Автореферат и диссертация по медицине (14.00.42) на тему:Сравнительная эффективность блокатора постсинаптических а-1 адренорецепторов доксазозина и ингибитора АПФ лизиноприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией

,2?

О? ~ #

Сэ На правах рукописи

Карданова Ольга Дмитриевна

Сравнительная эффективность блокатора постсннаптических а-1 адренорецепторов доксазозина и ингибитора АПФ лизиноприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией

14.00.42 - клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА 1998 г.

N

# *

#

Работа выполнена в Российском университете дружбы народов. Научные руководители:

член-кор. РАМН, доктор медицинских наук, професср Лепахин В К. доктор медицинских наук, профессор Чельцов В В.

Официальные опоненты:

Член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Ольбинскал ЛИ доктор медицинских наук, профессор Белоусов Ю.Б.

Ведущая организация:

Кардиологический научно-производственный комплекс МЗ РФ

Защита диссертации состоится 1998 г.

в часов на заседании диссертационного совета Д 084.14.03 в Росийском государственном медицинском университете. Адрес: 117869, Москва, ул- Островитянова, дом 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета.

Автореферат радослан " " 1998 года.

Ученый секретарь диссертационного сов*** д.м.н., профессор

П.Х.Джанашия

Актуальность проблемы:

Проблема адекватного лечения артериальной гипертонии (АГ) до настоящего времени остается актуальной. Это, прежде всего, связано с тем, что коррекция артериального давления не является достаточным условием для снижения риска развития таких осложнений артериальной гипертонии, как ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда* а также для снижения летальности от этих заболеваний [Мазур H.A. 1995]. Если выявлена чёткая зависимость частоты возникновения инсультов от степени повышения АД, то в значительно меньшей степени эта закономерность проявляется в отношении ИБС. Даже относительно небольшое снижение ( в среднем на 6 мм рт.ст.) диастолического АД при гипотензивной терапии обусловливает снижение частоты инсультов на 40%, а заболеваемость ИБС при такой коррекции ДАД снижается лишь на 14% [Mac Mahon S.V. 1985, Collins R. et al. 1990]. В основе этого факта, по мнению многих авторов, лежит нарушение метаболизма, в частности гиперлипидемкя, возникающая вследствие гипотензивной терапии [Grimm R H. 1990].

Кроме того, АГ провоцирует развитие гипертрофии миокарда, которая сама по себе является фактором риска и способствует повышению летальности. Отрицательное влияние ГЛЖ на выживаемость связьшаю? с уменьшением коронарного резерва, нарушениями функции эндотелня, возникновением аритмий и развитием диастолической дисфункции левого желудочка с последующим формированием систолической его несостоятельности [Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б. 1997, Мазур H.A. 1995, Ольбинская Л.И. 1996, Motzetal. 1990].

В прогнозе артериальной гипертонии важная роль принадлежит нарушению диастолической функции левого желудочка, которое некоторыми авторами рассматривается как одно из самых ранних проявлений поражения сердца при АГ [1996, Brilla C.G. et al. 1991, Oren S. et al. 1996]. Нарушение процессов диастолического наполнения, имеющее место как у больных с гипертрофией миокарда, так и при ее отсутствии, приводит к дилатации левого предсердия, вторичному снижению насоской функции сердца и служит, таким образом, самостоятельным фактором риска развития сердечной недостаточности [Беленков Ю.Н. 1994, Ольбинская Л.И. 1997]. Следует отметить, что диастолическая дисфункция

нередко встречается у больных мягкой формой А Г даже без клинических проявлений [Глотов Н.Н., Мазур Н.А. 1994, Pearson A C. et al. 1987, Kai.nel W.B. et al. 1992], в связи с чем фармакологическая коррекция диастолической дисфункции левого желудочка является оправданной и может существенно отдалить развитие сердечно-сосудистых осложнений.

Важное практическое значение для больных артериальной гипертонией имеет почечный кровоток, который обеспечивает соответствующие величины тока плазмы и давления в капиллярной сети клубочков, необходимые для поддержания клубочковой фильтрации. Перфузия почек является также важным фактором, определяющим происходящий в почках обмен натрия. Снижение почечного кровотока имеет важные последствия, включая такие, как снижение скорости фильтрации, повышение реабсорбции натрия, увеличение количества высвобождаемого ренина и, в конечном счёте, прогрессирование гипертонии. Поэтому при длительном контроле артериальной гипертонии важно, чтобы гипотензивный препарат не снижал почечный кровоток и тем самым не ухудшал функцию почек.

Таким образом, при выборе гипотензивного препарата особое внимание должно уделяться его способности не только эффективно снижать артериальное давление, но н оказывать профилактическое действие - снижать заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время врачи располагают широким арсеналом гипотензивных средств с различным механизмом действия, однако особенности фармакодинамики препаратов нередко ограничивают их клиническое применение. Так, наиболее часто используемые лекарства-диуретики, Р-адреноблокаторы вызывают изменение качественного состава липидов плазмы. Диуретики достоверно повышают в плазме крови уровень общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, а p-адреноблокаторы, особенно неселективные, не только повышают содержание липидов атерогенных классов, но и снижают содержание антиатерогенных липопротеидов [Talseth Т, Westlie L, Daae L 1990, Elliot H.L. et al. 1986, Lardinois C.K. et al. 1988).]. Отмена этих препаратов сопровождается значимым уменьшением вызванных ими нарушений метаболизма липидов (Н. Holzgrev, М. Middeke, 19Г0).

