» (Санкт-Петербург, 2012г.), Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 2012г.).

Основные положения диссертации внедрены в работу отделений клиники ИМЧ РАН, используются в учебном процессе на кафедре неврологии им. С.Н.Давиденкова СЗГМУ им.И.И Мечникова, в ИМЧ РАН, лекциях Эпилептологических семинаров Программы постдипломного образования Комитета по Образованию Всемирной Федерации Неврологов (WFN СМЕ Program).

Личный вклад автора в проведение исследования. Автором непосредственно проведено диспансерное наблюдение женщин с эпилепсией, разработан

дизайн и методика исследования. Сбор данных, статистическая обработка результатов, написание работы проведены автором лично.

Публикации. По материалам исследований опубликовано 45 работ, которые отражают основные положения диссертации, в том числе 8 статей в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых ВАК научных журналов, тезис в международном журнале «Epilepsia», представлен электронный постер-ный доклад на IX Европейском конгрессе по эпилептологии (Берлин, 2009).

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами и 21 рисунком. Библиография включает 189 литературных источников, в том числе 62 отечественных и 127 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования. Работа является наблюдательным проспективным неконтролируемым сравнительным одноцентровым исследованием по изучению побочных эффектов АЭП на репродуктивное здоровье при моно - и политсрапии эпилепсии у женщин репродуктивного возраста. Исследование основано на сравнительном анализе состояния репродуктивного здоровья 155 женщин с подтвержденным диагнозом эпилепсии, наблюдавшихся в клинике ИМЧ РАН. Критерием возрастного отбора явилось исключение естественных периодов становления (до 16 лет), угасания функций репродуктивной системы (после 45 лет). К критериям исключения относились: сопутствующие заболевания и лечение препаратами, влияющими на гормональный фон и способными помешать оценке безопасности АЭП. В исследовании использованы данные первичного обращения пациентов. По типу антиэпилептической терапии в последние 6 месяцев выделены 3 группы: монотерапия, политерапия АЭП, не получающие АЭП. Средний возраст пациенток обследованной когорты составил 25 лет. Достоверных отличий в возрастных характеристиках групп не выявлено. В лечении эпилепсии использовались базовые

препараты (вальпроаты и карбамазспины), новые препараты (топирамат, ламот-риджин, окскарбамазспин, леветирацетам). Препараты старого поколения учитывались как одна единица исследования. В группе монотерапии сравнивались 7 АЭП. В группе политерапии рассматривались комбинации указанных препаратов. Определены общая длительность эпилепсии, терапии АЭП, среднее число АЭП в анамнезе, сравнивалась частота РЭН при использовании отдельных препаратов и их комбинаций. Диагноз эпилепсии подтверждался в соответствии с критериями Международной противоэпилептической лиги (ILAE,1989), классифицирован по форме заболевания с использованием Международной классификации эпилепсии (Нью-Дейли, 1989) и виду приступов по классификации эпилептических приступов (Киото, 1981). Частота приступов оценивалась по международной шкале частоты приступов - «Seizure frequency scores». На каждого больного заполнялась медицинская карта с разработанными автором показателями первичного осмотра врача - эпилептолога, основанными на учете данных заболевания по требованиям Надлежащей клинической практики (GCP) для международных клинических исследований. Нейровизуализационные методы использовались для исключения прогрессирующих неврологических процессов, уточнения этиологии эпилепсии, включали методы структурной (магнитнорезонансная томография) и функциональный (нознтронной эмиссионной томографии головного мозга с 18- фторде-зоксиглюкозой) нейровизуализации. Нейрофизиологическое исследование включало ночной или 2- 4 х часовой видеоэлектроэнцефалографический мониторинг. Алгоритм обследований безопасности строился с учетом фармако-кинетики и спектра побочных эффектов используемых АЭП, дополнительно введены гинекологическое и эндокринологическое обследования. Диагностика нарушений репродуктивного здоровья проводилась в два этапа: скрининговая диагностика проводилась врачом - эпилептологом, углубленное обследование осуществлял акушер - гинеколог. Учитывались стойкие проявления гинекологической патологии не менее 6 мес. Диагноз ставился в соответствие с Международной классификацией болезней МКБ- 10. Определение степени достоверности взаимо-

связи «АЭП - РЭН» проведено по рекомендациям Фармнадзора стандартизированным методом (субъективная оценка, алгоритм Naranjo). Статистическая обработка результатов выполнена с использованием программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5.). Частотные характеристики качественных показателей анализировались с помощью нспараметрических методов х2. X2 с поправкой Йетса (для малых групп), критерия Фишера. Сравнение количественных параметров в группах осуществлялось с использованием критериев Манна-Уитни, Вальда, медианного хи-квадрат и модуля ANOVA. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.

Результаты собственных исследований и их обсуждение Исследование влияния антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии проведено по методологии комплексной оценки, включавшей оценку социальных аспектов (социальную адаптацию и семейное функционирование), физического состояния (клинический полиморфизм и особенности течения заболевания у женщин), определение частоты и структуры побочных эффектов АЭП на репродуктивную систему. Согласно критериям отбора выделены 3 группы: 1 группу составили 70 больных, получавших монотерапию АЭП, 2 группу - 65 пациенток на политерапии АЭП, в 3 группу сравнения включены 20 женщин с эпилепсией, не получавшие АЭП ранее или самостоятельно прекратившие лечение более 6 месяцев назад. Средний возраст пациенток в 62% находился в пределах оптимального репродуктивного, что снижает риск недостоверной диагностики осложнений АЭП и подчеркивает важность изучения репродуктивных проблем эпилепсии. Проведенный клинический анализ показал, что группы, включенные в исследование, были сопоставимы по возрасту, распределению по формам эпилепсии, характеру экстрагенитальной патологии.

