Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Иммунные нарушения и их коррекция у больных гипотиреозом

На правах рукописи

РГБ ОД

- 5 г.* л Р т

Масликова Ирина Николаевна

ИММУННЫЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПОТИРЕОЗОМ

14.00.36 - аллергология и иммунология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

КУРСК - 2002

Работа выполнена в Курском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Ji.II. Князева

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор С.М. Юдина

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор E.H. Конопля доктор медицинских наук, E.H. Мельчннская

Ведущее учреяздение:

Российский государственный медицинский университет, г. Москва

С (У ^

Защита состоится « », ; ^-^ty&rr? <z- 2qq2 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.01 при Курском государственном медицинском университете (305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КГМУ. Автореферат разослан « 02 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

П.В. Калуцкий

Г ^'/г У2П

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования

Патология щитовидной железы занимает одно из центральных мест в клинической эндокринологии. Заболевания щитовидной железы по распространенности делят первенство с сахарным диабетом, намного опережая другие эндокринные нарушения. Значимость этой патологии особенно возросла в последние годы :в связи с ростом йод-дефицитных состояний и последствиями аварии на Чернобыльской АЭС. Возрастающая частота заболеваний щитовидной :келезы среди населения в настоящее время является одной из актуальных проблем современной эндокринологии (Дедов И.И. с соавт., 1999).

В последние годы отмечается повсеместный рост числа больных гипотиреозом (Мельниченко Г.А., 1997). Так, распространенность манифестного первичного гипотиреоза, в популяции составляет 0,5-1%, латентного первичного гипотиреоза 7-10% среди женщин и 2-3% среди мужщин. При этом в течение года 5% случаев латентного гипотиреоза переходит в манифестный, Заинтересованность органов и систем, вовлекающихся в патологический процесс при гипотиреозе, особая зависимость активности ментальных процессов от уровня тиреоидных гормонов, прогрессирующий характер течения, экономические затраты на лечение и социальную реабилитацию таких больных, делают актуальным изучение механизмов развития и прогрессирования гипотиреоза.

В отечественной и зарубежной литературе все чаще подчеркивается патогенетическая роль иммунных нарушений при первичном гипотиреозе (Глазанова Т.В. с соавт., 2000). Иммунологические нарушения и их значение в развитии гипотиреоза изучены недостаточно, что, вероятно, объясняется сложностью процессов реализации различных реакций иммунного ответа, их динамичностью на различных этапах заболевания и неодинаковым характером (Ярилин A.A. с соавт., 1995). Практически не изучена роль цитокннов в развитии и прогрессировании гипотиреоза. Не определены показания к выбору метода иммунокоррекции, являющегося одним из основных в лечении заболеваний щитовидной железы.

Поэтому актуальным является поиск оптимальных терапевтических подходов, позволяющих остановить прогрессирование нарушений функции щитовидной железы. Экспериментальные и клинические исследова-

ния, проведенные в последние годы, свидетельствуют о том, что физиотерапевтические факторы, такие как низкоиитенсивное лазерное излучение (НЛИ), электромагнитные волны крайне высокой частоты и др. способны оказывать модулирующее влияние на иммунные реакции в организме (Иваненко Т.В. с соавт., 1998; Елисеенко Е!.И. с соавт., 1999). Вместе с тем в литературе отсутствуют данные о влиянии НЛИ на динамику воспалительных процессов в щитовидной железе при гипотиреозе, что обосновывает актуальность изучения эффективности НЛИ в комплексном лечении гипотиреоза. Очевидно, что целенаправленное воздействие на иммунную систему будет препятствовать развитию и прогрессированию гипотиреоза, улучшению качества жизни больных.

Цель работы: оценить состояние различных звеньев иммунной системы и иммунокорригирующую эффективность лазерного излучения в комплексном лечении больных первичным гипотиреозом в зависимости от этиологии, тяжести и длительности течения заболевания.

Задачи исследования

1. Изучить состояние показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных идиопатическим и послеоперационным гипотиреозом различной степени тяжести и длительности течения заболевания.

2. Исследовать уровень сывороточных цитокинов ИЛ-10, ФНО-а и ИЛ-6 у больных гипотиреозом в зависимости от этиологии, тяжести и длительности течения заболевания.

3. Изучить влияние низкоинтенсивного лазерного излучения на динамику иммунологических показателей и клиническую симптоматику у больных гипотиреозом.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Послеоперационный и идиопатический гипотиреоз характеризуются нарушением соотношения в сыворотке крови иммунорегуляторных Т-лимфоцитов (снижением СБ8+ и повышением содержания С04+ клеток), увеличением количества В-лимфоцитов (СЕ>22+ клеток), степень выраженности которого зависит от тяжести и длительности заболевания.