Поэтому при осуществлении длительного контроля АД предпочтение в выборе терапии должно быть отдано препаратам, которые не оказывают отрицательного влияния на метаболизм, в частности липидов, и не усугубляют имеющиеся у больных метаболические нарушения.

Относительно новая группа гипотензивных препаратов - блокаторы постсинаптических а-1 адренорецепторов, представителем которой является доксазозин, обладает способностью улучшать качественный состав липидов, снижая их атерогенность [Carlson R.V. 1986, Frick М.Н. 1987, Macphee GJ.A. 1992, Malatino L.S 1993]. Вместе с тем, не во всех Исследованиях [Wessels F. J. 1991] был выявлен отчётливый Гиполипидемический эффект доксазозина, что требует дальнейшего изучения.

Помимо этого, в литературе имеется недостаточно данных о влиянии доксазозина на показатели диастолической функции левого желудочка, что диктует необходимость проведения дополнительных исследований.

В нашем исследовании в качестве препарата сравнения выбран ингибитор АПФ лизиноприл. Так как группа ингибиторов АПФ является в ■ настоящее время одной из самых популярных среди клиницистов группой лекарственных препаратов для лечения артериальной гипертонии, а блокаторы а-1 адренорецепторов ргдко используются в клинической практике, представляется целесообразным сравнительное изучение их гипотензивной активности. Кроуе того, и доксазозин и лизиноприл обладают продолжительными периодами полувыведения, что делает их сравнение более удобным. Так как в отечественной литературе недостаточно данных о применении лизиноприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, для сравнительного изучения из группы ингибиторов АПФ был выбран именно этот препарат. Цель исследования:

О сравнить эффективность, переносимость и безопасность блокатора постсинаптических а-] адренорецепторов доксазозина и ингибитора АПФ лизиноприла у бсяьных мягкой и умеренной артериальной гипертонией;

■ оценить влияние доксазозина на метаболизм липидов, гипертрофию миокарда левого желудочка й показатели его диастолической функции, а также на почечный кровоток;

■ на основании полученных данных отработать режим дозирования и фармакодинамически обоснованную методику назначения данных препаратов.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительную клиническую оценку эффективности, переносимости и безопасности блокатора а-1 адренорецепторов доксазозина и ингибитора АПФ лизиноприла при монотерапии больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией.

2. С помощью комплекса клинико-инструментальных методов исследования, включающих ЭХО-КГ, УЗДГ почечных артерий, определить влияние доксазозина на массу миокарда левого желудочка и показатели диастолической функции последнего, на почечный кровоток и индекс резистентности почечных артерий.

■ -ч I. I А

3. Оценить влияние доксазозина на липидный профиль (общий холестерин, триглицериды). '

4. Уточнить эффективные дозы блокатора постсинаптических а-1-адренорецепторов доксазозина и ингибитора АПФ лизиноприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией.

5. Разработать на этой основе рекомендации по применению блокатора а-1 адренорецепторов доксазозина и ингибитора АПФ лизиноприла у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертонией.

Научная новизна.

Впервые в России проведено сравнительное изучение гипотензивной активности, переносимости и безопасности селективного а-1 адреноблокатора доксазозина и ингибитора АПФ лизиноприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией в сопоставимых группах.

Показано, что в изученных дозах доксазозин уменьшает гипертрофию миокарда левого желудочка, улучшает метаболизм липидов (снижает уровень общего холестерина и триглицеридов).

Выявлено корригирующее действие доксазозина на диастолическую функцию левого желудочка.

Впервые в нашей стране изучено влияние доксазозина на почечную гемодинамику и индекс резистентности почечных артерий как в области ворот, так и в области паренхимы. Практическая значимость работы.

Проведенное исследование позволило разработать оптимальную схему дозирования селективного а-1 адреноблокатора доксазозина у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией, определить сроки появления максимального гипотензивного эффекта. Полученные результаты свидетельствуют о высокой гипотензивной активности блокатора постсинаптических а-1 адренорецепторов доксазозина и ингибитора АПФ лизиноприла. Отсутствие серьезных побочных эффектов и хорошая переносимость препаратов делают целесообразным широкое использование их в практическом здравоохранении для лечения больных нетяжёлой артериальной гипертонией. Кроме того, полученные данные о Положительном влиянии доксазозина на регресс гипертрофии миокарда и корригирующее действие на диастолическую дисфункцию левого желудочка, благоприятный эффект на липидный профиль плазмы крови и отсутствие отрицательного влияния на почечную гемодинамику при длительной терапии расширяют показания к назначению доксазозина. Вдеддание. (!

МетОДы ^хокардиографической оценки структурного и функционального состояния сердца, почечного кровотока и индекса резистентности почечных артерий методом ультразвуковой доппЗерографии и полученные результаты «следования используются в лечебной практике филиала ОБП медицинского центра управления делами Прйидента РФ.

Апробация работы проведена 4 июк* 1998 года на заседании кафедры о пней и клинической фармакологии РУДН.

Результаты исследования доложены на научной конференции молодых ученых медицинского факультета РУДН (апрель 1995 г). Публикации.

По теме диссертации опубликовано 2 печатные работы. i!" 1 Структура и объем диссертации.

Дисертация изложена на 108 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы описания материалов и

методов исследования, собственных результатов, обсуждения полученных данных, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 3 рисунками, 12 диаграммами 1 и 11 таблицами. Библиография включает 16 источников на русском языке и 130 на иностранных языках.

