Влияние экзогенного тироксина на различные типы иммунных реакций

Красных, Мария Станиславовна

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Влияние экзогенного тироксина на различные типы иммунных реакций

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Красных, Мария Станиславовна Челябинск 2004 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние экзогенного тироксина на различные типы иммунных реакций

На правах рукописи

КРАСНЫХ Мария Станиславовна

ВЛИЯНИЕ ЭКЗОГЕННОГО ТИРОКСИНА НА РАЗЛИЧНЫЕ ТИПЫ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ

14.00.36 - аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Челябинск-2004

Работа выполнена в институте экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения РАН, г. Пермь

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук,

доцент

Борис Аркадьевич Бахметьев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор биологических наук, профессор

Евгений Юрьевич Гусев

Вадим Эдуардович Цейликман

Ведущая организация:

Государственный научный центр - Институт иммунологии Минздрава России, Москва

сертационного совета Д-208.117.03 в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинской государственной медицинской академии МЗ РФ» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинской государственной медицинской академии МЗ РФ».

Автореферат разослан

Защита состоится « » ¡¿сй^^си 2004 г. в а' на заседании дис

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Л.Ф. Телешева

ОБШДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Ответная реакция на антиген является результатом интеграции, включающей в себя процессы фагоцитоза, переработки, презентации, распознавания чужеродного агента, а также миграцию и кооперацию антигенпрезентирующих клеток, Т- и В-лимфоцитов (Delves P.J. et al, 2000; Medzhitov R. et al, 1997; Palucka K. et al, 1999; Unanue E.R. et al, 1987). В целостном организме реакция на антиген может одномоментно реализоваться в виде разных форм клеточноопосредованного (реакция гиперчувствительности замедленного типа) и гуморального (антителогенез) ответов, конкурирующих между собой (Гусев Е.Ю., 1996; Muraille E., Leo О., 1998; Paludan S.R., 1998). Кроме того, иммунная система организма находится под контролем нейроэндокринной регуляции, среди элементов которой одно из ведущих мест занимают гормоны щитовидной железы (Бахметьев Б.А., 1986; Кеворков Н.Н., 1995; Корнева Е.А. и др., 1978, 1988; Dorshking E. et al, 2000). В экспериментах in vivo и in vitro установлено, что трийодтиро-нин и тироксин (Т4) способны изменять реакции как адаптивного, так и врожденного иммунитета. Показано их стимулирующее действие на антителогенез (Chandel A.S. et al, 1989; Chen Y., 1980; Huang L. et al, 1990; Marsh J.A. et al, 1984; Williamson R.A. et al, 1990) и реакцию ГЗТ (Chandel A.S. et al, 1989; Tang M.Y. et al, 1991). Установлено непосредственное участие Т4 в контроле процессов антигеннезависимого и антигензависимого этапов созревания иммунокомпетентных клеток при гуморальном иммунном ответе и определена зависимость данных эффектов от дозы гормона (Бахметьев Б.А., 1986; Chandel A.S. et al, 1989 Chen Y., 1980; Paavonen Т., 1982). В немногочисленных работах, посвященных анализу влияния тиреоидных гормонов на функции фагоцитирующих клеток, выявлена не только стимуляция поглотительной активности интактных лейкоцитов периферической крови (Balazs С. et al, 1980; Hrycek A. et al, 1989) и перитонеальных макрофагов (Forner M.A. et al, 1996; Tang M.Y. et al, 1991), но и ее угнетение для этих клеток (Ланин

лейкоцитов, способных к фагоцитозу у иммунизированных животных до настоящего времени не исследовано. Комплексный анализ эффектов экзогенного Т4 на уровне одного и того же организма с одновременной регистрацией реакций врожденного и адаптивного иммунитета не проводился.

Цель исследования - изучение влияния экзогенного тироксина на гуморальный и клеточноопосредованный иммунный ответ при различных вариантах иммунизации, с одновременной оценкой поглотительной активности клеток крови и перитонеальных макрофагов.

Основные задачи:

1. Оценить эффекты введения Т4 на процессы антител огенеза, реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и фагоцитарную активность отдельных популяций лейкоцитов периферической крови и перитонеальной полости в условиях первичного и вторичного иммунного ответа при комбинации системной и локальной иммунизации.

2. Изучить эффекты введения Т4 на процессы антителогенеза и фагоцитарную активность отдельных популяций лейкоцитов периферической крови и перитонеальной полости в условиях первичного иммунного ответа при системной иммунизации.

3. Исследовать эффекты введения Т4 на реакцию ГЗТ и фагоцитарную активность отдельных популяций лейкоцитов периферической крови и пери-тонеальной полости в условиях первичного иммунного ответа при локальной иммунизации.

4. Оценить влияние Т4 в системе in vitro на фагоцитарную активность интактных клеток периферической крови и перитонеальной полости на фоне блокады Са2+-каналов L-типа и циклооксигеназы (ЦОГ).

реакцию ГЗТ при первичном иммунном ответе в условиях комбинации системной и локальной иммунизации сопровождается дозозависимой стимуляцией клеточноопосредованных реакций, в то время как при вторичном иммунном ответе Т4 преимущественно активирует гуморальные реакции. Выявлено, что инъекции гормона при формировании первичного иммунного ответа в условиях системной иммунизации усиливают процессы антителогенеза, а в случае локальной иммунизации, стимулируют реакцию ГЗТ. Эти эффекты Т4 дозозависимы и в низкой дозе проявляются при воздействии на антигенне-зависимый этап иммуногенеза. Действие высокой дозы Т4 преимущественно реализуется на антигензависимом этапе дифференцировки клеток и проявляется в активации клеточноопосредованных иммунных реакций. Получены оригинальные данные по избирательности и разнонаправленности действия гормона на фагоцитоз лейкоцитов периферической крови и перитонеальных макрофагов на фоне формирования адаптивных иммунных реакций. Обнаружено, что Т4 преимущественно угнетает поглотительную активность ней-трофилов крови и одновременно стимулирует ее для перитонеальных макрофагов. Впервые в системе in vitro выявлены возможные механизмы действия Т4 на фагоцитоз интактных клеток крови и перитонеальной полости. Установлено, что снижение нейтрофильного фагоцитоза под действием гормона может быть связано с активацией ЦОГ, в то время как стимуляция поглотительной активности перитонеальных макрофагов Т4 не ассоциирована с Са2+-каналами L-типа и ЦОГ, а опосредована другими сигнальными путями.

системного и/или локального иммунного ответа. Определена направленность эффектов Т4 не только на поглотительную активность клеток периферической крови и перитонеальной полости, но и на антителогенез и реакцию ГЗТ в условиях воздействия на разные этапы реализации первичного и вторичного иммунного ответа. В практическом плане полученные данные следует учитывать при анализе функций иммунокомпетентных клеток в условиях ги-пертиреоза и при использовании препаратов Т4 в медицине. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре микробиологии и иммунологии Пермского государственного университета и на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии и клинической иммунологии Пермской юсударственной фармацевтической академии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При формировании гуморальной и клеточной составляющих первичного иммунного ответа введение Т4 на антигеннезависимом этапе иммуногенеза дозозависимо стимулирует реакцию ГЗТ. Инъекции гормона на протяжении антигензависимого этапа отменяют этот эффект. Введение Т4 до и после иммунизации восстанавливает стимулирующий эффект гормона на формирование реакции ГЗТ.

2. Введение Т4 при индукции первичного гуморального иммунного ответа внутрибрюшинной иммунизацией повышает число ^М-антителопродуцентов в селезенке вне зависимости от времени гормонального воздействия. Данный эффект максимально проявляется при введении низкой дозы Т4 на антигеннезависимом этапе, а высокой дозы гормона - на антиген-зависимом этапе иммуногенеза. При формировании вторичного системного иммунного ответа инъекции Т4 дозозависимо повышают численность ^в-, но не ]^М-антителопродуцентов в селезенке.

3. При локальной иммунизации инъекции Т4 на протяжении любого этапа иммуногенеза стимулируют реакцию ГЗТ. Максимальная выраженность модулирующего действия низкой дозы Т4 проявляется при ее введении

на антигеннезависимом этапе, а высокой дозы гормона - на антигензависи-мом этапе.

4. У иммунизированных животных, Т4 угнетает способность к фагоцитозу нейтрофилов крови и дозозависимо стимулирует ее у перитонеальных макрофагов. Данный эффект зависит от дозы Т4 и от времени гормонального воздействия, но не от варианта иммунизации. В системе in vitro подавление нейтрофильного фагоцитоза крови ассоциировано с ЦОГ, а активация поглотительной активности перитонеальных макрофагов не связана с ЦОГ и Са2+-каналами L-типа.

Апробация работы и публикации. Основные положения работы изложены на VI-VII Конференции с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге", (Санкт-Петербург, 2002-2003); Межрегиональной конференции "Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии", (Пермь, 2002); II Конференции иммунологов Урала, (Пермь, 2002); II Научной конференции "Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии", (Новосибирск, 2002); 7-ой Пущинской школе-конференции "Биология - наука XXI века", (Пущино, 2003); III Конференции иммунологов Урала, (Челябинск, 2003). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, четырех глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 18 рисунками. Список цитируемой литературы включает 273 наименования.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы., Эксперименты выполнены на 330 мышах-самцах Swiss. T4 (натриевая соль L-тироксина фирмы Reanal, Венгрия) вводили ежедневно, подкожно в суточных дозах 0,04 мг/кг, или 40 мг/кг (Бахметьев Б.А., 1986). В качестве контроля использовали инъекции растворителя

гормона. Эффекты введения Т4 на гуморальные и/или клеточноопосредован-ные иммунные реакции оценивали используя несколько схем иммунизации:

• Для одновременной индукции и гуморальной и клеточной составляющих первичного системного иммунного ответа животных внутрибрюшинно иммунизировали 108 эритроцитов барана (ЭБ), через 4 дня после сенсибилизации под апоневроз стопы этих мышей вводили 5*107 ЭБ. Спустя 24 часа оценивали число антителообразующих клеток (АОК) в селезенке прямым методом локального гемолиза (Jeme N.K., 1963), титр антител к ЭБ в сыворотке крови в реакции активной гемагглютинации (Зигль Э., 1979) и выраженность реакции ГЗТ по степени утолщения стопы (Ohmichi Y., 1976).

• Для генерации первичного системного иммунного ответа животных внутрибрюшинно иммунизировали 108 ЭБ, с последующей (через 5 суток) регистрацией числа АОК в селезенке и титра антител к ЭБ.

• Для формирования первичного локального иммунного ответа проводили сенсибилизирующую (108 ЭБ) и разрешающую (5x107 ЭБ) иммунизацию под апоневроз стопы мышей с интервалом в 4 дня. Оценивали число ЛОК в подколенном лимфатическом узле на стороне иммунизированной стопы, выраженность реакции ГЗТ и титр антител к ЭБ.

Продолжительность введения Т4 в этих моделях варьировала от 5 до 10 дней. При анализе действия гормона на антигеннезависимый этап формирования ответной реакции гормон инъецировали в течение 5 дней до иммунизации, а на антигензависимый этап - в течение 5 дней после иммунизации.

Для оценки влияния Т4 на вторичный иммунный ответ животных двукратно внутрибрюшинно иммунизировали 108 ЭБ с интервалом в 20 суток. Для проявления реакции ГЗТ через 4 дня после вторичной иммунизации под апоневроз стопы мышей вводили 5*107ЭБ. Регистрировали число IgM и IgG-АОК в селезенке непрямым методом (Мальберг К. и др., 1987; Dresser D.W. et al.t 1965), титр антител к ЭБ и выраженность реакции ГЗТ. Т4 вводили в течение 5 дней до и 5 дней после внутрибрюшинной реиммунизации.

Фагоцитарную активность лейкоцитов периферической крови и пери-тонеальных макрофагов оценивали по поглощению формалинизированных ЭБ методом В.Н. Каплина (1992). Рассчитывали процент фагоцитоза (ПФ), фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ) и абсолютные показатели фагоцитоза (Шилов Ю.И. и др.; 1998; Bachmetyev В.Л et al, 1997) для всех типов фагоцитирующих клеток. В системе in vitro исследовали влияние двух концентраций Т4 (8*10-10 М и 8*10-12 М) на фагоцитарную активность клеток периферической крови и перитонеальной полости неиммунизирован-ных животных. Исследуемые концентрации гормона были подобраны после определения свободного Т4 в сыворотке крови контрольных и гипертиреоид-ных мышей иммуноферментным анализом. Для блокады различных ферментных систем, ответственных за активацию клетки, использовали: дикло-фенак натрия ("Диклонак", Люпин, Индия) в концентрации 0,015 мг/мл, эффективно блокирующей ЦОГ (Ки Е.С. et al, 1974), и верапамил ("Изоптин", Knoll, Германия) в концентрации 0,025 мг/мл, ингибирующей Са2+-каналы L-типа (Ширшев СВ., 1997).

