Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние длительной терапии мибефрадилом, доксазозином и фосиноприлом на качество жизни и морфо-функциональное состояние левого желудочка и левого предсердия у больных артериальной гипертензией

РГБ ОД

ТРАНКИН Андрей Иванович

ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ МИБЕФРАДИЛОМ, ДОКСАЗОЗИНОМ И ФОСИНОПРИЛОМ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ И МОРФО-ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА И ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.00.05. - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1999

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии и терапии Российской медицинской академии последипломного образования

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАЕН, доктор медицинских наук, профессор В.А. Орлов.

Официальные оппоненты: Заслуженный деятель науки РФ, академик РАЕН, доктор медицинских наук, профессор В.А. Люсов.

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор H.A. Мазур

Ведущее учреждение:

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита диссертации состоится " " _1999 г. в 10 часов на

заседании диссертационного совета Д 074.04.02. в Российской медицинской академии последипломного образования (123836, г. Москва, Баррикадная ул., 2)

С диссертацией можно ознакомиться в Фундаментальной библиотеке академии (125445, г. Москва, Беломорская ул., 19)

Автореферат разослан 1999 г.

Учёный секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Л.В. Погорельская

py/0- ОЪО-5-10

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является основным структурным изменением сердечной мышцы при гипертонической болезни (ГБ) и считается общепризнанным фактором риска развития нарушений ритма, острых форм ИБС, внезапной смерти (Мазур H.A., Метелица В.И., 1995, Арабидзе Г.Г., 1997). В настоящее время не вызывает сомнения связь ГЛЖ с нарушениями диастолической, а в последующем и систолической функции этого желудочка и снижением коронарного резерва сердца. Частота выявления ГЛЖ во многом зависит от используемого метода и колеблется от 7% при использовании электрокардиографических критериев до 50 -70% при применении таких современных методов диагностики, как эхокардиография.

Исследования последних лет показали, что ГЛЖ является далеко не единственным морфологическим вариантом развития гипертонического сердца. С развитием эхокардиографической (Шляхто Е.В., 1995, Люсов В.А., 1996) диагностики ГЛЖ и более углубленным изучением данной проблемы стало очевидным, что анатомические изменения левого желудочка при ГБ не всегда сопровождаются нарастанием массы миокарда. Оказалось, что в большом проценте случаев происходит изменение геометрии левого желудочка, в частности уменьшение размеров его полости при нормальной массе миокарда. В настоящее время наиболее широко используется термин "ремоделирование миокарда" как более широкое понятие, чем собственно ГЛЖ, а ГЛЖ рассматривается как частный случай ремоделирования структуры сердца, возникающего у больных ГБ.

Регрессия ГЛЖ при АГ под влиянием антигипертензивных средств, как показало опубликованное в 1992г. 2-е проспективное исследование 500 больных с АГ из Восточной Европы (с применением ЭХОКГ), сопровождалось уменьшением частоты кардиоваскулярных осложнений на 15% по сравнению с 35% у тех больных, у которых ГЛЖ либо не изменилась или выросла.

Однако до сих пор остается неясным: 1) сохраняется ли функциональная способность миокарда у таких больных при выполнении нагрузок на фоне приёма АГС; 2) способен ли миокард при достигнутой регрессии ГЛЖ в случае отмены эффективной антигипертензивной терапии выполнять адекватную насосную функцию, так как при ГЛЖ имеет место увеличение содержания в миокарде коллагена и фиброзной ткани, т. е. не возникнет ли опасность развития сердечной недостаточности; 3) каким будет функциональное состояние миокарда при относительно быстрой регрессии ГЛЖ при лабильном течении АГ, и особенно в случаях развития гипертонического криза.

Важной проблемой современной фармакотерапии является не только разработка критериев для дифференцированного применения вазоактивных препаратов, но и прогнозирование их клинической эффективности при длительной терапии (Петров В.И., Недогода C.B., Фролов М.Ю., 1990). В этой связи представляется актуальным использование метода острой фармакологической пробы (ОФП) с вазоактивными препаратами, который позволяет проводить целенаправленную коррекцию имеющихся гемодинамических и нейрогуморальных нарушений и прогнозировать эффективность длительной медикаментозной терапии (Петров В.И., Недогода C.B., 1990).

Чрезвычайно важно отметить взаимосвязь между показателями суточного ритма АД и поражением органов-мишеней, поэтому СМАД дает возможность оценить не только гипотензивный эффект различных препаратов, но и их корригирующее действие на повышенную вариабельность АД и нарушенный циркадный ритм, как неблагоприятные факторы в течении заболевания (Гогин Е.Е., 1993).

Следует отметить что, у многих больных, несмотря на положительную динамику АД, не отмечается улучшения, а у некоторых даже имеется значительное ухудшение самочувствия, в сравнении с самочувствием до начала терапии. Это обстоятельство диктует необходимость изучения вопроса о влиянии изучаемых препаратов на качество жизни больных.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: изучить влияние годичной терапии мибефрадилом, доксазозином, фосиноприлом на качество жизни и морфо-функциональное состояние левого желудочка и левого предсердия у больных артериальной гипертензией. ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Сопоставить ЭХОКГ и ЭКГ - критерии «гипертонического сердца» у больных артериальной гипертензией, провести сравнительную оценку диагностических возможностей этих двух методов.

2. Изучить влияние мибефрадила, доксазозина, фосиноприла на показатели сократительной и насосной функции левого желудочка.

3. Выявить влияние мибефрадила, доксазозина, фосиноприла на регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка и левого предсердия.

4. Оценить влияние мибефрадила, доксазозина, фосиноприла на качество жизни больных АГ.

5. Провести сравнительный анализ влияния изучаемых препаратов на качество жизни и морфо-функциональное состояние левого желудочка и левого предсердия у больных артериальной гипертензией.

6. Выявление возможных нежелательных и побочных эффектов при длительной терапии мибефрадилом, доксазозином, фосиноприлом.

7. Разработать рекомендации по применению мибефрадила, доксазозина, фосиноприла у больных АГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые представлены сравнительные данные по эффективности длительной контролируемой монотерапии 3-мя современными группами антигипертензивных препаратов в отношении динамики ЭХОКГ-параметров и ЭКГ-критериев ГЛП и ГЛЖ и гемодинамических показателей у больных с АГ. Выявлено, что уменьшение ГЛЖ по данным ЭХОКГ и ЭКГ не приводит к снижению насосной и сократительной функции. ЛЖ. Установлена достоверная прямая корреляция динамики Корнелльского вольтажного критерия, специфичного по полу, с динамикой ЭХОКГ-показателей массы миокарда ЛЖ и размера левого предсердия при длительной контролируемой антигипертензивной терапии.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНА ЧИМОСТЬ:

1. Впервые в клинической практике проводилось изучение и комплексная оценка показателей системной гемодинамики в острой фармакологической пробе и при длительной контролируемой монотерапии мибефрадилом и его влияние на качество жизни у больных АГ.

2. Показана целесообразность проведения динамического эхокардиографического наблюдения в комплексе с ЭКГ-исследованиями для контроля медикаментозной профилактики у больных АГ. Выявлено, что такой ЭКГ-признак ГЛЖ, как Корнелльский вольтажный критерий, может служить адекватным критерием выявления и динамики ГЛЖ. Показана необходимость проведения контролируемой антигипертензивной терапии у больных не только с умеренной, но и с мягкой АГ для профилактики развития и прогрессирования неблагоприятных изменений внутрисердечной гемодинамики и ГЛЖ - серьезного независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений и внезапной смерти при АГ.

3. Типы "гипертонического сердца" носят до некоторой степени искусственный характер и не должны постулировать упрощенную схему эволюции структурно-функциональной перестройки миокарда при АГ. Скорее всего, можно допустить различный характер этой взаимосвязи в процессе естественного течения заболевания.

4. У лиц с нарушенным циркадным ритмом и особенно у non-dippers (лица с недостаточным ночным снижением АД, менее чем на 10%) эффективность

нормализации АД и циркадного ритма убывает в ряду «мибефрадил - фосиноприл -доксазозин».

5. Коэффициент «конечный - пиковый» («trough : peak»), FDA USA у доксазозина в дозе 2 мг в сутки оказался меньше 0,50 через 6 месяцев, что потребовало для части больных перехода к двукратному приему препарата (2 раза в сутки по 1 мг), а для остальных - увеличения дозы до 4 мг в сутки.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии и терапии РМАПО.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Материалы диссертации доложены на совместном кафедральном совещании сотрудников кафедры клинической фармакологии и терапии РМАПО и врачей Центральной клинической больницы МПС.

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано пять работ.

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 141 странице и содержит следующие главы: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов исследования и их обсуждение, выводы, практические рекомендации и список литературы. Библиография включает 209 источников, из них 99 отечественных и 110 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 12 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Описание этапов исследования.

В исследование было включено 150 человек со стабильной АГ (диастолическое АД на правой руке 95-114 мм рт. ст.).

Критерии отбора больных:

Наличие артериальной гипертензии, гипертрофии (или увеличение массы миокарда на 10-15% от возрастной нормы) миокарда левого желудочка.

Возраст больных от 20 до 60 лет.

Четкая визуализация структур сердца при ЭХОКГ исследовании.

Критерии исключения:

Наличие симптоматических артериальных гипертензий, подлежащих хирургической коррекции.

Хроническая почечная недостаточность, подлежащая лечению гемодиализом.

Сопутствующая патология печени.

Больные после перенесенного инсульта на фоне артериальной гипертензии.

Беременность, лактация.

Среди включенных в исследование было 89 мужчин (59,3%) и 61 женщина (40,6%). Возраст больных варьировал от 21 до 59 лет, средний возраст составил 39,9±0,78 лет. Давность АГ у больных варьировала от 0 до 18-ти лет, составляя в среднем 6,8±0,33 лет.