Содержание работы Материалы и методы исследования

В работу вошли результаты исследования 72 больных мягкой и умеренной АГ (ДАД 95-114 мм рт.ст.) - 22 мужчйны(30,5%) и 50 женщин (69,5%). Монотерапия доксазозином проводилась 42 пациентам, ср. возраст которых составил 51,4 ± 1,3 года, 34 пациента (83,3%) страдали мягкой АГ, 8 (16,7%) - умеренной, средняя продолжительность гипертонии составила 9,2+0,9 года. 30 больным (ср. возраст 48,4 + 0,8 года) проводилась монотерапия лизиноприлом, из них:22 пациента (73,3%; с мягкой и 8' (26,7%) с умеренной АГ, ' средняя продолжительность заболевания составила 9,5+1,2 года. Группы сформированы по принципу случайного выбора.

Начальная доза доксазозина' составляла 1 мг в сутки, при необходимости через 1 неделю дозу увеличивали до 2 мг/суткш Если ДАД оставалось выше 90 мм рт.ст., каждые 2 недели дозу увеличивали'н'а 2 мг до нормализации ДАД или до достижения максимальной суточной дозы 8 мг..

Лечение лизиноприлом начинали с 10 мг в сутки, при Необходимости дозу увеличивали каждые 2 недели на 5 мг до нормализации ДАД, либо до достижения максимальной суточной дозы 20 мг. Доксазозин и дизиноприл назначали I раз в сутки.

Иследование продолжалось в течение 11 недель. За неделю до начила исследования больным отменяли гипотензивные препараты.

Контроль за состоянием больных, динамикой АД и ЧСС осуществлялся 1 раз в 2 недели (в первую половину дня с '9 до 12 часов).

Систолическое и диастолическое артериальное давление измеряли после 5-минутного отдыха в положении стоя и сидя 2 раза с интервалом в 5 минут по методу Короткова. Частота сердечных сокращений ойредеяялась аускультативным методом в положении стоя и сидя. В карты индивидуального наблюдения заносилось среднее значение этих двух измерений.

Эффективность терапии оценивалась по динамике диастолического АД, при этом очень хороший эффект рарценивали при нормализации ДАД (90 мм рт.ст. и ниже), хороший - при уменьшении ДАД более, чем на 10 мм рт.ст., удовлетворительный - при снижении ДАД на 5-10 мм рт.ст., неудовлетворительный - при уменьшении ДАД менее, чем на 5 мм рт.ст.

Переносимость препаратов оценивалась как хорошая при отсутствии побочных реакций, как удовлетворительная - при наличии легких побочных реакций, не требующих отмены препарата или изменения его дозы, как плохая - при наличии у больного выраженных побочных реакций, требующих отмены препарата или снижения его дозы.

До и после терапии проводилось исследование биохимических показателей крови (мочевины, креатинина, билирубина, ACT, AJIT), особое внимание уделялось определению уровня общего холестерина и триглицеридов в плазме крови. Исследование проводилось на биохимическом анализаторе «FP-900», фирмы «Labsystem», Финляндия с использованием наборов фирмы «Boehringer» ФРГ, основанных на энзимотическом калориметрическом методе. Кроме того, пациешам проводился контроль общего анализа крови и мочи.

До начала терапии доксазозином и в конце 11-й недели лечения оценивали динамику массы миокарда левого желудочка, времени изоволюметрического расслабления, конечно-диастолического давления в левом желудочке, почечного кровотока и индекса резистентности почечных артерий.

Определение массы миокарда левого желудочка, времени изоволюметрического расслабления и конечно-диастолического давления в левом желудочке проводилось на утьтрйвуковом аппарате «Toshiba 140 А» в покое, после 10-минутного отдыха, в положении пациента на-спице, или левом боку с приподнятым до 30 градусов головным концом кровати. Регистрация изображения в М-режиме проводилась в момент задержки обследуемым дыхания в конце фазы нефорсированного выдоха. В каждой-позиции датчика-• регистрировалось , не менее 3-4 сердечных циклов., Одновременно с ЭХО-КГ записывали ЭКГ.

Вычисление массы миокарда левого желудочка проводили на основании результатов двумерной эхохардиографии. Использовали парастернальный доступ по короткой оси ЛЖ. Датчик устанавливали слева от грудины в

третьем, четвертом или пятом межреберье. Рассчитывали толщину миокарда ЛЖ, радиус короткой оси ЛЖ и площади, которые занимают эндокардиальный и эпикардиальный контуры левого желудочка. Расчет массы миокарда левого желудочка проводился по формуле «площадь-длина».

Конечно - диастолическое давление ( КДД ) в полости левого желудочка определялось из апикального доступа методом исследования трансмитрального потока в импульсном допплеровском режиме. Соблюдались обязательные условия допплеровского исследования (наличие у больного синусового ритма, отсутствие митрального стеноза или выраженной митральной или аортальной недостаточности, частота сердечных сокращений меньше 90 в 1 мин).

Для определения времени изоволюметрического расслабления левого желудочка производилась одновременная регистрация аортального и трансмитрального кровотока в постоянно-волновом режиме из апикального доступа. Время изоволюметрического расслабления левого желудочка (1УЯТ) измерялось величиной промежутка от момента окончания аортального до начала трансмитрального кровотока на допплеровском спектре (рис. I).