Статистическую обработку полученных результатов проводили, используя непараметрические методы статистики (Гланц С, 1999). Для определения достоверности различий между двумя сравниваемыми группами применяли U-критерий Манна-Уитни. Дополнительно использовали Н-критерий Крускала-Уоллиса, являющийся непараметрическим аналогом однофактор-ного дисперсионного анализа. Корреляционный анализ проводили по Спир-мену. Все результаты в таблицах и на рисунках представлены в виде М±т.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние Т4 на антителогенез, реакцию ГЗТ и фагоцитарную активность лейкоцитов в условиях первичного иммунного ответа при комбинации системной и локальной иммунизации

Учитывая возможность непосредственного влияния Т4 на формирование различных типов иммунных реакций [Balazs С, 1980; Chandel A.S., 1989, 1990; Chen Y., 1980], на первом этапе использовали модель, позволяющую

оценить эффекты гормона на одномоментное формирование гуморальной и клеточной составляющих первичного иммунного ответа. Инъекции Т4 и до, и после внутрибрюшинной иммунизации дозозависимо стимулировали реакцию ГЗТ с максимальным эффектом в условиях введения Т4 в дозе 0,04 мг/кг, и не влияли на процессы антителогенеза (рис.1 А). Выявленная прямая корреляционная зависимость (Rs=0,63; p<0,05) между числом АОК селезенки и выраженностью реакции ГЗТ у животных, которым инъецировали Т4 в дозе 0,04 мг/кг, свидетельствует об одновременной активации как гуморальных, так и клеточноопосредованных реакций под действием гормона. Дозозави-симое действие Т4 на реакцию ГЗТ воспроизводилось и при его введении в течение антигеннезависимого этапа (рис. 1В), с наибольшей выраженной стимуляцией в условиях введения 40 мг/кг Т4. Несколько иные данные были получены при введении гормона на антигензависимом этапе иммуногенеза (рис. 1С). В этих условиях Т4 дозозависимо повышал титр антител к ЭБ и не оказывал существенного влияния на формирование иммунных реакций.

Таким образом, при комбинированной иммунизации (системной и локальной) реализация стимулирующего действия Т4 на реакцию ГЗТ осуществляется через антигеннезависимую стадию дифференцировки иммунокомпе-тентных клеток из предшественников.

Учитывая ключевую роль фагоцитирующих клеток не только в инициации, но и завершающей фазе гуморального и клеточного иммунного ответа (Borghans J.A.M. et al, 1999; Delves PJ. et ah, 2000), дополнительно проводили оценку влияния Т4 на фагоцитарную активность клеток крови и перито-неальной полости у иммунизированных животных. Как видно из таблицы 1, введение Т4 и до, и после внутрибрюшинной иммунизации не изменяло функциональные характеристики (ПФ, ФЧ, ФИ) всех исследованных фагоцитов. Инъекции Т4 на протяжении антигеннезависимого этапа иммуногенеза также не влияли на показатели фагоцитарной активности лейкоцитов крови (табл. 1), за исключением увеличения ПФ и ФЧ перитонеальных макрофагов на фоне введения низкой дозы Т4.

€ 80

- 70

с. .О 60

О 50

6« 40

О:

0 30

м * 20-

лг•

«100"

X 90

и 80

О.

а- 70

О 60

£ 50

ч 30

я:

Я" 20

Л. Антигеннезависимый и антигензависимый этапы 71

Iе

т- 5 н,

а-Ё 4 £

Я 3 ?3

Н 2

0,8 0,7

5Й Я "

2*0,6

№

хи, I 0.4

п. 2 в

0,3 0,2

В. Антигеннезависимый этап

во _ 7

О И ;

а:5

Я - л н * а

ейг

* Л

Я :

а. 3' И'

0,9 0,8 I 0,7 НО, 6 ^ 0,5' 0,4 0,3 0,2

•к ; Л

-С 90

О '

О. в £60

< 50

%\ л ел 40

О :

5 зо

¡Р 20

С. Антигензависимый этап 8

0,9"

8 '

Я '-3 0,8-

и ■

0,7-

л ЙН 0,6-

о м

К1н 0,5-

Г « 0,4-

о.

3 Я 0,3-

0,2-

Рис. 1. Иммунный ответ в условиях воздействия Т4 на разные этапы иммуногенеза при комбинированной иммунизации'

Примечание: по оси абсцисс - экспериментальные группы: □- контроль; Т4 (0,04 мг/кг/сутки); И- Т4 (40 мг/кг/сутки); * - р<0,05 относительно контроля по и-критерию Манна-Уитни, Н - достоверность различий между дозами Т< (р<0,05); Л -р< 0,05 по Н-критсрию Крускала-Уоллиса.

Влияние Т4 на процент фагоцитирующих клеток периферической крови и перитонеальной полости при комбинированной иммунизации

Показатели п Контроль п Т4 0,04 мг/кг/сут. п Т4 40 мг/кг/сут.

Антигеннезависимый и антигензависимый этапы

Нейтрофилы 9 22,9±5,0 10 31,0±5,1 9 17,9±2,1 #

Эозинофилы 9 33,1±5,5 10 45,8±5,8 9 35,3±4,9

Моноциты 9 46,2±8,6 10 42,7±6,1 л 9 25,7±3,0 # л

Макрофаги 9 39,7±2,2 10 45,6±3,2 л 9 35,1±2,1 # л

Антигеннезависимый этап

Нейтрофилы 10 29,4±3,1 10 36,1±4,1 11 32,6±2,2

Эозинофилы 10 37,4±4,6 10 45,8±5,2 11 50,1±3,8

Моноциты 10 31,8±3,6 10 35,9±3,8 11 37,1±4,1

Макрофаги 10 38,4±2,6 10 46,9±2,6 * 11 44,4±2,5

Антигензависимый этап

Нейтрофилы 10 36,8±1,4 10 40,4±2,3 л 10 30Д±2,3 *# л

Эозинофилы 10 39,9±3,7 10 36,0±4,2 10 39,0±3,9

Моноциты 10 35,8±5,5 10 Зб,9±5,2 10 28,8±3,4

Макрофаги 10 41,1±3,1 10 44,1±3,4 10 43,1±3,6

Примечание: п - число экспериментальных животных в группе, * - р<0,05 относительно контроля по и-критерию Манна-Уитни, # - достоверность различий между дозами Т4 (р<0,05) Л - р< 0,05 по Н-критерию Крускала-Уоллиса.

Инъекции этой же дозы гормона на антигензависимом этапе не изменяли фагоцитарную активность лейкоцитов крови, в то время как с увеличением дозы Т4 наблюдалось снижение ПФ нейтрофилов крови (табл. 1). Введение Т4 не оказывало значимого влияния на фагоцитоз (ПФ) перитонеальных макрофагов, но повышало их поглотительную активность (ФИ).

Таким образом, в условиях комбинации системной и локальной иммунизации Т4 смещает тип первичного иммунного ответа в сторону клеточно-опосредованного.

Исследования эффектов введения Т4 на формирование вторичного гуморального иммунного ответа и реакцию ГЗТ в условиях комбинации системной и локальной иммунизации выявили, что инъекции Т4 повышали численность ^О-антителопродуцентов в селезенке, не изменяли уровень ^М-ЛОК в органе, титр антител к ЭБ и выраженность реакции ГЗТ (рис. 2).

Рис. 2. Влияние Т4 на параметры вторичного иммунного ответа

Примечание: Здесь и на рис. 3 по оси абсцисс - экспериментальные группы:

□ /1 - контроль; □ / 2 - Т4 (0,04 мг/кг/сутки); 0 / 3 - Т4 (40 мг/кг/сутки); * -р<0,05 относительно контроля по Ч-критерию Манна-Уитни при, # - достоверность различий между дозами Т4 (р<0,05); А - р< 0,05 по Н-критерию Крускала-Уоллиса.

Несмотря на стимуляцию вторичного гуморального иммунного ответа, Т4 в дозе 0,04 мг/кг не изменял фагоцитарную активность клеток крови и пе-ритонеальной полости, а с увеличением дозы гормона наблюдалось падение количества фагоцитирующих моноцитов крови (рис. 3), без изменения активности перитонеальных макрофагов.

Суммируя вышеизложенное, следует отметить, что в условиях комбинации системной и локальной иммунизации при первичном иммунном ответе, основной "мишенью" действия Т4 является реакция ГЗТ, в отличие от вторичного ответа, где гормон стимулирует IgG-AOK. Для объяснения полученных различий, на следующем этапе исследования представлялось необходимым оценить влияние Т4 либо на процессы антител огенеза в условиях сж-

темной иммунизации, либо на реакцию ГЗТ при локальной иммунизации.

Влияние экзогенного Т4 на антителогенез и фагоцитарную активность лейкоцитов в условиях первичного иммунного ответа при системной иммунизации

Инъекции Т4 и до, и после внутрибрюшинной иммунизации сопровождались дозозависимым увеличением численности АОК в селезенке с максимальным эффектом в условиях введения высокой дозы гормона (рис. 4А), несмотря на повышение титра антител к ЭБ лишь при введении Т4 в дозе 0,04 мг/кг. Инъекции гормона (0,04 мг/кг) на антигеннезависимом этапе иммуногенеза повышали уровень АОК в селезенке и титр антител (рис. 4В). С увеличением дозы Т4, данные эффекты нивелировались. Напротив, введение Т4 (40 мг/кг) после иммунизации стимулировало формирование АОК в селезенке (рис. 4С). Параллельно гормон дозозависимо повышал титр антител к ЭБ.

Таким образом, стимулирующее действие гормона на гуморальный иммунный ответ в условиях его введения и до, и после иммунизации преимущественно связано с антигензависимым этапом дифференцировки клеток и обусловлено неодинаковой чувствительностью наивных и антигенприми-рованных клеток иммунной системы к разным уровням Т4.

Оценка фагоцитарной активности в условиях формирования первичного гуморального иммунного ответа выявила следующие закономерности. Введение Т4 и до, и после внутрибрюшинной иммунизации не изменяло ПФ лейкоцитов крови и перитонеальных макрофагов (табл. 2), но дозозависимо и статистически значимо снижало поглотительную активность нейтрофилов крови (ФИ и ФЧ). Одновременно, Т4 в дозе 40 мг/кг повышал поглотительную активность макрофагов (ФИ). Напротив, введение гормона до иммунизации не приводило к выраженным изменениям фагоцитарной активности лейкоцитов крови (табл. 2), хотя инъекции низкой дозы Т4 повышали ПФ макрофагов и их поглотительную активность (ФЧ). В то же время, введение Т4 после иммунизации статистически значимо не изменяло относительные показатели фагоцитоза (ПФ, ФЧ и ФИ) клеток крови и макрофагов (табл. 2).

"а 60

в. о

О 40 <

А. Антигеннезависимый и антигензависимый этапы

20-

* Л

ел •? 6 и

" 6Н

£ 4 Я

а 3' в Н2.

о 90-X

в 8°-2

§■ 70-

0 60-1!

£ бО-ви

1 40" 30-

В. Антигеннезависимый этап

Б» -

о 7

8 6 а

и 5

с. з и

£ 2

* А

С. Антигензависимый этап

^-80-1 я

2 60 О

50-

М 40-в

5 зо в

V 20.

* А

ее . о 7

и в СП 6

=: 5 ш

н в Ё * я а

з-

* Л

-ь

Рис. 4. Иммунный ответ в условиях воздействия Т4 на различные этапы иммуногенеза при внутрибрюшинной иммунизации

Примечание, по оси абсцисс - экспериментальные группы: □ - контроль; □ - Т4 (0,04 мг/кг/сутки); Ш- Т4 (40 мг/кг/сутки), * - р<0,05 относительно контроля по И-критерию Манна-Уитни; # - достоверность различий между дозами Т4 (р<0,05), Л -р< 0,05 по Н-критерию Крускала-Уоллиса.

Влияние Т4 на процент фагоцитирующих клеток периферической крови и перитонеалыюй полости при внутрибрюшинной иммунизации

Показатели п Контроль п Т4 0,04 мг/кг/сут. п Т4 40 мг/кг/сут. Антигеннезависимый и антигензависимый этапы

Нейтрофилы 10 53,7±2,2 10 53,2±3,5 11 41,4±5,1

Эозинофилы 10 26,9±3,3 10 30,4±4,8 11 41,7±5,3

Моноциты 10 36,8±3,2 10 39,0±6,6 11 25,9±4,9

Макрофаги 10 53,6±3,5 10 47,5±2,6 11 48,8±2,5

Антигеннезависимый этап

Нейтрофилы 10 12,9±2Д 10 15,2±2,1 8 21,8±3,2

Эозинофилы 10 40,3±3,5 10 34,8±3,7 8 41,7±3,1

Моноциты 10 37,6±3,7 10 28,0±4,1 8 28,6±3,9

Макрофаги 10 6б,4±2,3 10 76,8±1,7 *л 8 70,2±4,1 л

Антигензависимый этап

Нейтрофилы 10 12,2±1,3 10 12,3±1,2 10 17,0±3,1

Эозинофилы 10 42,0±3,5 10 44,5±3,7 10 40,3±4,1

Моноциты 10 36,7±4,9 10 34,6±4,2 10 37,5±4,8

Макрофаги 10 48,3±3,7 10 47,7±2,3 10 46,8±3,3

Примечание: п - число экспериментальных животных в группе, * - р<0,05 относительно контроля по и-критершо Манна-Уитни; # - достоверность различий между дозами Т4 (р<0,05); л -р< 0,05 по Н-критерию Крускала-Уоллиса.

Суммируя вышеизложенное, необходимо подчеркнуть, что при системном иммунном ответе в условиях внутрибрюшинной иммунизации, как и в условиях комбинированной иммунизации (внутрибрюшинной и локальной) несмотря на рост титра антител к ЭБ под действием гормона, которые могут выступать в качестве опсонинов, выявлены неоднозначные эффекты Т4 на фагоцитоз клеток периферической крови и перитонеальной полости. Угнетение поглотительной активности нейтрофилов крови сопровождается ее стимуляцией у перитонеальных макрофагов. Кроме этого, выявленная корреляция (1^=0,77; р>0,05) между уровнем АОК в селезенке и ФЧ моноцитов крови в условиях введения высокой дозы Тч на антигеннезависимом этапе предполагает важность взаимосвязи этих характеристик врожденного и адаптивного иммунитета для реализации иммуномодулирующего действия гормона.