2. У больных гипотиреозом повышено содержание в сыворотке крови провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а), зависящее от тяжести заболевания, наиболее выраженное на ранних этапах развития

гипотиреоза.

3. Достижение эутиреоза на фоне заместительной терапии Ь- тироксином не устраняет дисфункции иммунной системы у больных гипотиреозом.

4. Низкоинтенсивное лазерное излучение оказывает иммунокорри-гирующее действие на иммунологические показатели при гипотиреозе, способствуя достижению более быстрого клинического эффекта.

Научная новизна

Установлено, что послеоперационный и идиопатический гипотиреоз характеризуются нарушением соотношения иммунорегуляторных лимфоцитов (снижением количества СО8* и повышением содержания СО41" клеток), повышением числа В-л:имфоцитов (СВ22+ клеток), увеличением уровня ^М, ^О, снижением Го;А, повышением активности системы комплемента. Установлено, что выраженность этих нарушений определяется тяжестью течения заболевания.

У больных гипотиреозом в сыворотке крови повышен уровень про-воспалигельных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6 и ФНО-а), степень повышения которого зависит от тяжести течения гипотиреоза. Наиболее выраженные иммунные нарушения имеют место при длительности гипотиреоза менее 5 лет.

Низкоинтенсивное лазерное излучение обладает иммунокорриги-рующим эффектом при гипотиреозе, особенно на ранних этапах развития заболевания.

Практическая значимость

В результате проведенных исследований дана оценка иммунного статуса у больных гипотиреозом в зависимости от этиологии, длительности и тяжести течения заболевания. Показана однотипность иммунных нарушений, развивающихся независимо от этиологии гипотиреоза (послеоперационный, идиопатический).

Установлено, что наиболее выраженные иммунные нарушения имеют место на ранних этапах развития заболевания и лежат в основе про-грессирования функциональной недостаточности щитовидной железы, что обосновывает необходимость назначения иммунокорригирующей терапии.

Показана эффективность низкоинтенсивного лазерного излучения в

качестве метода иммунокоррекции при гипотиреозе.

Разработан эффективный метод лечения и профилактики функциональной недостаточности щитовидной железы, доступный для внедрения в практику лечебных учреждений.

Апробация работы Основные положения диссертации обсуждены на научных: конференциях Курского государственного медицинского университета {1999-2001 гг.); VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), 66-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых КГМУ (2001); совместном заседании кафедр внутренних болезней № 1, № 2, клинической иммунологии, эндокринологии, пропедевтики внутренних болезней, микробиологии Курского государственного медицинского университета (2001).

Внедрение в практику Результаты работы внедрены в практическую деятельность эндокринологического отделения областной клинической больницы № 1, в практику МУЗ ГКБ № 1 г. Курска, МУЗ ГКБ СМП г. Курска. Материалы диссертации вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях кафедр внутренних болезней № 1, клинической иммунологии и аллергологии и эндокринологии Курского государственного медицинского университета.

Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 210 источников (их них 104 иностранных). Работа изложена на 107 страницах машинописи, содержит 24 таблицы и 4 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования Клиническая характеристика больных. Нами обследовано 102 больных первичным гипотиреозом, находившихся на стационарном лечении в эндокринологическом отделении областной клинической больницы г. Курска с 1998 по 2001 гг. Среди них - больных идиопаткческим гипотиреозом - 70, послеоперационным (развившемся после операции на ши-,, товидной железе по поводу диффузного токсического зоба) - 32. С уче-

том проводимого лечения все больные были разделены на две группы: первую группу составили больные гипотиреозом, получавшие традиционную терапию (Ь-тироксин), вторую - больные, которым в комплексном лечении применяли низкоинтенсивное лазерное излучение. Контрольную группу составили 37 здоровых лиц в возрасте от 18 до 58 лет. Диагноз гипотиреоза, тяжесть течения заболевания устанавливали на основании клинических симптомов заболевания, данных лабораторных и инструментальных методов исследования (Дедов И.И. с соавт., 1999). Легкая форма гипотиреоза определена у 18, среднетяжелая - у 48 и тяжелая у 36 пациентов. Большинство больных было в возрасте от 28 до 58 лет. Продолжи тельноегь заболевания колебалась от полугода до 10 лет, однако у большинства больных (81,4%) она не превышала 6 лет.

Лабораторными критериями включения в группу обследованных были: уровень ТЗ менее 60 ммоль/л, Т4 менее 1,2 ммоль/л, тиреотропного гормона (ТТГ) - более 50 МЕ/мл.