Рис.1 Измерение времени изоволюметрического расслабления левого желудочка (УКТ)

Для исслеОования почечного кровотоки использован комплекс ультразвуковых методов, основанных на эффекте допплер-инпульсмо-волнового режима и цветового картирования потоков, позволивших осуществить визуализацию сосудбв и рёгйстрацню потока в них, '

Ультразвуковое исследование почечных артерий выполнено на системе «Toshiba-340». Дуплексное сканирование (В-режим в реальном масштабе времени, цветовое допплеровское' картйрование (ЦДК)' потоков и импульсно-волновая допплерография) проводили 'в" положении больного' лежа на спине из задне-датерального доступа. После получения изображения почки на уровне ее ворот в режиме ЦДК определяли' ход сосудистого пучка и направление кровотока с коррекцией-! угла - мёжду длинной осью сосуда и допплеровским лучом. «Контрольный» объем устанавливали вблизи ворот почки до деления основного ствола'лочечйой артерии на ветви. Ширина его выбиралась таким образом, 'чтсмы перекрыть весь просвет артерии либо более корректно при использовании ЦДК по ширине потока, не захватывая толщину стенок и находящуюся в непосредственной близости вену. Низкая частота фильтра не превышала 400 Гц. Регистрацию СДСЧ в импульсно-волновом режиме осуществляли после регулировки прибора, определения максимальной величины скорости и автоматического оконтурированйя ее максимальных и средних величин в течение всего сердечного цикла, запись проводили при задержке дыхания пациентом (чтобы ; предотвратить возникновение шумовых сигналов, связанных с движением органа). Индекс резистентности (RI) почечных артерий определяли по формуле: Purcelot index = [V max - Vd]/V шах

где Vd=Vm¡n- минимальной скорости кровотока, V шах - максимальная скорость кровотока.

Статистическая обработка результатов исследования проведена методом анализа средних величин и достоверности их различий по t-критерию Стьюдента по алгоритму малых выборок. В таблицах указываются средние значения и ошибки средних значений (М+т) полученных данных. " '

Результаты исследования и их обсуждение.

Из 42 пациентов, получавших доксазозин, полный 11-недельный курс лечения завершили 40 пациентов, 2 больных выбыли из исследования из-за развития побочных явлений. Доксазозин вызывал достоверное (р<0,001) снижение ДАД уже после первой недели применения препарата со 100,8+0,7 мм рт.ст. исходно до 93,4+0,9 мм рт.ст. Дальнейший прием доксазозина сопровождался постепенным снижением ДАД: наблюдалось достоверное (р<0,02) снижение ДАД между первой и третьей неделями лечения с 93,4+0,9 мм рт.ст до 90,2+1,0 мм рт.ст. Максимальный эффеет снижения ДАД отмечался в конце шестой, начале седьмой недели терапии (р<0,001). В этот период средние показатели диастолического АД составили 86,3+1,1 мм рт.ст. Прием препарата в течение следующих четырех недель не вызывал дальнейшего снижения ДАД, при сравнении средних величин диастолического АД в конце седьмой и в конце 11 недели лечения достоверных различий не получено.

На фоне терапии доксазозином выявлены некоторые особенности в динамике систолического давления. В течение первой недели терапии в суточной дозе 1 мг не отмечалось достоверного снижения САД (р<0,1). К концу третьей недели лечения доксазозином отмечено достоверное (р<0,02) снижение средних величин САД со 152,9+2,2 мм рт.ст. до 145,8+1,9 мм рт.ст.' Прием препарата в течение последующих 8 недель сопровождался постепенным снижением САД, средние величины которого к концу 11 недели лечения достоверно снизились и достигли 139,6+2,3 мм рт.ст.

Лечение доксазозином в нашем исследовании не сопровождалось изменением частоты сердечных сокращений (средние показатели ЧСС достоверно не изменились и составили 73,3+1,1 сокращений в 1 минуту в начале лечения и 72,4+1,0 в конце его). Полученные результаты соответствуют даным литературы [Ames R.P. 1986, Carruthres G. et al. 1993]. Отсутствие динамики ЧСС при лечении доксазозином, возможно, связано с особенностями фармакокинетики препарата (медленное всасывание, плавное нарастание концентрации), что выгодно отличает препарат от другого представителя этой группы лекарственных средств празозина. Быстрое всасывание последнего ведёт к значительной вазодилатации и, как следствие, к развитию тахикардии.

Табл. 1 Динамика днастолического и систолического АД (ми рт.ст.) и частоты сердечных сокращений (уд.в мин.) на фоне терапии доксазозином

недели терапии

показатели исход-но 1 3 5 7 9 11

ДАД 100,8+ 0,7 93,4+ 0,9 р<0,001 90,2+ 1,0 р<0,02 88,1+ 1,2 86,3± 1,1 86,8± 0,9 86,9+ 1,1 р<0,001

САД 159,0± 2,3 152,9+ 2,2 р<0,1 145,8+ 1,9 р<0,02 142,8+ 2,0 142,6+ 1,8 141,3± 2,1 139,6+ 2,3 р<0,001

ЧСС 73,3+ 1,1 73,9+ 1,3 73,0+ 1,3 73,1+ 0,9 73,3+ 1,0 73,6± 0,9 72,4+ 0,9

'Примечание; р дано в сравнении с исходным значением.