Рост больных составил от 152 до 201 см, в среднем 176,1±0,75 см. Вес больных колебался в пределах от 48 до 134 кг, в среднем - 76,43±1,07 кг.

После дифференциальной диагностики всем больным был поставлен диагноз гипертонической болезни I-II стадии по критериям ВОЗ. Наличие ИБС у больных исключалось (с определенными оговорками) по клиническим данным с использованием анкеты Роуза, данным ЭКГ, 24-часового ЭКГ-мониторирования по Холтеру (67 больных) и пробы с физической нагрузкой на велоэргометре или тредмиле (50 больных). У 43 больных (28,7%) была мягкая АГ, у 107 (71,3%) - умеренная АГ. Увеличение индекса Кетле (> 30) отмечено у 82 больных (54,6%); среди больных с мягкой АГ - у 30 (20,0%) больных, среди больных с умеренной АГ - у 52 (34,6%).

Диетические ограничения не устанавливались. Перед началом исследования все больные были ознакомлены с задачей и методами исследования, протоколом исследования, что подтверждалось их письменным согласием.

Этап контролируемой антигипертензивной терапии продолжался 13 месяцев, в том числе 1 месяц - контрольный период с приемом плацебо, и 12 месяцев - активное лечение. После контрольного периода плацебо в условиях рандомизации больные включались в одну из 3 групп для монотерапии мибефрадилом, доксазозином, фосиноприлом.

Доклиническая стадия включала: осмотр, осуществлявшийся утром, регистрацию ЭКГ, ЭХОКГ, рентгенографию грудной клетки и лабораторные тесты (клинический анализ крови, электролиты плазмы, липидный спектр, глюкоза, мочевая кислота, креатинин и мочевина плазмы, активность печеночных трансаминаз, клиническое 3-кратное измерение АД ртутным сфигмоманометром в положении больного лежа после 15 минутного отдыха). Клинический контроль АД и суточное мониторирование АД проводилось вначале и конце плацебо периода. Далее назначались соответственно по группам фосиноприл (моноприл Bristol-Myers Squibb) 10 мг в сутки, доксазозин (тонокардин, PLIVA; кардура, Pfizer) 1 мг в сутки, мибефрадил (позикор, Roche) 50 мг в сутки. Все больные получали соответствующий препарат однократно натощак, утром (с 7 до 9 утра). Первый день лечения обозначался как острая фармакологическая проба в условиях стационара с проведением всем больным СМАД, ЭХОКГ, ЭКГ. Суточное мониторирование АД осуществляли с помощью портативной системы TONOPORT II (PPG-Hellige, Германия) с интервалом 30 минут. Обработку данных суточного мониторирования АД осуществляли с помощью программного пакета на компьютере Pentium II, статистическую обработку проводили с помощью программы Statland 1.0. В дальнейшем обследование больных в полном объеме повторяли через 1, 3, 6, 9, 12 месяцев. При неэффективности монотерапии (АД > 140 и 90 мм рт. ст.) первоначальная доза препарата удваивалась. С доклинического этапа до окончания исследования проводилось анкетирование больных на предмет влияния данных препаратов на качество жизни больных (русский вариант GWBQ Марбургского университета).

Метод эхокардиографии в определении структурных и функциональных изменений левых отделов сердца.

ЭХОКГ исследование проводилось на ультразвуковом аппарате "Mark-500 А" (частота генератора ультразвуковых колебаний 3 Мгц, угол сканирования 90°) фирмы "ATL" (США). Визуализация структур сердца производилась из парастернального и верхушечного доступов по длинной и короткой осям в положении пациента на левом боку или спине.

ЭХОКГ в М-режиме записывалась на фотобумагу со скоростью 50 мм/сек, одновременно со стандартным отведением ЭКГ, сразу ниже створок митрального клапана. Измерения проводились по методу Penn convention, при котором эндокардиальные эхо-сигналы не включаются в толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ (они включаются в размер внутреннего диаметра JDK); толщина МЖПд и ЗСд, а также размер ЛЖ в конце диастолы (КДР) определяются в см на уровне пика R комплекса QRST по ЭКГ, а размер ЛЖ в конце систолы (КСР, см) - на уровне зубца Т. Переднезадний размер ЛП в см определялся от наружной поверхности задней стенки аорты до эндокардиальной поверхности задней стенки левого предсердия в конце систолы ЛЖ. Вычисления проводились минимум по 3-м комплексам двумя независимыми исследователями.

Для расчета объемов ЛЖ из измерений в М-режиме использована известная формула Teichholz et al.: V= (7/2,4 + D) x (D3) в мл, где D- КДР или КСР ЛЖ. Исходя из данного уравнения, вычисляли показатели насосной и сократительной функции ЛЖ-КСО, КДО, УО, %AS, ФВ, и другие. УО (ударный объем) = КДО - КСО (мл); ФВ (фракция выброса) = ((КДО - КСО) : (КДО)) х 100% (%); %AS (% передне-заднего

укорочения ЛЖ в систолу) = ((КДР - КСР) : (КДР)) х 100% (%); МО (минутный объем) = УО х ЧСС (л/мин); ОПСС (общее периферическое сосудистое сопротивление, в дин х сек х см"5) = АДср : МО: где АДср - среднее АД = ДАД + 1/3(САД - ДАД).

Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывалась по формуле: 1,04((МЖПд + КДР + ЗСд)3 - (КДР)3) -13.6 г (Penn convention, Devereux R.B.. Relchek N). Значения ММЛЖ, полученные с помощью этой формулы, показали в фундаментальных исследованиях высокую степень корреляции с данными аутопсии, высокую чувствительность и специфичность.

Для улучшения сопоставимости полученных данных производилась стандартизация показателей в виде индексов, отражающих их отношение к площади поверхности тела больного:

УИ - ударный индекс (мл/м2);

СИ - сердечный индекс (л/мин/м2);

ИММЛЖ - индекс массы миокарда ЛЖ (г/м2).

Нормальными границами показателей считались:

КДР (см) =3,7-5,8 МО (л/мин) = 5.10 - 8.04

КСР (см) =2,3-3,8 СИ (л/мин/м2) =2,7-4.0

КДО (мл) = 100- 167 %AS (%) =28-41

КСО (мл) =35-65 ФВ (%) = 50-75

УО (мл) = 85 -130 ОПСС (дин х сек х см"5) =

УИ (мл/м2) =42-65 = 900 - 1440

Критерием гипертрофии левого желудочка являлось наличие

по крайней мере, двух из 3-х показателей:

- гипертрофия стенок ЛЖ (МЖПд и/или ЗСд) > 1,1 см;

- увеличение ММЛЖ £ 266 г;

- увеличение ИММЛЖ >134 г/м2 - для мужчин и > 110 г/м2 - для женщин. Гипертрофия левого предсердия: размер ЛП > 4,0 см.

Исследование диастолической функции ЛЖ основывается на измерении скорости потока крови через митральный клапан в период наполнения ЛЖ. Исследование проводится из верхушечного доступа в импульсно-волновом режиме допплер-эхокардиографии. Под контролем двухмерного эхокардиографического изображения контрольный объем располагается во входном тракте ЛЖ непосредственно за концами створок митрального клапана с желудочковой стороны, где трансмитральный кровоток обычно максимальный и параллельно потоку крови. Для уменьшения влияния дыхания на форму волны регистрацию допплеровского спектра обычно осуществляют во время поверхностного дыхания. Постоянно-волновой режим допплер-эхокардиографии с этой целью обычно не используется.

Применение метода суточного мониторирования АД.

Суточное мониторирование АД осуществляли с помощью портативной системы TONOPORTII (PPG-Hellige, Германия) со средним интервалом.

При проведении СМАД нами анализировалось около 30 количественных показателей, среди которых следует упомянуть особо суточный индекс, коэффициент «конечный-пиковый».

Суточный индекс (отношение среднедневных показателей к средненочным) или степень ночного снижения АД и частоты пульса (разница между среднедневными и средненочными показателями, выраженная в абсолютных цифрах или в процентах к среднедневным показателям). Для нормального циркадианного ритма АД и частоты пульса характерны не менее чем 10% снижение во время сна и суточный индекс >1,1.

Коэффициент Trough-to-peak (Т/Р). Этот параметр позволяет лучше характеризовать терапевтический профиль антигипертензивных средств, дает информацию о снижающем АД действии лекарства. Для этого сравниваются 2

показателя: показатель снижения АД в конце интервала между приемами препарата (trough - умеренное, или остаточное действие) и показатель наибольшего снижения АД в течение этого интервала (peak - максимальное, или пиковое действие). Важно отметить, что при расчетах ТУР показатели АД в этих точках должны сравниваться с аналогичными цифрами при использовании плацебо.

С помощью этого коэффициента можно оценить стабильность эффекта снижения АД в течение интервала между приемами лекарства и определить продолжительность его действия.

Идеальный Т/Р, близкий к 100%, указывает, что препарат не влияет на суточную вариабельность АД. Низкий Т/Р (менее 50%) свидетельствует о возможном усилении вариабельности АД и, следовательно, увеличении риска поражения органов-мишеней и кардиоваскулярньгх осложнений.

Для нормального циркадианного ритма АД характерны степень его ночного снижения от 10 до 20-22% и суточный индекс не менее 1,1. При нарушенном циркадианном ритме отмечается незначительное снижение АД в ночные часы или даже его повышение относительно дневных показателей, суточный индекс в этих случаях меньше 1,1.

Метод электрокардиографии в определении гипертрофии левого предсердия и желудочка, неспецифических изменений конечной части желудочкового комплекса.

Регистрация ЭКГ у всех больных в течение всего периода проводилась на одном и том же приборе (6-ти канальном электрокардиографе "Mingografe 34" фирмы Siemens Eleme /Швеция/ в 12 стандартных отведениях) одним и тем же персоналом. Расшифровка ЭКГ проводилась вручную двумя независимыми исследователями с последующей сверкой данных.