Обследование больных включало ультразвуковое исследование щитовидной железы, по показаниям выполнялась лункционная биопсия с цитологическим исследованием пунктата.

Биохимические и функциональные методы исследования выполнялись по общепринятым методикам, что позволило оценить функцию различных органов, выявить осложнения и сопутствующие заболевания.

Методы лабораторных исследований. Для оценки системного иммунитета изучали субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови, уровень иммуноглобулинов А, М и в, цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-сс в сыворотке крови, активность комплемента.

Лимфоциты выделяли, используя двойной градиент плотности фи-колл-верографина по общепринятой методике (Федосеева В.Н., 1993). Фенотип лимфоцитов определяли непрямым иммунопероксидазным методом с использованием в качестве первых антител - моноклональные антитела (ТОО «Сорбент», г. Москва) к структурам СО4, СО8, СО22, в качестве вторых - аитимышиные Р(аЬ) фрагменты иммуноглобулинов, конъю-гированных с пероксидазой хрена. Исследования проводили в строгом соответствии прилагаемым инструкциям и рекомендациям.

Уровень ИЛ-1|3, ИЛ-6, ФНО-а исследовали в сыворотке крови больных при поступлении в стационар (в стадии: декомпенсации гипотиреоза) и после лечения (период медикаментозного эутиреоза). Содержание в сыворотке крови ФНО-а, ИЛ-ip и ИЛ-6 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием тест системы Pro Con TNFa, IL,-lp, IL-6 (производства НПО "Протеиновый контур", г. Санкт-Петербург) согласно инструкции к тест-системе.

. Количество иммуноглобулинов А, М и G оценивали методом радиальной иммунодиффузии по Манчини (Федосеева В.Н., 1993). Определение активности комплемента сыворотки крови проводили методом гемолитического тестирования по 50% гемолизу (Фримель X., 1987), количественный уровень компонентов Сз, С4, определяли нммуноферментным методом с использованием диагностических наборов фирмы Becknian.

Определение содержания антител к микросомальной фракции тире-оцитов (АтМА), тиреоглобулину (АтТг) проводилось нммуноферментным методом. АтМа в титрах > 1:200 определены у 76,4% больных идиопати-ческим и 68,9% пациентов послеоперационным гипотиреозом. При этом исследуемые антитела были обнаружены у больных как легким (59,4%), так и тяжелым гипотиреозом (78,6%).

Методика проведения низкоинтенснвиого лазерного облучения. Лечение проводилось дифференцированно с учетом тяжести гипотиреоза, сопутствующих заболеваний. В зависимости от проводимой терапии пациенты были разделены на три группы. В первой группе терапия заключалась в назначении L-тироксииа в дозах, соответствующих тяжести гипотиреоза, во второй группе наряду с L-тироксином проводились сеансы лазеротерапии, в третьей группе у больных легкой формой гипотиреоза использов;шась монотерапия НЛИ.

Лазерное облучение проводили с использованием арсенид-галиевого лазерного аппарата «Узор» инфракрасного спектра, при частоте 1500 Гц, с длиной волны 0,89 мкм, импульсным режимом излучения, средняя выходная мощность излучения не более 2 Вт. Методика лазеротерапии заключалась в накожном облучении щитовидной железы, зоны проекции тимуса (область грудины на уровне второго ребра) и сосудистого пучка в течение 10 минут. Курс состоял из 10 сеансов.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программного комплекса «Microsoft Excel 98» для IBM PC.

Результаты исследования и их обсуждение

Иммунный статус у больных гипотиреозом в зависимости от тяжести и длительности течения заболевания.

С учетом данных о первичной роли Т-клеток в развитии аутоиммунных процессов в щитовидной железе (Глазанова Т.В., 2000), проведено исследование состояния клеточного иммунитета в зависимости от степени тяжести гипотиреоза (табл. 1). У больных гипотиреозом в период декомпенсации заболевания выявлен дефицит CDf+ клеток, повышение содержания CD4+ клеток, наиболее выраженные изменения клеточного иммунитета отмечены у больных с тяжелым течением гипотиреоза.

При исследовании этих показателей в зависимости от этиологии гипотиреоза, установлено, что при идиопатическом и послеоперационном гипотиреозе имеют место однонаправленные изменения клеточного иммунитета, характеризующиеся дефицитом CD8+ и повышением количества CD4+ клеток.

Наиболее значимые изменения имели место при идиопатическом гипотиреозе (CD8+ - 23,l±l,2 (р<0,05); CD4+ - 48,3±1,5 (р<0,05)).