На фоне монотерапии лизиноприлом после первых двух недель лечения отмечено достоверное (р<0,001) снижение днастолического АД в среднем со 102,5+1,3 мм рт.ст. исходно до 94,0+2,0 мм рт.сг. Дальнейший прием препарата сопровождался постепенным (без достоверных различий между второй и четвертой, четвертой и шестой неделями лечения) снижением АД. К концу шестой недели приема лизиноприла по сравнению с исходными данными ДАД достоверно (р<О,0О1) снизилось и достигло в среднем 89,2+1,5 мм рт.ст.

Люиноприл значительно снижал и систолическое артериальное давление. После первых двух недель лечения отмечено достоверное (р<0,001) снижение САД в среднем от 163,7+2,6 мм рт.ст. до 146,5+2,8 мм рт.ст. Дальнейший прием лизиноприла сопровождался постепенным мягким снижением САД, без достоверных различий между второй и четвертой, четвертой и шестой неделями лечения. Однако, к концу шестой недели, по сравнению с исходными данными, САД достоверно (р<0,001) снизилось в среднем до 143,8+2,5 мм рт.ст.

По некоторым данным [Barcina С. 1995, Paolisso G , Balbi V et al 1995] лизиноприл не оказывал значимого влияния на частоту сердечных сокращений В нашем исследовании отмечено - незначительное, но —достоверное влияние лизиноприла на ЧСС, которая имела тенденцию к некоторому урежению В начале лечения средние значения ЧСС составляли 73;0+1,2 сокращения в минуту Достоверных различий в ЧСС между второй и четвертой, четвертой и шестой неделями лечения не отмечено. Однако, к концу 6-й недели, по сравнению с исходными данными, отмечено хотя и незначительное, но достоверное (р<0,05) снижение ЧСС, средние величины которой достигли 69,7+0,9 сокращения в 1 минуту. (Табл.2). Возможно, урежение частоты сердечных сокращений под влиянием лизиноприла объясняется снижением активности симпатической нервной системы и уменьшением уровня циркулирующих в крови катсхоламинов [Метелица В.И. 1992, Robertson A.L: et al. 1990]. .,

Табл.2 Динамика систолического и диастолического АД (мм рт.ст.) и частоты сердечных сокращений (уд.в мин.) на фоне терапии лизииоприлом.

Недели терапии

Показа- .........

тели Исходно "•' ' 2 4 6 >

ДАД 102,5+ ' .94,0+ 90,8+■ •89,2+

1,3 2,0 1,9 1,5

р<0,001 ■■ р<0,001. . ; ■

САД 163,7+ 146,5+ 144,2+ 143,8+ , .

2,6 2,8 2,7 2.5 . ; , , ,

р<0,001 р<0.001

ЧСС 73,0+ 70,5+ 71,2+ 69,7+

1,2 1,0 1,0 0,9

р<0,05

"Примечание: р дано в сравнении с исходным значением.

Результаты сравнительного исседования показали, что оба препарата (блокатор а-1 адренорецепторов доксазозин и ингибитор АПФ лизиноприл) вызывают достоверный гипотензивный эффект. Различий в степени снижения АД между препаратами не отмечалось.

К концу периода наблюдения полная коррекция ДАД (90 мм рт.ст. и ниже) была достигнута в группе доксазозина у 34 пациентов (85%), i в группе больных, получавших лизиноприл у 24 пациентов (80%). Хороший эффект со снижением ДАД более, чем на 10мм рт.ст. отмечен у 3 пациентов (7,5%) в группе доксазозина и у 2 пациентов (6,7%) в группе лизиноприла. Снижение ДАД на 5-10 мм рт.ст. наблюдалось у 2 пациентов (5%), получавших доксазозин и у 3 пациентов (10%), - лизиноприл, что расценено как удовлетворительный результат лечения.

Полученные нами результаты соответствуют данным литературы. Так, Talseth et al. (1990) в результате проведенной доксазозином терапии нормализацию ДАД отмечали у 78,4% пациентов мягкой и умеренной артериальной гипертонией. В исследовании Taylor et al. (1988) полная коррекция ДАД достигнута у 74% больных.

По данным различных авторов монотерапия лизиноприл ом сопровождалась эффективным снижением ДАД (90 мм рт.ст. и ниже) у 83,590% пациентов с мягкой й умеренной артериальной гипертонией [Grimm R.H. et al. 199ft Gupta R.K. et al. 1991, Hagley M.T. et al. ¡993, Jong P.E. et a!. 1990].

Неудовлетворительный результат лечения (снижение ДАД менее чем на 5 мм p/tT.) в нашем исследовании отмечен у 2,5% и 3,3% больных соответственно в группе доксазозина и лизиноприла. Причиной неэффективности доксазозина может быть высокая активность ренина плазмы [Nicholson J. et al. J983J. В связи с этим, у больных с высокой активцостШо ренина плазмы целесообразно использовать антигипертензивные средства других групп. Другой возможной причиной Незначительной эффективности блокаторов постсинаптических сс-1 йдренорецепторов является снижение чувствительности последних к этим препаратам [izzo J., Horvitz D., Keiser H. 1981].

Неэффективность терапии лизиноприлом в нашем исследовании отменена у одного пациента - 3,3%. Возможно, поддержанию высокого артериального давления в данном случае способствовала избыточная масса

172 см). Нет сомнений в том, что существует положительная корреляция между ожирением и повышенным АД [Гордон X. Уильяме, Браунвальд Е 1995]. Снижение массы тела у больных с исходной артериальной гипертонией и ожирением сопровождается нормализацией артериального давления [Greco D., S¡-nagraD. 1995, Kolanowscki J. 1995, Velasco J.F. et al. 1995]. :

Анализ эффективных доз доксазозина в нашем исследовании показал, что у 10 больных (25%) снижение АД произошло на дозе 1 мг/сутки, 2 мг/сутки составляли эффективную дозу у 17 больных (42,5%), 4 и 6 мг/сутки - соответственно у 5 больных (по 12,5%), 8 мг/сутки - у 2 больных (5%). У 1 больного (2,5%) лечение оказалось неэффективным.

