Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Влияние патогенеза и комбинации заболеваний на механизмы иммунопатологии и эффективность коррекции

На правах рукописи

ЗЕМСКОВА Вероника Андреевна

ВЛИЯНИЕ ПАТОГЕНЕЗА И КОМБИНАЦИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ НА МЕХАНИЗМЫ ИММУНОПАТОЛОГИИ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОРРЕКЦИИ

14 00 36 - аллергология и иммунология

Автореферат

" диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

□ОЗ171605

Курск, 2008

003171605

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им Н Н Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им Н Н Бурденко Росздрава)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Золоедов Владимир Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Горяинов Игорь Иванович

кандидат биологических наук Войтекунас Елена Борисовна

Ведущая организация: Государственное учреждение «Научно-

исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика НФ Гамалеи»

Зашита диссертации состоится <//» ШРкЯ 2008 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208 039 01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» (305041, г Курск, ул К Маркса, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Курского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан »__2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета

Калуцкий П В

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования определяется увеличением удельного веса имму-нологически компрометированных лиц (А В Караулов и соавт, 2003) в обшей популяции населения В основе этой закономерности лежит агрессивная внешняя среда (Р М Хаитов, 2006), высокий процент инфекционных заболеваний, с частой сменой причинных возбудителей (Ю С Петрушина, 2005), особенно в респираторном тракте (А Н Кокосов, 1999), иммуносупрессивный эффект традиционной терапии (Р В Петров, 1999), произвольное назначение пациентам иммунотропных средств (А М Зем-сков и соавт, 2003, 2005), значительная вероятность формирования аутоиммунных заболевании (И Г Акмаев, 1997)

К этому следует добавить недостаточную изученность влияния комплекса заболеваний на иммунологическую реактивность, поскольку выставленный врачом диагноз основного патологического процесса определяет назначение комплексной терапии и вообше тактику ведения больного Это, в ряде случаев приводит к неоправданному снижению или необоснованному расширению арсенала лечебных воздействий

Ситуация осложняется некоторыми устаревшими постулатами клинической иммунологии,'которые не совсем обосновываются современными данными экспериментально-клинических исследований (А М Земсков, 2006)

Так, подвергается сомнению фиксированносгь мишеней иммунотропных воздействий, стереотипность типового иммунного реагирования при конкретных заболеваниях, особенно при их сочетаниях, некоторая запрограммированная инертность, так называемых, традиционных лекарственных средств и т д

С другой стороны, сложность peai ирования организма на патогены, функциональная многокомпонентность защитных механизмов, предполагает вероятность восстановления нарушенного гомеостаза различными путями, требует достаточно осторожного подхода к выбору и назначению больным модулирующих воздействий Особенно важным это представляется у кошингснтов, страдающих тяжелыми хроническими заболеваниями с дифференцированным патогенезом Цель исследования

Из\чеиие особенностей формирования иммунопатологии и возможности ее коррекции при моно- и сочстанпых заболеваниях с различным патогенезом Задачи исследования

1 Установление типовых изменений иммуно-лабораторного статуса у больных с хроническим аутоиммунным шреоидитом (ХАИТ), хронической обструктивной болезнью лс[ ких (ХОБЛ) и их комбинацией, с определением диагностически значимых критериев

2 Исследование иммуно-клинической эффективности базового лечения вышеуказанных патологических процессов

3 Изучение активности и мишеней дерината на фоне комплексного лечения ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ в сравнительном аспекте

4 Разработка лабораторных показаний для назначения дерината пациентам с различными заболеваниями

5 Документирование зависимости ассоциативных процессов в лабораторной сфере от вида заболеваний и проводимого лечения

Научная новизна

1 Выявление влияния патогенеза заболеваний и их комбинации на характер иммунологических расстройств у больных

2 Доказательство повышения эффективности базового лечения хронического аутоиммунного тиреоидита, хронической обструктивной болезни легких, их комбинации за счет дополнительного использования дерината

3 Документирование механизмов действия дерината при ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ

4 Изучение особенностей образования интегративных связей иммуно-лабораторных показателей в зависимости от вида заболеваний и проведенной терапии

Практическая ценность

Показано формирование характерных изменений иммуно-лабораторного статуса у больных ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ, которые не устраняются после проведения профильной для каждой нозоформы терапии