Результаты исследования социальной адаптации и репродукции при женской эпилепсии. Репродуктивный возраст — это период активной социальной деятельности. Социальные детерминанты здоровья при эпилепсии включали оценку уровня образования, рабочей занятости и инвалидности. Интеллектуальное бла-

гополучие в структуре показателей репродуктивного здоровья оценивалось по уровню образования и профессиональной подготовки. В группах преобладали пациентки с высшим образованием и продолжающие обучение, только 7% от общего количества имели среднее образование, достоверные различия в исследуемых группах не выявлены. Высокие показатели высшего образования отражают современные социальные тенденции общества, сохранность когнитивных функций на фоне текущей эпилепсии и проводимого лечения. Уровень занятости пациенток характеризуют истинное социальное положение больных в большей степени, чем уровень образования. Общие показатели рабочей занятости: работают 49%, 21% продолжают образование, не работают 30%, различий в группах не выявлено. Важным медико - социальным показателем является показатель инвалидности. Среди пациенток 23% имели инвалидность, с достоверным преобладанием в группе политерапии - 40% , что наглядно продемонстрировано на рисунке № 1 (р< 0,001).

Когорта 3 группа 2 группа 1 группа

Рисунок 1. Показатель инвалидности по группам (в %) Примечание:*- различия достоверны (р<0,001) при сравнении с группами 1 и 3.

Таким образом, социальная адаптация при женской эпилепсии характеризуется высоким уровнем образования наряду с нарастанием количества безработных в общей выборке (30%) и имеющих инвалидность среди пациенток, находившихся на политерапии (40%).

При оценке семейного положения исключена возрастная группа до 18 лет (8%) с учетом установленного в стране брачного возраста. Статистически досто-

верных различий в показателях семейного статуса по группам не выявлено, в когорте характерны низкие показатели семейного функционирования. Высокий процент незамужних женщин обусловлен в основном социальной депривацией, в браке состояли 47% пациенток. Детей имели лишь 31 % (49) пациенток среди исследуемых больных старше 18 лет. Большинство женщин имело одного ребенка. Из общего количества детей рождено до заболевания матери лишь 18% (9 детей). Большинство беременностей протекало на фоне эпилепсии, что дополнительно указывает на важность сохранения репродуктивного здоровья при лечении заболевания. Суммарный коэффициент рождаемости или коэффициент фертильности — является наиболее точным измерителем уровня рождаемости. Суммарный коэффициент рождаемости в России составляет 1,4. При эпилепсии он составил 0,3.

Таким образом, семейный статус при женской эпилепсии отличает низкая рождаемость (ниже уровня рождаемости по стране), что требует дифференцированного подхода к деторождению при этом заболевании. Антиэпилептическая терапия является дополнительным отягощающим фактором в социально - семейной дезадаптации при ведущей роли социальной стигматизации.

Результаты исследования физического благополучия при женской эпилепсии. При эпилепсии физическое состояние пациента определялось тяжестью заболевания и осложнениями медикаментозной терапии. Клинический полиморфизм заболевания у женщин является предрасполагающим фактором репродуктивных эндокринных осложнений. Генерализованные формы эпилепсии диагностированы у 35%. При них препаратами первого выбора остаются вальпроаты, обладающие повышенной частотой побочных эффектов на репродуктивную систему. Доминирование височной эпилепсии среди фокальных форм является фактором риска увеличенной частоты РЭН из-за анатомической близости центров регуляции репродуктивной функции. Преобладание резистентных форм и необходимость политерапии при височной эпилепсии увеличивают риск развития патологии гипоталамо - гипофизарно - гонадной системы. Различия в структуре эпилепсии влияет на разброс данных по частоте РЭН в научных исследованиях.

Вид приступов является важным критерием диагностики формы эпилепсии, тяжести заболевания и фактором риска гормональных изменений. У 50% пациенток наблюдался один вид приступов - генерализованные судорожные, при которых доказано повышение уровня пролактина в постприступном периоде. В общей когорте очень частые приступы отмечались в 29%, с достоверным преобладанием в группе политерапии, что наряду с низким процентом пациенток с контролем приступов обусловлено спецификой контингента больных специализированного эпилептологического центра (р<0,001). Эпилепсии с тяжелым течением, эпилептическим статусом, при наличии частых приступов являются противопоказанием к беременности. Тяжесть эпилепсии служит показанием для перехода на политерапию, которая является основным этиологическим фактором РЭН.

Тендерные особенности эпилепсии (дебют в пубертатный период, катаме-ниальность) связаны с участием половых гормонов в эпилептогенезе. Дебют эпилепсии происходит у женщин достоверно чаще в пубертатном возрасте (р<0,001) (рис. 2).

Распределение по возрасту дебюта эпилепсии

■ ДО 10 ЛЕТ 10-18 ЛЕТ ■ >18ЛЕТ ■

Рисунок 2. Распределение по возрасту дебюта эпилепсии

Примечание:*- различия достоверны (р<0,001) относительно групп до 10 и старше 18 лет.

Максимальная частота дебюта эпилепсии в пубертатном возрасте приходится на объединенный период 12-16 лет (становление цикличности выработки и овуляторный пик эстрогенов), что достоверно выше частоты в 10-11 и 17-18 лет

(р<0,05). Связь дебюта эпилепсии с первыми менархе выявлена в 13%. Показано, что дебют эпилепсии в пубертатный период не предрасполагает к репродуктивным эндокринным нарушениям в будущем.