Таким образом, наиболее выраженное гипотензивное действие у больных мягкой и умеренной АГ препарат оказывает в суточной дозе 2-4 мг. Подобные результаты в отношении эффективных доз препарата получены в других исследованиях. Так, Fulton, В.. et. aL 1995 отмечает, что суточная доза 2-4 мг оказалась эффективной у 62% больных мягкой артериальной Гипертонией. Повышение суточной дозы до 6-8 мг в нашем исследовании требовалось, в основном, у больных умеренной артериальной гипертонией. Увеличение дозы до 6 мг/сутки повышало эффективность терапии. Вместе с тем, увеличение дозы до 8 мг/сутки (у 3-х пациентов) не приводило к значительному дальнейшему снижению АД.

Эффективные дозы в группе лизиноприла составили 10 мг/сутки у }7 пациентов (56,7%), 20 мг - у 12 пациентов (40%), что согласуется с результатами других исследований[11шпЬо1си Z. Et al. 1991, Whelton А. 1991]. Некоторые авторы предлагают использовать более высокие суточные дозы препарата, вплоть до 80 мг [Pannier В.Е., Garabedian V.G, Madonna O. et al. 1991]. Однако использование больших доз повышает риск развития побочных эффектов препарата, что ограничивает возможность его применения. Учитывая, что 10-20 мг является эффективной суточной дозой у 80% больных, вероятно, дальнейшей повышение дозы не является целесообразным. Для повышения эффективности терапии, в случае необходимости, имеет смысл проводить комбинированное лечение.

Нежелательные явления, послужившие причиной отмены доксазозина, зарегистрированы у 2 больных (4,8%). В первом случае препарат вызывал выраженную головную боль, во втором - тахикардию. Эти явления возникали в

выраженную головную боль, во втором - тахикардию. Эти явления возникали в первые 1-2 дня лечения. У оставшихся 40 пациентов, полностью завершивших 11-недельный курс терапии доксазозином, побочных явлений, потребовавших отмены препарата,не отмечено. Однако ещё у 2 пациентов (4,8%) наблюдалось головокружение, сопровождавшееся ощущением сердцебиения. В обоих случаях указанные ощущения возникли после приема первой дозы препарата после вставания пациентов с постели в .ночное время. В последующие дни приема доксазозина головокружение не повторялось. У этих больных, вероятно, имела место ортостатическая гипотензия после приема первой дозы препарата. Указанный побочный эффект, по данным различных авторов,отмечается у 5% больных при дозе от 1 до 4 мг и у 10% при дозе более 8 мг в сутки [Langdon C.G. 1991]. Остальные 38 пациентов (90,4%) переносили прием доксазозина хорошо, каких-либо нежелательных явлений у данной группы пациентов зарегистрировано не было.

Переносимость лизиноприла в целом была хорошей. Побочный эффект в виде умеренной головной боли отмечался у 2-х больных (6,7%). Следует отметить, что в обоих случаях препарат принимался в суточной дозе 20 мг. Однако ни в одном случае этот побочный эффект не послужил причиной отмены или изменения дозы лизиноприла.

Частота и характер побочных реакций были типичными для данных групп препаратов и связаны в основном с вазодилатаиией (головокружение, головная боль, сердцебиение, ортостатические реакции) [Abate D. et al. 1995, Rumboldt Z. et al. 1991].

Ни в одном случае у больных, получавших доксазозин и лизиноприл, не было зарегистрировано клинически значимых изменений со стороны общих анализов крови и мочи и биохимического анализа крови.

Динамика содержания холестерина и триглицеридов при лечении доксазозином. В исследуемой группе исходное повышение общего холестерина отмечалось у 24 больных (60%), повышение триглицеридов у 13 больных (30%). В результате монотерапии доксазозином к концу периода наблюдения отмечалось достоверное (р<0,05) снижение общего холестерина в среднем на 8,6%, триглицеридов на 20,4% (рис.2).

Рис.2 Динамика общего холестерина и триглицеридов на фоне терапии доксазозином (ммоль/л)

-8,6%р<0,05

□ холестерин I Огрш лицериды!

-20,4%р<0,1

1 - до лечения, 2 - после лечения

Полученные нами данные в целом соответствуют результатам других исследований. Многие авторы отмечают снижение общего холестерина в плазме крови в среднем на 1-10% [Conway E.L. et al. 1993, Cubeddu L.X. et al. 1987, Elliot H.L. et al. 1982]. В нашем исследовании снижение уровня триглицеридов на 20,4% к концу 11-й недели терапии не является достоверным. Вероятно, полученный результат связан с

непродолжительным временем лечения. Кроме того, наиболее значимо данный эффект доксазозина проявляется у курящих пациентов [Fulton V. et al. 1995], а в исследуемой нами группе курящие пациенты составили всего 7,5%. Недостоверные результаты снижения уровня триглицеридов после 12-недельной монотерапии 27 пациентов (12 мужчин и 15 женщин) мягкой и умеренной артериальной гипертонией получены Wessels (1991 г). Однако несомненным является то, что селективный блокатор постсинаптических а-1 адренорецепторов доксазозик оказывает благоприятный эффект на липидный профиль плазмы крови, уменьшая её атерогенность.