Влияние экзогенного Т4 на реакцию ГЗТ и фагоцитарную активность лейкоцитов в условиях формирования первичного локального иммунного ответа

Из представленных на рисунке 5 А данных видно, что инъекции Т4 и до, и после локальной иммунизации стимулировали реакцию ГЗТ, с максимальным эффектом в условиях введения 0,04 мг/кг Т4. Инъекции высокой дозы гормона сопровождались также снижением числа АОК в лимфоузле, дренирующем место иммунизации и титра сывороточных антител. Аналогичные модулирующие эффекты Т4 на реакцию ГЗТ были обнаружены и в условиях его введения на антигеннезависимом этапе (рис. 5 В). Однако на данном этапе Т4 не оказывал влияния на антителогенез. Введение 40 мг/кг Т4 после локальной иммунизации усиливало выраженность реакции ГЗТ (рис. 5С), в то время, как инъекции низкой дозы Т4 повышали уровень АОК в лимфоузле.

Таким образом, стимулирующее действие Т4 на реакцию ГЗТ при его введении как до, так и после локальной иммунизации полностью воспроизводится при воздействии гормона на антигеннезависимом этапе иммуногенеза. В данных условиях, как и при внутрибрюшинной иммунизации проявляются однонаправленные эффекты Т4 на дифференцировку наивных и анти-генпримированных клеток.

Одновременная оценка фагоцитоза на фоне генерации локальной иммунной реакции показала, что введение Т4 и до, и после иммунизации не оказывало статистически значимых изменений на фагоцитарную активность клеток крови (табл. 3), однако Т4 повышал ПФ макрофагов и их поглотительную активность (ФИ и ФЧ). Инъекции Т4 в дозе 0,04 мг/кг до локальной иммунизации также не изменяли фагоцитарную активность лейкоцитов крови (табл. 3). С увеличением дозы Т4 наблюдалось снижение ПФ и ФЧ нейтрофи-лов крови. На антигензависимом этапе иммуногенеза введение низкой дозы Т4 сопровождалось повышением данных параметров фагоцитоза нейтрофи-лов крови (табл. 3). Одновременно инъекции гормона дозозависимо стимулировали фагоцитарную активность (ПФ) макрофагов.

Рис. 5. Иммунный ответ в условиях воздействия Т« на различные этапы иммуногенеза при локальной иммунизации

Примечание, по оси абсцисс - экспериментальные группы □- контроль, □ - Т4 (0,04 мг/кг/сутки),0- Т4 (40 мг/кг/сутки), * - р<0,05 относительно контроля по и-критерию Манна-Уитни, # - достоверность различий между дозами Т4 (р<0,05), Л -р< 0,05 по Н-критсрию Крускала-Уоллиса

Влияние Т4 на процент фагоцитирующих клеток периферической крови и перитоиеальной полости при локальной иммунизации

Показатели п Контроль п Т4 0,04 мг/кг/сут. п Т4 40 мг/кг/сут.

Антигеннезависимый и антигензависимый этапы

Нейтрофилы 7 27,0±2,6 7 31,1±0,9 7 31,9±3,9

Эозинофилы 7 42,8±5,4 7 3б,9±3,9 7 35,7±5,4

Моноциты 7 25,5±4,5 7 31,0±2,6 7 39,3±8,6

Макрофаги 7 37,4±2,4 7 38,7±3,4 7 44,8±1,8 *

Антигеннезависимый этап

Нейтрофилы 7 14,3±1,1 7 13,5±0,8 8 11,1±1,1 *

Эозинофилы 7 32,8±ЗД 7 41,9±5,0 8 42,1±5,2

Моноциты 7 27,9±6,1 7 36,0±5,5 8 33,4±4,4

Макрофаги 7 34,6±2,9 7 36,2±2,6 8 32,6±1,6

Антигензависимый этап

Нейтрофилы 7 33,9±2,2 7 43,4±1,7 *л 9 36,4±2,2 #л

Эозинофилы 7 36,2±3,0 7 27,7±4,8 9 37,0±4,2

Моноциты 7 45,7±7,8 7 45,0±10,0 9 56,1±5,2

Макрофаги 7 43,8±2,1 7 53,2±2,3 *л 9 50,4±2,4Л

Примечание: п - число экспериментальных животных в группе; * - р<0,05 относительно контроля по и-критерию Манна-Уитни; # - достоверность различий между дозами Т4 (р<0,05); А - р< 0,05 по Н-критерию Крускала-Уоллиса.

Таким образом, в условиях локального иммунного ответа, в отличие от системного, фагоцитарная активность нейтрофилов крови изменяется в зависимости от дозы вводимого Т4. Инъекции низкой дозы гормона повышают поглотительную активность нейтрофилов, в то время как высокая доза Т4 снижает их активность. На фагоцитоз макрофагов гормон оказывает однонаправленное стимулирующее действие. Выявленная взаимосвязь (^=0,79; р>0,05) между реакцией ГЗТ и ФИ перитонеальных макрофагов в условиях введения 0,04 мг/кг Т4 на антигензависимом этапе предполагает возможность участия гормона в активации как врожденных, так и адаптивных реакций.

Обобщая данные, полученные при различных вариантах иммунизации экспериментальных животных, можно полагать, что Т4 оказывает свое имму-номодулирующее действие как на антигеннезависимом, так и на антигенза-висимом этапах гуморального и/или клеточноопосредованного иммунного

ответа, что согласуется с данными ряда авторов (Chandel A.S. et al., 1989; Chen Y., 1980; Paavonen Т., 1982), исследовавших влияние Т4 на формирование антителопродуцентов в системе in vivo и in vitro. Эффекты введения низкой дозы Т4 преимущественно реализуются на антигеннезависимом этапе, где "мишенью" для действия гормона, по-видимому, являются наивные клетки, что было показано ранее в работах Б.А. Бахметьева (1986) по изучению влияния Т4 на гуморальный иммунный ответ, а эффекты введения высокой дозы Т4, преимущественно проявляющиеся на антигензависимом этапе, реализуются, очевидно, через зрелые Т- и В-лимфоциты. Нельзя исключать и влияние гормона на антигенпрезентирующие клетки. Поскольку в настоящей работе при различных вариантах иммунизации мышей выявлена однонаправленность влияния Т4 на фагоцитарную способность нейтрофилов крови (ее угнетение) и перитонеальных макрофагов (ее стимуляция), представлялось целесообразным исследовать эффекты Т4 на фагоцитарную активность этих же клеток у неиммунизированных животных.

Влияние экзогенного Т4 на фагоцитарную активность лейкоцитов периферической крови и макрофагов перитонеальной полости неимму-иизированных животных

Инъекции Т4 в дозе 0,04 мг/кг не влияли на ПФ лейкоцитов крови и перитонеальной полости (табл. 4), однако повышали ФИ нейтрофилов крови, в то время как введение высокой дозы Т4 сопровождалось оппозитными изменениями. Наблюдалось падение относительных (ПФ, ФИ, ФЧ) показателей фагоцитарной активности нейтрофилов крови и перитонеальных макрофагов.

Таким образом, действие Т4 на фагоцитарную активность нейтрофилов крови у неиммунизированных и иммунизированных животных однонаправ-лено и сопровождается их угнетением. Выраженное снижение поглотительной активности нейтрофилов крови не зависит от антигенного воздействия, а, вероятно, связано с самостоятельными эффектами Т4 в условиях экспериментального гипертиреоза, показанными на неиммунизированных крысах (Ла-нин Д.В., 2001). Напротив, эффекты гормона на фагоцитоз перитонеальных

макрофагов разнонаправлены, и у неиммунизированных мышей отмечается угнетение поглотительной активности данных клеток, в то время как на фоне антигенного воздействия наблюдается стимуляция их активности. Учитывая непосредственное участие макрофагов в процессах поглощения и презентации антигена, возможное повышение фагоцитарной активности перитоне-альиых макрофагов связано с эффектами Т4 на эти клетки при различных вариантах иммунизации. Косвенным доказательством этого являются данные, полученные на дендритных клетках мышей в условиях антигенной стимуляции и показывающие их участие в регуляции уровня тиреоидных гормонов (Bagriacik Б.и., аа1, 2001).

Влияние Т4 на процент фагоцитирующих клеток периферической крови и перитонеальной полости неиммунизированных животных

Показатели Контроль (п=9) Т4 0,04 мг/кг/с. (п=10) Т4 40 мг/кг/с. (п=9)

Примечание; п - число экспериментальных животных в группе; * - р<0,05 относительно контроля по U-критерию Манна-Уитни; Н - достоверность различий между дозами Т4 (р<0,05); л - р< 0,05 по Н-критерию Крускала-Уоллиса.

Для проверки возможности прямого действия Т4 в системе in vitro исследовали поглотительную активность интактных клеток крови и перитонеальной полости на фоне блокады ЦОГ и Са2+-каналов L-типа (табл. 5). В условиях инкубации лейкоцитов крови с Т4 в концентрациях 8*10-10 и 8x*10-12 М, реализовались супрессивные эффекты гормона на поглотительную активность нейтрофилов, которые нивелировались при блокаде ЦОГ. На фоне блокада: Са2+-каналов ингибирующие эффекты Т4 в концентрации 8x10-10 М сохранялись. Таким образом, угнетающее действие Т4 на нейтрофилы крови зависит от ЦОГ, что предполагает непосредственное участие простагландинов, способных ингибировать функциональную активность данных клеток, через увеличение в клетке цАМФ (Fantone J.C. et al, 1983; Smolen J.E. et al, 1982).

Таблица 4

Нейтрофилы 23,2±2,8

Эозинофилы 36,5±3,9

Моноциты 41,5±4,4

Макрофаги 35,6±2,5

22Д±2,7 л 32,1±3,4 34,4±5,6 36,3*1,8 л

13,0±1,7 ' 35,9±4,8 30,1±3,2 29,6±1,8 # л

На перитонеальные макрофаги Т4 оказывал прямо противоположный эффект, повышая их поглотительную активность. На фоне блокады ЦОГ и Са2+-каналов стимулирующее действие Т4 сохранялось. В целом, на уровне макрофагов модулирующие эффекты Т4 не зависят от ЦОГ и Са2+-каналов, а по-видимому, реализуются через повышение концентрации свободного Са2+ в цитозоле клетки под действием Т4, что было показано для других клеток (Lakatos P. et а/., 1991; Wang Y.G. et al, 2003).

Таблица 5

Влияние Т4 на фагоцитарную активность лейкоцитов крови и перитоне-альных макрофагов на фоне блокады ЦОГ и Са2+-каналов

Экспериментальное воз- п % фагоцитоза Индекс фа- Фагоцитарное _действие_ а /о ^ицишл гоцитоза число

Нейтрофилы периферическойкрови Контроль-среда 199 10 22,5±3,0 1,4±0,04 0,3±0,05

Т4-8х10-|0М 10 22,2±2,6 1,2±0,03 * 0,3±0,04

Т4 -8x10й2 M 10 22,1±2,03 1,2±0,02 * 0,3±0,03

Диклофенак 5 27,9±2,5 1,4±0,07 0,4±0,05

Диклофенак+Т48хЮ"10М 10 26,2±3,3 1,3±0,02 л 0,3±0,04

Диклофенак+Т48х1012М 10 27,0±2,6 1,4±0,04 л 0,6±0,2

Изоптин 5 23,2±2,9 1,2±0,03 0,3±0,04

Изоптин+Т4 8х Ю"10 M 10 20,1±2,05 1,2±0,04 * 0,2±0,02

Изоптин+Т48х10"'2М 10 18,3±1,9 1,2±0,0б 0,2±0,02

Макрофаги перитонеальной полости

Контроль-среда 199 10 29,2±2,5 1,6±0,07 0,5±0,04

Т4- 8хЮ"10 M 10 37,8±2,6 * 1,6±0,07 0,6±0,06 *

Т4-8хЮ"|2М 10 40Д±2,4 * 1,6±0,04 0,6±0,05 *

Диклофенак 5 36,9±1,5 1,7±0,1 0,6±0,06 *

Диклофенак+Т48хЮ",0М 10 38,1±2,8 * 1,6±0,1 0,6±0,06 *

Диклофенак+Т4 8х1012М 10 39,3±2,3 * 1,6±0,1 0,6±0,06 *

Изоптин 5 36,6±5,4 1,7±0,1 0,6±0,1

Изоптин+Т48хЮ',0М 10 50,8±2,9 *л# 1,6±0,1 0,8±0,09 *л

Изоптин+Т4 8x10"12 M 10 42,4±2,3 * 1,8±0,05*л 0,7±0,05 *

Примечание: п - число экспериментальных животных в группе, * - р<0,05 относительно контроля по U-критерию Манна-Уитни; Л - достоверность различий в сравнении с гормоном, # - достоверность различий в сравнении с ингибитором.

Таким образом, можно полагать, что введение экзогенного Т4 в условиях различных вариантов иммунизации оказывает непосредственное влияние

на все составляющие иммунных реакций. Фагоцитарная активность клеток в исследуемых отделах лимфомиелоидного комплекса под действием гормона и на фоне системной и/или локальной иммунизации меняется по-разному, в отличие от адаптивных иммунных реакций, на выраженность которых Т4 оказывает стимулирующее действие.

ВЫВОДЫ:

1. Инъекции тироксина в условиях первичного иммунного ответа при комбинации системной и локальной иммунизации сопровождаются дозоза-висимой стимуляцией реакции гиперчувствительности замедленного типа. Данный эффект гормона ассоциирован с антигеннезависимым этапом диф-ференцировки клеток. Введение тироксина при вторичном иммунном ответе в условиях комбинации системной и локальной иммунизации дозозависимо повышает численность ^О-антигелопродуцентов в селезенке.

2. Стимулирующий дозозависимый эффект экзогенного тироксина на формирование ^М-антителопродуцентов в селезенке при первичном системном иммунном ответе не зависит от этапа дифференцировки иммунокомпе-тентных клеток.