Средний показатель катамениальности в исследуемой группе составил 32%. Статистически значимые различия получены по показателю катамениальности, отмечено доминирование катамениальных форм у пациенток 2 группы (43%) что характеризует катамениальность как фактор риска фармакорезистентности (р<0,05). Средняя длительность терапии АЭП составила 9,3 года, максимальная -33 года. Среднее количество АЭП в анамнезе - 2,9 (с максимальным показателем 8) в 1 гр., во 2 гр. - 4 препарата. Не выявлено достоверных различий при исследовании частоты РЭН при использовании отдельных АЭП и их сочетаний. Отсутствие преимуществ использования АЭП новой генерации обусловлено длительностью терапии, предшествующим применением нескольких АЭП разных поколений при отсутствии контроля над состоянием репродуктивной системы. Антиэпилептическая терапия является коморбидным фактором физического неблагополучия при определяющей роли клинической тяжести эпилепсии.

Результаты исследования побочного действия АЭП на репродуктивную систему при женской эпилепсии. Общая частота гормональнозависимой гинекологической патологии в когорте составила 53%, из них - 13% коморбидные нарушения.

100

Частота репродуктивных эндокринных нарушений при

эпилепсии................................................................................................

*

50

1гр.

здоровы

2гр. і коморб. РЭН

Згр. когорта

■ РЭН от АЭП

Рисунок 3. Частота репродуктивных эндокринных нарушений при эпилепсии. Примечание:*- различия в группах достоверны (р<0,001).

Средняя частота РЭН, обусловленных побочным действием АЭП, составила 40%. Применение политерапии антиэпилептическими препаратами при лечении эпилепсии у женщин достоверно увеличивает частоту РЭН (р<0,001) (рис. 3).

Таблица 1

Клинико - лабораторная характеристика основных репродуктивных нарушений при женской эпилепсии

Симптомы Метод диагностики Критерии диагностики Цифференциаль иый диагноз

Нарушения менструального цикла Менструальный дневник за последние 6 месяцев <25дней - полименорея; >35дней - олигоменорея Необходимо исключить другие эндокринные расстройства.

Аменорея Менструачьный дневник за последние 6 месяцев Отсутствие месячных >6 месяцев Дополнительные исследования: гормона.1ьный профиль, УЗИ малого таза

Бесплодие Клинико - анамнестический метод Неспособность забеременеть в течение более 12мес. регулярной половой жизни без предохранения и исключения мужских причин бесплодия Исключение СПКЯ, гипота-ламической аменореи, га-перпролактинемии, тирео-идной дисфункции

Гирсутизм Оценка по шкале гирсутизма Признаки оволосения по мужскому типу Исктючить генетический/ этнический гирсутизм. Оценка регулярности МЦ. В случае нарушения МЦ -дополнительные исследования

Галакторея Клинические данные Выделение молока у нелакти-рующей женщины Оценка регулярности МЦ. Оценить гирсутизм, искчю-чить гипотиреоидизм. Дополнительные исследования

СПКЯ Менструальный дневник за последние 6 месяцев + УЗИ органов малого таза + гормональный профиль Нашчие любых 2 критериев из 3: менструальная дисфункция; клинические и/или биохимические признаки гиперанд-рогении; наличие поликистоз-ных яичников по УЗИ Метаболический синдром

Клинико - лабораторные критерии основных видов РЭН для скрининговой диагностики при женской эпилепсии разработаны и представлены в табл.1. По клиническим исходам репродуктивные эндокринные осложнения АЭП чаще представляют обратимые побочные эффекты. Достоверно преобладают нарушения менструального цикла (НМЦ) — 57% (р<0,001) (рис. 5).

Структура репродуктивных эндокринных нарушений

1% »НМЦ

* аменорея ■ бесплодие ШСПКЯ

■ предменстр.с-м

■ дисфункц. маточн.кровотеч.

Рисунок 5. Структура репродуктивных эндокринных нарушений Примечание:*- различия в структуре РЭН достоверны (р<0,001).

РЭН при терапии АЭП женской эпилепсии относятся к очень частым побочным эффектам (более 10%). Степень достоверности причинно - следственной связи возникновения РЭН с приемом АЭП в исследовании определена по шкале Naranjo как определенная и вероятная.

Таким образом, доказано, что РЭН являются частым осложнением терапии АЭП, особенно при политерапии. Исследование позволило определить частоту различных видов РЭН при женской эпилепсии с выделением доли коморбидных нарушений. Мониторирование состояния репродуктивного здоровья при лечении эпилепсии и ранняя диагностика репродуктивных осложнений необходимы для сохранения репродуктивного здоровья и улучшения качества жизни пациенток.

ВЫВОДЫ

1. На основании данных комплексного обследования 155 больных эпилепсией женщин установлено, что эпилепсия и длительный прием антиэпилептических препаратов оказывают негативное влияние на все составляющие понятия репродуктивного здоровья у женщин: социальную адаптацию, семейное функционирование, физическое состояние, репродуктивные показатели.

2. Определено, что дебют эпилепсии в большинстве случаев (59%) провоцируется гормональной перестройкой пубертатного периода (преимущественно при начале выработки эстрогенов и становление их овуляторного пика), но не влияет на частоту развития репродуктивных эндокринных нарушений при лечении антиэпилептическими препаратами в будущем.

3. Установлено, что репродуктивные эндокринные нарушения являются частым побочным эффектом терапии антиэпилептическими препаратами (40%) и в их структуре преобладают функциональные обратимые нарушения (нарушения менструального цикла - 57%).

4. Определено, что при политерапии АЭП частота репродуктивных эндокринных нарушений увеличивается в 2 раза по сравнению с монотерапией и в 6 раз по сравнению с отсутствием терапии.