Оценка показателей клеточного иммунитета в зависимости от длительности течения гипотиреоза определила более выраженные изменения иммунорегуляториых лимфоцитов на ранних этапах развития гипотиреоза (при впервые выявленном гипотиреозе и гипотиреозе с длительностью течения заболевания менее 5 лет). Исследование количества иммунорегуляториых лимфоцитов в зависимости от стадии компенсации гипотиреоза показало, что достижение медикаментозного эутиреоза на фоне заместительной терапии L-тироксином не приводило к значимым изменениям изучаемых показателей.

Исследованиями установлено, что у больных вне зависимости этиологии гипотиреоза (идиопагический и послеоперационный) имеет место нарушение соотношения иммунорегуляториых лимфоцитов в периферической крови, характеризующееся повышением количества CD44, снижением CD81" клеток, более выраженное на ранних этапах развития заболевания.

Таблица 1

Показатели фенотипа лимфоцитов у вольных различной степенью тяжести гипотиреоза в период декомпенсации

№ п/п Группы обследованных Поисрхностные маркеры

CD4+ CD8+ CD22.+

1 Контроль а=37 39,1±1,7 28,3±1,4 14,8±1,3

2 Легкая форма п=18 42,4+1, б*1,1,4 25,1±1,2"Л4 15,3±1,3*м

3 Среднетяжелая п=48 47,1±1,2"'м 22,8+1,3"-2-4 18,4±1,4"'2'4

4. Тяжелая форма п=36 52,8+1,4"'3 , 20,2±1,7*''3 i 21,8±1,5*1J

Примечание: в этой а » последующих таблицах отмечены достоверные различия средних арифметических (р<0,05), цифры со звездочкой - по отношению к показателям какой группы эти различия достоверны.

Результаты исследования показали, что у больных как при идиопа-тическом, так и при послеоперационном гипотиреозе повышается уровень CD22" клеток (табл. 1), более выражненные изменения имели место при идиопатическом гипотиреозе (19,9±1,4 (р<0,05)). Заместительная терапия гипотиреоза L-тироксином, достижение медикаментозного эутиреоза, не приводит к коррекции выявленных иммунных нарушений.

По данным литературы, дисбаланс иммунорегуяяторных Т-лимфо-цитов приводит к гиперпродукции у-ингирферона, продукции антител ЕЬлимфоцитами (иммуноглобулинов А, М, G), стимуляции экспрессии молекул межклеточной адгезии (Калинин А.П. с соавт., 1994). Уровень сывороточных иммуноглобулинов отражает функциональное состояние В-системы иммунитета. Поскольку Ig являются конечными продуктами В-клеток, то это позволяет оценить В-систему иммунитета как с количественной, так и с функциональной стороны (Хаитов P.M., 1997). Актуальность изучения иммуноглобулинов определяется обнаружением при гипотиреозе различных типов антител к тире «глобулину, микросомальному антигену (Казначеев К.С., 1999). Исследование уровня Ig в сыворотке крови больных гипотиреозом установило достоверное повышение содержания IgG, lgM. Выявлена тенденция к снижению уровня lgA у больных

со среднетяжелым гипотиреозом и достоверное снижение IgA при тяжелом гипотиреозе (1,49±0,05 (р<0,05)).

По мнению Хаитова P.M. (1999), дефицит IgA в сыворотке крови часто ассоциируется с аутоиммунными и аллергическими заболеваниями. Снижение его содержания при тяжелом гипотиреозе может свидетельствовать об аутоиммунном характере прогрессирования заболевания. Сравнительное исследование уровня Ig у больных идиопатическим и послеоперационным гипотиреозом показало, что у больных послеоперационным гипотиреозом определены изменения содержания Ig, аналогичные таковым при идиопатическом. Статистически значимые различия между группами отмечены лишь в уровнях содержания IgG, более высокие показатели имели место ири идиопатическом гипотиреозе (17,6±0,18 (р<0,05)). Различий в содержании IgM и IgA у больных идиопатическим и послеоперационным гипотиреозом не выявлено.

Исследование содержания Ig в сыворотке крови больных гипотиреозом в зависимости от длительности течения заболевания показало более высокое содержание IgG и IgM в крови больных впервые выявленным гипотиреозом и гипотиреозе с длительностью заболевания менее 5 лет. Что касается содержания IgA, то минимальная его концентрация определяется у больных с длительным течением гипотиреоза (более 5 лет).

Как показали исследования, компенсация гипотиреоза на фоне заместительной терапии L-тироксином не приводила к статистически значимому изменению содержания иммуноглобулинов сыворотки крови.

Таким образом, у больных гипотиреозом выявлено повышение уровня В-лимфоцитов (CD22+ клеток) в периферической крови, увеличение уровня IgG, IgM, причем наиболее выраженные изменения наблюдаются у больных тяжелой формой идиопатического гипотиреоза на ранних этапах заболевания, компенсация гипотиреоза назначением заместительной терапии L-тироксином не оказывает статистически значимого влияния на уровень Ig.