3. Инъекции тироксина в условиях формирования первичного локального иммунного ответа дозозависимо стимулируют реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Этот эффект не зависит от этапа дифференцировки иммунокомпетентных клеток.

4. Тироксин на фоне формирования адаптивных иммунных реакций уг- -нетает фагоцитоз нейтрофилов крови и стимулирует фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов. Выраженность данных эффектов зависит от дозы гормона.

5. У неиммунизированных животных тироксин в высокой дозе угнетает фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови и перитоне-альных макрофагов. В низкой дозе гормон стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов крови.

6. В системе in vitro ингибирующий эффект тироксина на фагоцитоз нейтрофилов крови реализуется через циклооксигеназу. Оппозитное действие гормона на фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов не ассоциировано с циклооксигеназой и Са2+-каналами L-типа.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бахметьев Б.А. Комплексное изучение влияния экзогенного тироксина на иммунные реакции / Б.А. Бахметьев, СВ. Ширшев, М.С. Красных // Мед. Иммунология: Тез. докл. VI Всероссийской науч. конф. с международным участием. - Санкт-Петербург, 2002. - Т. 4, № 2. - С. 124-125.

2. Красных М.С. Влияние экзогенного тироксина на различные типы иммунного ответа / М.С. Красных, Б.А. Бахметьев, С.В. Ширшев // Иммунология Урала: Тез. докл. II конф. иммун. Урала. - Пермь, 2002. - № 1(2). - С. 11-12.

3. Бахметьев Б.А. Изучение различных типов иммунного ответа при экспериментальном гипертиреозе / Б.А. Бахметьев, С.В. Ширшев, М.С Красных // Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии: Тез. докл. II науч. конф. - Новосибирск, 2002. - С 22-22.

4. Красных М.С Изучение влияния экзогенного тироксина на отдельные этапы гуморального иммунного ответа в эксперименте / М.С Красных, Б.А. Бахметьев, СВ. Ширшев // Совр. проблемы экологии, микробиологии и иммунологии: Тез. докл. конф. молодых ученых. - Пермь, 2002. - С. 89-91.

5. Красных М.С. Влияние экзогенного тироксина на отдельные этапы формирования клеточноопосредованного иммунного ответа / М.С. Красных, Б.А Бахметьев, СВ. Ширшев // Биология - наука XXI века: Тез. докл. 7-ой Пу-щинской школе-конференции молодых ученых. - Пущино, 2003. - С. 28-28.

6. Красных М.С. Влияние экзогенного тироксина на формирование гуморального иммунного ответа и фагоцитарную активность / М.С. Красных, Б.А. Бахметьев, СВ. Ширшев // Мед. Иммунология: Тез. докл. VII Всероссийского научного Форума с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге". - Санкт-Петербург, 2003. - Т.5, № 3-4. - С 202-203.

7. Бахметьев Б.А Влияние экзогенного тироксина на различные типы иммунного ответа в эксперименте / Б.А Бахметьев, СВ. Ширшев, М.С Красных // Доклады Академии Наук. - 2003. - Т. 390, № 5. - С 706-708.

8. Красных М.С. Влияние экзогенного тироксина на формирование гуморального и клеточноопосредованного иммунного ответа в период антигенне-зависимого этапа иммуногенеза / М.С Красных, Б.А. Бахметьев, СВ. Ширшев // Иммунология Урала: Тез. докл. III конф. иммунологов Урала. - Челябинск, 2003.-№ 1(3). - С. 7-8.

Красных Мария Станиславовна

ВЛИЯНИЕ ЭКЗОГЕННОГО ТИРОКСИНА НА РАЗЛИЧНЫЕ ТОПЫ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

Диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Лицензия ПД-11-0002 от 15.12.99

Подписано в печать 27.01.2004. Набор компьютерный Формат 60X100/16 Усл. печ. л. 1,5 Заказ № 23/2004 Тираж 100 экз.

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ Пермского государственного технического университета 614000, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к.113, т.(3422) 198-033

Р - 26 3 f

Оглавление диссертации Красных, Мария Станиславовна :: 2004 :: Челябинск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ И КЛЕТОЧНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ. ВЛИЯНИЕ ТИРОКСИНА И ТРИЙОДТИРОНИНА НА ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ.

1.1. Молекулярные аспекты внутриядерного действия трийодтиронина и тироксина.

1.2. Не геномные эффекты тиреоидных гормонов.

1.3. Влияние тиреоидных гормонов на естественную резистентность.

1.4. Влияние тиреоидных гормонов на реакции адаптивного иммунитета.

1.5. Модуляция трийодтиронином и тироксином продукции цитокинов.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Объект исследования.

2.2. Гормональный препарат.

2.3. Иммунизация.

2.4. Основные иммунологические методы.

2.5. Экспериментальные воздействия в системе in vivo.

2.6. Экспериментальные воздействия в системе in vitro.

2.7. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ТИРОКСИНА НА АНТИТЕЛОГЕНЕЗ, РЕКЦИЮ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА И ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ В УСЛОВИЯХ ПЕРВИЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ КОМБИНАЦИИ

СИСТЕМНОЙ И ЛОКАЛЬНОЙ ИММУНИЗАЦИИ.

3.1. Изменение концентрации тироксина при введении гормона в течение различных этапов иммунного ответа.

3.2. Влияние Т4 на антителогенез, выраженность реакции ГЗТ в условиях его введения на различных этапах иммуногенеза.

3.3. Изменение популяционного состава и фагоцитарной активности клеток периферической крови и перитонеальной полости при формировании гуморальной и клеточной составляющих первичного иммунного ответа в условиях воздействия Т4 на различные этапы иммуногенеза.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ТИРОКСИНА НА ВТОРИЧНЫЙ ГУМОРАЛЬНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ, РЕАКЦИЮ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА И ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ ПРИ КОМБИНАЦИИ СИСТЕМНОЙ И ЛОКАЛЬНОЙ ИММУНИЗАЦИИ.

4.1. Изменение уровня IgM-AOK, IgG-AOK селезенки, выраженности реакции ГЗТ и титра антител к ЭБ при экспериментальном гипертиреозе.

4.2. Влияние Т4 на популяционный состав и фагоцитарную активность клеток периферической крови и перитонеальной полости в условиях вторичного иммунного ответа при комбинации системной и локальной иммунизации.,.

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ТИРОКСИНА НА АНТИТЕЛОГЕНЕЗ И ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ В УСЛОВИЯХ ПЕРВИЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ СИСТЕМНОЙ ИММУНИЗАЦИИ.

5.1. Влияние Т4 на антител огенез в условиях его воздействия на различные этапы иммуногенеза.

5.2. Изменение популяционного состава и фагоцитарной активности клеток периферической крови и перитонеальной полости при формировании первичного гуморального иммунного ответа в условиях введения Т4 на различных этапах иммуногенеза.

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ТИРОКСИНА НА АНТИТЕЛОГЕНЕЗ, РЕАКЦИЮ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА И ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ В УСЛОВИЯХ

ПЕРВИЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА ПРИ ЛОКАЛЬНОЙ ИММУНИЗАЦИИ.

6.1. Влияние Т4 на антителогенез и выраженность реакции ГЗТ в условиях его введения на различных этапах иммуногенеза.

6.2. Влияние Т4 на популяционный состав и фагоцитарную активность клеток периферической крови и перитонеальной полости в условиях формирования локального иммунного ответа.

Глава 7. ВЛИЯНИЕ ТИРОКСИНА НА ПОКАЗАТЕЛИ ФАГОЦИТАРНОЙ АКТИВНОСТИ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ПЕРИТОНЕАЛЬНОЙ ПОЛОСТИ НЕИММУНИЗИРОВАННЫХ

ЖИВОТНЫХ В СИСТЕМЕ IN VIVO И IN VITRO.

7.1. Влияние Т4 на процессы фагоцитоза лейкоцитов периферической крови и макрофагов перитонеальной полости в условиях блокады ЦОГ и Са2+каналов.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Красных, Мария Станиславовна, автореферат

Актуальность темы. Ответная реакция на антиген является результатом интеграции, включающей в себя процессы фагоцитоза, переработки, презентации, распознавания чужеродного агента, а также миграции и кооперации антигенпрезентирующих клеток, Т- и В-лимфоцитов [99, 100, 194, 212, 254]. В целостном организме реакция на антиген может одномоментно реализоваться в виде разных форм клеточноопосредованного (реакция гиперчувствительности замедленного типа) и гуморального (антителогенез) ответов, конкурирующих между собой [8, 203, 213]. Кроме того, иммунная система организма находится под контролем нейроэндокринной регуляции, среди элементов которой одно из ведущих мест занимают гормоны щитовидной железы [5, 15, 19, 20, 103]. В экспериментах in vivo и in vitro установлено, что трийодтиронин и тироксин (Т4) способны изменять реакции как адаптивного, так и врожденного иммунитета. Показано их стимулирующее действие на антителогенез [78, 82, 148, 190, 270] и реакцию ГЗТ [76, 248]. Установлено непосредственное участие Т4 в контроле процессов антигеннезависимого и антигензависимого этапов созревания иммунокомпетентных клеток при гуморальном иммунном ответе и определена зависимость данных эффектов от дозы гормона [5, 78, 82, 211]. В немногочисленных работах, посвященных анализу влияния тиреоидных гормонов на функции фагоцитирующих клеток, выявлена не только стимуляция поглотительной активности интактных лейкоцитов периферической крови [59, 144] и перитонеальных макрофагов [121, 248], но и ее угнетение для этих клеток [22]. Вместе с тем, влияние Т4 на активность отдельных популяций лейкоцитов, способных к фагоцитозу у иммунизированных животных до настоящего времени не исследовано. Комплексный анализ эффектов экзогенного Т4 на уровне одного и того же организма с одновременной регистрацией реакций врожденного и адаптивного иммунитета не проводился.

Основные задачи:

1. Оценить эффекты введения Т4 на процессы антителогенеза, реакцию гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) и фагоцитарную активность отдельных популяций лейкоцитов периферической крови и перитонеальной полости в условиях первичного и вторичного иммунного ответа при комбинации системной и локальной иммунизации.

3. Исследовать эффекты введения Т4 на реакцию ГЗТ и фагоцитарную активность отдельных популяций лейкоцитов периферической крови и перитонеальной полости в условиях первичного иммунного ответа при локальной иммунизации.

4. Оценить влияние Т4 в системе in vitro на фагоцитарную активность интактных клеток периферической крови и перитонеальной полости на фоне блокады Са -каналов L-типа и циклооксигеназы (ЦОГ).

Научная новизна. Впервые на одних и тех же животных проведено исследование по влиянию различных доз экзогенного Т4 на антителогенез, реакцию ГЗТ и фагоцитарную активность отдельных популяций лейкоцитов периферической крови и перитонеальной полости в условиях системной и/или локальной иммунизации. Показано, что введение 14 при первичном иммунном ответе в условиях комбинации системной и локальной иммунизации сопровождается дозозависимой стимуляцией клеточноопосредованных реакций, в то время как при вторичном иммунном ответе Т4 преимущественно активирует гуморальные реакции. Выявлено, что инъекции гормона при формировании первичного иммунного ответа в условиях системной иммунизации усиливают процессы антителогенеза, а в случае локальной иммунизации, стимулируют реакцию ГЗТ. Эти эффекты Т4 дозозависимы и в низкой дозе проявляются при воздействии на антигеннезависимый этап иммуногенеза. Действие высокой дозы Т4 преимущественно реализуется на антигензависимом этапе дифференцировки клеток и проявляется в активации клеточноопосредованных иммунных реакций. Получены оригинальные данные по избирательности и разнонаправленности действия гормона на фагоцитоз лейкоцитов периферической крови и перитонеальных макрофагов на фоне формирования адаптивных иммунных реакций. Обнаружено, что Т4 преимущественно угнетает поглотительную активность нейтрофилов крови и одновременно стимулирует ее для перитонеальных макрофагов. Впервые в системе in vitro выявлены возможные механизмы действия Т4 на фагоцитоз интактных клеток крови и перитонеальной полости. Установлено, что снижение нейтрофильного фагоцитоза под действием гормона может быть связано с активацией ЦОГ, в то время как стимуляция поглотительной активности I перитонеальных макрофагов Т4 не ассоциирована с Са - каналами L-типа и ЦОГ, а опосредована другими сигнальными путями.

Теоретическое и практическое значение работы. В теоретическом плане полученные данные расширяют представление о механизмах действия Т4 на реакции врожденного и адаптивного иммунитета. Выявлена избирательность действия Т4 на поглотительную активность клеток разных отделов лимфомиелоидного комплекса на фоне формирования гуморальной и/или клеточной составляющей иммунного ответа. На основании полученных результатов среди них обнаружены основные тироксин-зависимые "мишени" иммунной системы, функции которых изменяются в условиях формирования системного и/или локального иммунного ответа. Определена направленность эффектов Т4 не только на поглотительную активность клеток периферической крови и перитонеальной полости, но и на антителогенез и реакцию ГЗТ в условиях воздействия на разные этапы реализации первичного и вторичного иммунного ответа. В практическом плане полученные данные следует учитывать при анализе функций иммунокомпетентных клеток в условиях гипертиреоза и при использовании препаратов Т4 в медицине. Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедре микробиологии и иммунологии Пермского государственного университета и на кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии и клинической иммунологии Пермской государственной фармацевтической академии.