5. Установлено, что скрининговая диагностика улучшает диагностику репродуктивных осложнений антиэпилептической терапии при женской эпилепсии, ее необходимо включать в алгоритм обследования на неврологическом приеме с последующим углубленным обследованием акушером - гинекологом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для объективной оценки влияния антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии необходим комплексный подход с учетом всех составляющих понятия репродуктивного здоровья: социального, умственного, физического, психосоциального благополучия, а не только развития репродуктивных эндокринных нарушений.

2. В общую оценку безопасности лечения при женской эпилепсии необходимо включать данные о влиянии антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему с учетом высокой частоты и разнообразия структуры репродуктивных нарушений.

3. Скрининговую диагностику нарушений репродуктивного здоровья при женской эпилепсии необходимо проводить на неврологическом приеме, ориентируясь на анамнестический и клинический методы первичной диагностики.

4. Лечение женской эпилепсии антиэпилептическими препаратами требует регулярного мониторинга состояния репродуктивного здоровья пациенток. СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Клиническое наблюдение эффективности Топамакса у больной синдромом Ретта / Одинцова Г.В., Кольцов И.В., Ивашикина Т.М., Соснина И.Б.// Русский журнал детской неврологии. 2006. №2. С.30-33

2. Результаты применения Топамакса при эпилепсии у детей /Одинцова Г.В., Соснина И.Б., Афанасьева H.A., Снегова Е.В., Леденцова Д.В. // Материалы V Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии». М, 2006. С. 196

3. Эффективность Топамакса при лечении лобных форм эпилепсии / Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Шауб Е.Ю., Рудас М.Ю.// Тезисы конференции «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии». СПб. 2006. С. 51-52

4. Чугунова A.A., Одинцова Г.В., Королева Н.Ю. Спектр проблем репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией (по данным специализированного центра женской эпилепсии).// Сборник материалов XIV конгресса «Человек и лекарство». М. 2007. С. 420

5. Прогрессирующая миоклонус - эпилепсия Унферрихта-Лундборга (клиническое наблюдение) / Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чухловин A.A., Чернышо-ва Е.М. // Сборник тезисов докладов конференции «Трудные и редкие случаи в диагностике и лечении эпилепсии». СПб. 2007. С. 41-43

6. Одинцова Г.В., Чугунова A.A., Королева Н.Ю. Спектр проблем репродуктивного здоровья женщин, страдающих эпилепсией // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и дитя». М. 2007. С. 570- 571

7. Одинцова Г.В., Чугунова A.A., Королева Н.Ю. Изменение спектра антиэпилептических препаратов за 10 лет // Сборник материалов XV конгресса «Человек и лекарство». М, 2008.С.68-69

8. Эффективность Топамакса при лечении лобных форм эпилепсии / Королева Н.Ю., Короткое А.Д., Одинцова Г.В., Чухловин A.A. // Сборник материалов XV конгресса «Человек и лекарство». М. 2008.С.172-173

9. Власенко А.Н., Одинцова Г.В., Команцев В.Н. Слуховые и зрительные вызванные потенциалы 3300 в диагностике когнитивных нарушений при эпилепсии // Сборник материалов XV конгресса «Человек и лекарство». М. 2008.С.68-69

10.G. Odintsova, A. Chugunova and N. Koroleva. Changes of spectrum antiepileptic drug during ten years. // Epilepsia, 50(Suppl. 4): 2-262.2009. P. 193

11.Власенко A.H., Мирошникова Е.Б., Одинцова Г.В. Исследование когнитивных вызванных потенциалов Р300 у пациентов с эпилепсией // Профилактическая и клиническая медицина. 2009. № 3. С. 222-225.

12.Одинцова Г.В., Власенко А.Н., Королева Н.Ю. Применение когнитивных вызванных потенциалов при эпилепсии./ Сборник материалов XVII конгресса «Человек и лекарство» М. 2010.С.205

13.Влияние антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии /Одинцова Г.В., Сайкова Л.А., Чугунова А.А, Королева Н.Ю. // Материалы научно-практической конференции к 110-летию кафедры психиатрии и наркологии СПбГМУ имени академика И.П. Павлова. СПб, Изд. НИП-НИ им. В.М. Бехтерева, 2010.С. 157-158

14.Одинцова Г.В., Сайкова Л.А.. Семейная отягощенность при женской эпилепсии // Материалы научно-практической конференции к 110-летию кафедры психиатрии и наркологии СПбГМУ имени академика И.П. Павлова. СПб, Изд. НИПНИ им. В.М. Бехтерева, 2010.С. 156-157.

15.Одинцова Г.В., Сайкова J1.A. Психосоматические проблемы женской эпилепсии // Материалы X конференции «Актуальные проблемы психосоматики в «общемедицинской практике». Санкт- Петербург, 2010. С.113-116 16.Одинцова Г.В., Чугунова A.A.; Сайкова JI.A. Влияние возраста дебюта эпилепсии на репродуктивное здоровье девушек // Сборник докладов конференции «Диагностика и лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи». СПб, 2010. С. 55-57.