Анализировали следующие показатели: ЧСС, источник ритма, наличие эктопической активности, продолжительность зубца Р, интервалов PQ и QT, комплекса ORS, наличие нарушений проводимости, гипертрофии отделов сердца, изменения конечной части желудочкового комплекса.

Гипертрофию левого предсердия (ГЛП) определяли по критериям Fröhlich наличие хотя бы 2-х из 4-х следующих критериев:

1)терминальный отрицательный компонент зубца Р или терминальный индекс, рассчитанный как произведение продолжительности и глубины отрицательной фазы зубца Р в отведении Vi < -0,04 мм/сек;

2) индекс Макруза (P/PQ-P) в отведении II > 1,6;

3) высота Р в отведении 11 > 0,3 mV; и

4) продолжительность Р > 0.12 сек).

Для выявления ГЛЖ пользовались следующими критериями:

1) Вольтажный критерий Sokolow-Lyon (Rv5(V6) + Svi S 3,5 mV).

2) Корнелльский вольтажный критерий, специфичный по полу (Sv3 + R«vi > 2.4 mV для мужчин), (для женщин - Sv3 + Ravi >2,1 mV).

3) Критерии Fröhlich: сумма наиболее высокого прекордиального зубца R и наиболее глубокого зубца S > 4,5 mV, отклонение комплекса QRS во фронтальной плоскости < -30°, отклонение оси зубца Т > 180° по отношению к оси ORS;

4) Вольтажные критерии Миннесотского кода : 3-1 (R > 2,6 mV в Vs, или V6 либо R > 2 mV в I, II, III или aVF отведениях, либо R > 1,2 mV в aVL) и 3-3 (2 mV R < 1,5 mV в I отведении, либо Rvs(v6) + Svi > 3,5 mV);

5) Балльная оценка по Romhilt-Estes, включающая в себя оценку в баллах следующих показателей: вольтажные признаки ГЛЖ и наличие зубцов R или S в стандартных отведениях £ 2 mV или Svi(V2) ^ 3 mV (3 балла); наличие депрессии сегмента ST в отведениях I, aVL, V5, Vt, (2 балла); ГЛП (3 балла); отклонение

электрической оси сердца < -30° (2 балла); увеличение времени внутреннего отклонения > 0,05" при продолжительности QRS à 0,09" (1 балл). Достоверным критерием ГЛЖ по Romhilt-Estes считали наличие > 5 баллов. Оценивали также наличие, глубину и форму депрессии сегмента ST и инверсии зубца Т (признаки 5-1 и 5-2 по Миннесотского коду).

Оценка качества жизни.

Это обобщающее понятие, имеющее значение для выбора препарата и оценки его влияния на больного. Под термином качество жизни (КЖ) понимают физические, социальные и эмоциональные стороны самочувствия больного, а также его физические, психологические, познавательные и сексуальные способности. Оценку КЖ проводили на всех этапах данного исследования путем опроса больных по опроснику GWBQ Марбургского университета (который обладает высокой надежность и валидностью для русскоязычной популяции больных с АГ)- Оценка показателей проводилась по основным 8-ми шкалам с использованием дополнительных параметров.

Статистический анализ данных.

Статистический анализ данных проводился с использованием системы статистического анализа SAS (Statistical Analysis System). Применялись стандартные методы вариационной статистики: вычисление средних, стандартных ошибок (М±т), достоверность различий определялась с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок и парных измерений. Проводился корреляционный анализ связей между показателями ЭХОКГ, ЭКГ и АД в динамике. Достоверность различий в частоте выявления неблагоприятных клинических признаков оценивалась с помощью X2 - критерия Пирсона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Исходные данные больных, включенных в исследование (конец 4-х недельного периода плацебо).

В конце 4-х недельного периода плацебо САД колебалось в пределах от 138 до 182 мм рт. ст. составляя в среднем 170,9±0,9 мм рт. ст. Среднегрупповые значения ДАД составили 107,9±0,4 мм рт. ст. ЧСС варьировала в значительных пределах, в среднем достигая значения 56,8±0,6 уд. в мин.

Показатели эхокардиографии.

Левое предсердие визуализировалось чётко у всех больных. Размер ЛП составил в среднем 3,97±0,02 см. У 73 (48,67%) больных была выявлена ГЛП.

Размеры и объёмы ЛЖ: КДР в начале исследования составил в среднем 5,9±0,04 см., а КСР - 3,55±0,04 см. Средние значения КДО и КСО исходно составляли 184,4±0,8 мл и 54,5±1,6 мл соответственно. УО составил в среднем 130,1±1,5 мл, а УИ 68,4±1,0 мл/м. Значения КДР(КДО) превышали границы нормы у 81 (54%) больного, КСР(КСО) - у 38 (25,33%) больных, УО у 79 (52,67%),а УИ у 84 (56%) больных. Толщина МЖПд исходно варьировала от 0,9 до 1,4 см, составляя в среднем 1,215±0,008 см. Гипертрофия МЖПд имела место у 102 (68%) больных, а среднегрупповые значения толщины ЗСд составили 1,047±0,008 см, при том индивидуальные значения варьировали от 0,7 до 1,3 см.

Масса миокарда ЛЖ. ММЛЖ исходно в среднем составляла 366,84±4,1 г, превышая норму у 112 (74,76%) больных. Индекс ММЛЖ изменялся от 110 до 257 г/м2. У 108 (72%) больных ИММЛЖ был выше нормы.

Показатели центральной гемодинамики. МО составил в среднем 7,4±0,1 л/мин. В целом значения МО превышали норму у 76 (50,7%) больных. Среднегрупповые значения СИ составили 3,7±0,1 л/мил/м2. Величина ОПСС составила в среднем 1451 ±28 дин х сек х см"5. У 3-х больных индивидуальные значения ОПСС были несколько ниже нормы(2,0%),а у 110 (73,33%) - выше нормы.

Показатели систолической функции. Среднегрупповые значения % передне-заднего укорочения ЛЖ в систолу исходно составили 41,5+0,7%. У двух больных данный показатель был чуть ниже границ нормы (3%). Напротив, у 76 больных (50,67%) — выше нормы. У одного больного (0,66%) ФВ была умеренно снижена.

ЭКГ - критерии гипертрофии левых отделов сердца.

ЭКГ-критерии ГЛП. Признаки ГЛП по критериям Fröhlich в начале исследования отмечены у 9 больных (6%). Значения терминального индекса ¿-0,04 мм/сек выявлены у 22 больных (14,67%). Индекс Макруза превышал границы нормы у 48 больных (32%).

ЭКГ-критерии ГЛЖ. После месячного курса плацебо у обследуемых больных не было ЭКГ-признаков ГЛЖ по Критериям Fröhlich, Romhilt-Estes.

Вольтажный критерий Sokolow-Lyon колебался от 1,6 до 4,4 мВ и в среднем составил 2,85+0,06 мВ. Увеличение данного вольтажного критерия отмечено у 37 (24,67%) больных. Вольтажные критерии по Миннесотскому коду выявлены у 33 (22%) больных. Корнелльский вольтажный критерий изменялся от 0,5 до 3,1 мВ,в среднем составляя 1,64±0,5 мВ. Содержание данного критерия оказалось повышенным у 25 (16,67%) больных.

Неспецифические изменения конечной части желудочкового комплекса.

Депрессии сегмента ST выявлены до проведения гипотензивной терапии у 16 больных (10,67%). Число отведений, где они были зарегистрированы, составило 17. Инверсии зубца Т отмечались у 11 больных (7,33%). Количество отведений с инверсиями зубца Т составило 10.

Корреляционная связь между исходными клиническими показателями, уровнем АД с результатами ЭХОКГ и ЭКГ.

Показатели | Возраст | Инд. Кетле | Длит. АГ | САД | ДАД

Показатели ЭХОКГ

ЛП +0,34*** +0,52**** +0,26** +0,36***

КДР +0,45****

КСР +0,24*

КДО +0,39****

КСО +0,19*

УО +0,40****

УИ +0,22*

МО +0,51**** +0,32** +0,26**

СИ +0,31*** +0,33** +0,26**

ОПСС -0,44****

ФВ

%AS

МЖПд +0,28** +0,45**** +0,33** +0,27**

ЗСд +0,32* ** +0,27**

ммлж +0,23* +0,52**** +0,20*

иммлж +0,30** +0,29** +0,20*

ЭКГ - критерии ГЛП и ГЛЖ

Терминальный индекс -0,28** -0,28** -0,19*

Индекс Макруза -0,19*

Критерий Sokolow-Lyon (mV) -0,23*

Корнелльский вольтажный критерий (тУ) +0,25** -0,32***

вольтажные критерии Миннесот-ского кода

ГЛП - РгоЫюЬ

Депрессии БТ

Инверсии зубцаТ

В таблице указаны только статистически достоверные корреляционные значения. * - р < 0,05, ** - р<0,01,***- р< 0,001,****- р< 0,0001

Связь ЭХОКГ-показателей ЛП и ЛЖ с ЭКГ-критериями ГЛП иГЛЖ.

Показатели ЭКГ Показатели ЭХОКГ

ЛП КДР МЖПд ЗСд ММЛЖ ИММЛЖ

Терминальный индекс -0,39*** -0,21** -0,24* -0,21*

Индекс Макруза

Критерий 8око1о\\г-Ьуоп (тУ)

Корнелльский вольтажный критерий (тУ) +0,31** +0,21** +0,21* +0,28* +0,21*

В таблице указаны только статистически достоверные корреляционные значения. * - р <0,05, ** - р<0,01,***- р< 0,001,****- р<0,0001

Оценка суточного ритма и вариабельности АД

102 человека - Офрегэ-пица с нормальным ночьым сшжением АД (на 10-22%) 21 человек - Могкйрреге-лща (с недостаточным сужением ночного АД, <10%) 25 человек - С^г-сИррегэ-лща (чрезмерное а«кение ночного АД. > 22 %) 2 человека - МдИ-реакеге (показатель ночного снюкения АД жлеет отрицательное значение)

□ 68,0%

На представленной диаграмме показано распределение больных на основании оценки степени снижения ночного АД.