С учетом роли IgM и IgG в развитии клеточно-опосредованных механизмов Повреждения тканей при аутоиммунных процессах мы определяй корреляционную зависимость между уровнем иммуноглобулинов М 1 G сывЬротки крови и АтМа. В результате исследования установлена трямая корреляционная зависимость (г= +0,79) между уровнем IgG крови

и наличием АтМа у больных первичным гипотиреозом. Следует отметить, что такая зависимость отмечается при идиопатическом и при послеоперационном гипотиреозе.

Как известно, система комплемента имеет важное значение в реализации воспалительных реакций. Поэтому представляло интерес исследовать общегемолитич'ескую активность и содержание в сыворотке крови С3 и С* компонентов комплемента в зависимости от этиологии и клинических проявлений гипотиреоза. Результаты исследований общей гемолитической активности комплемента (СН50) показали снижение этого показателя у больных гипотиреозом. Наиболее значимые изменения отмечены при, тяжелом течении гипотиреоза (51,2±2,46 (р<0,05)). Известно, что снижение общей гемолитической активности комплемента (СН50) свидетельствует об его активации (Ковальчук Л.В. с соавт., 2000). У обследованных нами больных имело место повышение активности С3 и С4 компонентов комплемента, превышавшее контрольный уровень в 1,5-2 раза, при этом наибольшее значение С3 (0,90±0,04 (р<0,05)) и С4 (0,51±0,02 (р<0,05)) отмечено у больных тяжелым гипотирозом.

Сравнение показателей активности комплемента в группах больных идиопатическим и послеоперационным гипотиреозом показало однонаправленное изменение содержания С3 и С4 компонентов комплемента в обеих группах, характеризующееся достоверным повышением активности С3 и С4 компонентов, комплемента. Более высокий уровень отмечен при идиопатическом гипотиреозе (С3 - 0,82±0,02 (р<0,05); С4- 0,48±0,01 (р<0,05)).

Изучение показателей активности системы комплемента в зависимости от длительности течения заболевания показало наиболее высокую степень ее активации на ранних этапах развития гипотиреоза при длительности заболевания менее 5 лет. При исследовании влияния заместительной терапии Ь-тироксином на состояние системы комплемента установлено, что достижение эутиреоза не приводит к статистически значимым изменениям гемолитической активности комплемента и уровння С3, С4 фрагментов в сравнении с периодом декомпенсации заболевания.

Таким образом, результаты исследования системы комплемента показали снижение обшей гемолитической активности комплемента (СН50) независимо от степени тяжести гипотиреоза, этиологии, проводимой терапии Ь-тироксином. В то же время отмечено статистически значимое

увеличение компонентов С3 и С4 комплемента, коррелирующее с тяжестью гипотиреоза и более выраженное на ранних этапах развития заболевания при длительности гипотиреоза менее 5 лет.

В последние годы установлено, что цитокины представляют класс растворимых пептидных медиаторов иммунной системы, необходимых для ее нормального функционирования, развития и взаимодействия с другими системами организма (Ковальчук Л.В., 1999). Дисбаланс в системе цитокинов приводит к индукции воспаления и прогрессированию патологического процесса. Роль цитокинов в патогенезе первичного гипотиреоза остается малоизученной. В связи с этим нами проводилось исследование содержания провоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, ИЛ-6, ФНО-ос) в сыворотке крови больных гипотиреозом. Установлено, что в период декомпенсации гипотиреоза у всех больных имеет место достоверное повышение уровней провоспалительных цитокинов (ИЛ-10, ИЛ-6, ФНО-а) по сравнению с показателями контрольной группы (табл. 2). При этом наиболее высокое содержание ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а отмечено при тяжелом течении гипотиреоза. Изучение уровня сывороточных цитокинов у больных первичным гипотиреозом в зависимости от этиологии заболевания (рис. 1) показало достоверное увеличение содержания ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а у больных идиопатическим и послеоперационным гипотиреозом.

Таблица 2

Уровень цитокинов у больных гипотиреозом различной степени тяжести

№ п/п Группы обследованных МЛ-1р пкг/ мл ИЛ-6 пкг / мл ФНОа пкг / мл

1 Контроль 11=37 61,8+5,8 ! 2,2±1,3 68,2+6,6

2 Гипотиреоз легкая форма п=18 108,4+6,4"'м 64,8+1,Г'-3'4 168,4+5,3*1,3'4

3 Гипотиреоз средней степени тяжести п=48 28«,3±6,2*'-:м 164,2+7,4*1,2,4 346,2+1 !,3"-2'4

4 Тяжелый гипотиреоз п=3б 464,5+10,4""3 214,3+12,6*1 "э 489,3+12,4*.