17.Возрастные аспекты нарушений репродуктивного здоровья при женской эпилепсии /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова A.A., Сайкова JI.A. // Сборник докладов конференции «Диагностика и лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи». СПб, 2010. С. 57-58. 18.Одинцова Г.В., Чугунова A.A.; Сайкова JI.A Применение Топамакса при эпилепсии, осложненной формированием синдрома поликистозных яичников // Сборник докладов конференции «Диагностика и лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи». СПб, 2010. С. 58-61. 19.Одинцова Г. В., Королева Н.Ю., Эпилепсия и коморбидные состояния у детей (по данным специализированного центра)// // Сборник докладов конференции «Диагностика и лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи». СПб, 2010. С.42-43

20. Аспекты качества жизни больных с эпилепсией /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова A.A.; Сайкова J1.A. // Сборник материалов VIII Российского научного форума "Мужское здоровье и долголетие". М,2010. С. 78 21.Одинцова Г.В., Сайкова JI.A. Возрастные аспекты нарушений репродуктивного здоровья при женской эпилепсии. // Материалы Всероссийского форума «Пироговская хирургическая неделя»./ Приложение к научно - теоретическому журналу «Вестник Санкт- Петербургского университета». Серия 11.Медицина, 2010. С. 822- 823 22.Одинцова Г.В., Сайкова JI.A. Проблема невротических расстройств в клинике эпилепсии у женщин // Сборник тезисов научно - практической конференции с

международным участием «Неврозы в современном мире. Новые концепции и подходы к терапии». Санкт-Петербург, 2011. С 153-155

23.Одинцова Г.В., Сайкова JT.A.. Современные аспекты проблемы репродуктивного здоровья при женской эпилепсии // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.И.П.Павлова. 2011. ТомХУІІІ. № 1. С.9-12

24.Одинцова Г.В., Сайкова JI.A. Влияние антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии // Материалы Всероссийской научной конференции «Ежегодные Давиденковскис чтения». Санкт- Петербург,2011.С. 210-211

25.Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Репродуктивное здоровье при женской эпилепсии с дебютом в пубертатный период. // Материалы Российского форума «Педиатрия Санкт-Петербурга: опыт, инновации, достижения». Санкт-Петербург, 2011. С 111- 116.

26.0динцова Г.В., Сайкова JI.A. Социальная адаптация и вопросы репродукции при женской эпилепсии // Вестник Санкт- Петербургской медицинской академии последипломного образования. 2011. Том 3. № 3. С. 52-57

27.0диицова Г.В., Сайкова JI.A. Соматическая заболеваемость при эпилепсии у женщин репродуктивного возраста. // Сборник материалов VI Национального конгресса терапевтов. Москва, 2011. С. 158

28.Одинцова Г.В., Королева Н.Ю.; Л.А.Сайкова. Влияние возраста дебюта эпилепсии у женщин на частоту приступов и репродуктивное здоровье. // Сборник тезисов III Балтийского конгресса по детской неврологии. Санкт- Петербург,2011. С. 76-77

29.Одинцова Г.В., Королева Н.Ю.; Сайкова JI.A. Возрастные аспекты дебюта женской эпилепсии // Сборник тезисов III Балтийского конгресса по детской неврологии. Санкт- Петербург,2011. С. 77-78

30.Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Коморбидная соматическая патология при женской эпилепсии.// Сборник научных статей XI Конференции «Актуальные проблемы психосоматики в общемедицинской практике» .2011. С. 76-80 31.Одинцова Г.В. Сайкова Л.А. Социально - демографические показатели женской эпилепсии. // Труды VI Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «Здоровье — основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения». СПб. Издательство Политехнического университета, 2011. С. 66-68 32.Применение Топамакса во время беременности при эпилепсии /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова Н.Ю., Сайкова Л.А.// Сборник докладов конференции «Диагностика и лечение эпилепсии. Трудные и редкие клинические случаи». СПб, 2011. С. 89-90. 33.Одинцова Г.В., Сайкова Л.А. Возрастные аспекты дебюта эпилепсии у женщин репродуктивного возраста // Российский семейный врач. 2011. N 3. С. 19-23. 34.Социально значимые заболевания в неврологии: состояние проблемы. По материалам V ежегодной Всероссийской научно - практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения», Санкт-Петербург, 26 ноября 2010г. /Одинцова Г.В., Алексеева Т.М., Сайкова Л.А., соавт. //Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11: Медицина. 2011. №4. С.48-61 35.Эпидемиология возраста дебюта женской эпилепсии /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова А.А., Сайкова Л.А. // Эпилепсия и пароксизмальные состояния 2011. № 3. С. 29-32 36.Одинцова Г.В. Сайкова Л.А. Распространенность эпилептического статуса среди женщин репродуктивного возраста (по данным специализированного центра). // Труды II Национального конгресса «Неотложные состояния в неврологии». Москва, 2011. С.270 37.Одинцова Г.В., Сайкова Л.А.. Возрастные аспекты нарушений репродуктивного здоровья при женской эпилепсии. // Сборник материалов научно - прак-

тической конференции «Аспирантские и докторантские чтения: дерзания нового времени - поиск инноваций. М. 2011. С. 130-131.

38.Распространенность репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова A.A.; Сайкова J1.A. // Климактерий. 2011. №2. С. 77-78.

39.0динцова Г.В., Сайкова JI.A. Побочное действие антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии // Фарматека. 2012. № 4. С. 60- 64

40.0динцова Г.В., Сайкова JI.A. Социальные аспекты женской эпилепсии // Социологические исследования (СоцИс). 2012. № 4. С. 116-119

41.Мониторинг состояния репродуктивного здоровья при антиэпилептической терапии женской эпилепсии /Одинцова Г.В., Чугунова A.A., Королева Н.Ю.; Сайкова JT.A. // Сборник материалов VI Российского форума «Здоровье детей: профилактика социально - значимых заболеваний. СПб. 2012. С. 204- 206.

42.Репродуктивные проблемы женской эпилепсии / Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова A.A.; Сайкова JI.A. // Сборник материалов VI Регионального научного форума «Мать и дитя» .2012. С. 198- 200.