Доказано повышение эффективности базового лечения заболеваний и их комбинации за счет дополнительного введения пациентам дерината

Выявлены лабораторные показания для назначения больным нуклеинового модулятора

Теоретическая значимость

Доказано влияние патогенеза и комплекса заболеваний на типовые защитные реакции, эффективность традиционного лечения и иммунокоррекции

Установлен дрейф точек приложения в иммунной системе дерината, назначенного больным ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ

Документирована зависимость типовой динамики корреляции иммуно-лабораторных показателей от вида заболеваний и проводимого лечения

Достоверность полученных результатов обеспечивалась рандомизацией, репрезентативностью количества больных в группах, стандартностью сроков обследования, проводимого лечения, адекватностью методов математической обработки данных

Перед проведением статистического анализа предварительно оценивалась нормальность распределения показателей, что влияло на выбор математического критерия Дополнительно использовали частотный, графический, корреляционный, ранговый анализы С помощью коэффициента диагностической ценности выявляли ключевые параметры расстройств иммунной систем и мишеней коррекции - ФРИС/ФМИ

Основные положения, выносимые на защиту

1 Зависимость выраженности и характера иммунопатологии от патогенеза и комбинации заболеваний

2 Недостаточность иммунокорригирующей эффективности базового лечения ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ

3 Повышение активности традиционной терапии заболеваний за счет дополнительного использования дерината

4 Смена мишеней модулятора у больных с различным патогенезом заболеваний ¡,

5 Типовые вариации ассоциативных процессов между иммуно-лабораторными показателями в зависимости от вида патологии, дифференцированного лечения

Апробация работы Основные положения диссертации обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, Воронеж, 2004 г, V и VII университетских научно-практических конференциях молодых ученых и студентов, Тула, 2006, 2008, заседаниях проблемной комиссии ВГМА им Н Н Бурденко «Общая и прикладная иммунология», Воронеж, 2007, межрегиональной конференции НИИ «Бинар» РАМТН, Москва, 2006, II международной научной конференции молодых ученых-медиков, Курск, 2008

Результаты диссертации внедрены в практическую деятельность и учебный процесс кафедр эндокринологии, общей врачебной практики (семейной медицины), микробиологии, вирусологии и иммунологии ВГМА им Н Н Бурденко, МУЗ ГО г Воронеж ГКБ СМП № 10

Публикации Основные результаты диссертационной работы изложены в 14 публикациях, в том числе - 2 в журналах, рекомендованных ВАК РФ

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Диссертация иллюстрирована 35 рисунками и 6 таблицами Список литературы содержит 214 источников, из них, 163 источника

отечественных и 51 зарубежных авторов Текст диссертации изложен на 138 страницах машинописного текста

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Диссертация выполнена на кафедре эндокринологии (зав каф - профессор В И Золоедов) Воронежской государственной медицинской академии им Н Н Бурденко (ректор - профессор И Э Есауленко), иммунологической лаборатории ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница № 1» (гл врач - профессор В Н Эктов) и Воронежского областного клинического диагностического центра (гл врач - профессор С Л Петросян)

Общая характеристика материалов исследования Под наблюдением находилось 80 больных с диагнозами - хронический аутоиммунный тиреоидит (ХАИТ) - 30 человек, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - 30 человек, ХАИТ+ХОБЛ - 20 человек Из них 57 женщины, 23 мужчины в возрасте от 40 до 57 лет Диагнозы ХАИТ, ХОБЛ ставились в соответствии с принятыми критериями (И И Дедов и соавт, 2004, А Г Чучалин, 2006)

Все пациенты до и после лечения обследовались однотипно иммуно-лабораторными тестами 1-Н уровней по Р В Петрову с идентификацией, с помощью моноклональных антител, дифференцировочных маркеров основных популяций и субпопуляций лимфоцитов, с оценкой уровня иммунных глобулинов, про- и противовоспалительных цитокинов, поглотительной и метаболической способности фагоцитов

Больные были разделены на 6 рандомизированных по полу и возрасту групп, получающих, соответственно, базовое для каждой нозологической формы лечение и его комбинацию с деринатом

При поступлении в стационар все больные прошли комплексное обследование, включающее в себя тщательный сбор анамнеза жизни, заболевания, объективную оценку общего клинического состояния

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исходные изменения иммуно-лабораторного статуса больных ХАИТ представлены в рис 1

Из него следует, что у больных ХАИТ отмечается снижение концентрации тироксина, с ростом образования тиреотропного гормона, антитиреоидных антител, что тестирует дисфункцию щитовидной железы Эти изменения комплексируются с угнетением Т-супрессорного, раздражением гуморальных звеньев иммунитета, ростом па-

тогномоничных для аутоиммунного воспаления ЦИК и провоспалительного цитокина ФИО. ФРИС включала TAT+3IgG+2CD~2.

ттг*

ФНО» СДПв

HCT ак ФП

HCT сп ФЧ

Рис. 1. Динамика иммуно-лабораторных показателей от уровня нормы у больных ХАИТ до лечения

Обозначения: ТТГ - тиреотропный гормон; TAT - антитела к тиреотропному гормону; ТЗ - шрийодтиронин; Т4- тироксин; CD - кластеры öифференцировки; lg А, М, О - иммуноглобулины; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы; МСМ - молекулы средней массы; ФП, ФЧ- фагоцитарный показатель и число; ИСТ сп, HCT ак - спонтанный и активированный НСТ-тесты; ФИО - альфа-фактор некроза опухоли; ИЛ - интерлейкины; Лейк. -лейкоциты; Лимф), - лимфоциты; Нейтр. ПЯ, Нейтр. СЯ - палочко- или сегментоядерные нейтрофилы; Эоз. - эозинофилы; Мон - моноциты.

При хронической обструктивной болезни легких была выявлена принципиально другая динамика показателей, см. рис. 2.

У больных была документирована лимфопения, избыток сегментоядерных клеток и эозинофилов - маркеров воспаления и сенсибилизации, нормальный эндокринологический и супрессированный клеточный статусы по лимфоцитам, носителям кластеров дифференцировки CD3+, CD4+, CD8+, что сочеталось со стимуляцией содержания естественных киллеров (CD 16+), дисбалансом гуморальных и фагоцитарных реакций, дефицитом противовоспалительного цитокина - интерлейкина 4. Состав ФРИС при данной нозологической форме также видоизменился: CD4 3С08+зЦИК+3.

ттг

Т4 ио-А ТАТ

ТЗ CD3*

Мои CD4'

Рис. 2 Динамика иммуно-лабораториых показателей от уровня нормы у больных ХОБЛ до лечения Обозначения см рис 1

У больных ХАИТ+ХОБЛ произошло совмещение патогенеза двух заболеваний - наличие воспаления, накопление гранулоцитов, эозинофилов, моноцитов, цитоки-нов - ФИО, ИЛ-6 и -8, дисфункция щитовидной железы, супрессия Т-звена иммунитета, дисиммуноглобулинемия по классам Аиб, накопление свидетелей аутоиммунного процесса и токсикоза (ЦИК и МСМ), угнетение поглотительной и метаболической способности фагоцитов, уменьшение концентрации противовоспалительного фактора ИЛ-4

Состав типовой ФРИС включал эндокринологические и значимые иммунологические показатели с активирующим потенциалом третьей степени ТАТ+3С016+]ЦИК+3 Полученные результаты отражены в рис 3

Сравнение параметров иммунного статуса лиц, страдающих ХАИТ+ХОБЛ относительно ХОБЛ выявило различия по 10 тестам из 23 изученных, см рис 4, со следующей формулой смещения показателей (ФСП) ПЯ+зСО+3МСМ+2

я

ТТГ*

Т4 200% ТАГ'

сдз»

СД4-

СДПв

Рис. 3. Динамика иммуно-лабораторных показателей от уровня нормы у больных ХАИТ+ХОБЛ. Обозначения: см. рис. 1.

ттг

Т4 150% ТАТ

Нейтр.СЯ*

нет ак-

СДНв

НСТ сп ФЧ

Рис. 4. Динамика иммуно-лабораторных показателей у больных ХАИТ+ХОБЛ от ХАИТ до лечения. Обозначения: см. рис. 1.

ч

Ней-ф.СЯ Нейтр.ПЯ Лимф.

СД4

СД8' СД16 СД19 |ЕА 18 М

ЦИК

СДПв

Рис. 5. Динамика иммуно-лабораториых показателей у больных ХАИТ+ХОБЛ от ХОБЛ до лечения. Обозначения: см. рис. 1.

Аналогичные сопоставления с лицами, сградающими ХОБЛ, см. рис. 5, показало достоверную динамику по 5 показателям со следующей типовой ФСП: С08"зТАТ+ЗТЗ"2.

Таким образом, ХАИТ с ХОБЛ способствует утяжелению и видоизменению характера иммунопатологии у больных.

Иммунотропный эффект традиционного лечения заболеваний

Под традиционным лечением мы понимаем назначение пациентам профильных, соответственно нозоформам, лекарственных средств.

Больные ХАИТ находились в стадии ремиссии и принимали по 25-50 мкг Ь-тироксина в день.

Лица, страдающие обострением ХОБЛ и ее комбинацией с ХАИТ, соответственно получали традиционный набор антигистаминных, антибактериальных, противовоспалительных, бронхорасширяющих и других препаратов, а также Ь-тироксин в указанной выше дозе.

Анализу подвергали динамику величин иммуно-лабораторных параметров (гематологических, эндокринологических, иммунологических, а также цитокинов) от исходного уровня в каждой группе.

Мобильный эффект Ь-тироксина у больных с ХАИТ отражен в рис. 6, из которого следуют достоверные изменения 8 показателей из 29 изученных.

Это были: лимфоциты, ТЗ, носители СЭЗ+, СЭ4+, С019+, 1§А и со стимулирующим вектором и тиреотропного глобулина-с супрессирующим.

Основными точками приложения в иммунной системе у соответствующих больных после применения Ь-тироксина оказались: С04+зСП 1

Вариабельность показателей иммуно-лабораторного статуса у страдающих ХОБЛ от фоновых значений измерялась 5 показателями, что характеризует достаточно низкую мобильную активность стандартного лечения этой патологии, см. рис. 7.

ттг*

Т4,150% ДАТ

Рис. 6. Динамика иммуно-лабораторных показателей у больных ХАИТ от исходного уровня после традиционного лечения. Обозначения: см. рис. 1.

При этом следует подчеркнуть, что падение содержания зрелых сегментоядер-ных лейкоцитов и эозинофилов свидетельствует торможение воспалительной реакции и сенсибилизации пациентов, а уменьшение концентрации молекул средней массы -снижение токсикоза у больных.

Реализация базового антибактериального и противовоспалительного лечения (ХОБЛ) в комбинации с введением L-тироксина (ХАИТ) привело к достоверной динамике 7 иммуно-лабораторных тестов.

Доказательством этого явилось снижение уровня незрелых гранулоцитов, увеличение содержания трийодтиронина, уменьшение - ТТГ, TAT, lgM, ЦИК, МСМ, см. рис. 8.

и

Нентр.СЯ* Нейтр.ПЯ Лнмф Лейк ИЛ-8 ИЛ-6

ФИО

НСТ ак ФП

НСТ сп ФЧ

Рис. 7. Динамика иммуно-лабораторных показателей у больных ХОБЛ от исходного уровня после традиционного лечения. Обозначения: см. рис. 1.

ттг*

ТА 150% ТАТ*

ТЗ* СРЗ

С016 СО 19

1ВМ* 180 ЦИК*

ФП

Рис. 8. Динамика иммуно-лабораторных показателей у больных ХАИГ+ХОБЛ от исходного уровня после традиционного лечения. Обозначения: см. рис. 1.

Иммунотропные эффекты комбинации традиционного лечения заболеваний с деринатом

Показанная недостаточная эффективность базового лечения монозаболеваний с различным механизмом развития и их сочетания в плане устранения типовых изменений иммуно-лабораторного статуса явилось основанием для дополнительного включения в базовый лечебный комплекс иммуномодулятора и интерфероногена - дерина-

Следует подчеркнуть, что этот препарат является активатором "Г-супрессорного звена иммунитета, безусловно, ослабленного при вышеуказанных клинических моделях аутоиммунного поражения и воспаления, активатором общего тонуса организма больного за счет метаболического эффекта, ориентированного в первую очередь на белковый синтез.

Таким образом, назначение дерината пациентам, страдающим ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ на фоне стандартного лечения обоснованно, имеет несомненную теоретическую и практическую новизну.