Основные положения, выносимые на защиту

2. Введение Т4 при индукции первичного гуморального иммунного ответа внутрибрюшинной иммунизацией повышает число IgM-антителопродуцентов в селезенке вне зависимости от времени гормонального воздействия. Данный эффект максимально проявляется при введении низкой дозы Т4 на антигеннезависимом этапе, а высокой дозы гормона - на антигензависимом этапе иммуногенеза. При формировании вторичного системного иммунного ответа инъекции Т4 дозозависимо повышают численность IgG-, но не IgM-антителопродуцентов в селезенке.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, семи глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 35 таблицами и 18 рисунками. Список цитируемой литературы включает 273 наименования.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние экзогенного тироксина на различные типы иммунных реакций"

выводы

1. Инъекции тироксина в условиях первичного иммунного ответа при комбинации системной и локальной иммунизации сопровождаются дозозависимой стимуляцией реакции гиперчувствительности замедленного типа. Данный эффект гормона ассоциирован с антигеннезависимым этапом дифференцировки клеток. Введение тироксина при вторичном иммунном ответе в условиях комбинации системной и локальной иммунизации дозозависимо повышает численность IgG-антителопродуцентов в селезенке.

2. Стимулирующий дозозависимый эффект экзогенного тироксина на формирование IgM-антителопродуцентов в селезенке при первичном системном иммунном ответе не зависит от этапа дифференцировки иммунокомпетентных клеток.

4. Тироксин на фоне формирования адаптивных иммунных реакций угнетает фагоцитоз нейтрофилов крови и стимулирует фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов. Выраженность данных эффектов зависит от дозы гормона.

5. У неиммунизированных животных тироксин в высокой дозе угнетает фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови и перитонеальных макрофагов. В низкой дозе гормон стимулирует фагоцитарную активность нейтрофилов крови.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Красных, Мария Станиславовна

1. Авдонин П.В. Рецепторы и внутриклеточный кальций / П.В. Авдонин, В.А. Ткачук. М.: Наука, 1994. - 288 с.

2. Адаменко Г.П. Роль адгезии клеток в рецепторных механизмах взаимодействия поли- и мононуклеарных фагоцитов крови человека / Г.П. Адаменко // Иммунология. 1995.- №4. - С. 29-30.

3. Адо А.Д. Влияние желез внутренней секреции на фагоцитоз // Патофизиология фагоцитов / А.Д. Адо. М.: Медгиз, 1961. - С. 238-242.

4. Артемова Е.П. Популяции Т- и В-лимфоцитов при тиреоидной патологии / Е.П. Артемова, А.И. Николаев // Пробл. эндокринологии -1980. -№ 1.-С. 25-27.

5. Бахметьев Б.А. Влияние тироксина на отдельные этапы иммуногенеза: Автореф. дис. . канд. мед. наук / Б.А. Бахметьев. Новосибирск, 1986. -20 с.

6. Болезни щитовидной железы / Под ред. Л.И. Бравермана / Пер. с англ. — 2000.-342 с.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц / Пер. с англ. -М.: Практика, 1999.-459 с.

8. Гусев Е.Ю. Взаимоотношения клеточноопосредованного и гуморального иммунного ответа на уровне целостного организма: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Е.Ю. Гусев. Москва, 1996. - 36 с.

9. Дедов И.И. Эндокринология / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, В.В. Фадеев М.: Медицина, - 2000. - 632с.

10. Епишин А.В. Содержание Т и В-лимфоцитов у больных с тиреоидной патологией / А.В. Епишин // Пробл. эндокринологии 1982. - № 2. - С. 2630.

11. Иммунологические методы. / Под ред. Г. Фримеля, Пер. с нем. М.: Медицина. - 1987. - 215 с.

12. Кавок Н.С. Быстрый эффект тироксина на процесс накопления диацилглицерина и активацию протеинкиназы С в клетках печени / Н.С.

13. Кавок, О.А. Красильникова, О.М. Сидоркина, Н.А. Бабенко // Биохимия. — 2000.-Т. 65.-№ 11.-С. 1577-1583.

14. Каплин В.Н. Методические аспекты изучения фагоцитоза / В.Н. Каплин, В.Ф. Кузнецов, Т.П. Обернебесова // I съезд иммунологов России: Тез. докл. (23-25 июня 1992 г.). Новосибирск, 1992. - С. 200-201.

15. Каплин В.Н. Нетрадиционная иммунология инфекций / В.Н. Каплин. -Пермь: Изд-во Пермск. гос. мед. академии, 1996. 163 с.

16. Кеворков Н.Н. Гормональная регуляция иммунного ответа: Дис. в виде науч. докл. д-ра. мед. наук / Н.Н. Кеворков. Пермь, 1995. - 52 с.

17. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30-44.

18. Козлов В.А. Гуморально-клеточные уровни регуляции основных этапов антителогенеза: Дис. . д-ра. мед. наук / В.А. Козлов. Москва, 1980. -361 с.

19. Козлов В.А. Стволовая кроветворная клетка и иммунный ответ / В.А. Козлов, И.Н. Журавкин, И.Г. Цырлова. Новосибирск: Наука, 1982. -222 с.

20. Корнева Е.А. Гормоны и иммунная система / Е.А. Корнева, Э.К. Шхинек. Л.: Наука, 1988. - 251 с.

21. Корнева Е.А. Нейрогуморальное обеспечение иммунного гомеостаза / Е.А. Корнева, В.М. Клименко, Э.К. Шхинек. Л.: Наука, 1978. - 176 с.

22. Лагучев С.С. Гормоны и митотический цикл клетки / С.С. Лагучев. -М.: Медицина, 1975. - 175 с.

23. Марри Р. Биохимия человека: В 2-х томах. Т. 2. Пер. с англ. / Р. Марри, Д. Грешнер, П. Мейес, В. Родуэлл. М: Мир, 1993. - 415 с.

24. Петров Р.В. Контроль и регуляция иммунного ответа / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, В.М. Манько, А.А. Михайлова. Л: Медицина, 1981. - 312 с.

25. Потемкина Е.Е. Гуморальные и клеточные иммунные факторы при аутоиммунном тиреоидите / Е.Е. Потемкина, Д.С. Рафибеков, Е.Е. Фомина // Проблемы эндокринологии. 1995. - № 1. - С. 9-12.

26. Розен В.Б. Основы эндокринологии / В.Б. Розен. М.: Высш. шк., 1984. -336 с.

27. Руководство по внутренним болезням. Болезни органов эндокринной системы / Под ред. И.И. Дедова. Пер. с англ. М. - 2000. - С. 252-264.

28. Руководство по клинической эндокринологии / Под. ред. Н.Т. Старковой. СПб.: Питер, 1996. - 544 с.

29. Современное естествознание: Энциклопедия. Т. 8. - Молекулярные основы биологических процессов. - М.: Издательский Дом МАГИСТР-ПРЕСС, 2000.-408 с.

30. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы / Дж. Теппермен, X. Теппермен. М.: Мир, - 1989. - 653с.

31. Ткачук В.А. Фосфоинозитидный обмен и осциляция ионов Са2+ / В.А. Ткачук // Биохимия. 1998. - Т. 68, вып. 1. - С. 47-56.

32. Трапкова А.А. Рецепторы тиреоидных гормонов / А.А. Трапкова, Г.Н. Верещагина // Проблемы эндокринологии. 1984. - № 4. - С. 76-79.

33. Трошина Е.А. Молекулярно-диагностические аспекты диагностики рака щитовидной железы / Е.А. Трошина // Проблемы эндокринологии. -1995.-№ 1.-С. 42-42.

34. Туракулов Я.Х. Мембранная рецепция тиреоидных гормонов / Я.Х. Туракулов, Т.С. Саатов, Ф.Я. Гулямова, Н.Н. Яковлева // Биохимия. 1996. - № 5. - С. 839-845.

35. Туракулов Я.Х. Пути биосинтеза, метаболизма и механизм действия гормонов щитовидной железы в норме и при патологии / Я.Х. Туракулов // Вестник АМН СССР. 1980. - № 7. - С. 54-61.

36. Чеботарев В.Ф. Эндокринная регуляция иммуногенеза / В.Ф. Чеботарев. Киев: Здоровье, - 1979,- 159с.

37. Чередеев А.Н. Fc-рецепторы на фагоцитирующих клетках / А.Н. Чередеев // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 21-25.

38. Черноусова JI.H. Влияние антисыворотки на реакцию гипречувствительности замедленного типа у мышей, иммунизированных эритроцитами барана / JI.H. Черноусова, А.Я. Кульберг // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 1979. - Т. 88, № 11. - С. 578-580.

39. Шамбаха X. Гормонотерапия / X. Шамбаха, Г. Кнаппе, В. Карола. Пер. с нем. 1988. - С.28-30.

40. Ширшев С.В. Гормональная регуляция фагоцитирующих клеток / С.В. Ширшев, Б.А. Бахметьев, Н.Н. Кеворков, Е.М. Куклина, С.А. Заморина, Н.С. Лихачева, А.В. Агафонова // Медицинская иммунология. 2001. - № 2.-С. 137-137.

41. Ширшев С.В. Молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия хорионического гонадотропина на Т и В лимфоциты интактной селезенки / С.В. Ширшев // Биохимия. 1997. - Т. 62. - Вып. 5. - С. 603612.

42. Эндокринология и метаболизм / Под ред. Фелига Ф., Бакстера Дж.Д., Фромена Л.А. М.: Медицина, - 1985. - 520 с.

43. Ярилин А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10-23.

44. Allen L.H. Molecular definition of distinct cytoskeletal structures involved in complement and Fc receptor-mediated phagocytosis in macrophages / L.H. Allen, A. Aderem // Journal of Experimental Medicine. 1996. - V. 184. - P. 627-637.

45. Aoki N. Effects of thyroxine on T-cell counts and tumour cell rejection in mice / N. Aoki, G. Wakisaka, I. Nagata // Acta Endocrinol (Copenh). 1976. -V. 81, № l.-P. 104-109.

46. Aoki N. Effects of thyroxine on the lymphoid tissues of mice / N. Aoki, I. Nagata, G. Wakisaka // Proc. Ann. Meet. Jap. Endocrin. Soc. 1972. V. 136. -P. 136-136.

47. Aranda A. Nuclear hormone receptors and gene expression / A. Aranda, A. Pascual // Physiol. Rev. 2001. - V. 81, № 3. - P. 1269-1304.

48. Arpin C. Effects of T3R alpha 1 and T3R alpha 2 gene deletion on T and В lymphocyte development / C. Arpin, M. Pihlgren, A. Fraichard, D. Aubert, J. Samarut, O. Chassande, J. Marvel // J. Immunol. 2000. - V. 164, № 1. - P. 152-160.

49. Aust G., Scherbaum W.A. Expression of cytokines in the thyroid: thyrocytes as potential cytokine producers / G. Aust, W.A. Scherbaum // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. - V. 104. - P. 64-67.

50. Bachman S.E. Relationship between circulating thyroid hormones and humoral immunity in immature male chickens / S.E. Bachman, M.M. Mashaly // Dev. Сотр. Immunol. 1986. - V. 10, № 3. - P. 395-403.

51. Bachman S.E., Mashaly M.M. Relationship between circulating thyroid hormones and cell-mediated immunity in immature male chickens / S.E. Bachman, M.M. Mashaly // Dev. Сотр. Immunol. 1987. - V. 11, № 1. - P. 203-213.

52. Bachmethyev B. Influence of thyroxine on dependency between antigen dose and immune response value in local immunization / B. Bachmetyev, Ju. Shilov // The 1995 International Co-Conference on Environmental Pollution and

53. Neuroimmuno Interactions and Environment. St.-Petersburg, Russia. - 1995. -P. 93-93.

54. Bachmetyev B.A. Effects of thyroxine and somatotropin on phagocytosis of different blood cell populations / B.A. Bachmetyev, A.V. Kharitonova, N.S. Likhacheva // EFITS. Immunol. Letters. 1997. - V. 56, № 1-3. - P. 117-117.

55. Bahouth S.W. Thyroid hormone regulation of transmembrane signaling in neonatal rat ventricular myocytes by selective alteration of the expression and coupling of G-protein alpha-subunits / S.W. Bahouth // Biochem. J. 1995. - V. 307.-P. 831-841.

56. Balazs C. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) in Graves' disease / C. Balazs, E. Kiss // Acta Microbiol. Immunol. Hung. 1994.- V. 41, №4.-P. 451-456.

57. Balazs C. Stimulating effect of triiodothyronine on cell-mediated immunity/ C. Balazs, A. Leovey, M. Szabo, G. Bako // Eur. J. Clin. Pharmacol. 1980. -V.17,№l.-P. 19-23.

58. Barettino D., VivancoRuiz M., Stunnenberg H. Characterization of the ligand-dependent transactivation domain of thyroid hormone receptor // EMBO. J. 1994. -V. 13, № 13. - P. 3039-3049.

59. Baskurt O.K. In vitro effects of thyroxine on the mechanical properties of erythrocytes / O.K. Baskurt, E. Levi, A. Temizer, S. Ozer, S. Caglayan, N. Dikmenoglu, S.O. Andac // Life. Sci. 1990. - V. 46, № 20. - P. 1471-1477.

60. Basso A. Increased immunological efficiency in young mice by short-term treatment with L-thyroxine / A. Basso, E. Mocchegiani, N. Fabris // J. Endocrinol. Invest. 1981. - V. 4, № 4. - P. 431 -438.

61. Berridge M.J. Inositol triphosphate and calcium signaling / M.J. Berridge // Nature. 1993. - V. 361. - P. 315-325.

62. Beslin A. Relationship between the thyroid hormone transport system and the Na+-H+ exchanger in cultured rat brain astrocytes / A. Beslin, F. Chantoux, J-P. Blondeau, J. Francon // Endocrinol. 1995. - V. 136, № 12. - P. 53855390.

63. Bloehr H. Triiodothyronine stimulates growth of peripheral blood mononuclear cells in serum-free cultures in uremic patients / H. Bloehr, C. Bregengaard, J.V. Povlsen // Am. J. Nephrol. 1992. - V. 12, № 3. - P. 148154.