43.Одинцова Г.В., Чугунова A.A.; Сайкова Л.А. Новые репродуктивные технологии при женской эпилепсии //Научные труды VI Международного конгресса «Слабые и сверхслабые поля и излучения в биологии и медицине».2012.С. 240

44.Одинцова Г.В., Сайкова Л.А.. Наследственная отягошенность при женской эпилепсии //Сборник материалов X Всероссийского съезда неврологов с международным участием .2012. С. 303

45 .Женская эпилепсия и побочное действие антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье /Одинцова Г.В., Королева Н.Ю., Чугунова A.A.; Сайкова Л.А. // Сборник материалов X Всероссийского съезда неврологов с международным участием .2012. С. 302-303

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЭП — антиэпилептические препараты

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ИМЧ РАН- Институт мозга человека Российской академии наук

МЦ — менструальный цикл

НМЦ - нарушения менструального цикла

РЭН — репродуктивные эндокринные нарушения

СПКЯ — синдром поликистозных яичников

ІЬАЕ - Международная противоэпилептическая лига

Подписано в печать 08.10.2012г. Формат 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 2830.

Отпечатано в ООО «Издательство "ЛЕМА"» 199004, Россия, Санкт-Петербург, В.О., Средний пр., д. 24 тел.: 323-30-50, тел./факс: 323-67-74 e-mail: izd_lema@mail.ru http://wvvw.lemaprint.ru

Эпилепсия относится к наиболее распространенным заболеваниям нервной системы с негативным влиянием на все стороны жизни больного: образование, трудоустройство, социальную активность, семейный статус (Зенков Л.Р., 2005; Громов С.А., 2007; Гузева В.И., 2007; Карлов В.А.,2008; Михайлов В.А.,2010). Вопросы охраны репродуктивного здоровья (РЗ) населения заняли значительное место в Концепции развития здравоохранения до 2020 года и демографической политики Российской Федерации на период до 2025года (Адамян JT.B., 2009). Проблема репродуктивного здоровья вышла за рамки чисто медицинской проблемы не только у нас в стране, но и во всем мире в связи с резко обострившейся проблемой качественного и количественного воспроизводства населения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) дает широкое определение понятия репродуктивного здоровья как состояния полного физического, умственного и социального благополучия в производстве потомства и психосексуальных отношениях в семье (ВОЗ,2009). Важно, что первый блок индикаторов качества жизни характеризует здоровье населения и демографическое благополучие (Edefontil V., Bravil F., Turne К. et al, 2011). Эпилепсия у женщин репродуктивного возраста является важной междисциплинарной проблемой, объединившей два актуальных направления неврологии и гинекологии (Горанский Ю.И., 2007). Эпилепсия затрагивает все составляющие понятия репродуктивного здоровья, отрицательно влияет на физическое состояние пациенток, социальную адаптацию, репродуктивные функции (Железнова Е.В., 2005; Е. Беги, С.А. Громов, JI.B. Липатова, В.А. Михайлов, 2002; Михайлов В.А., Громов С.А., Ерошина Е.С., 2007). Актуализация проблемы репродуктивного здоровья при женской эпилепсии обусловлена медицинскими и социальными изменениями в последние годы. Три основных фактора определяют состояние и значимость проблемы -изменения социально - демографических условий, активизация репродуктивной позиции пациенток и современное состояние эпилептологии. До 2008г все формы эпилепсии являлись показанием к искусственному прерыванию беременности. Ситуацию изменил приказ Министерства здравоохранения и социального развития 'Российской Федерации № 736 «Перечень медицинских показаний для искусственного прерывания беременности. Благоприятно протекающие варианты эпилепсии не требуют прерывания беременности, но определяют особый подход и наблюдение за этими больными (Карлов В.А., 2004, Власов П.Н., 2009). Изменение демографической политики государства активизировало репродуктивную позицию женщин с эпилепсией, что предполагает дальнейший рост числа беременностей на фоне приема антиэпилептических препаратов (АЭП). Неоднозначным является третий фактор актуальности проблемы - это современное состояние эпилептологии. Достигнутые в последние годы успехи в диагностике и лечении эпилепсии благодаря достижениям фармакологии (создание новых АЭП) позволяют добиться ремиссии заболевания у 50 - 70 % больных (Зенков JI.P., Притыко А.Г., 2003; Громов С.А., 2004). Однако, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении эпилепсии сохраняется необходимость длительного приема одного или нескольких антиэпилептических препаратов с различным спектром побочных действий (Пылаева O.A., Воронкова К.В., Петрухин A.C., 2004; Меликян Г.Э., Гехт А.Б., 2011). У женщин эпилепсия сопряжена с разнообразной эндокринно-гинекологической патологией, которая осложняет течение эпилепсии, затрудняет выполнение детородных функций (Bauer J, 2000; Herzog AG., 2000, 2004; Harden C.L., 2005; Власов П.Н., 2005; Железнова E.B., 2005).

К сожалению, в международных клинических исследованиях эффективности и безопасности новых антиэпилептических препаратов изучение влияния на репродуктивное здоровье до сих пор не является обязательным. Отсутствуют международные клинические исследования по влиянию антиэпилептических препаратов на фертильность человека. Беременность на фоне приема антиэпилептических препаратов репортируется фармацевтическими компаниями как нежелательное явление. Отмечается недостаточная информированность врачей и пациенток относительно репродуктивных эндокринных осложнений при лечении эпилепсии, что приводит к увеличению проблем фертильности и патологии беременности. Вопросы репродуктивного здоровья не рассматриваются комплексно с учетом определения этого термина, данного ВОЗ.