[аил-1 вил-6 аодаТ)

450 400 350 300 250 200 150 100 50

о

1 "1,2 •1,2 г—I—

"1,3 т

Гтгп •1.2

ч 'V - . -

2 3

1.3

Рис. 1. Уровень сывороточных цитокинов в зависимости от этиологии гипотиреоза.

Исследование уровня цитокинов в зависимости от длительности заболевания выявило наиболее высокое их содержание на ранних этапах заболевания у больных с длительностью гипотиреоза менее 5 лет (табл. 3). Е>олее высокий уровень содержания сывороточных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а на ранних этапах заболевания свидетельствуют о ведущей роли иммунных нарушений в развитии и прогрессировании гипотиреоза. В нашей работе изучалось содержание сывороточных цитокинов в зависимости от состояния компенсации гипотиреоза (табл. 3).

Исследования показали, что достижение медикаментозного эутирео-за заместительной терапией Ь-тироксином не приводит к: статистически значимому снижению уровня исследуемых цитокинов.

Таблица 3

Уровень сывороточных цнтокинов в зависимости от длительности течения заболевании

№ п/п Группы обследуемых ИЛ-10 пкг/мл ИЛ-6 пкг/мл ФНО-а II к г/мл

1 Контроль п=37 61,8±5,8 12,2±1,3 68,2±6,6

2 Гипотиреоз впервые выявленный п=30 432,4±11,2*''4 217,4±12,3'м 418,5+12, б*1'4

3 Гипотиреоз длительностью <5 лет п=53 392,4+12,3* 198,3+11,8*м 387,9±10,7М'4

4 Гипотиреоз длительностью >5 лет п=19 139,8±10,6*'"3 51,6±6,7'1 3 256,2±1 КЗ*1"3

Таблица 4

Динамика уровня цнтокинов сыворотки крови у больных гипотиреозом на фоне лечения Ь-тироксином

№ п/п Группы обследуемых ИЛ-ф пкг/мл ИЛ-6 пкг/мл ФНО-а пкг/мл

1 Контроль п=37 61,8+5,8 12,2±1,3 68,2±6,6

2 Среднетяжелый гипотиреоз до лечения п=48 292,7±8,1*''4,5 172,3±6,9*1'4'5 352,6+8,8м'4'5

3 Среднетяжелый гипотиреоз после лечения п=20 282,7±7,9М'4'5 161,8±7,ГЬ4-5 341,4±9,Зм-°

4 Тяжелый гипотиреоз до лечения п=36 472,8±12,4*'"3 223,4±8,1*'"} 497,3± 11,3м-3

5 Тяжелый гипотиреоз после лечения п=16 461,3± 13,1 *1-3 213,б±ю,1м 3 482,4+12,4м"3

Таким образом, проведенные исследования выявили достоверное увеличение уровня сывороточных цигокинов ИЛ-1р, ИЛ-б, ФНО-а у больных гипотиреозом, сопоставимое со степенью тяжести гипотиреоза, наиболее выраженное на ранних этапах развития заболевания. Наиболее высокое содержание цитокинов определено у больных идиопатическим гипотиреозом в сравнении с послеоперационным. Заместительная терапия Ь-тироксином не приводила к статистически значимому изменению содержания ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО.

Полученные данные свидетельствуют о несомненном участии иммунных механизмов в развитии и прогрессировании первичного гипотиреоза независимо от этиологии. Заместительная терапия Ь-тироксином не приводит к коррекции иммунных нарушений, что обосновывает необходимость включения в терапию гипотиреоза иммунокорригирующих средств.

Влияние низкоинтенсивиого лазерного излучения на динамику иммунологических показателей и клиническую картину гипотиреоза.

В работах последних лет показана способность низкоинтенсивного лазерного излучения оказывать модулирующее влияние на иммунные реакции в организме. Доступность данного физиотерапевтического метода, клиническая эффективность у больных аутоиммунным тиреоидитом (Михайлов В.А. с со-авт., 1998) послужила обоснованием для проведения исследования иммунокор-ригирующего действия низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного диапазона при идиопатическом и послеоперационном гипотиреозе. Данные литературы о клинической и иммунокорригирующей эффективности НЛИ у больных аутоиммунными тиреоидитами обосновали возможность использования монотерапии НЛИ при легкой форме гипотиреоза, что и было осуществлено в нашей работе. У больных среднетяжелой и тяжелой формами гипотиреоза назначалась комплексная терапия Ь-тироксином в сочетании с НЛИ. После сеансов лазеротерапии у всех больных отмечалась положительная клиническая динамика. Клиническая компенсация гипотиреоза у больных, получавших лазеротерапию развивалась, в среднем, на 3,4±0,3 дня раньше, чем у больных, лечившихся Ь-тироксином. У больных легкой формой гипотиреоза после курса лазеротерапии достигнута компенсация заболевания, что подтверждено исследованием гормонального спектра. Результаты исследований иммунного статуса