64. Boelen A. Association between serum interleukin-6 and serum 3,5,3' -triiodothyronine in nonthyroidal illness / A. Boelen, M.C. Platvoet-Ter Schiphorst, W.M. Wiersinga // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - V. 77, № 6. -P. 1695-1699.

65. Boelen A. The role of cytokines in the lipopolysaccharide-induced sick euthyroid syndrome in mice / A. Boelen, M.C. Platvoet-Ter Schiphorst, O. Bakker, W.M. Wiersinga // J. Endocrinol. 1995. - V. 146, № 3. - P. 475-483.

66. Borghans J.A.M. How specific should immunological memory be? / J.A.M. Borghans, A.J. Noest, R.J. De Boer // J. Immunol. 1999. - V. 163. - P. 569575.

67. Brent G. The molecular basis of thyroid hormone receptors / G. Brent // J. Clin. Invest. 1990. V. 86. - P. 847-853.

68. Brown D.D. Amphibian metamorphosis: a complex program of gene expression changes controlled by the thyroid hormone / D.D. Brown, Z. Wang, A. Kanamori, B. Eliceiri, J.D. Furlow, R. Schwartzman // Recent. Prog. Horm. Res. 1995. - V. 50. - P. 309-315.

69. Brtko J. Rat thymus: demonstration of specific thyroxine receptors in nuclear extract / J. Brtko, J. Knopp // Endocrinol. Exp. 1983. - V. 17, № 1. -P. 3-9.

70. Burg N.D. The neutrophil: function and regulation in innate and humoral immunity / N.D. Burg, M.H. Pillinger // Clin. Immunol. 2001. - V. 99, № 1. -P. 7-17.

71. Burki H.J. Effect of thyroxine on the cell generation cycle parameters of cultured human cells / HJ. Burki, C.A. Tobias // Exp. Cell Res. 1970. - V. 60, № 3. - P. 445-448.

72. Chakravarti D. Role of CBP/P300 in nuclear receptor signaling / D. Chakravarti, V. LaMorte, M. Nelson, T. Warne // Nature. 1996. - V. 383, № 6595.-P. 99-103.

73. Chandel A.S. Effect of thyroid hormones on delayed type hypersensitivity reaction / A.S. Chandel, S. Chatteijee // Indian J. Exp. Biol. 1989. - V. 27, № 5.-P. 408-411.

74. Chandel A.S. Immunomodulatory role of thyroid hormones: in vitro effect of tetraiodothyronine (T4) on mitogen induced blastogenic response of lymphocytes / A.S. Chandel // Indian. J. Exp. Biol. 1990. - V. 28, № 4. - P. 322-325.

75. Chandel A.S. Immunomodulatory role of thyroid hormones: effect on humoral immune response to Salmonella typhi О antigen / A.S. Chandel, S. Chatteijee // Indian J. Exp. Biol. 1989. - V. 27, № 12. - P. 1013-1016.

76. Chandratilleke D. Effects of in vivo thyroid hormone treatment on the expression of interleukin-2 receptors on avian splenocytes / D. Chandratilleke, K. Hala, J.A. Marsh // Int. J. Immunopharmacol. 1996. - V. 18, № 3. - P. 203210.

77. Chatteijee S. Immunomodulatory role of thyroid hormones: in vivo effect of thyroid hormones on the blastogenic response of lymphoid tissues / S. Chatteijee, A.S. Chandel // Acta Endocrinol. (Copenh). 1983. - V. 103, № 1. -P. 95-100.

78. Chen J. A transcriptional co-repressor that interacts with nuclear hormone receptors / J. Chen, R. Evans // Nature. 1995. - V. 377, № 6548. - P. 454-457.

79. Chen Y. Effect of thyroxine on the immune response of mice in vivo and in vitro / Y. Chen // Immunol. Commun. 1980. - V. 9, № 3. - P. 269-276.

80. Chin W. Nuclear thyroid hormone receptors / W. Chin. In: Parker MG, ed. Nuclear hormone receptors. London, Academic, 1991, P. 79-102.

81. Clapham D.E. Calcium signaling / D.E. Clapham // Cell. 1995. - V. 80. -P. 259-268.

82. Comsa J. Hormonal coordination of the immune response / J. Comsa, H. Leonardt, H. Wekerle // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1982. - V. 92. -P. 115-191.

83. Comsa J. Hormonal influences on the secretion of the thymus / J. Comsa, H. Leonardt, K. Ozminsky // Thymus. 1979. - V. 1, № 1-2. - P. 81-93.

84. Corry D.B. Increased inward passive permeability in vitro to sodium in uraemic erythrocytes / D.B. Corry, C.C. Ellis, M.L. Tuck // Clin. Sci. 1996. -V. 90, № 1.-P.3-8.

85. Corssmit E.P.M. Acute effects of interferon-a administration on thyroid hormone metabolism in healthy men / E.P.M. Corssmit, R. Heyligenberg, E. Endert, H.P. Sauerwein, J.A. Romijn // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - V. 80, № 11.-P. 3140-3144.

86. Danielian P.S. Identification of a conserved region required for hormone dependent transcriptional activation by steroid hormone receptors / P.S. Danielian, R. White, J.A. Lees, M.G. Parker // EMBO J. 1992. - V. 11, № 3. -P. 1025-1033.

87. Dannhardt G. Cyclooxygenase inhibitors-current status and future prospects / G. Dannhardt, W. Kiefer // Eur. J. Med. Chem. 2001. - V. 36, № 2. - P. 109126.

88. Davis F.B. Inositol phosphates modulate binding of thyroid hormone to human red cell membranes in vitro / F.B. Davis, M.J. Moffett, P.J. Davis, M.S.

89. A1 Ogaily, S.D. Bias // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. - V. 77, № 5. - P. 1427-1430.

90. Davis F.B. Role of calmoduline in thyroid hormone stimulation in vitro of human erythrocyte Ca2+ -ATPase activity / F.B. Davis, P.J. Davis, S.D. Bias // J. Clin. Invest. 1983. - V. 71, № 3. - P. 579-586.

91. Davis P.J. Cellular actions of thyroid hormone / P.J. Davis. In: Braverman L.E., Utiger R.D., eds. The Thyroid. J.B. Lippincott, Philadelphia. 1991. - P. 190-203.

92. Davis P.J. In vitro stimulation of human red blood cell Ca2+ ATPase by thyroid hormone / P.J. Davis, S.D. Bias // Biochim. Biophys. Res. Comm. -1981. - V. 99, № 4. - P. 1073-1080.

93. Davis P.J. Nongenomic actions of thyroid hormone on the heart / P.J. Davis, F.B. Davis // Thyroid. 2002. - V. 12, № 6. - P. 459-466.

94. Davis P.J., Davis F.B., Lawrence W.D. Thyroid hormone regulation of membrane Ca2+ ATPase activity / P.J. Davis, F.B. Davis // Endocr. Res. -1989.-V. 15, № 4. - P. 651-682.

95. Delespesse G. Rosette test in thyroid gland pathology / G. Delespesse, J. Duchateau, B. Kennes // Biomedicine. 1974. - V. 21, № 6. - P. 251-257

96. Delves P.J. The immune System / P.J. Davis, I.M. Roitt // Advances in immunol. 2000. - V. 343, № 1. - P. 37-49.

97. Delves P.J. The immune system / P.J. Davis, I.M. Roitt // The New England Journal of Medicine. 2000. - V. 343, № 2. - P. 108-117.

98. Dietrich J.B. Expression of intracellular adhesion molecule-1 in C6 glioma cells is up-regulated by thyroid hormone / J.B. Dietrich, M. Zaepfel, S. Kuchler-Bopp // Neuroreport. 2000. - V. 11, № 13. - P. 2855-2860.

99. Dresser D.W. Use of an antiglobulin serum to detect cells producing antibody with low haemolytic efficiency / D.W. Dresser, H.H. Wortis // Nature. 1965. - V. 208, N 5013. - 859-861.

100. Dube M.P. Effects of hyperthyroidism and hypothyroidism on human red blood cell Ca2+ -ATPase activity / M.P. Dube, F.B. Davis, P.J. Davis, M. Shoenl, S.D. Bias // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. - V. 62, № 2. - P. 253257.

101. Eisenstein Z. Modulation of the IL-2 production defect in vitro in Graves' disease / Z. Eisenstein, E. Engelsman, M. Weiss, Y. Kalechman, B. Sredni // Clin. Exp. Immunol. 1994. - V. 96, № 2. - P. 323-328.

102. Ernstrom U. Studies on growth and cytomorphosis in the thymo-lymphatic system with special reference to influence of thymus and the thyroid in guinea pigs / U. Ernstrom // Acta path. Microbial. Scand. 1965. - Suppl. 178. - P. 538.

103. Evans R. The steroid and thyroid hormone receptor superfamily / R. Evans // Science. 1988. - V. 240, № 4854. - P. 889-895.

104. Fabris N. Immunodepression in thyroid-deeprived animals / N. Fabris // Clin. And Exp. Immunol. 1973. - V. 15, № 4. - P. 601-611.

105. Fabris N. Plasticity of neuroendocrine-thymus interactions during aging / N. Fabris, E. Mocchegiani, M. Provinciali // Exp. Gerontol. 1997. - V. 32, № 4-5.-P. 415-429.

106. Fabris N. Thyroid function modulates thymic endocrine activity / N. Fabris, E. Mocchegiani, S. Mariotti // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1986. - V. 62, № 3. - P. 474-478.

107. Fantone J.C. Anti-inflammatory effects of prostaglandins El: in vivo modulation of the formyl peptide chemotactic receptor on the rat neutrophil / J.C. Fantone, W.A. Marasco, L.J. Elga, P.A. Ward // J. Immunol. 1983. - V. 130.-P. 1495-1497.

108. Fearon D.T. The instructive role of innate immunity in the acquired immune response / D.T. Fearon, R.M. Locksley // Science. 1996. - V. 272. -P. 50-54.

109. Filteau S.M. Triiodothyronine improves the primary antibody response to sheep red blood cells in severely undernourished weanling mice / S.M. Filteau, KJ. Perry, B. Woodward // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1987. - V. 185, № 4. -P. 427-433.

110. Flamant F. Thyroid hormone receptors: lessons from knockout and knock-in mutant mice / F. Flamant, J. Samarut // Trends Endocrinol. Metab. 2003. -V. 14,№2.-P. 85-90.

111. Flipp G. Schilddruse und immunitat schilddruse und allergie / G. Flipp, J. Fecher, L. Jakab // Therapiewoche. - 1979. - Bd. 29. - S. 2001-2022.

112. Forner M.A. Exercise-induced stimulation of murine macrophage phagocytosis may be mediated by thyroxine / M.A. Forner, C. Barriga, E. Ortega // J. Appl. Physiol. 1996. - V.80, № 3. - P. 899-903.

113. Foster M.P. Proliferation of bone marrow pro-B cells is dependent on stimulation by the pituitary/thyroid axis / M.P. Foster, E. Montecino-Rodriguez, K. Dorshkind // J. Immunol. 1999. - V. 163, № 11. - P. 5883-5890.

114. Fyfe B. Thymic hyperplasia. A clue to the diagnosis of hyperthyroidism / B. Fyfe, F. Dominguez, R.J. Poppiti // Am. J. Forensic. Med. Pathol. 1990. - V. 11, № 3. - P. 257-260.

115. Galo M.G. Effect of membrane fatty acid composition on the action of thyroid hormones on (Ca2+ + Mg2+)-adenosine triphosphatase from rat erythrocyte / M.G. Galo, L.E. Unates, R.N. Farias // J. Biol. Chem. 1981. - V. 256, №14.-P. 7113-7114.

116. Gibson G., Lin D.L., Roque M. Apoptosis of terminally differentiated chondrocytes in culture / G. Gibson, D.L. Lin, M. Roque // Exp. Cell. Res. -1997. V. 233, № 2. - P. 372-382.

117. Glass C. Regulation of gene expression by the thyroid hormone receptor / C. Glass, J. Holloway // Biochim. Biophys. Acta. 1990. - V. 1032, № 2-3. - P. 157-176.

118. Glick B. Interrelation of the avian immune and neuroendocrine systems / B. Glick // J. Exp. Zool. 1984. - V. 232, № 3. - P. 671-682.

119. Goglia F. Action of thyroid hormones at the cellular level: the mitochondrial target / F. Goglia, M. Moreno, A. Lanni // FEBS. Letters. 1999. -V. 452, №3.-P. 115-120.

120. Goglia F. Thyroid hormones and mitochondria / F. Goglia, E. Silvestri, A. Lanni//Biosci.Rep.-2002.-V.22,№ l.-P. 17-32.

121. Goodwin J.S. Regulation of the immune response by prostaglandins / J.S. Goodwin, J. Ceuppens // J. Clin. Immunol. 1983. - V. 3. - P. 295-315.

122. Goya R.G. Effects of growth hormone and thyroxine on thymulin secretion in aging rats / R.G. Goya, M.C. Gagnerault, Y.E. Sosa // Neuroendocrinology. -1993. V. 58, №3. - P. 338-343.

123. Gronemeyer H. Transcription factors 3: nuclear receptors / H. Gronemeyer, V. Laudel // Protein Profile. 1995. - V. 2, № 11. - P. 1173-1308.

124. Gupta M.K. Effect of thyroxine on immune response in C57B1/6J mice / M.K. Gupta, T. Chiang, S.D. Deodhar // Acta. Endocrinol. (Copenh.). 1983. -V. 103,№ l.-P. 76-80.

125. Нага H. Plasma selectin levels in patients with Graves' disease / H. Hara, E. Sugita, R. Sato, Y. Ban // Endocr. J. 1996. - V. 43, № 6. - P. 709-713.

126. Harris D.R. Acute thyroid hormone promotes slow inactivation of sodium current in neonatal cardiac myocytes / D.R. Harris, W.L. Green, W. Craelius // Biochim. Biophys. Acta. 1991. - V. 1095, № 2. - P.l 75-181.