Эпидемиологические исследования во многих странах мира проводятся для разработки на их основе профилактических программ. Исследования распространенности важны для оценки «бремени заболевания» и создания прогнозов общественного здоровья (ВОЗ, 2005). Комплексный подход к проблеме репродуктивного здоровья при женской эпилепсии: изучение распространенности, структуры репродуктивных эндокринных нарушений (РЭН) в зависимости от схемы лечения АЭП, необходим для планирования превентивных мер и сохранения репродуктивного здоровья женщин при лечении эпилепсии.

Диссертационная работа выполнялась в рамках плановых тем Института мозга человека РАН по основным научным направлениям, утвержденным Президиумом РАН (№ Гос. Регистрации 01.200.702.009 и № 01.200.900.990), в соответствии с Программой фундаментальных научных исследований Государственных Академий Наук на 2008-2012 г.г., утвержденной распоряжением Правительства РФ от 27 февраля 2008 года № 233-р. Материалы диссертационного исследования рассмотрены и одобрены Комиссией по этике ИМЧ РАН, протокол от 24.12.2009 г.

Цель исследования: изучить влияние антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при моно - и политерапии женской эпилепсии для улучшения репродуктивных показателей и качества жизни.

Задачи исследования

1. Изучить вопросы социальной адаптации и репродукции в группах моно - и политерапии женской эпилепсии

2. Определить клинический полиморфизм и особенности течения эпилепсии у женщин репродуктивного возраста на основании клинико электрофизиологического, включая видеоэлектроэнцефлографический мониторинг, нейровизуализационного и дополнительных методов исследования

3. Изучить возрастные аспекты дебюта эпилепсии и их влияние на частоту развития репродуктивных эндокринных нарушений в будущем.

4. Провести исследование частоты репродуктивных эндокринных нарушений в группах моно - и политерапии антиэпилептическими препаратами женской эпилепсии.

5. Исследовать структуру и определить основные клинико - лабораторные характеристики репродуктивных эндокринных нарушений для скрининговой диагностики на неврологическом приеме в группах моно - и политерапии антиэпилептическими препаратами женской эпилепсии.

Научная новизна исследования

1. Впервые на репрезентативном клиническом материале использована методология комплексной оценки репродуктивного здоровья при женской эпилепсии в соответствии с широким определением задач, поставленных ВОЗ, и обосновано определение проблемы как комплексной медико -социальной и фармакотерапевтической.

2. Получены новые данные о частоте и структуре репродуктивных эндокринных осложнений (РЭН) при лечении антиэпилептическими препаратами женской эпилепсии и обоснована необходимость мониторинга состояния репродуктивного здоровья при лечении женской эпилепсии.

3. Разработан и апробирован клинико-диагностический комплекс скрининговой диагностики основных репродуктивных эндокринных нарушений при антиэпилептической терапии на неврологическом приеме, определены клинические и лабораторные характеристики осложнений.

4. На большом клиническом материале проведен сравнительный анализ состояния репродуктивного здоровья женщин с эпилепсией на фоне моно -и политерапии антиэпилептическими препаратами с разделением на коморбидные репродуктивные эндокринные нарушения и побочные эффекты антиэпилептической терапии.

5. Исследованы возрастные особенности дебюта эпилепсии в соответствии с периодами пубертатного возраста и их влияние на частоту развития репродуктивных эндокринных нарушений в будущем.

Теоретическая и практическая значимость работы.

1. Предложена методология комплексной оценки состояния репродуктивного здоровья при лечении АЭП эпилепсии у женщин для планирования эффективных превентивных мероприятий.

2. Разработаны клинико - лабораторные критерии скрининговой диагностики основных репродуктивных эндокринных нарушений при женской эпилепсии на неврологическом приеме с целью ранней диагностики осложнений антиэпилептической терапии.

3. Определена доля коморбидных нейроэндокринных нарушений в структуре нарушений репродуктивного здоровья при эпилепсии, что способствует повышению достоверности диагностики побочных эффектов антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему.

4. Данные о высокой частоте репродуктивных эндокринных нарушений при лечении антиэпилептическими препаратами подтвердили необходимость мониторинга побочных эффектов при лечении женской эпилепсии.

Результаты работы могут быть применены в стационарной и амбулаторной практике неврологических, эндокринологических, гинекологических учреждений для усовершенствования системы диагностики побочных эффектов АЭП при эпилепсии у женщин, дифференцированной тактики выбора вида лечения, оптимизации реабилитационных мероприятий. Превентивные мероприятия, направленные на раннее выявление РЭН у женщин с эпилепсией, способствуют своевременной коррекции патологии и минимизации риска рождения больного потомства. Применение результатов работы в практической медицине может способствовать существенному улучшению клинических, социальных и репродуктивных перспектив у больных эпилепсией женщин репродуктивного возраста.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Проблема влияния антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин является комплексной медико - социальной и фармакотерапевтической с учетом негативного воздействия на все составляющие понятия репродуктивного здоровья.

2. Репродуктивные эндокринные нарушения являются частым побочным действием антиэпилептических препаратов при лечении женской эпилепсии.

3. В алгоритм обследований безопасности при лечении женской эпилепсии необходимо включать мониторинг состояния репродуктивного здоровья.

4. Частота репродуктивных эндокринных нарушений при политерапии выше, чем при монотерапии антиэпилептическими препаратами.