у больных легкой степенью гипотиреоза после курса лазеротерапии показали нормализацию субпопуляций лимфоцитов, уровня сывороточных иммуноглобулинов, активности СН5о комплемента и С'}-С4 компонентов комплемента, содержание цитокинов сыворотки крози ИЛ-1 (3, ИЛ-6 и ФНО-а также соответствовали норме (рис. 2,3).

Определение АтМА у больных легким гипотиреозом после курса лазеротерапии не выявило их наличия в диагностическом титре. У больных среднетяжелым гипотиреозом включение в терапию ИЛИ позволило наряду с клинической компенсацией достичь эффективной иммунокоррек-ции (рис. 2, 3). У больных этой группы отмечена нормализация содержания СЭ4+, СВ8+ и СВ22* клеток. Достигнута нормализация уровня ^ сыворотки крови, активности комплемента. Изучение уровня сывороточных цитокинов - регуляторов иммунных реакций в организме, - показал нормализацию содержания в сыворотке крови ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а. В группе больных тяжелым течением гипотиреоза назначение лазеротерапии привело к статистически значимому повышению уровня СЭ8+, снижению содержания СБ22+ клеток по сравнению с группой больных, получавших ионотерапию Ь-тироксином. Попучено также статистически значимое снижение содержания 1§М, понижение активности комплемента и его компонентов С3 и С.(. Под воздействием лазеротерапии отмечено статистически достоверное снижение уровня сывороточных цитокинов ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНО-а в этой группе больных. Важно отметить, что контрольное исследование уровня АтМА в этой группе показало их наличие лишь у 18,2% больных по сравнению с 76,4% - до лечения. У больных, получавших Ь-тироксин, достижение медикаментозного эутиреоза не влияло на изучаемые показатели.

Исследования иммунокорригирующей активности НЛИ в зависимости от длительности гипотиреоза обосновывают необходимость проведения иммунокоррекции на ранних этапах развития заболевания (впервые выявленный гипотиреоз, гипотиреоз длительностью до 1 года), поскольку в этой группе больных после лазеротерапии была достигнута нормализация изучаемых показателей. При длительности гипотиреоза более 5 лет достоверных изменений изучаемых показателей не получено. Результаты работы показали клиническую и иммунокорригирующую эффективность лазерного излучения у больных идиопатическим и послеоперационным гипотиреозом.

СШ+ С 1)4+ С1М+

Легкая степень Средняя степень тяжести Тяжелая степень

Рис. 2. Динамика показателей клеточного и гуморального иммунитета у больных различной тяжестью гипотиреоза под действием ИЛИ. Обозначения:

1. Радиус окружности - нормальный параметр показателей здоровых людей.

2. — — — показатели больных гипотиреозом получавших только заместительную терапию Ь-тироксином (группа 1).

3. —— показатели больных гипотиреозом получавших заместительную терапию Ь-тироксином и ИЛИ (группа 2).

4. - р < 0,05 по отношению к группе 1.

150

□ ИЛ-1Ь РИЛ6 ПФНОа

|Ь

гЬ

х

Д-,

Легкая ст. Легкая ст. (до лечения) (лечение НЛИ)

Средняя ст. Средняя ст. Тяжелая ст. Тяжелая ст.

(Ь-тироксин) (Ь-тироксин+ НЛИ) (Ь-тироксин) (Ь-тнроксин + НЛИ)

Рис. 3. Динамика уровня сывороточных цитокинов у больных различной тяжестью гипотиреоза в зависимости от проводимой терапии.

Примечание: 1

- уровень ИЛ-10 у здоровых лиц;

2 - уровень ИЛ-6 у здоровых лиц; 3 - уровень ФНО-а у здоровых лиц.

Таким образом, иммунные нарушения являются патогенетическим механизмом развития и прогрессировать первичного гипотиреоза (идиопатическо-го и послеоперационного). Эффективность воздействия НЛИ на основные звенья иммунной системы при первичном гипотиреозе зависит от выраженности дисфункции иммунной системы, тяжести и длительности течения заболевания. Иммунные нарушения обратимы на ранних этапах развития заболевания, при легком и среднетяжелом течении гипотиреоза, при тяжелом течении гипотиреоза возможна эффективная иммунокоррекция, что делает возможным контролирование прогрессирования гипотиреоза, сохранение функциональной активности щитовидной железы.

