Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Маркеры фиброза и структурно-функциональные параметры левого предсердия в прогнозировании различных форм фибрилляции предсердий

На правах рукописи

РАТАНОВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

МАРКЕРЫ ФИБРОЗА И СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАМЕТРЫ

ЛЕВОГО ПРЕДСЕРДИЯ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005058433

1 6 МАЙ 2013

Пермь - 2013

005058433

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: Василец Любовь Михайловна

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты: Соловьев Олег Владимирович

доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Кировская государственная медицинская академия» Минздрава России, заведующий кафедрой факультетской терапии

Сыромятникова Людмила Илариевна

доктор медицинских наук, доцент ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А.Вагнера» Минздрава России, кафедра пропедевтики внутренних болезней

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « 4 » _2013 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д 208.067.02 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им.ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России (614990, г.Пермь, ул. Петропавловская, 26).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО ПГМА им.ак. Е.А. Вагнера Минздрава России (614990, г.Пермь, ул. Петропавловская, 26)

Автореферат разослан « » ^-О-Л_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор Щекотов Владимир Валерьевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее частым нарушением ритма сердца (НРС), встречаемость которого достигает масштабов эпидемии и продолжает неуклонно расти (Savelieva I. et al., 2010). Распространенность ФП в общей популяции составляет 1-2% и увеличивается от 0,5% в возрасте 40-50 лет до 5-15% в возрасте 80 лет (Филатов А.Г., Тарашвили Э.Г., 2012).

Существуют различные причины, предрасполагающие к развитию ФП, но артериальная гипертензия (АГ) из-за высокой распространенности признается основным фактором риска развития ФП (Волков В.Е., Мазур H.A., 2008). В то же время, в 3-30% случаев встречается ФП без клинических и эхокардиографических признаков сердечно-легочной патологии, которую принято называть «идиопатической» (Weijs В. et al., 2012).

Следует признать, что ФП является важной медико-социальной проблемой, связанной не только со снижением качества жизни пациентов, но и увеличением риска инсульта и общей смертности. Используемые методы лечения имеют ограниченную эффективность и безопасность. Все это не позволяет считать ФП - «доброкачественной» аритмией (Сычев О.С., Безюк H.H., 2009).

Надо отметить, что недостаточное понимание патофизиологических механизмов аритмии ограничивает возможности клиницистов в прогнозировании возникновения и рецидивирования ФП. Что особенно актуально для пациентов с рецидивирующей ФП, когда встает вопрос выбора определенной стратегии ведения: контроль над ритмом или контроль частоты желудочковых сокращений? Отсутствие достаточных данных для практических врачей об адекватной точке опоры в выборе двух конкурирующих направлений усиливает значимость поиска факторов, способствующих персонализации терапевтических подходов.

Согласно современным представлениям, для возникновения аритмии необходимы определенные взаимоотношения между триггерами, субстратом и модулирующими факторами (Б.А. Татарский, И.В. Воробьев, 2005). При этом, именно, структурное ремоделирование левого предсердия (ЛП) определено в качестве ключевого механизма, где интерстициальный фиброз может являться доминирующим фактором, а воспаление выступать в качестве модификатора (Aldhoon В. et al., 2010).

Поскольку возможности проведения предсердной биопсии в клинической практике весьма ограничены, то важным является неинвазивная и атравматичная оценка степени структурного ремоделирования ЛП с помощью

сывороточных маркеров. В качестве возможных маркеров фиброза при различных сердечно-сосудистых заболеваниях обсуждаются продукты синтеза и распада коллагена (Gluba A.et al., 2012; González A.et al., 2009; Plaksej R. et al., 2009; Querejeta R. Et al., 2004), а также матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы (Collier P.et al., 2011; Huxley R.et al., 2013; Wang W. et al., 2013). A в качестве маркеров воспаления, связанных с ФП, наиболее обсуждаемые - интерлейкин-6 (ИЛ-6), фактор некроза опухоли - альфа (ФНО-а), С-реактивный белок (Страхова К.В. и соавт., 2012; Тарасова O.A., 2007; Pellegrino P.L. et al., 2011; Schnabel R. et al., 2009).

Все это позволяет предположить, что маркеры фиброза и воспаления могут обладать прогностической значимостью в отношении риска возникновения и хронизации ФП, не только при АГ, но и у больных с минимальными структурными изменениями сердца.

Изложенные выше позиции определили цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Изучить сывороточные маркеры фиброза у пациентов с фибрилляцией предсердий, определить возможности их предикторного значения в отношении риска возникновения и хронизации аритмии.

Основные задачи исследования

1. Изучить сывороточные показатели кардиального фиброза у пациентов с «идиопатической» фибрилляцией предсердий и ФП на фоне артериальной гипертензии.

2. Оценить показатели фиброза у пациентов с фибрилляцией предсердий в зависимости от формы аритмии.

3. Исследовать параметры структурно-функционального состояния миокарда у пациентов с фибрилляцией предсердий.

4. Установить взаимосвязь показателей фиброза со структурно-функциональными параметрами миокарда и маркерами воспаления.

5. Определить прогностическую значимость показателей фиброза и параметров левого предсердия в отношении риска возникновения фибрилляции предсердий и перехода рецидивирующей формы в постоянную.

Научная новизна

Впервые проведена оценка некоторых сывороточных маркеров кардиального фиброза (PICP, тканевый ингибитор матриксных

металлопротеиназ - 1, матриксная металлопротеиназа-9) у пациентов с «идиопатической» ФП, а также на фоне АГ.

Выявлено, что в зависимости от этиологии ФП меняется только уровень С-терминального пропептида проколлагена I типа (Р1СР), в сторону его повышения. Рецидивирующая и перманентная формы ФП ассоциированы с изменением концентрации не только Р1СР, но и тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 (ТИМП-1).