127. Harris S.G. Prostaglandins as modulators of immunity / S.G. Harris, J. Padilla, L. Koumas, D. Ray, R.P. Phipps // TRENDS in Immunol. 2002. - V. 23, №3.-P. 144-150.

128. Harvey C.B. Mechanism of thyroid hormone action / C.B. Harvey, G.R. Williams // Thyroid. 2002. - V. 12, № 6. - P. 441-446.

129. Havis E. Metamorphic T3-response genes have specific co-regulator requirements / E. Havis, L.M. Sachs, B.A. Demenex // EMBO. Rep. 2003. - V. 15.-P 2333-2345.

130. Hrycek A. Evaluation of the phagocytic activity of peripheral blood neutrophils in patients with hyperthyroidism / A. Hrycek, Z. Kalina // Endokrinol. Pol. 1989. - V. 40, № 1. - P. 15-24.

131. Hrycek A. Functional characterization of peripheral blood neutrophils in patients with primary hypothyroidism / A. Hrycek // Folia. Biol. 1993. - V. 39, №6.-P. 304-310.

132. Hrycek A. Functional characterization of peripheral blood neutrophils in patients with hyperthyroidism / A. Hrycek // Folia. Biol. 1995. - V. 41, № 2. -P. 79-87.

133. Hsu J-H. Thyroid hormone receptor gene knockouts / J-H. Hsu, G.A. Brent // Trends. Endocrinol. Metab. 1998. - V. 9. - P. 103-111.

134. Huang L. Effects of thyroxine on IgM production and beta-adrenergic receptor on lymphocyte in mice / L. Huang, Z.Y. Li, S.Y. Xu, M.Z. Chen // Sheng. Li. Xue. Bao. 1990. - V. 42, № 5. - P. 469-475.

135. Huffman L.J. Influence of hyperthyroidism on rat lung cytokine production and nuclear factor-kappa В activation following ozone exposure / L.J. Huffman, D.J. Prugh, K. Brumbaugh, M. Ding // Inhal. Toxicol. 2002. - V. 14, № 11. -P. 1161-1174.

136. Hulbert A.J. Thyroid hormones and their effects: a new perspective / A.J. Hulbert // Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 2000. - V. 75, № 4. - P. 519-631.

137. Janeway C.A. Jr. Immunobiology. The immune system in health and disease / C.A. Jr. Janeway, P. Travers // Second Edition. London, San Francisco, Philadelphia: Current Biology, Ltd, New York and London: Garland Publishing Inc., 1996. - 589 pp.

138. Jerne N.K. Plaque formation in agar by single antibody-producing cells / N.K. Jerne, A.A. Nordin // Science. 1963. - V. 140, N 3365. - P. 405-405.

139. Kai O. Effects of hypothyroidism with treatment of an anti-thyroid drug, propylthiouracil on immune responses in chickens / O. Kai, H. Nagase, M. Suzuki, T. Kakegawa, K. Sato // Vet. Immunol. Immunopathol. 1993. - V. 36, №2.-P. 123-135.

140. Kamei Y. А СВР integrator complex mediates transcriptional activation and AP-1 inhibition by nuclear receptors / Y. Kamei, L. Xu, T. Heinzel, J. Torchia // Cell. 1996. - V. 85, № 3. - P. 403-414.

141. Kavok N.S. A rapid effect of thyroxine on accumulation of diacylglycerols and on activation of protein kinase С in liver cells / N.S. Kavok, O.A. Krasilnicova, O.M. Sidorkina, N.A. Babenko // Biochemistry. 2000. - V. 65, №11.-P. 1331-1336.

142. Kest D. The effect of triiodothyronine on the phytohaemagglutinin response of T-lymphocytes / D. Kest, K. Taylor // Clin. Exp. Immunol. 1982. -V. 47.-P. 217-220.

143. Kocjan T. Changes in Thl/Th2 cytokine balance in Graves' disease / T. Kocjan, B. Wraber, U. Repnik, S. Hojker // Pflugers. Arch. 2000. - V. 440. -P. R94-R95.

144. Kondo K. Three cases of thymic hyperplasia associated with hyperthyroidism / K. Kondo, T. Kobayashi, T. Urakami // Nihon. Kyobu. Shikkan. Gakkai. Zasshi. 1997. - V. 35, № 8. - P. 900-904.

145. Kostrouch Z. Binding of (1251) triiodothyronine to human peripheral leukocytes and its internalization / Z. Kostrouch, V. Felt, I. Raska // Experientia. 1987.-V. 43,№ 10.-P. 1117-1118.

146. Ku E.C. Diclofenac sodium. A potent inhibitor of prostaglandin synthetase / E.C. Ku, J.M. Wasvary, W.D. Cash // Biochem. Pharmacol. 1974. - V.23. - P. 641-641.

147. Kumar R. The structure of the nuclear hormone receptor / R. Kumar, E.B. Thompson // Steroids. 1999. - V. 64, № 5. - P. 310-319.

148. Lakatos P. Evidence for direct non-genomic effects of triiodothyronine on bone rudiments in rats: stimulation of the inositol phosphate second messengersystem / P. Lakatos, P.H. Stern // Acta Endocrinol. 1991. - V. 125, № 5. - P. 603-608.

149. Lamberg B.-A. The effect of thyroxine on gland weight and uptake of radioactive phosphorus by the adrenals of the mouse / B.-A. Lamberg, C.A. Hernberg // Acta endocrinol. 1975. - V. 25. - P. 281-284.

150. Lawrence W.D. Stimulation in vitro of rabbit erythrocyte cytosol phospholipid-dependent protein kinase activity / W.D. Lawrence, M. Schoenl, P.J. Davis // J. Biol. Chem. 1989. - V. 264, № 9. - P. 4766-4768.

151. Lazar M. Thyroid hormone receptors: Multiple forms, multiple possibilities / M. Lazar // Endocr. Rev. 1993. - V. 14, № 2. - P. 184-193.

152. Lazar M., Chin W. Nuclear thyroid hormone receptors / M. Lazar // J. Clin. Invest. 1990. - V. 86, № 6. - P. 1777-1782.

153. Lazar M.A. Thyroid hormone action: a binding contract / M. Lazar // J. Clin. Invest. 2003. - V. 112, № 4. - P. 497-499.

154. Lee J. Interaction of thyroid-hormone receptor with a conserved transcriptional mediator / J. Lee, F. Ryan, J. Swaffield, S. Johnson, D. Moore // Nature. 1995. V. 374, № 6517. - P. 91-94.

155. Lehtonen L.A. The effect of calcium channel blocking on immune capacity of cardiovascular patients / L.A. Lehtonen, J.T. Eskola, A. Gordin, M.K. Erkko, I.J. Raiha, A.A. Lehtonen // J. Clin. Lab. Immunol. 1989. - V. 30, № 2. - P. 75-80.

156. Lemarchand-Berand F. Triiodothyronine and thyroxine receptors in lymphocytes from normal, hyper- and hypothyroid subjects / F. Lemarchand-Berand, A.C. Holm, B.R. Scazziga // Acta Endocrinol. 1977. V.85. P. 44-54.

157. Levey G.S. Myocardial adenyl cyclase: activation by thyroid hormone and evidence for two adenyl cyclase systems / G.S. Levey, S.E. Epstein // J. Clin. Invest. 1969. - V. 48, № 9. - P. 1663-1669.

158. Liew F.Y. Regulation of delayed type hypersensitivity. 1. T suppressor cells for delayed type hypersensitivity to sheep erythrocytes in mice / F.Y. Liew // Eur. J. Immunol. 1977. - V. 7, № 10. - P. 714-718.

159. Liewendahl K. Triiodothyronine binding to lymphocytes from euthyroid subjects and a patient with peripheral resistance to thyroid hormone / K. Liewendahl // Acta Endocrinol (Copenh). 1976. - V. 83, № 1. - P. 64-70.

160. Lin H-Y. Potentiation by thyroid hormone of human IFN-y-induced HLA-DR expression / H-Y. Lin, LJ. Martino, B.D. Wilcox, F.B. Davis, J.K. Gordinier, P.J. Davis // The Journal of Immunol. 1998. - V. 161, № 2. - P. 843-849.

161. Lin H-Y. Potentiation by thyroxine of interferon-gamma-induced antiviral state requires PKA and PKC activities / H-Y. Lin, H.R. Thacore, F.B. Davis, P.J. Davis // Am. J. Physiol. 1996. - V. 271, № 4. - P. C1256-C1261.

162. Lin H-Y. Potentiation by thyroxine of interferon-y-induced HLA-DR expression is protein kinase A- and C-dependent / H-Y. Lin, H.R. Thacore, F.B. Davis, L.J. Martino, PJ. Davis // J. Interferon. Cytokine. Res. 1996. - V. 16, № l.-P. 17-24.

163. Lin H-Y. Protein synthesis-dependent potentiation by thyroxine of antiviral activity of interferon-y / H-Y. Lin, P.M. Yen, F.B. Davis, P.J. Davis // Am. J. Physiol. 1997. - V. 273. - P. 1225-1232.

164. Lin H-Y. Thyroid hormone analogues potentiate the antiviral action of interferon-gamma / H-Y. Lin, H.R. Thacore, F.B. Davis, P.J. Davis // J. Cell. Physiol. 1996. - V. 167, № 2. - P. 269-276.

165. Lo C.J. Prostaglandin E2 production by endotoxin-stimulated alveolar macrophages is regulated by phospholipase С pathways / C.J. Lo, H.G. Cryer, R.V. Maier // J. Trauma. -1996. V. 4. - P. 557-562.

166. Lowry M.B. Functional separation of pseudopod extension and particle internalization during Fey receptor-mediated phagocytosis / M.B. Lowry, A-M. Duchemin, J.M. Robinson, C.L. Anderson // Journal of Experimental Medicine. -1998.-V. 187.-P. 161-176.

167. Lundell G. Thyroid hormones and lymphoid tissue growth / G. Lundell, H. Blomgren // Acta Endocrinol. 1975. - V. 14. - P. 552-560.

168. Mangelsdorf D.J. The nuclear receptor superfamily: the second decade / D.J. Mangelsdorf// Cell. 1995. - V. 83, № 6. - P. 835-839.

169. Marchal S. Stimulation of avian myoblast differentiation by triiodothyronine: possible involvement of the cAMP pathway / S. Marchal, I. Cassar-Malek, J.P. Magaud, J.P. Rouault, C. Wrutniak, G. Cabello // Exp. Cell. Res.- 1995.-V. 220,№ l.-P. 1-10.

170. Marder S.N. The effect of thyroxine on the lymphoid-tissue mass of immature female mice / S.N. Marder // J. Natl. Cancer Inst. 1951. - V. 11. - P. 1153-1161.

171. Marsh J.A. Effects of triiodothyronine treatments on body and organ growth and the development of immune function in dwarf chickens / J. A. Marsh, T.J. Lauterio, C.G. Scanes // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1984. - V. 177, № 1. -P. 82-91.

172. Marshal D. Clinical overview of leukocyte adhesion and migration: where are we now? / D. Marshal, D.O. Haskard // Seminars in Immunol. 2002. - V. 14.-P. 133-140.

173. Mauco G. Inositol lipids, phosphatidate and the diacylglycerol share stearoylarachidonoylglycerol as a common blackbone in thrombin-stimulatedhuman platelets / G. Mauco, C.A. Dangelmaiec, J.B. Smith // Biochem. J. -1984.-V. 224.-P. 933-940.

174. Medzhitov R. Innate immune recognition and control of adaptive immune responses / R. Medzhitov, C.A. Janeway // Seminars in Immunol. 1998. - V. 10.-P. 351-353.

175. Medzhitov R. Innate immunity: impact on the adaptive immune response / R. Medzhitov, C.A. Janeway // Curr. Opin. Immunol. 1997. - V. 9. - P. 4-9.

176. Miyauchi S. Increased levels of serum interleukin-18 in Graves' disease / S. Miyauchi, B. Matsuura, M. Onji // Thyroid. 2000. - V. 10, № 9. - P. 815819.

177. Mocchegiani E. Influence of growth hormone on thymic endocrine activity in humans / E. Mocchegiani, P. Paolucci, A. Balsamo, E. Cacciari, N. Fabris // Horm. Res. 1990. - V. 33, № 6. - P. 248-255.

178. Mocchegiani E. Neuroendocrine-thymus interactions. I. In vitro modulation of thymic factor secretion by thyroid hormones / E. Mocchegiani, L. Amadio, N. Fabris // J. Endocrinol. Invest. 1990. - V. 13, № 2. - P.139-147.

179. Montecino-Rodriguez E. Defective В cell development in Snell dwarf (dw/dw) mice can be corrected by thyroxine treatment / E. Montecino-Rodriguez, R. Clark, P. Johnson // J Immunol. 1996. - V. 157, № 8. - P. 33343340.

180. Mooradian A.D. Decreased serum triiodothyronine is associated with increased concentrations of tumor necrosis factor / A.D. Mooradian, R.L. Reed, D. Osterweil, R. Schiffinan, P. Scuderi // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. -V. 71, № 5. - P. 1239-1242.

181. Mowbray J. Short-term control of mitochondrial adenine nucleotide translocator by thyroid hormone / J. Mowbray, J. Corrigall // Eur. J. Biochem. -1984.-V. 139, № l.-P. 95-99.

182. Murai H. Elevated serum interleukin-6 and decreased thyroid hormone levels in postoperative patients and effects of IL-6 on thyroid cell function in vitro / H. Murai, S. Murakami, K. Ishida, S. Sugawara // Thyroid. 1996. - V. 6, №6.-P. 601-606.