1) По Данным MRFIT (1997) больные из группы («Non-dippers») имеют более высокий риск развития инсульта (в 4 раза чаще, чем у лиц с нормальным ночным снижением АД, при чём 2/3 инсультов приходится на так называемые «геморрагические» и 1/3 - на «ишемические»). Риск развития опасных для жизни аритмий у них также в 3,7 раза выше (так как масса миокарда у таких больных зачастую выше).

2) У лиц с чрезмерным ночным снижением АД («Over-dippers, extreme-dippers») по данным того же исследования, в 3,5 раза чаще возникают инсульты, чем у лиц с нормальным ночным АД (при чём, почти 100% это «ишемические инсульты»). Такие больные имеют, как правило, признаки скрытой или манифестирующей почечной недостаточности. Кризовое течение АГ в этой группе доминирует. Гипотензивная терапия таким пациентам назначается с особой осторожностью (выше частота коллаптоидных реакций).

3) У незначительной грУппы больных («Night-peakers») ночное давление превышает дневное. До развития инсультов у таких больных фульминантно развивается почечная недостаточность, ангиопатия сетчатки с быстрой потерей зрения. Считается, что эта группа самая неблагоприятная в плане прогноза, хотя с внедрением новых лекарственных препаратов, это утверждение уже не кажется таким бесспорным.

Феномен «гипертония на белый халат» («white coat hypertension»).

При проведении СМ АД у 18 человек (12%) отмечался «парадоксальный» подъём АД (в большей степени систолического), в среднем на 35,8 мм рт. ст. во время посещения врача. Таким больным проводилось повторное суточное мониторирование АД в течение следующих суток, при этом портативную систему больные передавали в клинику опосредованно (привозили родственники). В противном случае такого подъёма АД не наблюдали. Поскольку у всех этих пациентов имелись периоды истинного подъёма АД, им проводилась гипотензивная терапия в объёме, предусмотренном данным исследованием. По данным американского проспективного «Исследования кровяного давления в Текумсе» (1983) эта группа населения подвержена значительно более высокому риску развития коронарной болезни сердца и у них чаще развивается поражение органов-мишеней.

Связь данных СМАД со степенью гипертрофии ЛЖ.

Параметры СМАД обладали большей предсказательной ценностью в плане выраженности ГЛЖ, чем обычное разовое измерение АД. Очевидно, что корреляция ИММЛЖ с систолическим АД значительно теснее, чем с ДАД. При этом с показателями АД, зарегистрированными при мониторировании в ночное время (с 20 час до б час утра) эта зависимость значительнее, чем с уровнем АД в дневное время (с 6 час утра до 20 час).

Распределение больных в зависимости от вида ремоделирования миокарда ЛЖ.

В зависимости от значений относительной толщины стенок миокарда левого желудочка (ОТС=2 х ЗСд/КДР), а также от наличия признаков дилятации ЛЖ, учитывая соотношение МЖПд/ЗСд. Все больные были разделены на следующие группы (см. также диаграмму):

1.) Больные с признаками концентрической ГЛЖ (ИММЛЖ больше нормы, ОТС более 0,45) - 30 человек (20%).

2.) Больные с признаками концентрического ремоделирования ЛЖ (ОТС более 0,45, ИММЛЖ не увеличен) - 11 человек (7,33%).

3.) Больные с признаками эксцентрической ГЛЖ( ОТС менее 0,45, ИММЛЖ увеличен у большинства больных признаки дилятации ЛЖ) - 107 человек (71,33%).

4.) Больные с асимметричной ГЛЖ (отношение МЖПд/ЗСд более 1,5) - 2 человека (1,33%).

Эксцентр№«ская ГЛЖ Концентрическая ГЛЖ Концентрическое ремоделирование миокарда Асси^етр^еское ГЛЖ

□ 71,33%

При анализе параметров гемодинамики в группах больных с различными видами ремоделирования миокарда ЛЖ нами не было выявлено различий ни по уровню АД, ни по длительности заболевания. Это обстоятельство лишний раз показывает до некоторой степени искусственный характер представлений об эволюции структурно-функциональной перестройки миокарда при АГ. Сравнительный анализ между суточным ритмом АД и изменением геометрии ЛЖ позволяет лучше понять глубинный характер этих изменений.

Хотя объём выборочной совокупности данного исследования не столь значительный (150 человек), но некоторые закономерности всё-таки удаётся установить:

1) Лица с нормальным снижением АД доминируют в группе больных с эксцентрической ГЛЖ, но в то же самое время здесь самое большое число эпизодов повышения АД в ранние утренние часы.

2) С другой стороны, у лиц с концентрической ГЛЖ степень снижения ночного АД недостаточна. Подъём АД в утренние часы незначителен.

3) На примере 2-х этих групп (больные с концентрической и эксцентрической гипертрофией МЛЖ) можно наблюдать определённый негативный параллелизм двух факторов риска осложнений АГ: это, с одной стороны, - недостаточное снижение АД в ночные часы (преобладает риск инсульта) и, с другой стороны, - повышение АД в ранние утренние часы (риск острого инфаркта миокарда и опасных для жизни аритмий преобладает над риском инсульта). Хотя такое утверждение небесспорно, большинство авторов в широких рандомизированных исследованиях осторожно указывают на такие же закономерности (O'Brien, J.Müller, M.Myers, T.Morgan, T.Anderson, FDA USA, 1998).

Бесспорно, такой важный прогностический признак, нуждается в дальнейшем изучении и детализации. Из-за небольшого числа больных, имеющих концентрическое ремоделирование МЛЖ и асимметричный тип ГЛЖ, какие либо заключения по этому поводу сделать не представляется возможным. Не вызывает сомнения, что подъем АД в ранние утренние часы и недостаточное снижение АД в ночное время являются независимыми, негативными факторами риска осложнения АГ.

□1 ■ 2

□ 3

□ 4

Острая фармакологическая проба.

Острая фармакологическая проба проводилась в условиях клиники, после 4-х недельного периода плацебо. После рандомизации получилось три, достаточно однородных группы больных по 50 человек в каждой. Программа острого фармакологического теста включала в себя обязательное СМАД, регистрацию ЭКГ до приёма препарата, через 1, 3, 6, 12, 24, 36 часов. Все наблюдаемые вели «дневник самочувствия». 1-я группа больных получила 1 мг доксазозина (кардуры, тонокардина), 2-я - 50 мг позикора, а 3-я соответственно 10 мг моноприла. Диетологических ограничений не было. Контроль диуреза был поручен самим больным.

В конце острой фармакологической пробы всем больным проведено ЭХОКГ-исследование. При этом, статистически достоверными оказались следующие показатели: ОПСС, УО, ФВ, МО (р - менее 0,05).

Очевидно, что, обладая различными механизмами действия, все три препарата в острой фармакологической пробе оказали гипотензивное действие за счёт снижения ОПСС. Гипотензивное действие в острой фармакологической пробе убывает в ряду «доксазозин - фосиноприл - мибефрадил».

Следует отметить в целом хорошую переносимость всех трёх препаратов. Побочные эффекты доминировали у доксазозина («эффект первой дозы»), который вероятнее всего связан с автономизацией альфа-2-адренорецепторов с одной стороны, и блокадой центральных альфа-1-адренорецепторов, которые подавляют тахикардию - с другой. Побочные эффекты двух других препаратов, скорее всего, обусловлены рефлекторными влияниями в ответ на снижение ОПСС.

При анализе снятых во время острой фармакологической пробы ЭКГ, не отмечено диагностически значимых нарушений проводимости и ритма. Лабораторные показатели также не обнаруживали значимых отклонений от значений, полученных в период плацебо. Дальнейшее исследование было продолжено по намеченному плану.

Сравнительная характеристика динамики АД, ЧСС, эхокардио-графических и электрокардиографических показателей на фоне 12-ти месячной монотерапии доксазозином, мибефрадилом и фосиноприлом.

Существенной разницы в исходных значениях САД, ДАД и ЧСС между тремя рандомизированными подгруппами больных не отмечено. Каждая подгруппа включала в себя по 50 больных с преимущественно среднетяжелым течением АГ.

Динамика уровня АД на фоне 12-ти месячной монотерапии демонстрировала практически одну и ту же тенденцию, независимо от принимаемого препарата. Существенным обстоятельством, которое необходимо отметить особо, является тот факт, что мибефрадил в дозе 50 мг в сутки уже к концу 4-ой недели обнаружил достоверное снижение САД и ДАД, а фосиноприл и доксазозин - лишь к 3-му месяцу от начала лечения. В дальнейшем стабильный гипотензивный эффект сохранялся у всех трех препаратов. Достоверной динамики ЧСС не выявлено ни у одного из препаратов. Клиническая эффективность оценивалась при индивидуальном анализе как полный гипотензивный эффект при снижении АД2140/90 мм рт. ст. и как частичный -при снижении ДАД менее чем на 10% (при отсутствии повышения САД выше исходного). Снижение среднего АД менее чем на 10% расценивалось как отсутствие антигипертензивного эффекта. В данном исследовании при наличии частичного гипотензивного эффекта или отсутствии такового суточная доза препарата удваивалась. В случае возникновения любого побочного эффекта (либо учащения гипертонических кризов, либо гипотонии) больной обращался в клинику досрочно. При этом ему проводился весь спектр исследовании, предусмотренных данным наблюдением. Увеличение дозы препарата давало хороший результат в подгруппе

доксазозин, слабый в подгруппе мибефрадила, практически не увеличивался гипотензивный эффект при увеличении суточной дозы фосиноприла свыше 20 мг/сут.

За 12 месяцев монотерапии полный гипотензивный эффект был достигнут у 126 больных (84%) .частичный - у 21 больного (14%), отсутствовал антигипертензивный эффект у 3 больных (2%). Таким образом, интенсивность гипотензивного действия у трёх изучаемых препаратов практически одинакова.

Динамика ЭХОКГ-показателей на фоне 12-ти месячной контролируемой антигипертензивной монотерапии.

Размер левого предсердия.

Сроки наблюдения Доксазозин Мибефрадил Фосиноприл

Исходно (после рандомизации) 3,98±0,04 3,96±0,03 3,97±0,04

Через 1 месяц 3,97±0,06 3,95±0,05 3,96±0,07

Через 3 месяца 3,97±0,03 3,95±0,03 3,92±0,03

Через 6 месяцев 3,96±0,04 3,94±0,04 3,90±0,04

Через 9 месяцев 3,95±0,03 3,93±0,05 3,88±0,03

Через 12 месяцев 3,94±0,04 3,92±0,03 3,86±0,05

% регрессии 1,01% 1,01% 2,77%

Размер левого желудочка. Конечно-диастолический размер.

Динамика КДР левого желудочка на фоне 12-ти месячной монотерапии доксазозином, мибефрадкпом и фосиноприлом.

■Доксазозин — ■ —Мибефрадил • - А- - Фосиноприп

Конечно-систолический размер.

Динамика КСР левого желудочка на фоне 12-ти месячной монотерапии доксазозином, мибефрадилом и фосиноприлом.

Доксазозин — ■ — Мибефрадкл . • А- - Фосинолрил

Ударный объем и ударный индекс.

Динамика УО левого желудочка на фоне 12-ти месячной монотерапии доксазозином, мибефрадилом и фосиноприлом.

■Доксазоэмн — Ш- —Ммбефрадил - - А- - Фосинолрил

Динамика УИ левого желудочка на фоне 12-ти месячной монотерапии доксазозином, мибефрадилом и фосиноприлом.

Доксазозин — > —Ц<бефрадил - ■ А- - Фосиноприл |

Показатели центральной гемодинамики. Минутный объём и сердечный индекс.

Динамика МО на фоне 12-ти месячной монотерапии доксазозином, мибефрадилом и фосиноприлом.

■ Доксазозин — И —Мибефрадил - • А- - Фосиноприл]

Динамика СИ на фоне 12-ти месячной монотерапии доксазозином, мибефрадилом и фосиноприлом.

■ Доксазозин — Ш — 1Л<бефрадил • 'А* * Фосиноприл |

Общее периферическое сосудистое сопротивление.

Динамика ОПСС на фоне 12-ти месячной монотерапии доксазозином, мибефрадилом и фосиноприлом.

■ Доксазозин — Я — Мибефрадил ■ • Фосиноприл [

Показатели систолической функции ЛЖ.

Динамика ФВ левого желудочка на фоне 12-ти месячной терапии доксазозином, мибефрадилом, фосиноприлом.

Доксазозин — В — ЛЛйефрадил - - А- • Фосинолрил!

Динамика ДБ0/» левого желудочка на фоне 12-ти месячной терапии доксазозином, мибефрадилом, фосиноприлом.

■Доксазозин — И —Мибефрадил - - А- • Фосинолрил |

Стенки левого желудочка.

Динамика размеров МЖПд через 12 месяцев монотерапии доксазозином, мибефрадилом, фосиноприлом.

■ Доксазозин — Ш -Мибефадил --А--Фосиноприл |

Динамика размеров ЗСд через 12 месяцев монотерапии доксазозином, мибефрадилом, фосиноприлом.

■Дсжсазозии — > -Мибефрадип • -А* • Фосиноприл [

Индекс массы миокарда левого желудочка.

Динамика размеров ИММЛЖ через 12 месяцев монотерапии доксазозином, мибефрадилом, фосиноприлом.

.........A-lSSäT *-М.-1ГТ,а».........AJ 76,92

N "

\ 4L 171,25 >kl7n* 4 ^

•ч ^ 166,48 V

Ч, ^^ V ^♦461,22 Vvv

Исюдно Через 1 мес. Через Змее. Через 6 мес. ЧерезЭмес. Через 12нес.

| —Доксазозин — > — Мибефрадил * - А- - Фосиноприл |

Динамика частоты ГЛП и ГЛЖ по данным ЭХОКГ через 12 месяцев контролируемой антигипертензивной терапии.

Частота ГЛЖ за 12 месяцев монотерапии снизилась в целом по группе из 150 человек со 100% (150 человек) до 78,67% (118 человек), при р - менее 0,01. Эта тенденция отмечена во всех подгруппах. Частота ГЛП в целом по группе из 150 человек снизилась с 48,67% (73 человека) до 37,33% (56 человек). Эта тенденция статистически достоверно отмечена во всех подгруппах (особенно у фосиноприла).

Хотя широко распространено мнение, что концентрическая ГЛЖ формируется при длительном и тяжёлом течении АГ и плохо поддаётся коррекции, нами отмечено достоверное "реремоделирование" миокарда и у таких больных. По-видимому, эффективность фосиноприла у таких больных и сопряжена с тем обстоятельством, что при длительном течении АГ на первый план выходят более тонкие механизмы прогрессирования ГЛЖ. связанные с нарастающей, порочной дисфункцией РААС. Асимметричная ГЛЖ, которая, по мнению большинства авторов, отражает становление АГ, регрессировала на фоне лечения полностью. Концентрическое ремоделирование также подвергается обратному развитию (правда, число таких больных в нашем наблюдении не велико). Влияние гипотензивной терапии на эксцентрическую ГЛЖ неоднозначно и требует дальнейшего изучения при многоцентровых рандомизированных исследованиях.

Геометрия левого желудочка после 12-ти месячной гипотензивной монотерапии

Экецентр№*еская ГЛЖ (98 человек) —

□ 1

Концекгртеская ГЛЖ (20 человек) ^ . Концентрическое ремодельфование ЛЖ (3 человека; аз Нормальная геометрия ЛЖ (29 человек) 04 Ассиметричная ГЛЖ(0 человек) ,5

О 65.33%

□ 19,33%

Динамика показателей СМ АД на фоне контролируемой 12-ти месячной антигипертензивной терапии доксазозином, мибефрадилом и фосиноприлом.

Во всех трёх подгруппах отмечено достоверное снижение САД и ДАД, что сопровождалось достоверным уменьшением перегрузки давлением и незначительным уменьшением вариабельности АД. В подгруппе мибефрадила доминировало позитивное влияние на ночное снижение ДАД, причём разнонаправлено: у лиц со слабым снижением ночного ДАД отмечалось его понижение, а у лиц с чрезмерным снижением постепенная нормализация ночного ДАД. Мибефрадил также статистически достоверно снижал скорость подъёма САД и ДАД в утренние часы.

Категории больных ло степени снижения ночного ДАД после лечения

Dippers • лица (123 человека) Norvdippers - лица (9 человек) Over-dippers - лица (18 человек)

N^ht-peakers (0 человек)

В 32%

Фосиноприл оказывал подобное, но менее выраженное влияние на эти показатели. Доксазозин, хотя в большей степени чем другие препараты, вызывал регресс ГЛЖ и лидировал по подгруппам по выраженности гипотензивного эффекта, уступал всё же двум другим подгруппам по влиянию как на степень снижения ночного ДАД, так и на скорость утреннего подъёма САД и ДАД. Это обстоятельство вновь показывает отсутствие параллелизма между снижением АД с одной стороны, ЭХОКГ-похазателями - с другой, и закономерностями изменений показателей СМАД - с третьей.

Оценка коэффициента «trough:peak» (Т/Р) для доксазозина, мибефрадила и фосиноприла по данным СМАД и с учётом дозы препарата.

Препарат Срок наблюдения Средняя суточная доза (мг) Конечно-пиковый коэффициент (значение округлено до целых)

Доксазоэин 1 мес. 1,0 77%

3 мес. 1,82 70%

6 мес. 2,80 53% (см, примечание внизу табл.)

9 мес. 3,22 68%

12 мес. 3,22 69%

Мибефрадил 1 мес. 50 80%

3 мес. 78 80%

6 мес. 100 81%

9 мес. 116 73%

12 мес. 116 79%

Фосиноприл 1 мес. 10 69%

3 мес. 19 72%

6 мес. 22 74%

9 мес. 24,2 77%

12 мес. 24,2 77%

Примечание к таблице: через 6 месяцев от начала терапии у большинства больных принимавших 2 мг доксазозина в сутки конечно-пиковый коэффициент оказался менее 50%, что потребовало для части больных перехода к двукратному приёму препарата (2 раза в сутки по 1 мг), а для остальных - увеличения дозы до 4 мг, в сутки.

ЭКГ - критерии ГЛП и ГЛЖ на фоне 12-ти месячной монотерапии доксазозином, мибефрадилом, фосиноприлом.

ЭКГ - критерии ГЛП. Достоверных различий во влиянии изучаемых препаратов на ЭКГ - показатели, характеризующие ГЛП, не было выявлено.

ЭКГ - критерии ГЛЖ. Во время проведения настоящего исследования не было выявлено ЭКГ- признаков ГЛЖ по критериям Fröhlich & Romhilt-Estes.

Критерии ГЛЖ по Миннесотскому коду во всех трёх подгруппах демонстрировали одну и ту же тенденцию (уменьшение), независимо от препарата. Вольтажный критерий Соколова-Лайона также не давал достоверных отличий во влиянии препаратов на ЭКГ- показатель ГЛЖ. Лишь Корнелльский вольтажный критерии статистически достоверно (р - менее 0,05) был связан с истинными значениями регрессии ГЛЖ. Что касается неспецифического изменения конечной части желудочкового комплекса, то не получено каких-либо достоверных данных о влиянии на него изучаемых препаратов.