Влияние доксазозина на массу миокарда левого желудочка.В исследовании принимали участие пациенты с исходным повышением массы миокарда левого желудочка, средние показатели которой составляли 157+8,4 г. В

желудочка средние показатели которой составляли 157+8,4 г В результате проведенного лечения доксазозином в суточной дозе 1-8 мг к концу периода наблюдения отмечалось уменьшение массы миокарда левого желудочка у всех без исключения пациентов в среднем до 140,7+7,2 г или на 10,4% (потери в массе миокарда за 11 недель в абсолютных величинах составили от 5 до 33 граммов) Наиболее существенное снижение массы миокарда отмечалось у пациентов с исходно более высокими её значениями. В разных исследованиях показано, что доксазозин в дозах 1-16 мг приводит к изменению массы миокарда левого желудочка на 6,8-13,6%, что сопоставимо с действием гипотензивных препаратов других групп (Р-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция) [Neaton J.D. et al. 1993, Fulton В. et al 1995, Baiely R.P. et al. 1986].

Влияние доксазозина на диастолическую функцию левого желудочка: при визуальном контроле трансмитрального потока у всех пациентов отмечались признаки диастолической дисфункции, что подтверждалось увеличением времени изоволюметрического расслабления от 80 до 112 мс (в среднем до 91,4+3,5 мс). В норме в покое оно составляет 60-70 мс. Что касается конечно-диастолического давления, то у половины пациентов его показатели были в пределах нормы (до 10 мм рт.ст.), у другой половины - повышены от 11 до 20 мм рт.ст., однако средний показатель КДД в группе был повышен до 11,9+1,5 мм рт.ст: -

В результате проведенного лечения наблюдалось достоверное (р<0,05) улучшение диастолической функции левого желудочка сердца, что выражалось в уменьшении периода изоволюметрического расслабления в среднем до 82,5+2,6 мс. Кроме того, у части пациентов, у которых имело место повышение КДД в левом желудочке, под влиянием доксазозина произошло его уменьшение в среднем на 17,6%. Следует отметить, что выраженность корригирующего действия доксазозина на диастолическую дисфункцию в нашем исследовании не зависела от применяемой дозы. Улучшение показателей диастолической функции левого желудочка под влиянием доксазозина отмечено в исследовании Гурочкина А.Б. (РУДН, 1995) уже после первых 6 недель лечения.

> . (Динамика показателей ЭХО-КГ представлена в таблице 4, диаграмме 1).

Диаграмма 1. Изменение показателей массы миокарда (ММ) левого желудочка, конечно - диастолнческого давления (КДД) в левом желудочке и времени изоволюметрического расслабления (ВИР) после лечения доксазозином (в %).

0,00% -2,00% -4,00% -6,00% -8,00% -10,00% -12,00% -14,00% -16,00% -18,00% -20,00%

КОД --1- ВНР мм —_

___

Табл.4. Динамика показателей ЭХО-КГ на фоне терапии доксазозином

Показатели до лечения после лечения % Р

масса миокарда ЛЖ (г) 157+8,1 140,7+7,2 -10,4 <0,05

КДД в полости ЛЖ , (мм.рт.сг.) 11,9+1,5 9,7+0,6 - 18,2 <0,2

Время изоволюметрич. Расслабления (мс) 91,4+3,5 82,5+2,6 - -9,8 : ..... <0,05

Влияние доксазозина на почечный кровоток и индекс резистентности почечных артерий. Для гипотензивного лекарственного средства важно, чтобы оно, снижая АД, не нарушало функцию других органов, в частности, почек. В связи с этим проведена оценка влияния 11-недельной терапии доксазозином на линейную скорость кровотока и резистентность почечных артерий у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. У всех включенных в исследование больных показатели линейной скорости кровотока в почечных артериях находились в пределах нормальных величин, гемодинамически значимых стенозирующих изменений почечных артерий не выявлено. Индекс резистентности последних в области ворот и паренхимы не превышал нормальные показатели в данной возрастной группе . В результате проведенного доксазозином лечения в суточной дозе 1-8 мг не наблюдалось достоверного изменения линейной скорости кровотока по почечным артериям. Индекс резистентности имел незначительную тенденцию к снижению, однако средний показатель его в групп? достоверно не изменился, (таблица 5).

Табл. 5. Динамика показателей ЛСК и индекса резистентности

Почечных артерий на фоне терапии доксазозином

Показ ате ли До лечения После лечения Р

Справа Слева Справа Слева Справа Слева

ЛСК* (см/сек) 64,08+ 6,12 50,92+ 5,42 а; 62,17+ 4,11 57Д7± 5,17 р<0,5 р<0,4

ИР* в области ворот 0,65+ 0,01 0,63+ 0,01 0,62+ 0,01 0,62+ 0,01 р<0,15 р<0,6

ИР в обл. паренхимы 0,60+ 0,01 0,58+ 0,01 0,57+ 0,01 0,57+ 0,01 р<0,1 р<0,5

*Примечание: ЛСК - линейная скорость кровотока; ИР - индекс резистентности

Полученные данные свидетельствуют о том, что длительная терапия доксазозином в указанных дозах не оказывает отрицательного влияния на линейную скорость кровотока почечных артерий и не вызывает увеличения индекса их резистентности. Полученный нами результат соответствует данным других авторов. Так, в ряде исследований при длительном приеме (20 недель) доксазозин не изменял скорость клубочковой фильтрации, количество выделяемой за сутки мочи, почечный плазматок, клиренс креатинина и резистентность почечных сосудов, а при почечной недостаточности доксазозин вызывал снижение АД без ухудшения функции почек [Miura Y. et al. 1991, Neaton J.D. et al. 1993]. .

Таким образом, результаты, полученные в нашем исследовании, свидетельствуют о высокой гипотензивной активности блокатора а-1 адренорецепторов доксазозина,. который сопоставим с эффектом ингибитора АПФ лизиноприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Очень хороший результат лечения получен у 85% и 80% больных соответственно в группе доксазозина и лизиноприла. Эффективное. снижение АДу по данным многих авторов, способствует уменьшению риска развития мозгового инсульта [Белоусов Ю.Б. 1997, Мазур Й.А. 1995, Collins R et al. 1990, Mac Mahon et al. 1993 ]. Доксазози'н| оказывает положительное влияние на липидный профиль, снижая уровень; общего холестерина и триглицеридов, а также уменьшает степень гипертрофии миокарда левого желудочка. Данные изменения теоретически должны снижать.риск развития ишемической . болезни сердца. Кроме

того, доксазозин улучшает диастолическую функцию левого желудочка,

1

нарушение которой является самостоятельным фактором риска развития сердечной недостаточности. Улучшая показатели диастолической функции левого желудочка, доксазозин препятствует развитию его систолической дисфункции, снижая тем самым, риск развития сердечной недостаточности. ., .;>

ВЫВОДЫ

1. Блокатор постсинаптических а-Г адренорецепторов доксазозин в суточной дозе 1-6 мг при длительном, в течение 11 недель применении,

является эффективным и безопасным средством монотерапии у больных нетяжёлой артериальной гипертонией. Полная коррекция АД достигнута у 85% больных. Ингибитор АПФ лизиноприл в суточной дозе 10-20 мг оказывает подобный эфект у 80% больных.

2. У больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией доксазозин и лизиноприл оказывают равный гипотензивный эффект. Переносимость препаратов в указанных дозах была хорошей, побочные эффекты незначительны.

3. В используемых дозах доксазозин не изменяет частоту сердечных • сокращений. Лизиноприл вызывает незначительное, но достоверное

урежение частоту сердечных сокращений.

4. Блокатор ,, постсинаптических а-1 адренорецепторов доксазозин оказывает положительное влияние на метаболизм липидов: уменьшает количество общего холестерина и триглицеридов в плазме крови.

5. Терапия доксазозиком в течение 11 недель приводит к снижению массы миокарда левого желудочка в среднем на 10,4% и улучшению его диастолической функции.

6. Доксазозин не оказывает отрицательного влияния на функцию почек, достоверно не изменяет линейной скорости кровотока в почечных артериях и не увеличивает индекс резистентности почечных артерий как в области ворот почек, так и в области паренхимы.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что доксазозин является эффективным и безопасным средством лечения больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией.

Препарат оказывает благоприятное влияние на липидный профиль, что даёт возможность его использования у больных с гипертонией и гиперлипидемией.

Выявленная способность доксазозииа уменьшать гипертрофию миокарда левого желудочка и улучшать его диастолическую функцию позволяет шире использовать препарат у больных с данными нарушениями.

Эффективные суточные дозы препарата составляют 1-6 мг в сутки. Для профилактики ' ортостатических реакций начинать лечение доксазозином необходимо с минимальной суточной дозы - 1 мт, при отсутствии желаемого гипотензивного эффекта дозу доксазозина целесообразно увеличивать на 2 мг каждые 2 недели. Оценивать эффективность терапии не раньше, чем через 5 недель от начала приема препарата.

Высокая гипотензивная активность, хорошая переносимость и безопасность ингибитора АПФ лизиноприла позволяют рекомендовать препарат в 'качестве средства монотерапии у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией. Начинать лечение с дозы 10 мг в сутки, при необходимости повышая ее на 5 мг каждые 2 недели до максимальной 20 мг в сутки. Оценивать эффективность проводимой терапии не раньше шестой недели от начала приема лизиноприла.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. "Эффективность и безопасность блокатора <»-1 адренорецепторов доксазозина у больных нетяжёлой гипертонией". О.Д. Карданова, В.К. Лепахин, А.С.Шусгов, М.А.Пухлянко, В.В.Чельцов, В.В.Сидоренко, В.Г.Филиппова, М.Н.Самойлова. Тезисы докладов. Конгресс "Человек и лекарство" 1997 г. с. 56.

2. "Тонокарди^ {доксазозин) - соотношение пользы и риска". Чельцов В В., карданова О.Д., Филиппова В.Г., Астахова А.А., Лепахин В.К. Клинич. фармакология и терапия 1997, 6 (3) 32-34.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диасголическое артериальное давление

ГС - гипотензивное средство

КДД - конечно-диастолическое давление

ЛЖ - левый желудочек

ЛОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛСК - линейная скорость кровотока

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление

ОЦК - объем циркулирующей крови

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САС - симпато-адреналовая система

САД - систолическое артериальное давление

СДСЧ - спектр допплеровского сдвига частот

С max - максимальная концентрация

ТГ - триглицериды

УЗДГ - ультразвуковая допплерография

X - холестерин

ЦДК - цветовое допплеровское картирование ЦНС - центральная нервная система ЧСС - частота сердечных сокращений