183. Muraille E. Revisting the Thl/Th2 paradigm / E. Muraille, O. Leo // Scand. J. Immunol. 1998. - V. 47, № L - P. 1-9.

184. Nagpal S. PARs and RXRs: Evidence for two autonomous transactivation functions (AF-1 and AF-2) and heterodimerization in vivo / S. Nagpal, S. Friant, H. Nakshatri, P. Chambon // EMBO. J. 1993. - V. 12, № 6. - P. 2349-2360.

185. Ojamaa K. Acute effects of thyroid hormone on vascular smooth muscle / K. Ojamaa, J.D. Klemperer, J. Klein // Thyroid. 1996. - V. 6, № 5. - P. 505512.

186. Oladapo Olawoye T. The effect of thyroid hormones on the membrane adenylate cyclase activity in sickle red blood cells in vitro / T. Oladapo Olawoye, O.A. Dada // Ital. J. Biochem. 1989. - V. 38, № 5. - P. 324-329.

187. Onate S. Sequence and characterization of a coactivator for the steroid hormone receptor superfamily / S. Onate, S. Tsai, M. Tsai, B. O'Malley // Science. 1995. - V. 270, № 5240. - P. 1354-1357.

188. Oppenheimer J. Advances in our understanding of thyroid hormone action at the cellular level / J. Oppenheimer, H. Schwartz, C. Mariash, W. Kinlaw, N. Wong, H. Freake // Endocr. Rev. 1987. - V. 8, № 3. - P. 288-308.

189. Paavonen T. Enhancement of human В lymphocyte differentiation in vitro by thyroid hormone / T. Paavonen // Scand. J. Immunol. 1982. - V. 15, № 2. -P. 211-215.

190. Palucka K., Linking innate and adaptive immunity / K. Palucka, J. Banchereau // Nature Med. 1999. - V. 5. - P. 868-870.

191. Paludan S.R. Interleukin-4 and interferon-gamma: the quintessence of a mutual antagonistic relationship / S.R. Paludan // Scand. J. Immunol. 1998. - V. 48, № 5. - P. 459-468.

192. Patel K.D. Selectins: critical mediators of leukocyte recruitment / K.D. Patel, S.L. Cuvelier, S. Wiehler // Seminars in Immunol. 2002. - V. 14. - P. 73-81.

193. Petersen O.H. Calcium and hormone action / O.H. Petersen, C.C.H. Petersen, H. Kasai // Annual. Review of Physiology. 1994. - V. 56. - P. 297319.

194. Phillips M.E. The use of ubiquitin as a marker of thyroxine-induced apoptosis in cultured Rana catesbeiana tail tips / M.E. Phillips, J.E. Piatt // Gen. Сотр. Endocrinol. 1994. - V. 95, № 3. - P. 409-415.

195. Plaut M. Lymphocyte hormone receptors / M. Plaut // Ann. Rev. Immunol. 1987.-V. 5.-P. 621-669.

196. Rocca B. Cycloxygenases and prostaglandins: shaping up the immune response / B. Rocca, G.A. FitzGerald // International Immunopharmacol. 2002. -V. 2.-P. 603-630.

197. Rosa L.F. Effect of hypo- and hyperthyroidism on the function and metabolism of macrophages in rats / L.F. Rosa, D.A. SafI, R. Curi // Cell. Biochem. Funct. 1995. - V. 13, № 2. - P. 141-147.

198. Rudinger A. Rabbit myocardial membrane Ca2+ -ATPase activity: stimulation in vitro by thyroid hormone / A. Rudinger, K.M. Mylotte, F.B.

199. Davis, S.D. Bias // Arch. Biochem. Biophys. 1984. - V. 229, № 1. - P. 379385.

200. Saatcioglu F. A novel cis element mediating ligand-independent activation by c-erb A: implications for hormonal regulation / F. Saatcioglu, T. Deng, M. Karin // Cell. 1993. - V. 75, № 6. - P. 1095-1105.

201. Sap J. The c-erb A protein is a high affinity receptor for thyroid hormone / J. Sap, A. Munoz, K. Damm, Y. Goldberg, J. Ghysdael, A. Leutz, H. Beug, B. Vennstrom // Nature. 1986. - V. 324, № 6098. - P. 635-640.

202. Scheiff J.M. Epithelial cell proliferation in thymic hyperplasia induced by triiodothyronine / J.M. Scheiff, A.C. Cordier, S. Haumont // Clin. Exp. Immunol. 1977. - V. 27, № 3. - P. 516-521.

203. Schreiber V. Metamorphosis today / V. Schreiber // Cas. Lek. Cesk. 1990. -V. 129, №34.-P. 1064-1065.

204. Scott T. Organ weights, T-cell proliferation, and graft vs host capabilities of hypothyroids chickens / T. Scott, B. Glick // Gen. Сотр. Endocrinol. 1987. -V. 67,№2.-P. 270-276.

205. Segal J. Acute effect of thyroid hormone on the heart: an extranuclear increase in sugar uptake / J. Segal // J. Mol. Cell. Cardiol. 1989. - V. 21, № 3. -P. 323-334.

206. Segal J. Calmodulin mediates the stimulating effect of 3,5,3' -triiodothyronine on adenylate cyclase activity in rat thymocyte plasma membranes / J. Segal, M-C. Rehder, S.H. Ingbar // Endocrinol. 1986. - V. 119, №6.-P. 2629-2634.

207. Segal J. Evidence that an increase in cytoplasmic calcium is the initiating event in certain plasma membrane-mediated responses to 3,5,3'-triiodothyronine in rat thymocytes / J. Segal, S.H. Ingbar // Endocrinol. 1989. - V. 124, № 4. -P. 1949-1955.

208. Segal J. Stimulation of adenylate cyclase activity in rat thymocytes in vitro by 3,5,3'-triiodothyronine / J. Segal, C. Buckley, S.H. Ingbar // Endocrinol. -1988. V. 122. - P. 2240-2246.

209. Segal J. Stimulation of calcium-ATPase by 3,5,3'-triiodothyronine in rat thymocyte plasma membranes. A possible role in the modulation of cellular calcium concentration / J. Segal, J. Hardiman, S.H. Ingbar // Biochem. J. 1989. -V. 261, №3.-P. 749-754.

210. Segal J., Ingbar S.H. Stimulation by triiodothyronine of the in vitro uptake of sugars by rat thymocytes / J. Segal, S.H. Ingbar // J. Clin. Invest. 1979. - V. 63, №3.-P. 507-515.

211. Shepard A.R. Molecular mechanisms of thyroid hormone action / A.R. Shepard,N.L. Eberhardt// Clin. Lab. Med. 1993. -V. 13, № 3. -P. 531-541.

212. Shewell J. The influence of the thyroid gland on antitoxin production in different species / J. Shewell, D.A. Long // J. Hyg. 1959. V. 57, № 2. - P. 202209.

213. Smallwood J.I. Regulation of erythrocyte Ca2+ pump activity by protein kinase С / J.I. Smallwood, B. Gugi, H. Rasmussen // J. Biol. Chem. 1988. - V. 263, №5.-P. 2195-2202.

214. Smith T.J. Stereochemical requirements for the modulation by retinoic acid of thyroid hormone activation of Ca2+ ATPase and binding at the human erythrocyte membrane / T.J. Smith, F.B. Davis, P.J. Davis // Biochem. J. - 1992. -V. 284.-P. 583-587.

215. Smolen J.E. Stimulus-response coupling in neutrophils / J.E. Smolen, H.M. Korchak, G. Weismann // Trends. Pharmacol. Sci. 1982. - V. 3. - P. 483-485.

216. Sonnet E. Longitudinal study of soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in sera of patients with Graves' disease / E. Sonnet, C. Massart, J. Gibassier, H. Allannic, D. Maugendre // J. Endocrinol. Invest. 1999. - V. 22, №6.-P. 430-435.

217. Sonnet E. Longitudinal study of soluble intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in sera of patients with Graves' disease / E. Sonnet, C. Massart, J. Gibassier, H. Allannic, D. Maugendre // J. Endocrinol. Invest. 1999. - V. 22, №6.-P. 430-435.

218. Sterling K. The mitochondrial route of thyroid hormone action / K. Sterling // Bull. NY. Acad. Med. 1977. - V. 53, № 3. - P. 260-266.

219. Takeshita A. Molecular cloning and properties of a full-length putative thyroid hormone receptor coactivator / A. Takeshita, P. Yen, S. Misiti, G.

220. Cardona, Y. Liu, W. Chin // Endocrinology. 1996. - V. 137, № 8. - P. 35943597.

221. Tanaka T. Changes of peripheral mononuclear cell subpopulations in autoimmune thyroid diseases / T. Tanaka // Nippon. Naibunpi. Gakkai. Zasshi. -1985. V. 61, № 7. - P. 711-723.

222. Tang M.Y. Immunoregulatory role of thyroid hormone / M.Y. Tang, Z.Z. Dong, L. Wang // Sheng. Li. Xue. Bao. 1991. - V. 43, № 1. - P. 60-66.

223. Tartour E. Endocrine involvement in immunotherapy / E. Tartour, M. Schlumberger, T. Dorval // Ann. Endocrinol. 1995. - V. 56, № 2. - P. 143-148.

224. Tata J.R. Hormonal regulation of programmed cell death during amphibian metamorphosis / J.R. Tata // Biochem. Cell Biol. 1994. - V. 72. - P. 581-588.

225. Tokuda H. Triiodothyronine modulates interleukin-6 synthesis in osteoblasts: Inhibitions in protein kinase A and С pathways / H. Tokuda, O. Kozawa, A. Harada, K.I. Isobe, T. Uematsu // Endocrinol. 1998. - V. 139, № 3.-P. 1300-1305.

226. Tone J. Functional analysis of a transactivation domain in the thyroid hormone P receptor / J. Tone, T. Collingwood, M. Adams, V. Chatterjee // J. Biol. Chem. 1994. - V. 269. - P. 31.157-31.161.

227. Unanue E.R. The basis for the immunoregulatory role of macrophages and other accessory cells / E.R. Unanue, P.M. Allen // Science. 1987. - V. 236. -P. 551-557.

228. Van Der Poll T. Tumor necrosis factor: a putative mediator of the sick euthyroid syndrome in man / T. Van Der Poll, J.A. Romijn, W.M. Wiersinga, H.P. Sauerwein // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1990. - V. 71, № 6. - P. 15671572.

229. Varga F. Triiodothyronine inhibits multiplayer formation of the osteoblastic cell line, MC3T3-E1, by promoting apoptosis / F. Varga, E. Luegmayr, N. Fratzlzelman // J. Endocrinol. 1999. - V. 160, № 1. - P. 57-65.

230. Vassy R. Nongenomic effect of triiodothyronine on cell surface beta-adrenoreceptors on cultured embryonic cardiac myocytes / R. Vassy, P. Nicolas, Y-L. Yin, G-Y. Perret // Proc. Soc. Exper. Biol. Med. 1997 - V. 214, № 4. - P. 352-358.

231. Viguerie N. Effect of thyroid hormone on gene expression / N. Viguerie, D. Landin // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2003. - V. 6, № 4. - 377381.

232. Villa-Verde D.M. Identification of nuclear triiodothyronine receptors in the thymic epithelium / D.M. Villa-Verde, M.P. Defresne, M.A. Vannier-dos-Santos // Endocrinol. 1992 - V. 131, № 3. - P. 1313 - 1320.

233. Von Andrian U.H. T-cell function and migration / U.H. Von Andrian, C.R. Mackay // The New England Journal of Medicine. 2000. - V. 343, № 14. - P. 1020-1034.

234. Wall J.R. Effects of experimental hyper- and hypothyroidism on numbers of blood mononuclear cells and immune function in rats and guinea-pigs / J.R. Wall, P. Twohig, B. Chartier // J. Endocrinol. 1981. - V. 91, № 1. - P. 61-67.

235. Wang Y.G. Acute exposure to thyroid hormone increases Na+ current and intracellular Ca2+ in cat atrial myocytes / Y.G. Wang, E.N. Dedkova, J.P. Fiening, K. Ojamaa, L.A. Blatter, S.L. Lipsius // J. Physiol. 2003. - V. 546. -P. 491-499.

236. Weinberger C. the c-erb gene encodes a thyroid hormone receptor / C. Weinberger, C. Thompson, E. Ong, R. Lebo, D. Gruol, R. Evans // Nature. -1986. V. 324, № 6098. - P. 641-646.

237. Wenisch C. Circulating selectins, intercellular adhesion molecule-1, and vascular cell adhesion molecule-1 in hyperthyroidism / C. Wenisch, D. Myskiw, A. Gessl, W. Graninger // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995. - V. 80, № 7. - P. 2122-2126.

238. Williamson R.A. Effects of thyroid hormones on humoral and cell-mediated immune responses in the domestic fowl (gallus domesticus) / R.A. Williamson, T.F. Davison, L.N. Payne // Dev. Сотр. Immunol. 1990. - V. 14, № 3. - P. 305-318.

239. Wu J. Gene regulation by thyroid hormone / J. Wu, R.J. Koenig // Trends Endocrinol. Metab. 2000. - V. 11. - P. 207-211.

240. Yam D. The effect of the thyroid state on the immunological state of the chiken / D. Yam, D. Heller, N. Snapir // Develop. And Сотр. Immunol. 1981. -V. 5, № 3. - P. 483-490.

241. Yen P. New advances in understanding the molecular mechanisms of thyroid hormone action / P. Yen, W. Chin // Trends. Endo. Metab. 1994. - V. 5.-P. 65-72.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Влияние экзогенного тироксина на различные типы иммунных реакций

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние экзогенного тироксина на различные типы иммунных реакций

Оглавление диссертации Красных, Мария Станиславовна :: 2004 :: Челябинск

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Красных, Мария Станиславовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние экзогенного тироксина на различные типы иммунных реакций"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Красных, Мария Станиславовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций