Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние димефосфона на некоторые показатели иммунитета у больных аутоиммунным тиреоидитом

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ ИНСТИТУТ УСОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ

ВРАЧЕЙ

РГб од

!- 6 ФНВ 1935

На правах рукописи

«УШАКОВА ЛВДМИЛА НИКОЛАЕВНА

УДК 616.441:616-008:615.09

I

I

1 ВЛИЯНИЕ ДИМЕФОСЯЮНА НА НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ

ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ АУТОИШУННЬМ ТИРЕОИДИТОМ

14.00.25 - фармакология 14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

КАЗАНЬ - 1995

Работа выполнена в Казанском государственном институте усовершенствования врачей.

Научные руководители - доктор медицинских наук, профессор

Л.И. Анчикова

- доктор медицинских наук, профессор И.А. Студенцова.

Официальные оппоненты - член-корр. АН РТ, профессор

В.В. Талантов

- доктор медицинских наук, профессор Х.М. Насыров

«

Ведущее учреждение - Российский государственный медицинский университет

Защита состоится Сре^р^сс^1995 года в. час.

на васедании специализированного Совета (Д.084.29.03) по защитам диссертаций при Казанском государственном медицинском университете (420012, Казань, ул.Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться, в библиотеке университета. (420012, Казань, ул.Бутлерова. 496)

Автореферат разослан " "ЯЬО&СгЫ 1995 г.

Ученый секретарь специализированного- Совета, доктор медицинских наук, "

профессор Р.Х.Хафнвь!яжжк..

- 1 -

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность тени. Аутоиммунный тиреоидит широко распрострз-енное заболевание, которое составляет 20-40% от всей патологии итовидной железы (Литвинов В.И., 1988; Калинин А.П. и соавт., 994: Киселева Т.П., 1991). В последние годы отмечено увеличение го частоты (Балаболкин М.И., 1988; Арион В.Я. и соавт., 1990; гаркова Н.Т., 1991; Калинин А.П. и соавт. 1993 и др.).

В этиопатогенеэе этого органоспецифического аутоиммунного эболевания большинство авторов существенное значение придают нижению числа и функции субпопуляции Т-супрессоров, в литературе 5суждается также роль изменений в системе комплемента (Петров .В., 1987; Йегер Л., 1990; Старковз Н.Т., 1991; Yolpe R., 386,1991; Wick Е. et al., 1992; Ефуни С.С., 1993 и др.). У )-82,93£ больных аутоиммунным тиреоидитом отмечено развитие ги-зтиреоза (Киселева Т.П. и соавт., 1989; Левит И.Д., 1991; Калига А.П. и соавт.,1993).

Проблема лечения аутоиммунного тиреоидита является актуаль->й для эндокринологии. В настоящее время широко применяются ти-юидные гормоны, являющиеся средствами заместительной и иммуно-щулирующей терапии (Лазарева Д.Н. и соавт., 1985; Корнева Е.А. соавт., 1988; Белоусов И.Д. и соавт., 1993 и др.) Отрицательным ¡фектом их длительного применения является снижение функции шд-шидной железы больного, что нередко приводит к необходимости 'жизненного применения тиреоидных гормонов, обострение ишеми-ской болезни сердца, нарушение углеводного обмена и др. (Бара-в В.Г., 1977; Linguette М., 1986; Шамбаха X. и соавт.. 1988; ese В.Р. et al.. 1992; Weiss R.E. et al., 1992 и др.).

Применение глюкокортикоидов при аутоиммунном т1феоидите, оявляющих противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, раничивается кратковременностью их лечебного эффекта и наличием рьезных побочных реакций (Калинин А.П., ±987; шЗмСоХа X. И авт., 1988; Ikemoto К.А., 1990; Lacomis D. et al., 1991: Оторва Н.Т., 1991 и др.).

В последние годы появились работы об. успешном применении при тоиммунном тиреоидите иммуномодуляторов левамизола и Т-активина алаболгага М.И. и соавт.. 1989; Левит Б.И., 1989; Левит И.Д., Э1; Нуждина Е.А., 1991 и др.).

Экспериментальными и клиническими исследованиями установлены

_

с

иммуномодулирукицие свойства нового отечественного лекарствен» препарата - димефосфона при различных патологических состоян (Царегородцев А. Д. . 1983; Студенцова И. А. и соавт.. 1984; Свята 0. Б.. 1987; Анчикова Л. И.. 1988: Зернов И. Д. и соавт., 1988; 1 куза О. И. и соавт.. 1989; Валеева Ф. Е . 1990; Горбунова И. Е соавт. , 1991; Бапьиова Ы.И. . 1992 и др.).

Димефосфон синтезирован в ИОФХ им. А.Е. Арбузова КНЦ Рс сийской Акадекши наук (Арбузов Б. А.. Визель А. 0., Муслинкин А. и др.). Экспериментально изучен на кафедре фармакологии Казансь го государственного . медицинского института (Заиконникова ИЛ Студенцова И. А.. Гараев Р. С. и др.). Под руководством профессс Е Е Таяантова показана его эффективность при сахарном диабет заключающаяся в нормализации кислотно-основного состояния СБул товаТ. Е„ 1977) и иммунореактивности организма (Валеева Ф. Е 1990). Димефосфон внедрен в клиническую практику как средство м таболической терапии проявляющее церебропротекторное, антиацид тическое. мембраностабилизирующге действие.

Работой ЛИ. Анчиковой.(1988) установлен тирео-тимоактивир; юпшй эффект диыефосфона у экспериментальных животных. А. О. Поз, няк (1989) показал тиреомодулирующее действие препарата у больш аутоиммунным тиреоидитом.

Настоящая работа выполнялась по плану научно-исследовг тельских работ Казанского ГИДУВа. Номер государственной регистр? шик 01.87.00541.

Цель и задами исследования.

Цель - оценить влияние-димефосфона на некоторые показател иммунитета и симптоматику аутоиммунного тиреоидита.

' Задача

1. Изучить действие димефосфона на клеточный иммунный отве больных аутоиммунным тиреоидитом.

2. Исследовать влияние димефосфона на гуморальный иммуните' больных аутоиммунным тиреоидитом.

-3. Оценить динамику клинической симптоматики аутоиммунног« тиреоидита в процессе иммунокоррегирующей терапии димефосфоном.

4. Исследовать действие тиреоидина и его комбинации с димефосфоном на иммунологические показатели больных аутоиммунным тиреоидитом и симптоматику этого заболевания.

Научная ншшана истекут »найма.

Впервые выявлено нормализующее влияние димефосфона на пока-

- з - •

■ли клеточного и гуморального иммунного ответа больных аутоим-[ым тиреоидитом: увеличение исходно сниженного числа Т-лимфо-1В и субпопуляций теоФиллинчувствительных Т-лимфоцитов, пони-[<з исходно повьппенного уровня иммуноглобулинов М и Б. снижение а или исчезновение аутоантител к тиреоглобулину. Установлено оириятное влияние диме<ЬоаЬона на динамику клинических симпто-аутоиммунного тиреоидита. а также уменьшение размеров и плот-■и щитовидной железы.

Показано преимущество димеФосчЬона перед тиреоидином по воз-твига на показатели клеточного и гуморального иммунного ответа ных аутоиммунным тиреоидитом.

Предложено применение димефосфона как иммуномодулятора в лексной терапии аутоиммунного тиреоидита.

Научно-практическая ценность работы.

1. Доказана э<ЬФективность нового метода лечения больных ау-мунным тиреоидитом с помощью отечественного препарата диме-он (Заявка на патент N 5061308/14 040985. Решение о выдаче нта "Способ лечения аутоиммунного тиреоидита" от 21.10.94 г.).

Z. Разработана схема лечения дймеФосФоном больных аутоиммун-тиреоидитом. Рекомендованы четырехнедельные курсы лечения ди-сфоном.

3. Материалы исследования являются основанием для проведения ких клинических испытании димефосфона как средства лечения ных аутоиммунным тиреоидитом.

Внедрение результатов работы.

1. Получено положительное решение о выдаче патента, обосновы-,ее применение димесЬосФона по новым показаниям ("от 21.10.94 г).

2. Метод лечения дймеФосФоном больных аутоиммунным тиреоиди-внедрен в практику лечебной работы эндокринологического отде-я Отделенческой больницы ст. Казань и лечебных учреждении ковской железной дороги.

3. Материалы по иммуномодулирущим свойствам димефосфона. при иммунном тиреоидите внедрены в учебный процесс на кафедре те-и N 2 с курсом эндокринологии Казанского государственного итута усовершенствования врачей.

Апробация работы.

По материалам работы сделаны сообщения на:

- Ученом Совете Казанского института усовершенствования вра-(28.06.91 г.):

- предметно-проблемной комиссии Казанского института усовершенствования врачей (21.06.91: 17.06.92: 4.06.93: 24.11.94):

- научном обществе эндокринологов Республики Татарстан (3.01.91):

- рабочем совещании кафедры терапии N 2 с курсом эндокринологии Казанского института усовершенствования врачей (06.09.94 г).

- заседании Казанского научного общества фармакологов (15.12.94 г.).

Публикации резултахов исследования.

По теме диссертации опубликовано 8 работ. Имеется положительное решение о выдаче 1 патента.

Положения, ттипгимп на защгу.

1. У больных аутоиммунным тиреоидитом димефосфон проявляет свойства имыуномодулятора, воздействующего на клеточный и гуморальный иммунный ответ. Он вызывает увеличение исходно сниженного числа Т-лимфоцитов и субпопуляции теоФшшшчувствительных Т-лимфоцитов. снижение исходно повышенного числа лимфоцитов и уровня иммуноглобулинов Ц и уменьшение титра аутоантител к тиоеоглобу-лину. Курсовое лечение димефосфоном приводит к улучшению самочувствия больных, уменьшению размеров щитовидной железы, ее плотности.

2. Целесообразно использование при аутоиммунном тиреоидите как монотерапию димефосфоном, так и его комбинацию с тиреоидином.

Структура я объем работы.

Диссертация изложена на 151 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала, объема и методов исследований, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. В работе 20 таблиц, 7 рисунков. Указатель литературы содержит 146 работ на русском и 119 на иностранных языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Метода исследования и объем работы

Проведено обследование и лечение 79 больных аутоиммунным тиреоидитом. из них 78 аенщин и 1 мужчина в возрасте 17-57 лет, находившихся на лечении в эндокринологическом отделении Отделенческой больницы ст. Казань.

Диагноз аутоиммунного тиреоидита верифицирован на основании клинической картины, лабораторию-инструментальных исследований.

- б -

ультатов пункционной биопсии щитовидной железы, а также обна-ения аутоантител к тиреоглобулину в сыворотке крови больных.

Димефосфон в качестве самостоятельного метода лечения приметя 29 больным аутоиммунным тиреоидитом перорально в суточной г 50 мг/кг массы в три приема. Использовали лекарственную фор- 15% водный раствор, производства."ТатхиыФармпрепараты". Контрольную группу сравнения составили 27 больных аутоиммун-тиреоидитом. которым проводилось лечение тиреоидином в дозе <г в сутки с постепенным повышением до 100 мг в сутки.

У 23 больных аутоиммунным тиреоидитом оценена эффективность )инированного применения димеФосФона и тиреоидина в тех же до-

Контрольную группу составили 30 практически здоровых лиц в >асте 20-54 лет.

Во всех изучаемых группах больных исследования проводились [ечения и после двух-, четырехнедельных курсов терапии.

На отдаленных сроках после завершения лечения через б и 12 [цев обследовано 40 больных аутоиммунным тиреоидитом: 20 из получали монотерапию димефосфоном в дозе 50 мг/кг массы в м Г10 больных - в течение двух недель. 10 - четырех недель), больных получали комбинированную терапию димефосфоном в дозе и'/кг массы в сутки и тиреоидином в дозе 25 мг с постепенным ичением до 100 мг в сутки ( 10 больных - в течение 2 недель, четырех недель).

Состояние клеточного иммунитета больных оценивали по обще-ислу лейкоцитов, лимфоцитов с определением их относительного солютного числа в 1 л. содержанию Т-лимфоцитов (Джондал М.. ), теофиллинчувствителъных и теоФиллинрезистентных субпопуля-Т-лимфоцитов (ЫтаЫЬи1 Б. ей а1.. 1978) с определением их

сительного и абсолютного числа в 1 л. «

Для характеристики состояния гуморального иммунитета больных целяли уровень сывороточных иммуноглобулинов А. М. 6 (Manci.ru 1965). титр аутоантител к тиреоглобулину щитовидной железы иоиммунологическим методом с помощью импортных и отечествен-наборовI.

Критерием эффективности терапии были динамика клинической гоматики и показатели клеточного и гуморального иммунного от-

Слшкциональное состояние щитовидной железы оценивалось по

определению показателей Тз. Г4, ТОТ. ТТГ в сьшоротке крови (ради-оиымунологическим методом с помощь» импортных и отечественных наборов) .

Бее результаты исследования обработаны на ЭВМ ДЗ-Й8 методом непрямых разностей с определением вероятности "F" цо таблицам Отывдента.

Результаты исследования иммунологической реактивности организма статически обработаны независимо от функционального состояния щитовидной железы, поскольку изменения показателей иммунитета были однонаправленными.

2. Результат исследования и кх обсулдение

ДимеФосфон внедрен в клиническую практику с 1983 года. Первоначально препарат применялся как средство коррекции кислотно-основного состояния при ацидозах различной этиологии ССтуден-црва И.А. и соавт.. 1989). В связи со сдвигом параметров кислотно- основного состояния в сторону респираторного ацидоза при гипофункции щитовидной железы (Ефимов А.С. и соавт.. 1982) применение димефосфонз было целесообразным для коррекции указанных изменений. У больных аутоиммунным тиреоидитом в состоянии эутиоеоза и гипотиреоза при участии автора настоящей работы были выявлены проявлении респираторного ацидоза, выражающиеся в повышении рОО,и ■ тенденции к снижению рН и BE крови. Цосле курса лечения димефоо-фоном отмечена нормализация кислотно-осноеного состояния крови (Анчикова Л.И. и соавт., 1987).

Предпосылкой для проведения настоящей работы явились результаты экспериментальных исследовании Л. И. Анчиковой (1988). Ев установлено избирательное действие препарата на Т-клеточное звено " иммунитета, выражающееся в лимФо-эпителиальной гиперплазии вилоч-ковой железы. Т-зоны селезенки и усилении дыхания тимоцитов.

До лечения у больных аутоиммунным тиреоидитом нами выявлено повышение относительного и абсолютного числа лимфоцитов, снижение ибщего числа лейкоцитов, относительного и абсолютного числа Т-лимфоцитов , теофнллинчувствительных и абсолютного числа тео-Филлинрезистентных Т-лимфоцитов и тенденция к снижению относительного числа теофдлинрезистентных Т-лимфоцитов (рис. 1). Тео-фшшинчувствительные Т-лимфоциты по литературным данным содержат супрессорные субпопуляции Т-лимфоцитов (Петров Р.В. и соавт.. 1966). У больных аутоиммунным тиреоидитом выявлено повышение уровней иммуноглобулинов М, 8 (рис. 1). У 60 (76%) больных обна-

ужены аугоантитела к тиреоглобулину в сыворотке крови. Наши входные данные совпадают с результатами исследований Е.А. Холодной и соавт. С1991). А.В. Епишина и соавт. (1987. 1991), В.А. жвалова и соавт. (1989). Т. Тапака е1 а1. (1985).

Анализ результатов клинико-лабораторных исследований, провесный у больных аутоиммунным тиреодитом до лечения выявил эути-■оидное состояние щитовидной железы СТз=1.3б±0.19 нмоль/л. =130,04+4.8 нмоль/л. ТТГ=2.39+0.21 мкед/л) у 40, субклинический потиреоз СТз=1.38+0.17 нмоль/л. Г4=117.53+3,8 нмоль/л. Г=б.47Ю,81 мкед/л) - у 19. клинически выраженный гипотиреоз 3=0,44*0.02 нмоль/л. Т4=23.9+1.2 тюль/л. ТТГ=56,1+3,1 мкед/л) у 15. дисфункцию щитовидной железы (Тз=1,3±0,21 нмолъ/л. -124.62+4.33 нмоль/л. ТТГ=0.39+0.03 мкед/л) - у 5 больных ауто-иунным тиреоидитом.

После двух- и четырехнедельных курсов лечения димефосфоном 50 мг/кг массы в сутки у больных аутоишунным тиреоидитом ис-1Но сниженное число лейкоцитов нормализовалось (контроль ¡4+0,18*109/л; 2 нед.: исходно 5,02+0,21*109/л, Р1<0.05, после ения 5.43Ю,15+109/л. рз>0,2; 4 нед.: исходно 4,81±0,36*109/л 0,001. после лечения 5,61±0,02*109/л. рз>0,5). К концу второй ели исходно повышенное относительное число лиьяЬоцитов снизи- . ь на 15,2% (контроль 20,57+0,58%, исходно 27,17+1,04%, 3,001, после лечения 23,03^0,77%, рг <0,01), через четыре не-« их уровень нормализовался (контроль 20.57±0.58%, исходно Э7±1,71%. рп<0,001. после лечения 21.93±0,78%. рз>0,1). Абсо-юе число лимфоцитов не отличалось от контрольного уровня как ;з две, так и через четыре недели лечения (контроль 1.15±0.04* ■/л; 2 нед.: . исходно 1,34±0,07*109/л, р1<0,02, после лечения :±0.05*109/л, рз>0,1; 4 нед.: исходно 1,32±0,11*109/л, 1.05, после лечения* 1.24+0,07*109/л, рз>0,2).

Нормализация исходно сниженного относительного числа Т-лим-тов отмечена через четыре недели Гконтроль 69,б7±0.92%. ис-

сравнение исходных показателей больных аутоиммунным тиреоидитом с контрольным уровнем практически здоровых лиц; сравнение показателей больных аутоиммунным тиреоидитом до и после лечения:

сравнение показателей больных аутоиммунным тиреоидитом после лечения с контрольным уровнем.

- б -

140 -130 -120 110 + 100 9020 -Д) --ЬО 50 40 30 20 10 О

Ш.

Ш

Ж

Рис.1. Показатели клеточного и гуморального иммунитета V больных аутоиммунным тиреовдитом до лечения (£. в сравнении с контрольным уровнем здоровых) 1. лейкоциты (*109/л). 2. лимфоциты • Ш, 3. лимфоциты (*109/л). 4. Е-РОК. (%). 5. Е-РОК (*109/л). б. ЕтФр-РОК (%). 7. Етфр-РОК (*109/л) 6. ЕтФч-РОК (%), 9. Етфч-РОК (*105/л). 10. Иг А(г/л). 11. Иг М (г/л). 12. 11т* Б (г/л) А- р<0,05 ■ - р*0,05

р 48,53±2.69%, PI<0.001, после лечения 67,93±2,19%, рз>0,2) исходно сниженное абсолютное число через две недели лечения э тенденцию к нормализации (контроль 0,80+0.03*109/л. исходно Ю,05*109/л. Р1<0,02. после лечения 0.71±0.04*109/л, р3*0.05), эез четыре недели достигло контрольного уровня (контроль Ю,03*109/л. исходно 0,65±0,07*109/л, pi<0,05, после лечения Ю,06*109/л Р2<0,05, рз>0,2).

Прием димеФосФона в течение двух недель нормализовал исходно ?нное абсолютное число теоФиллинрезистентных Т-лимфоцитов гроль 0.35+0.02*109/л. исходно 0.28±0,03*109/л, pi<0,05, пос-?чения 0,30±0.02*109/л. рз>0.1), аналогичные изменения сохра-:ь и после четырехнедельного лечения (контроль 0,35±0.02. ис-) 0,27+0,04 pi<0,05. после лечения 0,35+0.03, рз>0.5). Через недели лечения имело место повышение относительного и аосо-)Го уровней теофиллинчувствительных Т-лимФоцитов на 114.9% •роль 13,67*0,87%. исходно 3.48+1.41%. pi<0,001. после лече-'.48±1.б1%. Р2<0.01) и 100% (контроль О,11+0,01*109/л, исход-1.03+0.О1+109/л. pi<0.001. после лечения 0.06+0.01*109/л, 05) соответственно по сравнению с их исходным уровнем, а че-1етыре недели сдвиг был более существенным ( на 224.9% и 200% ¡етственно) и показатели после проведенного курса лечения не вались от контрольного уровня (контроль 13.67±0.87%. исходно 1.72%, pi<0,001. после лечения 11,47+1,05%. рз>0,1. р2<0.001 троль 0.11+0.01*109/л. исходно 0.03±0.02*109/л. pi<0,001. лечения 0.09+0.01*109/л, рг<0,01. рз>0,2). Результаты оценки влияния димеФосФона на Т-клеточный иммуни-озволяют заключить, что препарат оказывает нормализующее ие на число лейкоцитов, лимфоцитов. Т-лимФоцитов. теоФиллин-тентных и теофиллинчувствительных субпопуляций Т-лимФоцитов.

четко эти сдвиги проявляются после четырехнедельного курса ин. Отмечено избирательное действие димеФосФона на Т-лимФо-и теоФиллинчувствительные Т-лимфоциты.

Ряд авторов также отметили нормализацию исходно сниженного и Т-лимфоцитов после приема препарата при других зэболевани-хронической пневмонии, хроническом бронхите (Осинцев А.Н.. , бронхиальной астме (Шараева Н.Б.. 1985: Святкина О.В.. , хронических гепатитах (Садекова Я.Х.. 1986: Горбунова И.В. вт.. 1991). при интоксикации ФосФорорганическими пестицидами екаев Х.Х.. 1984: Гараев P.C.. 1990) и др..

Результаты наших исследований влияния димебосФона на число оусшииуляций Т-лимфоцитов, определяемых в тесте чувствительности Е-розеткообразования к тескЬиллину. совпадают с данными О.Б. Свят-киний (1967) и Н.Б. Шараевой C1S85). которые показали значительное увеличение исходно сниженного числа теоФиллинчувстЕительных Т-лимфоцитов при атонической бронхиальной астме.

При изучении влияния димеФосФона на некоторые показатели гуморального иммунного ответа обнаружено, что исходно повышенный уривень иммуноглобулина M как после двух-, так и после четырехнедельного курса лечения димеФосФоном снижался на 18.5% (контроль I,13tü,üö г/л, исходно 1.62i0,13 г/л pi<0.001. после лечения 1.3£±ö.07 г/л. р?<0,05) и 27,4% (контроль 1,13±ö,0ö г/л, исходно 1.75*0.20 г/л. pi<0.001, после лечения 1.27±0.11 г/л. р?<0,05. Рз>й,2) соответственно по сравнении с исходными показателями. По сравнению с показателями контрольной группы практически здцровых лиц уровень, иммуноглобулина.M нормализовался после четырехнедельного курса терапии препаратом. У больных аутоиммунным тиреоидитом после четырехнедельного курса лечения димеФосФоном обнаружено снижение, уровня иммунноглобулинз-G на 25.9% по сравнению с исходным показателе»', и нормализация его по сравнению с контрольным уровнем практически здоровых лиц (контроль 12.21+D.8 г/л. исходно 15.07+1.2 г/л. pi<0.001. после лечения 14.13+1.1 г/л. р2<0,01, р?>0.1).

Существенных изменений в содержании имуноглобулина À е сыворотке крови больных аутоиммунным тиреоидитом в ходе лечения диме-шиофоном не выявлено.

При изучении динамики уровня аутоантител к тиреоглобулину в этой группе больных после двух- и четырехнедельного курсов лечения обнаружено снижение титрз аутоантител в 33.4% и 27.3% случаев. исчезновение аутоантител в 33.4% и 72.7% случаев соответственно. Отмечено повышение титра аутоантител к тиреоглобулину в 6,2/. случаев после двухнедельного приема препарата.

Результаты оценки влияния. димесЬоссЬона на гуморальный иммунитет позволяют заключить, что препарат оказывзет нормализующее влияние на уровень иммуноглобулинов M и G и обуславливает снижение титрз аутоантител к тиреоглобулину. Более четко эти сдвиги проявляются после четырехнедельного курса лечения.

Клинические наблюдения показали, что к концу двухнедельного курса лечения у 72.4Х больных общее состояние вначителпно улучши-

лось: исчезли сонливость, раздражительность, слабость, зябкость, улучшились умственная и Физическая работоспособность. К концу четырехнедельного курса лечения у всех больных нормализовалась исходно сниженная утренняя температура, исчезли симптомы сдавле-ния органов шеи. У 58.62 больных после двухнедельного курса и V 93.3% больных"после четырехнедельного курса лечения димеФоаЬоном плотная щитовидная железа приобрела тугоэластическую консистенцию. Уменьшение окружности шеи на 0.5-1.5 см отмечено в 55.2-86.7% случаев после двух- и четырехнедельного курсов лечения соответственно.

Результаты оценки влияния димефосфона на клиническую симптоматику аутоиммунного тиреоидита и показатели клеточного и гуморального иммунитета позволяют заключить, что при этом заболевании препарат благоприятно влияет на клиническую картину болезни и оказывает нормализующее действие на число лейкоцитов. лимфоцитов. Т-шмфоцитов.теоймллинрезистентных и теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов. уровень иммуноглобулинов М и 6. снижает титр аутоантител с тиреоглобулину. ДюгефоаЬон проявляет избирательное действие на '-лимфоциты и теофиллинчувсгвительные субпопуляции Т-лимФоцитов.

После лечения тиреоидином в возрастающих дозах в течение вух - четырех недель исходно сниженное число лейкоцитов претер-евало сдвиги в сторону нормализации, однако этот показатель ос-авался ниже контрольного уровня (контроль 5.64±0.18*109/л. ис-одно 4]57±0.15*109/л, Р1<0,001, после лечения: 2 нед. ,01+0.12*109/Л. Р2<0,001. Рз<0,01: 4 нед. 5,06±0,13*109/Л. ?<0.02, р?<0.001). Исходно повышенное относительное число лимфо-4Тов после четырехнедельного курса лечения снизилось на 17,2% контроль 20,57+0,59%. исходно 26.89+1,25%, Р1<0,001, после ле-?ния 22.26±0.56%. р?<0,001). Абсолютное число лимфоцитов не отдалось от контрольного уровня (контроль 1.15±0.04*109/л. исход» 1.19±0.06*109/л. Р1>0,5. после лечения: 2 нед. 20+0.08*10ч/л.'Рз>0.5. 4 нед. г 1.11±0,03*109/л. рз>0,2).' После ух и четырехнедельного приема тиреоидина относительное и абсо-тное число Т-лимсЬоцитов не изменялось и оставалось достоверно иженным по сравнению с контрольной группой здоровых лиц: (конт-ль 69.67±0,92%, исходно 50,19+1.97%. Р1<0.001, после лечения : *ед. - 53,93±1.98%. Рз<0,001, 4 нед. - 52,33±1.26%, рз<0,001 и «роль' О.80±0,0Э*109/л. исходно 0,59±0,03*109/Л, Р1<0.001, те лечения: 2 нед. - 0.63±0.03*109/л, Рг>0,5, рз<0.001. 4 нед.

- IE -

- 0,53+0,02*109/л, рз<0,001, рг>0,5). Относительное число теофил-ликрезистентных Т-лимфоцитов не отличалось от контрольного уровня (контроль 43,97±1,28%, исходно 41.07+1.60% pi>0,2, после лечения: с нед. - 40,30±1.91%. Рз>0,1. Р2>0,2; 4 нед. - 41.81+1.33%. Р3>0.1, Р2>0,1). Исходно сниженное абсолютное число теофиллинре-эиотентных Т-лимфоцитов под влиянием тиреоидина не претерпевало существенных сдвигов и оставалось достоверно сниженным по сравнению с контрольным уровнем (контроль 0.35+0.02*109/л, исходно Q,S5+u,02*Юэ/л pi<0,001. после лечения: 2 нед. 0,26+0,02*109/л, рз<0,01; Рг>0,1: 4 нед. - 0,24+0,01*10э/л. Р3<0,001, Р2>0,2). Относительный и абсолютный уровень теоФиллин-чувствительных Т-лимфоцитов на Фоне лечения тиреоидином оставался достоверно сниженным как до. так и после двух и четырехнедельных курсов лечения тиреоидином по сравнению с контролем (контроль 13,67+0,87%, исходно 2.89+1.46%, pi<0,001. после лечения: 2 нед.

- 3,78+1,39%, рз<0,001. Р2>0.2: 4 нед. - 5,89+0,87.. рз<0,001, Р2>0,05 и контроль 0.11±0.01*109/л. исходно 0.02+0.01*109/л. P1<0,001, после лечения: 2 нед. - 0.03±0.01*109/л, рз<0,001. Р2>0,5, 4 нед. - 0,04+0,01*109/л. рз<0,001, рг>0,2). После четырехнедельного курса лечения тиреоидином только относительный уровень тео&иллинчувствительных Т-лимфоцитов имел тенденцию к повышению на 103,8% по сравнению с исходными показателями (контроль 13,67+0,87%, исходно 2.89+1.46%. pi<0,001, после лечения 5,89+0,8%, р?^0,05).

Исходно повышенный уровень иммуноглобулинов М и G в сыворотке крови больных аутоиммунным тиреоидитом после двух- и четырехнедельного курсов лечения не претерпел существенных изменений.

При изучении уровня -аутоантител к тиреоглобулину после двух и четырехнедельного курсов лечения тиреоидином обнаружено исчезновение аутоантител к тиреоглобулину в 10% и 10.5% случаев соответственно. появление их в 10% и 5.3%. снижение титра аутоантител в 20% и 31.6%, повышение - 15% и 10.5%. титр аутоантител остался без изменений в 45% и 42.1% случаев.

Результаты оценки влияния тиреоидина на клеточный и гуморальный иммунный ответ позволяют заключить. что этот препарат. назначенный больным аутоиммунным тиреоидитом по традиционно принятой схеме, после двух- и четырехнедельного лечения вызывает лишь сдвиг в сторону нормализации общего числа лейкоцитов, относительного числа лимфоцитов и Т-лимфоцитов. а также снижение

ра аутоантител к тиреоглобулину в сыворотке крови.

Данные о влиянии тиреоидина на иммунологическую реактивность анизма больных аутоиммунным тиреоидитом совпадают с результа-и исследования Т.П. Киселевой и соавт. (1989) . отметившими утствие восстановления изменений иммунологического статуса у ьных на Фоне монотерапии тиреоидными препаратами.

По данным В.Ю. Урбанавичус (1986) прием тиреоидина в течение а способствовал снижению титра аутоантител к тиреоглобулину V 3%. увеличенио - у 17.6%. и их титр не менялся у 47.1% больных зиммунным тиреоидином.

Клинические наблюдения показали, что после двухнедельного ;ма тиреоидина по общепринятой схеме, заметного улучшения са-гествия больных не отмечено. После четырехнедельного приема юидина с постепенны* повышением его дозы до 100 мг/сутки у '% больных имелось клиническое улучшение: уменьшалась сла-•ь. сонливость в дневное время, улучшалась умственная и Физи-ая работоспособность, у 29.6-22.2% больных нормализовались дао сниженные температура и пульс. У 22,2% больных плотная видная железа приобрела тугоэластическто консистенцию, а у % больных окружность шеи уменьшилась на 0.5 см. Результаты исследования влияния тиреоидина на клиническую томамику аутоиммунного тиреоидита и состояние клеточного и рального иммунного ответа позволяют заключить, что тиреоидин врастающих дозах от 25 до 50 и 100 мг/сутки в течение двух- и рех недель частично компенсирует клинические проявления гипо-эза и оказывает незначительное влияние на показатели клеточ-иммунитета у больных аутоиммунным тиреоидитом. При комбинированной терапии димефосфоном и тиреоидином с ис-зованием каждого препарата по приведенным ранее схемам после сдельного курса лечения отмечалось достоверное повышение що сниженного чиола лейкоцитов на 15,7% (контроль Ю.18*109/л. исходно 4.75+0,20*109/л р1<0.001. после лечения 0,15*109/л р2<0,01, рз>0.5). Их уровень нормализовался ' на се сроках, что и при монотерапии димефосфоном. Относительное I лимфоцитов нормализовалось уже через две недели (контроль '^0,58%. исходно 28.43+0.74% ■ р1<0.001, после лечения 1+1,22% рз>0,1). т.е. раньше, чем при монотерапии димефосфо-

После четырехнедельной комбинированной терапии относительное

число Т-лимфоцитов нормализовалось, т.е. в те же сроки, что и при монотерапии димеФосФоном и их уровень достоверно повысился на 44% но сравнению с исходным (контроль 69.67±0.92%. исходно 49,42+2,23% Р1<0.001, после лечения 71,17+2,60% Рз>0.2. Р2<0,001). Абсолютное число Т-лимфоцитов нормализовалось уже через две недели лечения (контроль 0,80±0.03*10э/л. исходно 0.67±0.03*109/л р1<0,01, после лечения 0.73+0,06*109/л рз>0.2)

Комбинированная терапия димеФосФоном и тиреоидином достоверно повышала исходно сниженный относительный и абсолютный уровни теофиллинчувствительных Т-лимфоцитов на 76,2% и 50% соответственно по сравнению с исходными данными череэ две недели (контроль 13,67+0.87%, исходно 4,91±1.47% Р1<0.001, после лечения 8,65±0,82% р2<0,05 и контроль 0,11+0.01*109/л, исходно 0,04±0,01*109/л Р1<0.001. после лечения 0,06±0,01 рг<0,05), т.е. на тех же сроках, что и при монотерапии димефосфоном. Их уровень нормализовался, как и при монотералии через четыре недели лёчения по сравнению с контрольной группой здоровых (контроль 13.67+0,87%, исходно 3.90±1.43% Р1<0,001. после лечения 13,0±1,27% р2<0,001, рз>0,5 и контроль 0.11+0,01*109/л, исходно 0.03±0;02*109/л Р1<0.001, после лечения 0.11+0,01*109/л рг<0.05, Рз>0,5).

. При комбинированной терапии димефосфоном и тиреоидином уровень иммуноглобулинов М. в в сыворотке крови у больных аутоиммунным тиреоидитоы менялся так же. как и при монотерапии димефосфоном. Исходно повышенный уровень иммуноглобулина М снижался на 16.5% через две недели лечения по сравнению с исходным (контроль 1,13+0.06 г/л. исходно 1,64+0,11 г/л Р1<0,001, после лечения 1,37±0,бб г/л р?<0.05) и нормализовался через четыре недели лечения (контроль 1,13±0.06 г/л. исходно 1,59±0,11 г/л Р1<0,001, после лечения- 1.27*0.10 г/л р?<0.05, рз>0,2). Исходно повышенный уровень иммуноглобулина 6 достигал контрольного уровня после четырехнедельного курса лечения (контроль 12,21±0,80 г/л. исходно 19,54+1,18 г/л Р1<0,001. поезде лечения 13.86±1,63 г/л рг<0,01, Р3>0,5).

Динамика наблюдения за титром аутоантител к тиреоглобулину показала, что после двухнедельного курса лечения димефосфоном в комбинации с тиреоидином аутоантитела исчезли или их титр уменьшился у 61,1%, их татр увеличился - у 5,6%, остался без изменения - у 33,3% больных. После четырехнедельного курса лечения у всех

- 15 -

больных аутоантитела исчезли или их титр уменьшился.

Изучение влияния на больных аутоиммунным тиреоидитом сочетания тиреоидина с димефосфоном позволяет заключить, что преимущество комбинированной терапии состоит в ускорении нормализации общего числа лейкоцитов, лимфоцитов. Т-лимфоцитов. '

Клинические наблюдения показали, что к концу двухнедельного курса совместного применения димефосфона и тиреоидина у 78,3% бальных отмечено клиническое улучшение: исчезли сонливость, головная боль, 'улучшилась умственная и физическая работоспособность. У 65.2% больных плотная щитовидная железа приобрела тугоэ-ластическую консистенцию. У 60,9% больных окружность шеи уменьшилась на 0,5-1,5 см. После лечения в течение четырех недель у всех больных отмечено клиническое улучшение; исчезла слабость, нормализовались сниженная утренняя температура и пульс, у 83,3% больных плотная щитовидная железа приобрела тугоэластическую консистенцию. у 75.0% больных уменьшилась окружность шеи на 0.5-1,5 см.

Таким образом, комбинированное лечение димефосфоном и тиреоидином более эффективно и благоприятно влияет на симптоматику аутоиммунного тиреоидита. чем монотерапия тиреоидином и димефосфоном. Нормализация некоторых показателей Т-клеточного иммунитета у больных аутоиммунным тиреоидитом наступала в более ранние сроки, чем при ионотерапии димефосфоном. Показатели гуморального иммунитета изменялись так же. как и при монотерапии димефосфоном.

Результаты катамнестических исследований, оценивших состояние больных через 6 и 12 месяцев после проведенного курса лечения показали, что как при монотерапии димефосфоном, так к при комбинированном применении димейюсфона и тиреоидина через 6 месяцев иммунотропные и клинические эффекты сохраняются, а через 12 месяцев у 50-70% больных повышался титр аутоантител'к тиреоглобулину и появлялись некоторые симптомы исходной клинической картины. В обеих группах больных четырехнедельные курсы лечения были более результативными, чем двухнедельные.

- 1в -выводы

1. При аутоиммунном тиреоидите диыефосфон проявляет иммуно-модулирующую активность и оказывает благоприятное влияние на симптоматику заболевания.

2. Димейюсфон оказывает действие на показатели клеточного иммунного ответа больных аутоиммунным тиреоидитом: нормализует исходно повышенное число лимфоцитов и исходно сниженное число Т-лимфоцитов, теофиллинчувствительной субпопуляции Т-лимфоцитов.

3. Влияние димефосфона на гуморальный иммунитет реализуется за счет нормализации исходно повышенного уровня иммуноглобулинов М и 6. снижения титра или исчезновения аутоантител к тиреоглобулину в сыворотке крови больных аутоиммунным тиреоидитом.

4. Двух и четырехнедельные курсы лечения тиреоидином определяют тенденцию к нормализации нарушенных показателей иммунореак-тивности организма.

5. Комбинированная терапия димеФосФоном и тиреоидином оказывает аналогичное влияние на клеточный и гуморальный иммунный ответ. что и монотерапия димеФосФоном. но нормализация показателей общего числа лейкоцитов, лимфоцитов. Т-лимфоцитов наступает на более райних сроках.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Результаты исследований обосновывают применение димефосфона как иммуномодулятора в терапии аутоиммунного тиреоидита.

2. Результаты работы являются основанием для рекомендации широких клинических испытаний димефосфона по новым показаниям.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Влияние димефосфона на кислотно-основное состояние у больных аутоиммунным тиреоидитом: Отчет для фармокомитета МЗ СССР: ДСП. - Казань. 1987. - А с. /совместно с А.И. Анчиковой, А.О. Поздняк/.

2. Сравнительное- изучение функции щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите и эндемическом зобе в условиях зобной эндемии //Казанский мед.журнал.- 1988. - N 4.- С.245-247 /Совместно с Л.И. Анчиковой. А.О. Поздняк/.

3. К механизму антиацидотичесмого действия димефосфона // юкии мед.журнал. - 1988.- N 5.- С.362-364 /совместно с Л.И. ювой, А. О. Поздняк/.

4. Внутриклеточные мехашюмы антиаоддотичеокого действия дп-!фона //Тез.докд.научно-практ.конференции Казанского ГИДУВа -

1990. - С. 122-123 /совместно с Л.И. Анчиковой, А.О.

як/.

5. Влияние тиреоидина на показатели клеточного, и гуморально-ммунитета и функциональное состояние щитовидной железы у ых аутоиммунным тиреоидитом //Вопрос« эндокринологии: Сбор-аучных трудов МОНИКИ им.Владимирского Б.вЛ- М., 1991. - С.

/совместно о Л.И. Анчиковой, А.О. Поздняк/. 5. Оценка диагностической ценности исследования поглощения 131 щитовидной железой при различных ее заболеваниях //Тез. научно-практ. конференции: Современные методы диагностики и и. - Казань. 1993. - С. 167-168 /совместно с Л.И. Анчико-Г.В. Никишовой, И.Б. Новоуспенской/.

г. Димефосфон в лечении аутоиммунного тиреоидита докл. научно-практ. конференции: Новые методы диагности-[ечения. - Казань. 1994. - С. 97 /совместно с Л.И. Анчико-i.O. Поздняк/.

. A new method of Treatment of autoimmune thyroiditis// ational Journal of immunorenabilitation.- 1994. -N 1. -P. th Anchikova L. I., Fozdnyak A.O.. Studentsova I.A./. . Способ лечения аутоиммунного тиреоидита //Заявка N В/14 ("040985). Решение о выдаче-патента от 21.10.94 /сов-с Л.И. Анчиковой, И.А. Студенцовой и др./

ч «