Выбор того или иного антигипертензивного препарата основан не только на его гипотензивной эффективности, но и на оценке их возможных нежелательных воздействий на метаболические процессы. Актуальнейшим вопросом остаётся влияние

препаратов на количественную и качественную концентрацию липидов и липопротеинов в крови, особенно у больных группы риска, к которым, безусловно, относятся больные с АГ. Гиперлипидемия - важнейший (если не основной) фактор риска ИБС, и уменьшение уровня холестерина на 1% сопровождается снижением частоты заболеваемости на 2 - 3%. Разные классы антигипертензивных препаратов оказывают неодинаковое влияние на уровень липидов. Так у р-адреноблокаторов отмечено негативное влияние на качественный состав липидов крови (повышается уровень триглицеридов, ЛПОНП, снижается концентрация ЛПВП, концентрация ЛПНП либо не изменяется, либо увеличивается), сходное действие оказывают и диуретики. В настоящем исследовании на протяжении 12 месяцев оценивалось влияние монотерапии доксазозином, мибефрадилом и фосиноприлом на концентрацию общего холестерина, а также качественные характеристики липидов: ТГ, ЛПВП, ЛПНП, ЛПОНП. Все три препарата достоверно снижали концентрацию общего холестерина: доксазозин на 5,75%, фосиноприл на 3,45% мибефрадил на 2,1%. Статистически достоверное снижение общего холестерина происходило в различные сроки (р< 0,01): у доксазозина через 3 месяца от начала терапии, а у фосиноприла и мибефрадила - в конце 9-го месяца. Иную картину давала гипотензивная монотерапия относительно влияния на концентрацию триглицеридов: мибефрадил статистически достоверно не оказывал влияния на их концентрацию, доксазозин снижал ее на 17,37% от исходных значений (притом достоверно через 3 месяца от начала лечения), а фосиноприл снижал на 9,09% (достоверно через 9 месяцев лечения). Сходное влияние оказывали препараты и на концентрацию ЛПНП. Что касается ЛПВП, то отмечено разнонаправленное влияние изучаемых препаратов на их концентрацию: доксазозин значительно повышал ее (на 18,60%, достоверно - с 3-го месяца лечения). Фосиноприл также увеличивал содержание ЛПВП в крови, но не столь значительно (+8,7% достоверно через 9 мес. от начала лечения). Мибефрадил, хотя статистически недостоверно, но всё же имел тенденцию к понижению концентрации ЛПВП (-2,22%).

Побочные эффекты, отмеченные при проведении контролируемой 12-ти месячной антигипертензивной монотерапии доксазозином, мибефрадилом и фосиноприлом.

Общая частота побочных эффектов у трёх изучаемых подгрупп препаратов была практически одинакова.

Ниже представлено схематическое изображение распределения побочных эффектов изучаемых препаратов во времени.

Схематическое изображение распределения побочных эффектов во времени

|-Доксазозин — — Мибефрадил ■ - . -Фосиноприл":

Количество случаев

Доксазозин Мибефрадил Фосиноприл

Сердечно-сосудистые 9(18%) 7(14%) 5 (10%)

Желудочно-кишечные 10 (20%) 18(36%) 8 (16%)

Дыхательные -(0%) -(0%) 12(24%)

Общие 18(36%) 10(20%) 14(28%)

Общее число случаев 37 (74%) 35 (70%) 39 (78%)

Таким образом, пик побочных эффектов доксазозина точно обозначен между 1-м и 3-им месяцами лечения и далее убывает. Мибефрадил дает двугорбую низко амплитудную кривую побочных эффектов (два подъёма частоты: на 6-м и 1-ом месяцах лечения). Побочные эффекты фосиноприла плавно нарастали к концу 12-го месяца лечения. Самыми частыми побочными эффектами доксазозина являлись головокружение и головная боль, мибефрадил вызывал преимущественно желудочно-кишечные расстройства. Самым частым побочным эффектом фосиноприла был кашель (что вообще характерно для ИФКА). Появление кашля обусловлено, по-видимому, избыточным накоплением брадикинина. Тем не менее, на фоне 12-ти месячной терапии не было отмечено ни одного грозного осложнения терапии. Отмены препарата не было ни в одной подгруппе. Следует особо отметить, что не получено статистически достоверных данных о негативном влиянии ни у одного препарата на гемопозз. Проаритмогенных эффектов также не отмечено. Достоверно не отмечено увеличения активности печёночных трансаминаз, концентрации калия и креатинина, равно как и азота мочевины. Уровень мочевой кислоты также достоверно не изменялся.

Влияние доксазозина, мибефрадила и фосиноприла на показатели качества жизни в ходе 12-ти месячной контролируемой гипотензивной терапии.

Сразу следует оговориться, что не было статистически достоверной разницы в оценке качества жизни между больными с полным, частичным гипотензивным эффектом и отсутствием такового. Для оценки динамики качества жизни после 12-ти месячной монотерапии мы использовали 8 основных шкал опросника Марбургокого университета. Также использовалось 5 дополнительных параметров.

Динамика показателей качества жизни после 12-ти месячной монотерапии доксазозинам, мибефрадилом и фосиноприлому 150 больных с умеренной и мягкой АГ.

Препараты Изменение показателей КЖ по опроснику Марбургского университета

Основные шкалы Дополните парам ет пьные ры

1 2 3 4 5 6 7 8 а б в г д

Доксазозин + ++ + + 0 0 + ++ ++ 0 0 + +

Мибефрадил +++ -н- -н- -н- 0 + 0 + 0 + ++ + ++

Фосиноприл +++ + 0 0 + ++ +++ + + ++ + + ++

Условные обозначения: основные шкалы: 1 - физическое благополучие (жалобы и отношение к ним), 2 - работоспособность, 3 - психологическое самочувствие (положительное), 4 - психологическое самочувствие (отрицательное), 5 -психологические способности, 6 - социальное самочувствие (ощущение принадлежности к обществу), 7 - социальная способность (способность к социальным отношениям), 8 - способность к сексуальным отношениям, дополнительные параметры: а - повышение физической активности, б - удовлетворённость общения о друзьями, в - самочувствие за последнюю неделю (в начале анкетирования), г -

самочувствие за последнюю неделю ( в конце анкетирования), д - настроение в момент очередного визита (абсолютное число жалоб). Достоверность положительной динамики параметров КЖ: "+++" - значительная (р<0,001), "++" - умеренная (р<0,01), "+" - слабая (р<0,05), 0 - нет динамики.

Таким образом, отмечена достоверная положительная динамика доксазозина в отношении работоспособности и способности к сексуальным отношениям. Мибефрадил улучшал следующие показатели КЖ: физическое благополучие, работоспособность, психологическое самочувствие. Фосиноприл также улучшал показатели жизни: физическое благополучие, социальное самочувствие, способность к социальным отношениям. Фосиноприл и мибефрадил, таким образом, оказывали большее положительное воздействие на КЖ, чем доксазозин.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ И ВЫВОДЫ.

Исходные данные больных, включённых в исследование.

Из 150 больных, включённых в исследование у 71,3% была диагностирована умеренная АГ, а у 28,7% - мягкая АГ. Исходно у всех больных (100%) по данным ЭХОКГ была зарегистрирована ГЛЖ (критерий включения в исследование), а ГЛП регистрировалась у 48,67% больных. Полученные данные частоты ГЛП и ГЛЖ по ЭХОКГ вполне согласуются с результатами Devereux R.B., Savage D.D., De Leeuw et al. Частота выявления ГЛЖ по ЭКГ - критериям исходно составила 16,67% -Корнелльский вольтажный критерий, 24,67% - вольтажный критерий Соколова-Лайона и 22% - вольтажные критерии по Миннесотскому коду. Неспецифические изменения конечной части желудочкового комплекса выявлены у 10,67% (депрессии сегмента ST) и у 7,33% больных (инверсия зубца Т). ЭКГ - признаки ГЛЖ по критериям Fröhlich & Romhilt-Estes не регистрировались. Из ЭКГ - признаков ГЛП у больных в данном исследовании определялись индекс Макруза к 1,6 у 32% больных, терминальный индекс £ -0,04 мм/сек у 14,67% и ГЛП по критериям Fröhlich -6%. Литературные данные о связи длительности АГ, возраста больных и степени развития и выраженности ГЛЖ неоднородны. Нами исходно выявлена достоверная положительная, средней силы, связь возраста больных с толщиной МЖПд, ИММЛЖ и размером ЛП и слабую связь с УИ и ММЛЖ. Длительность АГ достоверно положительно коррелировала только с толщиной ЗСд. С индексом Кетле исходно имели достоверную положительную связь такие ЭХОКГ - показатели как размер ЛП, толщина стенок и ММЛЖ (ИММЛЖ),КДР (КДО), УО и МО (СИ), а ОПСС -отрицательную связь. Кроме того, из клинических показателей только индекс Кетле оказался достоверно связанным со всеми изучаемыми критериями ЭКГ. При этом коэффициенты корреляции с Корнелльским вольтажным критерием находились в прямой связи, тогда как связь вольгажного критерия Sokolow-Lyon, индекса Макруза и терминального индекса была обратной. Вопросу о взаимосвязи уровня АД и развития ГЛЖ посвящено много исследований, в которых результаты были крайне противоречивы. Мы выявили исходно достоверную положительную корреляционную связь средней силы уровней САД и ДАД с одной стороны и такими показателями ЭХОКГ, как толщина МЖПд и размер ЛП - с другой. Исходно зарегистрирована слабая, но достоверная прямая корреляция ММЛЖ (ИММЛЖ) с уровнем САД. Корреляционной связи массы ЛЖ по ЭХОКГ с уровнем ДАД исходно не выявлено. Это соответствует данным ряда авторов о влиянии гемодинамического фактора на развитие ГЛЖ, причём Devereux R.B. et al., Schulte K.-L. et al., Jackson G., et al. отметили более тесную связь с САД, чем с ДАД. Однако, Шхвацабая И.К. и др., доказывают отсутствие или слабую связь ГЛЖ с уровнем АД (казуальным или при 24-часовом мониторировании). Кроме того, у наших больных исходно уровень АД оказался прямо связанным с величиной МО (СИ). Этот результат можно объяснить влиянием симпатической нервной системы, оказывающей стимулирующее влияние на сердце. Из ЭКГ-признаков ГЛП исходно

только терминальный индекс обнаружил достоверную отрицательную связь с уровнем АД (более выраженную с САД). Что касается ЭКГ-критериев ГЛЖ, то только Корнелльский вольтажный критерий имел обратную высоко-достоверную связь с исходным уровнем ДАД.