5. В структуре репродуктивных эндокринных осложнений преобладают обратимые функциональные нарушения.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования и основные положения диссертации отражены в докладах и обсуждены на:

1. V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала» (Санкт- Петербург, 25-27 ноября 2010 г.) - Нарушения репродуктивного здоровья при женской эпилепсии;

2. XVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 24- 26 апреля 2010) - Современные аспекты терапии эпилепсии.

3. V ежегодной конференции «Диагностика и лечение эпилепсии: трудные и редкие случаи» (Санкт- Петербург, 9 декабря 2010г.) - Влияние Топамакса на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии;

4. III Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт- Петербург, 2-3 июня 2011 г.) - Алгоритм ведения девочек с эпилепсией в пубертатном периоде;

5. XV Всероссийской научно-практической конференции «Сосудистые заболевания нервной системы» в рамках Ежегодных Давиденковских чтений (Санкт- Петербург, 27-28 сентября 2011 г.) - Побочное действие антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии;

6. XII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 27-30 сентября 2011 г.) - Влияние антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии;

7. конференции «Дискуссионный клуб. Актуальные проблемы лечения психоневрологических больных» (Санкт- Петербург, 17октября 2011 г) - Применение Ламотриджинов при женской эпилепсии;

8. VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье - основа человеческого потенциала» (Санкт- Петербург, 24-26 ноября 2011г.) - Социально - демографические показатели женской эпилепсии;

9. VI ежегодной конференции « Диагностика и лечение эпилепсии: трудные и редкие случаи» (Санкт- Петербург, 9 декабря 2011г.) - Алгоритм применения Топамакса при женской эпилепсии с позиций репродуктивной медицины;

10. Конгрессе неврологов и нейрохирургов « Инновации в клинической неврологии» (Санкт- Петербург, 16-17 декабря 2011г.) - Особенности лечения эпилепсии у женщин;

11. VI Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 17-20 января 2012 г.) - Репродуктивные проблемы женской эпилепсии;

12. IV Всероссийском социологическом конгрессе (Москва, 2-4 февраля 2012г.) - Социально - семейное функционирование при женской эпилепсии;

13. X Всероссийском съезде неврологов с международным участием (Нижний Новгород, 17- 21 июня 2012г.) - Женская эпилепсия и побочное действие антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье;

14. XVI Всероссийской научно-практической конференции «Ежегодные Давиденковские чтения» (Санкт- Петербург, 18-19 сентября 2012 г.) - Клинические особенности женской эпилепсии и их влияние на на репродуктивное здоровье.

Основные положения диссертации внедрены в работу отделений клиники ИМЧ РАН, используются в учебном процессе на кафедре неврологии им. С.Н.Давиденкова СЗГМУ им.И.И Мечникова, в ИМЧ РАН, лекциях Эпилептологических семинаров Программы постдипломного образования Комитета по Образованию Всемирной Федерации Неврологов (WFN СМЕ Program).

Личный вклад автора в проведение исследования. Автором проведен обзор современной отечественной и зарубежной литературы.

Автором самостоятельно осуществлялось диспансерное наблюдение женщин с эпилепсией, сбор, анализ анамнеза и клинической информации, набран клинический материал для исследования. Проведено автором лично формирование базы данных, выполнено планирование исследования, разработана его методика и дизайн, анализ и обобщение полученного материала. В статистической обработке полученных данных доля участия автора 70%. Назначение и оценка результатов диагностических электрофизиологических, нейройровизуализуализационных исследований и скрининговый мониторинг состояния репродуктивной функции проведены лично автором в ИМЧ РАН.

Публикации

По материалам исследований опубликованы 45 работ, которые отражают основные положения диссертационной работы, в том числе 8 статей в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий ВАК, 2 тезиса в международном журнале «Epilepsia». Представлен электронный постерный доклад на IX Европейском конгрессе по эпилептологии (Берлин, 2009).

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, 3 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 12 таблицами и 21 рисунком. Библиография включает 189 литературных источника, в том числе 62 отечественных и 127 зарубежных авторов.

ВЫВОДЫ:

1. На основании данных комплексного обследования 155 больных эпилепсией женщин установлен полиморфизм клинических проявлений болезни: генерализованных форм эпилепсии больше в группе монотерапии (40%), а фокальных- в группе политерапии (72%) по сравнению со средними показателями по когорте

2. Дебют женской эпилепсии провоцируется гормональной перестройкой пубертатного периода (62%) , преимущественно при начале выработки и овуляторном пике эстрогенов

3. Репродуктивные эндокринные нарушения являются частым побочным эффектом антиэпилептической терапии женской эпилепсии (40% в когорте)

4. При политерапии антиэпилептическими препаратами частота репродуктивных эндокринных нарушений увеличивается в два раза по сравнению с монотерапией и в шесть по сравнению с отсутствием терапии.

5. Скрининговая диагностика улучшает профилактику репродуктивных осложнений антиэпилептической терапии при женской эпилепсии

6. Эпилепия и длительное применение антиэпилептических препаратов при женской эпилепсии влияют на все составляющие понятия репродуктивнго здоровья

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. В общую оценку безопасности лечения при женской эпилепсии необходимо включать данные о влиянии антиэпилептических препаратов на репродуктивную систему с учетом высокой частоты и разнообразия структуры репродуктивных нарушений.

2. Для объективной оценки влияния антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье при женской эпилепсии необходим комплексный подход с учетом всех составляющих понятия репродуктивного здоровья: социального, умственного, физического, психосоциального благополучия, а не только развития репродуктивных эндокринных нарушений.

3. Скрининговую диагностику нарушений репродуктивного здоровья при женской эпилепсии необходимо проводить на неврологическом приеме, ориентируясь на анамнестический и клинический методы первичной диагностики.

4. Лечение женской эпилепсии антиэпилептическими препаратами требует регулярного мониторинга состояния репродуктивного здоровья пациенток.