Выводы

1. Послеоперационный и идиопатический гипотиреоз характеризуются однонаправленным нарушением соотношения иммунорегуляторных Т-лимфо-цитов периферической крови: снижением количества СЭ8" повышением СБ4+ клеток, увеличением количества В-лимфоцитов (Сй22+ клеток). Наиболее выраженные изменения имеют место при тяжелом течении заболевания.

2. Для гипотиреоза вне зависимости от этиологии заболевания (идиопатический, послеоперационный) характерно снижение общегемолитической активности комплемента, повышение содержания его компонентов С, и С4 в сыворотке крови, увеличение уровня 1§М, 1£С, снижение ^А, сопоставимое с тяжестью течения заболевания, более выраженные на ранних этапах развития гипотиреоза.

3. У больных гипотиреозом повышено содержание в сыворотке крови И Л-10, ИЛ-6, ФНО-а, зависящее от тяжести заболевания и наиболее значимое на ранних этапах развития гипотиреоза.

4. Низкоинтенсивное лазерное излучение инфракрасного спектра обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом при легком и среднетяжелом течении гипотиреоза: приводит к нормализации показателей клеточного, гуморального звеньев иммунитета, содержания сывороточных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а); при тяжелом течении гипотиреоза - уменьшает степень выраженности этих изменений, но не приводит к нормализации исследуемых показателей. Наибольшая эффективность лазера отмечена при длительности гипотиреоза менее 1 года.

5. Применение ИЛИ в комплексном лечении гипотиреоза способствует нормализации иммунной дисфункции и стабилизации клинической картины на ранних этапах заболевания.

Практические рекомендации

Иммунные нарушения являются одним из ведущих механизмов развития и прогрессирования гипотиреоза, поэтому в спектр лабораторных исследований при этом заболевании рекомендуется включать определение показателей иммунного статуса. Наряду с заместительной терапией L-тирокснном лечение гипотиреоза должно включать иммунокорригирующую терапию. В качестве иммунокорригирующей терапии рекомендуется назначение низкоинтенсивного лазерного излучения инфракрасного спектра. Наиболее эффективно облучение зоны проекции щитовидной железы и гимуса. Лазерное облучение рекомендуется проводить с использованием арсенид-галиевого лазерного аппарата «Узор» инфракрасного спектра, при частоте 1500 Гц, с длиной волны 0,89 мкм, импульсным режимом излучения, средняя выходная мощность излучения не более 2 Вт. Методика лазеротерапии заключалась в накожном облучении щитовидной железы, зоны проекции тимуса (области грудины на уровне второго ребра) и сосудистого пучка в течение 10 минут. Курс из 10 сеансов. С целью лечения и профилактики прогрессирования недостаточности функции щитовидной железы, целесообразно использование лазеротерапии на ранних этапах развития заболевания - при длительности гипоти-эеоза менее 1 года.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Уровень фактора некроза опухолей-а у больных гипотиреозом / Иасликова И.Н., Князева Л.И., Горяйнов И.И. и др. // Тезисы докладов 8-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (8-12 апр., г. Мо-:ква).-М., 2001.-С. 115.

2. Иммунные нарушения у больных гипотиреозом / Масликова И.Н., Князева Л.И., Горяйнов И.И. и др.// Тезисы докладов 8-го Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (8-12 апр., г. Москва). - М., 2001. -1 115.

3. Показатели клеточного иммунитета у больных послеоперационным гипотиреозом / Масликова И.Н., Князева Л.И., Горяйнов И.И., Князева Л.А. // Сб. научных трудов. - Орел, 2001. - С. 21.

4. Уровень сывороточных цитокинов у больных первичным гипотиреозом / Масликова И.Н., Князева Л.И., Горяйнов И.И. и др. // Актуальные проблемы медицины и фармации. - Курск, 2001. - С. 34.

5. Динамика уровня сывороточных цитокинов у больных гипотиреозом на фоне комплексной терапии / Масликова И.Н., Князева Л.И., Горяйнов И.И., Князева Л.А.// Актуальные проблемы медицины и фармации. - Курск, 2001. -С. 35.

6. Показатели гуморального иммунитета у больных гипотиреозом / Масликова И.Н., Князева Л.И., Горяйнов И.И. и др.// Актуальные вопросы последипломной подготовки в 21 веке. - Курск, 2001. - С. 27.

Компьютерная верстка: Л.Г. Асланова Корректор: И.Н. Колядина

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 18.02.2002 г. Подписано в печать 21.02.2002 г. Формат 84x108 V32 Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 404.

Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.