При проведении СМАД была выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь между ИММЛЖ и суточным индексом. Также по данным СМАД выявлена сильная прямая корреляция между ИММЛЖ и уровнем САД, особенно с САД в период о 20 часов до 6 часов утра. Корреляционная связь с уровнем ДАД оказалась значительно слабее. Прямую высокую корреляцию имеют также между собой гипертоническая нагрузка (нагрузка давлением) и ИММЛЖ. По степени снижения ночного давления больные разделились следующим образом: 68% - лица с нормальным снижением АД, 14% - с недостаточным снижением ночного давления, 16,7% - лица с чрезмерным снижением ночного АД и 1,3% - лица, у которых показатель ночного снижения АД имеет отрицательный характер. В зависимости от значений ОТС миокарда ЛЖ, определённой с помощью ЭХОКГ, по характеру изменения геометрии миокарда ЛЖ были выделены 4-е группы больных: 71,33% -лица с эксцентрической ГЛЖ, 20% - с концентрической ГЛЖ. у 7,33% выявлено концентрическое ремоделирование миокарда , 1,33% - лица с асимметрической ГЛЖ (МЖПд/ЗСд более 1,5). Тип изменения геометрии ЛЖ не давал корреляционных связей ни с длительностью АГ, ни с уровнем АД, что показывает искусственный характер представлений об эволюции структурно-функциональной перестройки миокарда при АГ. Эти противоречивые результаты можно объяснить тем, что развитие ГЛЖ у больных с АГ носит многофакторный характер и не всегда параллельно стадии болезни или степени повышения АД.

Контролируемая антигипертензивная терапия.

По литературным данным эффективность монотерапии умеренной АГ составляет в среднем 55 - 85%, а при лечении мягкой АГ - 80-98% независимо от класса лекарственных средств. Через 12 месяцев монотерапии суммарный клинический эффект (полный или частичный) был отмечен у 98% больных: полная нормализация АД - у 84% больных и частичный эффект - у 14% больных. У 2% больных гипотензивный эффект отсутствовал.

Динамика уровня АД на фоне 12-ти-месячной монотерапии демонстрировала практически одну и ту же тенденцию, независимо от принимаемого препарата. Существенным обстоятельством, которое необходимо отметить особо, является тот факт, что мибефрадил в дозе 50 мг в сутки уже в конце 4-ой недели обнаружил достоверное снижение САД и ДАД, а доксазозин и фосиноприл - лишь к 3-му месяцу от начала лечения. Подобные результаты отмечены в исследованиях Collins R., Lewis J., Moore V., et al., Landsberg L., Krieger D., et al. относительно фосиноприла и доксазозина. Крупномасштабных исследований мибефрадила в мире не проводилось. Достоверной динамики ЧСС не выявлено ни у одного из изучаемых препаратов. Также необходимо отметить, что увеличение дозы препарата давало выраженное усиление гипотензивного эффекта в подгруппе доксазозина, слабо влияло в подгруппе мибефрадила, практически не увеличивался гипотензивный эффект при увеличении суточной дозы фосиноприла.

Уменьшение КДР (КДО) достоверно отмечено через 4 недели монотерапии доксазозином. У этого же препарата отмечено максимальное влияние на КДР (КДО). Статистически достоверное снижение КДР (КДО) у фосиноприла и мибефрадила отмечено после 3-х месяцев лечения. В исследованиях Мухарлямова Н.М. и соавт., De Simone G., et al., Schmieder R.E., et al., показано, что КДР (КДО) тесно коррелируют с величиной преднагрузки и являются ее индикаторами. Таким образом, выявленная нами динамика этих показателей может расцениваться как результат положительного влияния данных препаратов на увеличенную преднагрузку у больных с АГ. Поскольку

динамика МО (СИ) определялась особенностями воздействия принимаемых препаратов на УО и ЧСС, то в течение первых трёх месяцев фосиноприл несколько повышал показатели МО (СИ), мибефрадил, наоборот, умеренно понижал их. В целом в течение 12-ти месяцев отмечено достоверное увеличение МО (СИ) только у доксазозина. У остальных препаратов к концу наблюдения эти показатели достоверно не отличались от исходных. Повышение тонуса сосудистой системы при АГ -посленагрузка - один из гемодинамических механизмов развития патологических изменений миокарда и геометрии ЛЖ. Доксазозин резко снижал ОПСС в течение 3-х месяцев лечения (максимально из всех препаратов), в дальнейшем практически не изменяя этот показатель. Фосиноприл и мибефрадил снижали ОПСС постепенно (статистически достоверно с 3-го месяца лечения). Таким образом, изучаемые препараты уменьшали пред- и посленагрузку на ЛЖ у больных с АГ, что, по данным рада авторов, оказывают благоприятное влияние на структурно-функциональное состояние миокарда у больных АГ. Роль антигипертензивной терапии в развитии ГЛЖ является предметом изучения в течение многих лет. Нет единого мнения о характере влияния контролируемой антигипертензивный терапии различными препаратами на развитие и регрессию ГЛЖ - одного из главных компонентов «гипертонического сердца» и серьёзного фактора риска кардиоваскулярных осложнений и внезапной смерти больных с АГ. Влияние изучаемых препаратов на систолическую функцию ЛЖ неоднородно: доксазозин в начале терапии (первые 4-е недели) достоверно, значительно увеличивал ФВ, не влияя на %AS. В дальнейшем влияние доксазозина на ФВ ослабевает, а к концу 6-го месяца лечения достоверным становится снижение %AS. Фосиноприл увеличивал ФВ между 3-им и 6-ым месяцами лечения, а к концу наблюдения показатель ФВ возвращался к исходным значениям. На %AS фосиноприл оказывал незначительное влияние, понижая его. Влияние мибефрадила на ФВ было чётко дозозависимым, %ДБ снижался достоверно к концу 12-го месяца лечения. Таким образом, ухудшения систолической функции ЛЖ не отмечено ни у одного из изучаемых препаратов, несмотря на регресс ГЛЖ, что снимает до известной степени опасения многих авторов об ухудшении инотропной функции сердца на фоне регресса ГЛЖ. (White W.B., Tarazi B.C., et al.) Мы выявили различное влияние изучаемых препаратов на показатели ЭХОКГ, определяющие ГЛП и ГЛЖ (размер ЛП, МЖПд, ЗСд, ММЛЖ, ИММЛЖ.) У наших больных в целом частота ГЛП в конце 12-ти месяцев лечения снизилась с 48,67% до 37,33%, причём регресс ГЛП достоверно доминировал в подгруппе фосиноприла. ММЛЖ (ИММЛЖ) достоверно снижали все три препарата. Раньше всех снижение этих показателей достоверно отмечено у доксазозина. Мибефрадил статистически достоверно снижал ММЛЖ (ИММЛЖ) через 6 месяцев лечения, а фосиноприл — через 9 месяцев. Показатель регресса ММЛЖ (ИММЛЖ) убывает в ряду «доксазозин-мибефрадил-фосиноприл». Отмечено, что хотя все три препарата оказывают влияние на размеры МЖПд и ЗСд, но но выраженность этого влияния значительно разнится по подгруппам. Регресс размера МЖПд убывает в ряду «мибефрадил-доксазозин-фосиноприл», а на регресс размера ЗСд - в ряду «фосиноприл-мибефрадил-доксазозин». Частота ГЛЖ за 12 месяцев снизилась со 100% до 78,67%. В отношении влияния изучаемых препаратов на развитие ГЛЖ у больных АГ по данным литературы нет единого мнения. Dahlof В., et al.. Hall S.T., et al. считают, что ИФКА способны вызвать регрессию ГЛЖ у больных АГ быстрее и в большей степени, чем другие антигипертензивные препараты. Aristizabal D. et al., не выявили существенных различий между ИФКА и антагонистами кальция по влиянию на ГЛЖ, a Messerli F.H. et al. пришли к выводу, что ИФКА в этом отношении несколько уступают антагонистам кальция, Zetti R., Monsaive Р. утверждают, что селективные адренолитики (кардура) в максимальной степени способствуют регрессу ГЛЖ. Кроме изменения ММЛЖ (ИММЛЖ) отмечено значительное изменение геометрии ЛЖ на фоне 12-ти месячной контролируемой антигипертензивной терапии. На 8,42%