Установлена прогностическая значимость уровня сывороточных маркеров фиброза и параметров ЛП в отношении риска возникновения и прогрессирования ФП.

Практическая значимость работы

В настоящей работе определены дополнительные критерии риска развития ФП и перехода рецидивирующей формы в перманентную.

Показано, что для оценки риска возникновения ФП при АГ могут использоваться значения возраста, фракции выброса левого желудочка и объема ЛП приведенного к площади поверхности тела (ППТ). А для оценки вероятности прогрессирования фибрилляции предсердий - концентрация маркеров фиброза (Р1СР, ТИПМ-1) и значение индекса объема ЛП к ППТ

Основные положения, выносимые на защиту

1. Фибрилляция предсердий ассоциирована с изменениями концентрации С-терминального пропептида проколлагена I типа. Данный показатель нарастает при «идиопатической» фибрилляции предсердий, в сравнении со здоровыми. Сочетание аритмии с артериальной гипертензией значительно повышает уровень Р1СР.

2. Концентрация сывороточных маркеров фиброза зависит от формы фибрилляции предсердий. Уровень Р1СР повышен при рецидивирующей и перманентной формах аритмии, с более высокими значениями при постоянной ФП. Концентрация тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ-1 имеет тенденцию к снижению при хронической фибрилляции предсердий.

3. Показатели фиброза связаны с предсердным ремоделированием. Повышение Р1СР ассоциировано с дилатацией левого предсердия и зависит от тяжести его структурно-функциональных изменений.

4. Маркеры фиброза и параметры левого предсердия обладают предикторной ценностью в отношении риска возникновения фибрилляции предсердий и перехода рецидивирующей формы ФП в перманентную.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику кардиологического отделения Пермской краевой клинической больницы «Ордена «Знак Почета», Пермского краевого госпиталя для ветеранов войн.

Материалы диссертации используются в учебном процессе со студентами, врачами-интернами и клиническими ординаторами на кафедре госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А.Вагнера Минздрава России. Регистрационный номер 01.2.00305520.

Личный вклад автора в исследование

Автором самостоятельно проведен анализ литературы по теме диссертации, разработан дизайн работы и комплекс диагностических методов для реализации его задач. Определены критерии включения и исключения, на основании которых сформирована группа из 87 пациентов для проведения наблюдения. У каждого из них получено информированное согласие на участие в исследовании. Наблюдение за пациентами, проведение длительного мониторирования ЭКГ и АД, а также создание компьютерной базы, статистическая обработка результатов выполнено автором лично.

Апробация работы, публикации

Апробация работы проведена на совместного межкафедральном заседания кафедр госпитальной терапии №1, госпитальной терапии №2 с курсом военно-полевой терапии, терапии и семейной медицины ФПК и ППС ГБОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера» Минздрава России (протокол №14 от 16 апреля 2013 года). Результаты доложены на Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2012), Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013), конференции молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2013), конференции Пермской краевой клинической больницы (Пермь, 2012), итоговых научных сессиях Пермской государственной медицинской академия им.ак. Е.А. Вагнера (Пермь, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 4 - в рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации.

Объем и структура диссертации

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке, объемом 153 страницы машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 198 источников, из которых 156 иностранных. Работа иллюстрирована 30 таблицами, 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

На базе кардиологического отделения Пермской краевой клинической больницы проведено открытое контролируемое клиническое исследование, в которое включено 87 человек. Критериями включения в исследование являлись: наличие рецидивирующей или перманентной форм ФП, гипертоническая болезнь 1-П стадии, вне зависимости от степени повышения артериального давления.

Для формирования более однородных групп были введены критерии исключения: возраст старше 70 лет; заболевания печени; хроническая болезнь почек; пневмофиброз и тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких; злокачественные опухоли; заболевания соединительной ткани; пациенты с установленным кардиостимулятором, кардиовертером-дефибриллятором; ишемическая болезнь сердца (ИБС); кардиомиопатии; клапанные пороки сердца; острый миокардит; перикардит; нарушение функции щитовидной железы; больные с недостаточностью кровообращения более II ф. к. КУНА (II А стадии по классификации Стражеско Н.Д. и Василенко В.Х., 1935) и фракцией выброса (ФВ) левого желудочка менее 45%; сахарный диабет 1-го и 2-го типа; вторичный (верифицированный) характер АГ; острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2-х недель до включения в исследование.

Диагноз ФП у пациентов был подтвержден данными электрокардиографии или длительного мониторирования ЭКГ (ДМ-ЭКГ). Критериями «идиопатической» ФП считали отсутствие ревматической болезни сердца, ИБС, АГ, кардиомиопатий, перикардита, тиреотоксикоза, выраженной сердечной недостаточности, то есть отсутствие явного структурного поражения сердца. (Кушаковский М.С., 2002). Диагноз АГ (согласно рекомендация

ВНОК/РМОАГ, 2010) устанавливали после тщательного изучения анамнеза заболевания и обследования больного для исключения вторичного характера артериальной гипертонии.

Основную группу составили 45 больных с ФП разной этиологии («идиопатическая» ФП и ФП на фоне АГ) и 42 пациента вошли в группу сравнения: пациенты с АГ без НРС и практически здоровые ровесники (рис.1). Средний возраст пациентов основной группы составил 54,5±5,6 года, среди них - 19 женщин (42%) и 26 мужчин (58%). У пациентов группы сравнения средний возраст составил 52,2±6,7года, из них - 18 женщин (43%) и 24 мужчины (57%). Обе группы были сопоставимы по тендерному распределению (критерий Фишера, р=0,56) и возрасту (и-критерий, р=0,16).

Рисунок 1. Дизайн исследования

Все больные были обследованы как общеклинически, так и с применением инструментального комплекса методов оценки структурно-функционального состояния миокарда (эхокардиография с расширенной оценкой параметров ЛП), ДМ-ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма, ДМ-АД, по показаниям - тредмил-тест, коронароангиография. В специальный комплекс обследования входило количественное определение маркеров фиброза (матриксная металлопротеиназа-9 - ММП-9, ТИМП-1, Р1СР) и воспаления (ФНО-а, ИЛ-6). Забор крови проводился по стандартным

методикам. Образцы крови немедленно центрифугировались, плазма замораживалась при температуре -20°С. Хранение плазмы при температурном режиме -20-70°С продолжалось не более 6 месяцев.

Определение PICP проводилось с использованием диагностического набора «Metra CIPC EIA Kit» (Quidel Corporation, США) методом ИФА. Минимально определяемый с помощью набора уровень составляет 0,2 нг/мл. При анализе образцов сыворотки взрослых людей старше 25 лет, с помощью данного набора, полученные значения лежат в диапазоне 69 - 163 нг/мл. Для оценки уровня ММП-9 применяли набор реагентов «Human ММР-9 ELISA» (Bender MedSystems, Австрия). Предел чувствительности данного набора составляет 0,8 нг/мл. В образцах сывороток практически здоровых людей, выбранных случайным образом, уровни ММП-9 лежат в диапазоне 20,3 - 77,2 нг/мл, средний уровень 43 нг/мл. Уровень ТИМП-1 определяли с помощью набора реагентов «Human TIMP-1 ELISA» (Bender MedSystems, Австрия). Предел чувствительности для данного набора составляет 10 пг/мл. В образцах сывороток практически здоровых людей, выбранных случайным образом, уровни ТИМП-1 лежат в диапазоне 11-743 нг/мл, средний уровень 172 нг/мл. Для оценки уровня ФНО-а применяли набор реагентов «альфа-ФНО-ИФА-БЕСТ» код А-8756 (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирская область, пос. Кольцово). Диапазон измеряемых концентраций 0-250 пг/мл, чувствительность не превышает 2пг/мл. Нормальный уровень ФНО-альфа в сыворотке крови здоровых людей находится в диапазоне 0 - 6,0 пг/мл. Уровень ИЛ-6 определяли с помощью набора реагентов «ИЛ-6-ИФА-Бест» код А-8768 (ЗАО Вектор-Бест, Новосибирская область, пос. Кольцово) методом твердофазного иммуноферментного анализа. Диапазон измеряемых концентраций ИЛ-6 0-300 пг/мл, чувствительность анализа - 0,5 пг/мл.

Статистическая обработка материалов исследования

Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистического пакета Statistica 6.1. Проверка параметров на нормальность распределения проводилась с помощью критерия Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка. Описательные данные для количественных признаков с нормальным распределением представлены как среднее и стандартное отклонение (М±о), с ненормальным распределением в виде медианы и интерквартального интервала (Me [25; 75]) Для сравнения несвязанных выборок по количественным показателям использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, по качественным признакам - точный критерий Фишера. Для сравнения более двух несвязанных групп проводился тест Краскела-Уоллиса с последующим попарным сравнением групп. Различия

показателей считались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05. Корреляционный анализ проводили с использованием критерия R Спирмена для количественных значений. Связь между значениями оценивалась как сильная при R > |0,7|, средней силы при R от |0,3| до |0,7|, слабая при R < |0,3|. Оценка предикторной ценности показателей проводилась с использованием метода множественной регрессии. После определения показателей, обладающих предикторной ценностью, для оценки их диагностической эффективности и расчета пороговых значений использовался ROC-анализ. Для получения математической модели вероятности возникновения ФП и перехода рецидивирующей формы ФП в перманентную использовался метод логистической регрессии. ROC-анализ и логистическая регрессия проводились с помощью статистического модуля MedCalc Software, версия 12.4.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В подгруппу с «идиопатической» ФП вошло 15 пациентов в возрасте от 45 до 63 лет (52,6±4,9 года), среди которых 4 женщины (27%) и 11 мужчин (73%). Длительность аритмического анамнеза составляла 5,0 [1,5; 15] лет. У 3 человек имелись указания на семейный анамнез аритмии, у 5 человек не удалось проследить семейной агрегации, а 7 человек отрицали отягощенность наследственности по аритмии.

Пациенты с ФП на фоне АГ составили подгруппу из 30 человек в возрасте от 42 до 67 лет (55,5±5,8 лет), среди которых было 15 (50%) мужчин и 15 (50%) женщин. Длительность АГ составила 10 [7; 12] лет. Продолжительность аритмического анамнеза составила 3,5 [1; 5] года. Семейная агрегация по АГ прослеживалась у 20 (67%) пациентов, у 2 человек (7%) имелись указания на семейный анамнез и по аритмии.

Согласно рекомендации РКО, ВНОА и АССХ по диагностике и лечению ФП 2012г, все пациенты с ФП были разделены на 2 подгруппы: пациенты с рецидивирующей формой - 35 человек (78%) и с перманентной формой ФП - 10 человек (22%). При этом среди пациентов с рецидивирующей ФП (п=35) - у 12 человек была пароксизмальная форма (34%) и у 23 человек (66%) - персистирующая форма ФП.

В группу пациентов с АГ без НРС вошло 30 человек в возрасте от 36 до 64 лет (52,1±7,1 лет), среди которых было 18 мужчин (60%) и 12 женщин (40%). Пациенты с АГ без НРС имели меньший стаж заболевания 5 [4; 8] лет против 10 [7; 12] лет у пациентов с ФП на фоне АГ. Пациенты с АГ без НРС и с ФП на фоне АГ были сопоставимы по степени повышения АД. В зависимости

от поражения органов - мишеней в группе больных с АГ без НРС наблюдались I стадия (2 человека; 7%) и у большинства II стадия ГБ (28 человек; 93%). В группе с ФП на фоне АГ у всех была диагностирована II стадия ГБ.

В группу практически здоровых вошли 12 человек (6 мужчин и 6 женщин) в возрасте от 36 до 59 лет в среднем 52,5±6,0 лет, без НРС и клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний.

При анализе показателей фиброза выявлено, что группы с «идиопатической» ФП, ФП на фоне АГ и АГ без НРС достоверно отличались от практически здоровых только по уровню Р1СР. При этом его концентрация в крови в этих группах была достоверно выше, чем у практически здоровых (51 [37; 79] нг/мл) (табл.1).

Таблица 1.

Показатели фиброза и воспаления у пациентов с ФП и групп сравнения

(Ме [25; 75])

Показатель Основная группа Группы сравнения Р1-4 Р2-4 Р3-4 Р1"2 РЬЗ р"

и ФП (п=15) ФП +АГ (п=30) АГ (п=30) Здоровые (№=12)

1 группа 2 группа 3 группа 4 группа

ММП-9 нг/мл 21,9 [19,9; 24,5] 22 [18,1; 24,1] 22,2 [20,2; 24,4] 23,1 [22,1; 24,1] 0,57 0,35 0,57 0,74 1,0 0,55

ТИМП -1, нг/мл 518 [500; 547] 493 [409; 774] 537 [485; 572] 528 [410; 543] 0,71 0,4 0,13 0,74 0,44 0,64

PICP, нг/мл 84 [53; 102] 130,8 [64,8; 218,4] 125,4 [66; 171,6] 51 [37; 79] 0,01 0,001 0,0005 0,01 0,001 0,74

ФНО-а, пг/мл 0,2 [0; 2,3] 0,4 [0; 3,1] 2,1 [1,2; 4,8] 1,2 [0,8; 1,5] 0,16 0,87 0,02 0,83 0,03 0,15

ИЛ-6, пг/мл 2,1 [0,6; 7,9] 5,6 [2,3; 18,6] 2,5 [1,6; 4,8] 1,6 [0,9; 2,2] 0,32 0,0005 0,01 0,06 0,7 0,01

Примечание: р - критерий Манна-Уитни

Наибольшая концентрация Р1СР определялась при ФП на фоне АГ 130,8 [64,8; 218,4] нг/мл. У пациентов с «идиопатической» ФП уровень Р1СР 84 [53; 102] нг/мл был значительно ниже чем у пациентов с ФП на фоне АГ (р=0,01) и АГ без НРС (р=0,001). Достоверных различий между группами в концентрации ММП-9 и ТИМП-1 не выявлено (р>0,5).

Повышение уровня PICP при «идиопатической» ФП в сравнении со здоровыми, позволяет нам предположить возможную взаимосвязь данного маркера с ФП. Однако, наличие более высоких концентраций PICP при АГ, даже без ФП, указывает на значительное влияние и самой АГ на его уровень. В литературе описана ассоциация PICP с кардиальным фиброзом при АГ, в виде аномального повышения уровня PICP в крови при изолированной АГ (Gluba A. et al., 2012; Lopez В. et al, 2005; Macías В. et al., 2012). При «идиопатической» ФП имеются данные, подтверждающие наличие фиброза и воспаления в тканях предсердий (Frustaci A. et al., 1997).

Анализ значений маркеров воспаления показал, что наиболее высокая концентрация ФНО-а определялась у больных с АГ без НРС 2,1 [1,2; 4,8] пг/мл, при этом они достоверно отличались от его значений у практически здоровых и больных с «идиопатической» ФП (р=0,02 и р=0,03). А уровень ИЛ-6 был выше, чем у практически здоровых только в группах пациентов с АГ: 2,5 [1,6; 4,8] пг/мл без НРС (р=0,01) и 5,6 [2,3; 18,6] пг/мл при ФП (р=0,0005).

Вероятно, в нашем исследовании маркеры воспаления в большей степени были взаимосвязаны с АГ, чем с ФП. Роль системного воспаления в развитии гипертонической болезни активно обсуждается в литературе (Androulakis Е. et al., 2011; Montecucco F. et al., 2011; Stefanadi E. et al., 2010). Исследования последних лет показывают, что повышенные уровни ИЛ-6 и ФНО-а при АГ ассоциированы с эндотелиальной дисфункцией и прогрессированием заболевания (Fang С. et al., 2013; Morillas Р. et al., 2012).

Хотя нерешенным остается вопрос, является ли воспаление системным при ФП. Доказано, что более высокие значения маркеров воспаления регистрируются в момент пароксизма аритмии (Тарасова O.A., 2007) или при взятии крови в момент приступа ФП из коронарного синуса (Marcus G. et al., 2010). На основании чего установлено, что ФП приводит к секвестрации воспалительных цитокинов в сердце, и возможно с этим связаны различия в концентрации цитокинов при ФП. Не исключено, что в нашем исследовании мы имеем дело с подобным феноменом, так как большинство пациентов с рецидивирующей ФП были обследованы вне пароксизма.

Важно отметить, что уровни маркеров фиброза и воспаления значимо не отличались между мужчинами и женщинами, не зависели от возраста. При оценке маркеров фиброза и воспаления в зависимости от функционального класса сердечной недостаточности достоверных различий при I ФК и II ФК ХСН не было (U-критерий, р>0,05). Что, возможно, связано с отсутствием пациентов с тяжелой недостаточностью кровообращения (Gaggin Н., Januzzi J., 2013).

В нашем исследовании была установлена зависимость концентрации маркеров фиброза от формы ФП. При перманентной ФП в сравнении с рецидивирующими формами аритмии выявлены более низкие значения ТИМП-1 (521 [473; 712] нг/мл против 418 [347; 524] нг/мл, р=0,04) и, наоборот, значительно более высокие концентрации Р1СР (85 [54; 151] нг/мл против 182 [120; 282] нг/мл, р=0,01). В сравнение же с практически здоровыми явным было лишь увеличение уровня Р1СР при рецидивирующей и в еще большей степени при перманентной ФП. Маркеры воспаления имели лишь тенденцию к повышению при перманентной ФП, без достоверной значимости. Концентрация ММП-9 не зависела от формы (табл. 2).

Таблица 2

Показатели фиброза и воспаления у пациентов с разной формой ФП в сравнении с практически здоровыми (Ме [25; 75])_

Показатель Рецидивирующая ФП п=35 Перманентная ФП п=10 Практически здоровые п=12 р.-2 pl-3 р2-3

1 группа 2 группа 3группа

ММП-9 нг/мл 22 [19,1; 24,1] 20,5 [16,1; 24,5] 23,1 [22,1; 24,1] 0,73 0,36 0,56

ТИМП -1, нг/мл 520,5 [473; 712] 418 [346,7; 523,5] 527,8 [410; 542,8 ] 0,04 0,21 0,33

PICP, нг/мл 85,2 [54; 151] 182,4 [120; 282] 51 [37,2; 79,2] 0,01 0,003 0,002

ФНО-а, пг/мл 0,2 [0; 3] 2,4 [0; 5,2] 1,2 [0,8; 1,5] 0,73 0,3 0,6

ИЛ-6, пг/мл 5,2 [1,6; 7,9] 7,7 [0,9; 141,2] 1,6 [0,9; 2,2] 0,43 0,007 0,05

Примечание: р - критерий Манна-Уитни

При анализе показателей Р1СР и ТИМП-1 у пациентов с ФП на фоне АГ в сравнении с больными с АГ без НРС сохранялась подобная закономерность в распределении их концентраций. Но важно отметить, что прогрессирование ФП в хроническую форму приводило к достоверным

отличиям концентраций как ТИМП-1, так и Р1СР от их значений при АГ без НРС (табл. 3).

Таблица 3

Показатели фиброза у пациентов с разной формой ФП на фоне АГ

в сравнении с АГ без НРС (Me [25; 75])

Показатель Рецидивирующая ФП на фоне АГ п=21 1 группа Перманентная ФП на фоне АГ п=9 2 группа АГ без НРС п=30 3 группа р.-2 pl-3 р2-3

ТИМП -1, 525 418 537,2 0,02 0,43 0,01

нг/мл [490,4; 588,5] [347; 523,5] [485; 571,5]

PICP, 114 225,6 125,4 0,03 0,37 0,04

нг/мл [62,4; 168,3] [127; 312] [66; 171,6]

Примечание: р - критерий Манна-Уитни

Литературные данные относительно уровней маркеров фиброза при разных формах ФП достаточно противоречивы: повышение Р1СР при перманентной форме ФП сопровождается нарастанием ТИМП-1 (КаНе^в Е. е! а1., 2008); или снижение сывороточного уровня ТШР-1 становится независимым предиктором возникновения ФП при АГ (Ка1с^егорои1о8 А. е1 а1„ 2011). Возможно, концентрации металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в крови зависят от многих факторов, что требует проведения дальнейших исследований.

При изучении и сравнении эхокардиографических параметров у обследуемых пациентов были выявлены признаки дилатации ЛП во всех группах с патологией в сравнении с практически здоровыми. При этом минимальные изменения наблюдались при «идиопатической» ФП: незначительно был увеличен медиально-латеральный размер (4,0 [3,9; 4,6]см) и, в большей степени, верхне-нижний (5,5 [5,2; 5,5]см). Дополнительно изучались параметры объема ЛП и индексированные показатели: индекс объема ЛП к ППТ и индекс передне-заднего размера ЛП к ППТ. Эти параметры у пациентов с «идиопатической» ФП укладывались в пределы нормы: объем ЛП - 47,2 [39,8; 53]мл, индекс передне-заднего размера ЛП к ППТ - 2 [1,8; 2,2]см/м2, индекс объема ЛП к ППТ - 23,7 [23,3; 26,8]мл/м2.

У всех пациентов с АГ имелись признаки дилатации ЛП, но более выраженные при АГ в сочетании с ФП. Так, при АГ без НРС большинство линейных размеров свидетельствовали о незначительной дилатации ЛП

(передне-задний размер 4,4 [4,1; 4,9]см и медиально-латеральный 4,3 [4,0; 4,7]см), а объем ЛП (53,9 [44,9; 58,4]мл) и его индекс к ППТ (26,6 [22,7; 29,4]мл/м2) укладывались в нормальные значения. Параметры ЛП у пациентов с ФП на фоне АГ свидетельствовали об умеренной, а по некоторым показателям, даже выраженной дилатации ЛП: передне-задний размер ЛП 4,6 [4,1; 5,4]см, медиально-латеральный 5,2 [4,5; 5,7]см, верхне-нижний 5,5 [5,1; 6,3]см, объем ЛП - 68,9 [50,2; 85,4]мл, а индекс объема ЛП к ППТ - 33,2 [27,7; 42,9]мл/м2. Более выраженные признаки ремоделирования ЛП при ФП на фоне АГ подтверждают тот факт, что артериальная гипертензия способствует возникновению и поддержанию ФП именно через предсердное ремоделирование (во О., Н.05епс1ог1Т С., 2009).

При анализе эхокардиографических параметров ЛЖ выявлено, что только у пациентов с АГ без НРС и в сочетании с ФП наблюдалась гипертрофия левого желудочка, без значимых отличий между ними по индексу массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) (159 [143; 180]г/м2 и 156 [129; 182]г/м2, соответственно, р=0,53).

При оценке параметров ЛП в зависимости от формы ФП у пациентов основной группы выявлены достоверные отличия. При постоянной ФП значения объема ЛП и его индекса к ППТ были выше (объем ЛП 103,2 [91,4; 109]мл и индекс объема ЛП к ППТ 49,5 [44,2; 54,2]мл/м2), чем при рецидивирующей ФП (58 [49; 75]мл и 30,3 [27; 36]мл/м2). При этом у пациентов с перманентной формой показатели объема соответствовали выраженной дилатации ЛП, а при рецидивирующей форме ФП находились на границе нормы и незначительной степени дилатации.

При анализе взаимосвязей структурных параметров сердца с маркерами фиброза у пациентов с ФП установлена прямая зависимость уровня Р1СР с параметрами ЛП, а именно, с верхне-нижним размером ЛП (г=0,44, р=0,002), с объемом ЛП (г=0,32, р=0,03) и индексом объема ЛП к ППТ (г=0,3, р=0,04). Кроме того наблюдалась зависимость с показателями, отражающими гипертрофию ЛЖ: прямая связь средней силы с толщиной межжелудочковой перегородки (г=0,4, р=0,009), задней стенки левого желудочка (г=0,45, р=0,002), ММЛЖ (г=0,43, р=0,004) и ИММЛЖ (г=0,32, р=0,02), и обратная связь средней силы с ФВ ЛЖ (г=-0,31, р=0,03).

Для уточнения взаимосвязей с параметрами ЛЖ отдельно проведен корреляционный анализ в группах пациентов с наличием АГ и установлено, что прямая зависимость уровня Р1СР сохранялась только с параметрами ЛП. У пациентов с ФП на фоне АГ сохраняется взаимосвязь уровня Р1СР с верхненижним размером ЛП (г=0,43, р=0,01), а также с размером правого предсердия

(r=0,36, p=0,04). У больных с АГ без НРС прослеживалась прямая взаимосвязь средней силы PICP с индексом передне-заднего размера ЛП к ППТ (г=0,45, р=0,01) и индексом объема ЛП к ППТ (г=0,5, р=0,004).

У всех пациентов с АГ наблюдались значимые связи ИЛ-6 с конечно-систолическим объемом (г=0,28, р=0,04), конечно-систолическим размером (г=0,31, р=0,02), а также с верхне-нижним размером ЛП (г=0,27, р=0,04) и обратная связь с ФВ ЛЖ (г=-0,ЗВ, р=0,004).

Таким образом, с учетом распределения концентраций маркеров фиброза и воспаления в группах и их взаимосвязей со структурными параметрами сердца, можно предположить, что у обследуемых больных маркеры воспаления в большей степени связаны с наличием у них АГ, чем с наличием аритмии, и, возможно, поддерживают и усугубляют ремоделирование левых отделов сердца. При этом, маркер фиброза - PICP -отражает изменения в миокарде, как при аритмии, так и при АГ, но в большей степени связан именно с ремоделированием ЛП, и поэтому его значения распределяются пропорционально степени дилатации ЛП в группах: более выраженные концентрации у пациентов с ФП на фоне АГ и минимальные при «идиопатической» ФП.

В литературе описан интересный факт, что предсердия и желудочки обладают разной восприимчивостью к фиброзу. При изучении локальных эффектов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в эксперименте выявлено, что повышение локального синтеза ангиотензина II в сердце было не достаточным, чтобы вызвать гипертрофию и фиброз желудочков, но привело к морфологическим изменениям предсердий, нарушениям ритма сердца и даже внезапной смерти (Xiao Н. et al., 2004). Исходя из этих данных, можно предположить, что предсердия являются более восприимчивыми к фиброзу. И не исключено, что гипертрофия левого желудочка, может являться стадией гипертонического сердца следующей вслед за дилатацией ЛП (Драпкина О.М., Костюкевич М.В., 2010).

При проведении статистической обработки материала были найдены статистически значимые различия между показателями фиброза в зависимости от наличия и формы ФП. Выявленные особенности стали основой для оценки прогностической значимости маркеров фиброза в отношении риска развития ФП и её перехода в перманентную форму.

Построение модели прогноза перехода рецидивирующей формы ФП в перманентную выполнено на основной группе из 45 пациентов с ФП: 30 - ФП на фоне АГ, 15 - «идиопатическая» ФП. Среди них у 10 пациентов наблюдалась перманентная ФП и у 35 человек рецидивирующая форма ФП.

В многофакторный регрессионный анализ были включены следующие показатели: Р1СР, ТИМП-1, индекс объема ЛП к ППТ и длительность аритмии. При этом значимая предикторная ценность определялась только для Р1СР, ТИМП-1, индекса объема ЛП к ППТ (?=12,3, р<0,00000).

С целью оценки их диагностической эффективности и определения пороговых значений был проведен ЯОС-анализ и построены графики ШЭС-кривых. 110С-кривая графически отображает зависимость количества верно классифицированных истинно положительных результатов от количества ложно отрицательных, а также позволяет визуально оценить эффективность модели. Так, чем ближе кривая к верхнему левому углу, тем выше предсказательная способность модели, и наоборот, чем меньше изгиб кривой, и чем ближе она расположена к диагональной прямой, тем менее эффективна модель. Диагональная линия соответствует полной неразличимости двух изучаемых классов.

В данном случае, для построения графика мы использовали в качестве классифицируемой переменной - форму ФП у пациентов основной группы (рецидивирующая или перманентная), а в качестве независимых переменных -значения Р1СР, ТИМП-1 и индекса объема ЛП к ППТ. Каждая ИОС-кривая строится для каждого показателя в отдельности (рис.1).

100

80

60

ш

ь

40

20

0

• СЮР

Индекс объема ЛП к "ГШ1П-1

20

80

100

40 60 100-специфичность

Рисунок 1. График ЯОС-кривой по значению Р1СР, ТИМП-1 и индекса объема ЛП к ППТ у пациентов с рецидивирующей и перманентной формами ФП.

Согласно оценочной шкале эти ROC-кривые имеют значение площади под кривой (AUC) в интервале от 0,8 до 0,9 (0,818 для PICP, 0,812 для ТИМП-1 и 0,844 для индекса объема ЛП к ППТ, со значимым отличием от AUC=0,5, р=0,0001, р=0,02 и р=0,0001), что позволяет отнести их в категорию «очень хороших» моделей для прогнозирования перехода ФП из рецидивирующей в перманентную форму.

Были определены пороговые значения показателей и установлено, что риск перехода аритмии в хроническую форму увеличивается при концентрации PICP свыше 128-133 нг/мл ( Se 70-73% и Sp 62-75%), при концентрации ТИМП-1 менее 490нг/мл (Se 67-78%, Sp 69-75%) и при индексе объема ЛП к ППТ свыше 32-34мл/м2 (Se 80%, Sp 77-83%).

Отдельно рассчитаны пороговые значения для больных ФП на фоне АГ и установлено, что риск перехода рецидивирующей формы ФП в перманентную у пациентов с ФП на фоне АГ возникает при уровне PICP свыше 151 нг/мл (Se 63%, Sp 70%) и значении индекса объема ЛП к ППТ свыше 38мл/м2 (Se 78% Sp 81%).

Для расчета вероятности хронизации аритмии у конкретного больного был использован метод логистической регрессии, в котором предикторную ценность сохранили только уровень PICP и значение индекса объема ЛП к ППТ. Полученное уравнение: Logit (р) = -8,79 + 0,01 *Xt + 0,07*ХЪ где: Logit (р) - логит вероятности (р) наступления события, в данном случае перехода ФП в перманентную форму, -8,79 - константный показатель, Xi - концентрация PICP (нг/мл), Х2 - индекс объема ЛП к ППТ, мл/м2. Полученное значение Logit (р) преобразуется с помощью таблиц в уровень вероятности наступления события (от 0 до 100%). Согласно данной модели отношение шансов для PICP составляет 1,01 (95% ДИ 1,0005 - 1,0206, р=0,03), для индекса объема ЛП к ППТ отношение шансов - 1,19 (95% ДИ 1,0551 - 1,3469, р=0,004). Уравнение логистической регрессии для больных с ФП на фоне АГ выглядит следующим образом: Logit (р) = -19,36 + 0,02*Х, + 0,39*Х2, где: Logit (р) - логит вероятности (р) перехода ФП в перманентную форму при АГ, -19,36 -константный показатель, Xi - концентрация PICP (нг/мл), Х2 - индекс объема ЛП к ППТ, мл/м2. Согласно данной модели отношение шансов для PICP составляет 1,01 (95% ДИ 1,0001 - 1,0345, р=0,04), для индекса объема ЛП к ППТ отношение шансов - 1,5 (95% ДИ 1,0176 - 2,1404, р=0,04).

Модель прогноза возникновения ФП при АГ была построена на 60 пациентах с АГ, из них 30 человек с ФП и 30 больных не имеют НРС. Для построения модели в анализ включались показатели фиброза, воспаления, стаж АГ, возраст, параметры эхокардиограммы, но прогностической значимостью

для вероятности возникновения аритмии у пациентов с АГ обладали возраст пациента и эхокардиографические параметры: индекс объема ЛП к ППТ и фракция выброса. Уравнение логистической регрессии выглядит следующим образом: (р) = -4,53 + 0,16*Х1 + 0,19*Х2- 0,16*Х3, где: (р) - логит вероятности (р) возникновения ФП при АГ, -4,53 - константный показатель, X, - возраст, годы, Х2 - индекс объема ЛП к ППТ, мл/м2, Х3 - ФВ ЛЖ, %. Согласно данной модели отношение шансов для возраста составляет 1,2 (95% ДИ 1,0201 Ю 1,3390, р=0,02), для индекса объема ЛП к ППТ отношение шансов - 1,2 (95% ДИ 1,0509 Ш 1,3862, р=0,007), для ФВ ЛЖ отношение шансов - 0,85 (95% ДИ 0,7404 ю 0,9741, р=0,01). Также были найдены пороговые значения для каждого из этих показателей и установлено, что риск возникновения ФП у пациентов с АГ возникает в возрасте старше 55 лет (Бе 60%, 8р 67%), при значении индекса объема ЛП к ППТ свыше 29мл/м2 (Бе 70%, Бр 77%), при снижении ФВ ЛЖ менее 58% (Бе 63%, Эр 63%).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ: гипотезой нашего исследования является то, что повышенный уровень сывороточного маркера фиброза - Р1СР - ассоциирован со структурным ремоделированием ЛП и косвенно отражает степень дегенеративных изменений его внеклеточного матрикса.

Полученные результаты позволили выявить и доказать предикторную значимость маркеров фиброза, в сочетании с эхокардиографическими параметрами в отношении риска возникновения и хронизации ФП.

выводы

1. Фибрилляция предсердий сопровождается изменением уровня сывороточных маркеров фиброза, а именно С-терминального пропептида проколлагена I типа. Его концентрация повышается при «идиопатической» ФП и, в большей степени, при сочетании аритмии с артериальной гипертензией.

2. Концентрация маркеров фиброза зависит от формы ФП: уровень С-терминального пропептида проколлагена I типа повышается при рецидивирующей и перманентной формах, причем с более высокими значениями при постоянной форме.

3. ФП сопровождается структурно-функциональными изменениями предсердий, которые зависят от причины аритмии и ее течения. Дилатация левого предсердия при «идиопатической» ФП незначительная, при сочетании ФП с АГ размеры левого предсердия значимо больше. У пациентов с перманентной формой ФП имеется более выраженная степень дилатации левого предсердия.

4. Сывороточные маркеры фиброза, а именно С-терминальный пропептид проколлагена связаны с ремоделированием левого предсердия. Прогрессирование дилатации левого предсердия ассоциировано с повышением данного показателя.

5. Маркеры воспаления (интерлейкин-6 и ФНО-альфа) ассоциированы, в большей степени, с наличием артериальной гипертензии.

6. Для прогнозирования риска возникновения и хронизации ФП имеют значение следующие показатели: возраст, индекс объема ЛП к ППТ, ФВ ЛЖ, маркеры фиброза (С-терминальный пропептид проколлагена I типа).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном клинико-лабораторном обследовании пациентов с ФП необходимо предусматривать оценку маркеров фиброза, таких как С-терминальный пропептид проколлагена I типа и тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ - 1 в качестве предикторов риска прогрессирования аритмии.

2. В план обследования больных с АГ и ФП необходимо включать эхокардиографическое исследование с обязательной оценкой трех линейных размеров левого предсердия (ЛП), расчетом объема ЛП и его индекса к ППТ для правильной оценки степени дилатации ЛП и возможности прогнозирования риска возникновения и хронизации ФП.

3. Значения С-терминального пропептида проколлагена свыше 151 нг/мл и индекса объема ЛП к ППТ более 38мл/м2 у пациентов с рецидивирующей ФП на фоне АГ являются критериями выделения их в группу риска хронизации аритмии.

4. Возраст старше 55 лет, значения индекса объема ЛП к ППТ свыше 29мл/м2, ФВ ЛЖ менее 58% у пациентов с АГ являются критериями выделения их в группу риска возникновения ФП.

5. Для расчета индивидуального риска возникновения и хронизации ФП у больных с АГ могут быть применены математические модели.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ратанова Е.А. Фибрилляция предсердий и артериальная гипертония: роль фиброза и ФНО-альфа в развитии аритмии / Василец Л.М., Тарасова O.A., Туев A.B., Ратанова Е.А., Вустина В.В., Треногина К.В., Кривая A.A. // Пермский медицинский журнал. -2012. - Т.29, №3. - С.61-66.

2. Ратанова Е.А. Прогнозирование фибрилляции предсердий по содержанию сывороточных маркеров воспаления при аретриальной гипертензии / Василец Л.М., Агафонов A.B., Хлынова О.В., Ратанова Е.А., Григориади Н.Е., Кривая A.A., Треногина К.В. // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т.93, №4. - С.642-646.

3. Ратанова Е.А. Роль биомаркеров воспаления в дисфункции синусного узла / Василец Л.М., Туев A.B., Хлынова О.В., Вустина В.В., Ратанова Е.А. // Российский кардиологический журнал. - 2012. -№2. - С.43-48.

4. Ратанова Е.А. Желудочковые нарушения ритма при артериальной гипертензии: роль биомаркеров воспаления в развитии аритмий / Василец Л.М., Туев A.B., Аршин Е.В., Агафонов A.B., Ратанова Е.А., Кривая A.A., Треногина К.В., Григориади Н.Е. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2012. - №10. - С.12-17.

5. Ратанова Е.А. Исследование маркеров воспаления при фибрилляции предсердий на фоне артериальной гипертензии / Туев A.B., Василец Л.М., Григориади Н.Е., Ратанова Е.А., Гордийчук Р.Н., Петруша A.B. // Всероссийская конференция «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы». - Самара 24-25 октября 2012г. - С.145-146.

6. Ратанова Е.А. Сывороточные маркеры кардиального фиброза у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии / Василец.Л.М., Григориади Н.Е., Корягина H.A.// Российский кардиологический журнал (приложение 2), Материалы 1-го Международного образовательного форума «Российские дни сердца» - Москва 4-6 апреля 2013г. - С.35.

7. Ратанова Е.А. Комплексная оценка системного воспаления у пациентов с фибрилляцией предсердий при артериальной гипертонии / Василец JI.M., Григориади Н.Е., Ратанова Е.А., Треногина К.В. // специальный выпуск журнала Кардиоваскулярная терапия и профилактика Материалы Московской Международного форума кардиологов. - Москва 26-28 марта2013г.-С.35.

8. Ратанова Е.А. Оценка показателей фиброза миокарда у пациентов с перманентной фибрилляцией предсердий в сочетании с артериальной гипертонией / Василец JIM., Григориади Н.Е., Корягина H.A. // Российский кардиологический журнал (приложение 2), Материалы 1-го Международного образовательного форума «Российские дни сердца» -Москва 4-6 апреля 2013г. - С.35-36.

Список наиболее часто встречающихся в работе сокращений:

АГ артериальная гипертензия ИЛ-6 интерлейкин-6

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка ЛП левое предсердие

ММП-9 матриксная металлопротеиназа - 9 НРС нарушения ритма сердца ППТ площадь поверхности тела

ТИМП-1 тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ - 1 ФНО-а фактор некроза опухоли - альфа ФП фибрилляция предсердий

Р1СР С-терминальный пропептид проколлагена I типа

Подписано в печать 23.04.2013. Формат 60x90/16 Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №78/2013

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии ООО «Типография «Полиграф» 614000, г. Пермь, ул. М. Горького, 49 Тел. (342) 217-10-10

-23

Ч^