уменьшилось число лиц с эксцентрической ГЛЖ, на 33,33% - с концентрической ГЛЖ, на 100% - с асимметричной ГЛЖ, на 72,72% с концентрическим ремоделированием миокарда ЛЖ. Таким образом, после 12-ти месяцев терапии появилась группа больных с нормальной геометрией ЛЖ (19,33%). Это обстоятельство ещё раз показало, что наши сегодняшние представления об изменении геометрии ЛЖ (типах ГЛЖ) носят искусственный характер и не имеют ничего общего с действительной картиной эволюции ГЛЖ на фоне лечения. Кроме того, у лиц без гипотензивного эффекта отмечены аналогичные изменения данных ЭХОКГ что и у лиц со стабильно нормальным АД. СМАД на фоне 12-ти месячной контролируемой терапии показало достоверное снижение АД во всех трёх подгруппах препаратов, что сопровождалось достоверным уменьшением перегрузки давлением и уменьшением вариабельности АД. Мибефрадил оказал активное оптимальное нормализующее действие на ночное снижение АД, причём разнонаправленное: при чрезмерном повышении ночного АД мибефрадил понижал его, а при значительном снижении ночного давления постепенно повышал его. Кроме этого мибефрадил значительно нормализовывал такой показатель, как подъём САД и ДАД в утренние часы. Фосиноприл оказывал подобное влияние, но в значительно меньшей степени. Доксазозин значительно уступал двум предыдущим препаратам в этом отношении. Это еще раз показывает отсутствие связи (параллелизма) между снижением АД с одной стороны, регрессом ГЛЖ и геометрией ЛЖ с другой стороны и закономерностями изменения показателей СМАД - с третьей. После лечения значительно уменьшилось число так называемых non-dippers, over-dippers & night-peakers. При оценке коэффициента "trough:peak" выявлена опасная тенденция: через 6 месяцев от начала лечения у большинства больных, принимавших по 2 мг доксазозина в сутки, этот коэффициент оказался равным менее 50%, что потребовало изменения лечебной тактики. Однако следует признать, что по нормализующему влиянию на метаболизм липидов нет препарата равному доксазозину. Он значительно снижает показатели общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, повышая одновременно концентрацию ЛПВП. Фосиноприл хотя и оказывал подобное действие, но степень выраженности была несоизмеримо меньше. У мибефрадила отмечен негативный момент в плане влияния на метаболизм липидов: понижает концентрацию ЛПВП (хотя и статистически недостоверно). Побочные эффекты преобладали в подгруппе доксазозина, причём в начале лечения.

Корреляционная связь ЭХОКГ-показателей ЛП и ЛЖ и ЭКГ-критериев ГЛП и ГЛЖ.

При анализе исходных корреляционных связей ЭХОКГ-показателей ЛП и ЛЖ и ЭКГ-критериев ГЛП и ГЛЖ у наших больных выявлено следующее: из изучаемых ЭКГ-признаков ГЛЖ только Корнелльский вольтажный критерий достоверно положительно коррелировал с ЭХОКГ-показателями ЛП и ЛЖ. Подобные данные были получены Devereux R.B., et al., Molloy T.J., et al., Canell W. которые выявили положительную, хотя и слабую корреляцию между ЭХОКГ и ЭКГ-признаками ГЛЖ только у Корнелльского вольтажного критерия. Терминальный индекс (ЭКГ-критерий ГЛП) обнаруживал исходно высоко-достоверную отрицательную корреляцию с размером ЛП, в меньшей степени - с ММЛЖ ( ИММЛЖ). Это согласуется с данными, полученными Casale P.N. et al., Reichek N. et al., которые зарегистрировали достоверную корреляцию этого ЭКГ-критерия ГЛП с размером и массой ЛЖ по ЭХОКГ. Что касается таких показателей ЭКГ, как вольтажный критерий Sokolow-Lyon и индекс Макруза, то исходно не было выявлено достоверных корреляций с данными ЭХОКГ. Литературные данные в отношении корреляционной связи этого критерия с ЭХОКГ-показателями ГЛЖ противоречивы. Это, вероятно, связано с тем, что данная ЭКГ-оценка ГЛЖ базируется преимущественно на вольтажных изменениях, которые зависят не только от размеров сердца, но также от толщины и конфигурации грудной клетки и от других экстракардиапьных факторов. Кроме того, стабильные и

выраженные изменения сердца на ЭКГ при ГЛЖ развиваются относительно поздно у больных с АГ. Вышеописанные корреляционные связи, с разной степенью выраженности, сохранялась на протяжении всего периода контролируемой антигипертензивной монотерапии. Таким образом, с ЭХОКГ-показателями ЛП и ЛЖ и их динамикой за всё время исследования достоверно и больше всего коррелировал такой ЭКГ-признак ГЛЖ, как Корнелльский вольтажный критерии. Это, вероятно, связано с тем, что наиболее выраженное преобладание потенциалов, ориентированных к левой руке, наблюдается в тех случаях, когда суммарный вектор возбуждения предсердий или желудочков в основном обусловлен преобладанием потенциалов или гипертрофией левых отделов сердца. Это приводит к тому, что ГЛП или ГЛЖ большей частью проявляет себя выраженными положительными зубцами в отведении aVL.

По данным мировой литературы ЭХОКГ - один из наиболее адекватных и точных методов оценки ГЛЖ, внутрисердечной гемодинамики и функции сердца. Достоверность метода подтверждена многочисленными отечественными и зарубежными исследователями. Измерения параметров ЛЖ в М-режиме в нашем исследовании проводились по методу Penn convention, являющимся одним из двух систем измерения, применяемых в мировой практике эхокардиографии. Для вычисления ММЛЖ, из измерений в М-режиме, использовалась формула "Penn-cube" ММЛЖ, которая в фундаментальных исследованиях показала высокую степень корреляции с данными аутопсии и завышала истинные значения ММЛЖ в самой минимальной степени - только на 6%, чувствительность при этом составляла 100%, специфичность - 86%. ЭХОКГ позволяет рано обнаружить минимальные изменения в структуре ЛЖ при отсутствии изменений на ЭКГ, которые при ГЛЖ у больных с АГ развиваются относительно поздно. Однако, это совершенно не значит, что следует отказаться от широко распространённого метода электрокардиографии. Исходя из полученных данных, можно рекомендовать Корнелльский вольтажный критерий, специфичный по полу, как один из надёжных ЭКГ-показателей гипертрофии левых отделов сердца. Таким образом, оба эти метода - ЭХОКГ и ЭКГ взаимно дополняют друг друга, повышая эффективность диагностики «гипертонического сердца», являются неотъемлемой составной частью формулы прогноза как фатальных, так и всех осложнений в целом.

Выводы.

1. Проведённое клиническое исследование показало высокую антигипертензив-ную эффективность монотерапии доксазозином, мибефрадилом и фосиноприлом у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией, достоверно снижая систолическое и диастолическое артериальное давление.

2. Все три препарата достоверно вызывали регрессию гипертрофии левого предсердия и левого желудочка по данным ЭХОКГ, в частности, приводили к снижению индекса массы миокарда ЛЖ за счёт уменьшения толщины стенок ЛЖ и размера ЛЖ в конце диастолы.

3. Доксазозин, фосиноприл и мибефрадил при длительном приёме улучшают как диастолическую, так и систолическую функцию ЛЖ.

4. Изучаемые препараты практически не влияли на нормальный суточный ритм артериального давления и корригировали изменённый (особенно мибефрадил).

5. Не отмечено тяжелых побочных эффектов при длительной терапии изучаемыми препаратами, а у доксазозина отмечено значительное гиполипидемическое действие.

6. У доксазозина при приёме в дозе 2 мг. в сутки через 6 месяцев от начала лечения следует ожидать возможное снижение индекса Т/Р.

7. Острая фармакологическая проба с фосиноприлом и мибефрадилом может служить предикатором эффективности препарата при курсовом применении.

8. В ходе контролируемой антигипертензивной терапии отмечена достоверная положительная корреляционная связь динамики ЭХОКГ-показателей левых отделов сердца с Корнелльским вольтажным ЭКГ-критерием гипертрофии левого желудочка.

9. Изучаемые препараты положительно влияли на уровень качества жизни как по суммарному баллу, так и по отдельным параметрам.

Практические рекомендации.

При определении тактики лечения больных АГ, а также при контроле над эффективностью лечения, необходима обязательная совокупная оценка данных ЭХОКГ, ЭКГ, показателей СМАД, показателей липидного обмена, так как это позволяет держать под относительным контролем факторы риска АГ, т.е. прогнозировать адекватность терапии и осложнения АГ.

Корнелльский вольтажный ЭКГ-критерий ГЛЖ, специфичный по полу, можно рекомендовать как один из надежных ЭКГ-показателей гипертрофии левых отделов сердца, достаточно независимый от экстракардиальных факторов.

Назначение доксазозина особенно показано больным АГ, у которых имеется выраженное нарушение метаболизма липидов и очень высоким исходным уровнем преднагрузки на ЛЖ.

Мибефрадил является препаратом выбора у лиц с нарушенным суточным ритмом артериального давления.

Фосиноприл, обладая свойствами первых двух препаратов, оказывает большее влияние на размеры ЛП.

Ни один из препаратов не ухудшал качества жизни больных с АГ и не проводил к ухудшению инотропной функции ЛЖ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Изменение концентрации плазменного ПНУФ на фоне планового назначения доксазозина. //IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»:Тез.докл; г. Москва, 1997 г., с.29

2. Феохромоцитома вненадпочечниковой локализации у мужчины тридцати лет, диагностированная при плановом назначении доксазозина.//Российск. кардиол. журн. 1999 г. №2, с.30-33 (совместно с Орловым В.А.).

3. Позикор (мибефрадил) при лечении мягкой и умеренной артериальной гипертензии.//Российск. кардиол. журн. 1999 г. №3, с.19-23 (совместно с Орловым В.А.).

4. Динамика липидного спектра сыворотки у больных артериальной гипертензией на фоне годичной терапии мибефрадилом, фосиноприлом и доксазозином. //Российск. кардиол. журн. 1999 г. (сдано в печать) (совместно с Орловым В.А.).

5. Состояние перекисного окисления липидов у больных артериальной гипертензией на фоне годичной терапии мибефрадилом, фосиноприлом и доксазозином. //Российск. кардиол. журн. 1999 г. (сдано в печать) (совместно с Орловым В.А.; Афониным С.И.).