Нейгр.СЯ Нсйтр.ПЯ

Лимф.*

НСТ «к»

С019

МСМ*

СШ1в

Рис. 9. Динамика иммуно-лабораторных показателей у больных ХАИТ от исходного уровня после традиционного лечения с деринатом. Обозначения: см. рис. 1.

Как следует из рис. 9, дополнительное введение больным ХАИТ препарата ДНК обусловило значимую динамику 17 показателей от исходного уровня со стимулирующим потенциалом — лейкоцитов, общих лимфоцитов, 'ГЗ, Т4, СОЗ+, СР4+,

CD8+, IgA и IgM, ФП, НСТсп и НСТак. Одновременно с этим отмечалось снижение содержания ТТГ, TAT, ЦИК, МСМ, ФНО. В сумме, таким образом, достоверно изменялись 58,6% показателей из 100% изученных.

Коэффициент диагностической ценности позволил определить ФМИ дерината на данной клинической модели: CD+3TATVM>+3.

Сочетание традиционного базисного лечения больных ХОБЛ с модулятором нуклеинового происхождения обусловило, как и у пациентов с хроническим аутоиммунным тиреоидитом достоверную динамику также 17 показателей из 29 изученных. Однако их спектр оказался существенно иным, см. рис. 10.

ттг

Т4 150% TAT

Рис. 10. Динамика иммуно-лабораторных показателей у больных ХОБЛ от исходного уровня после традиционного лечения с деринатом.

Обозначения: см. рис. 1.

В числе увеличенных параметров значились лейкоциты, лимфоциты. Динамика ряда параметров эндокринологического статуса оказалась инертной, чего нельзя было сказать о клеточных факторах. Два из них - носители СОЗ+ и СБ4+ - увеличились, один - С08+ - уменьшился. Из всех классов иммунных глобулинов позитивно отреагировал ^А, что сочеталось с угнетением концентрации ЦИК и МСМ.

Однозначно активизировалось фагоцитарное звено, о чем судили по количеству обладателей антигена С011в+, ФП и ФЧ - тестам на поглотительную способность соответствующих клеток в сочетании с падением величины спонтанного НСТ-теста, ха-

растеризующего сиюминутную кислородпродуцирующую активность нейтрофилов и провоспалительного цитокина- фактора некроза опухолей альфа

Отдельно следует отметить снижение уровня свидетелей воспаления и аллерги-зации у пациентов - палочко- и сегментоядерных лейкоцитов, моноцитов - предшественников макрофагов, эозинофильных лейкоцитов ФМИ комплексного лечения оказалась следующей ЛФ+3ФНО 3СЭ8 2

Следует признать, что действенность дерината на модели хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе оказалась более высокой, чем при ХАИТ Возможно, это объясняется тем, что при ХОБЛ исходная выраженность иммунопатологии была выше К этому следует добавить лечение ХАИТ -Ь-тироксином, который наделен иммуностимулирующими свойствами Таким образом, в данном случае наблюдается регулирующее влияние на иммунологическую реактивность пациентов нескольких факторов одновременно

Введение пациентам с ХАИТ+ХОБЛ дерината, Ь-тироксина, базовых противовоспалительных, антибактериальных средств обусловило лимфоцитоз, снижение выраженности воспаления и сенсибилизации, нормализацию эндокринологического статуса, актнвацйто клеточного иммунитета, накопление популяции СБ 16+ - лимфоцитов Это сочеталось с угнетением продукции основного класса иммунных белков (1§0), ЦИК, МСМ, потенцированием поглотительной и метаболической способности фагоцитов на фоне снижениия синтеза ФИО

Ключевыми мишенями комплексного фармакологического воздействия на больных с сочетанным заболеванием оказались ТЗ+3ТТГ 2С016+2, см рис 11

Итоги определения "собственного эффекта" дерината от уровня базовой терапии у пациентов, страдающих ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ оказались следующими

У больных ХАИТ в спектре основных мишеней дерината значились ФН0~3С08+3Л+3

На другой клинической модели - ХОБЛ тот же препарат реализовал преимущественное действие на СВ8+3Лф+3ФНО 3

При комбинированной патологии диагностически значимыми параметрами эффекта дерината оказались С04+3ФЧ+2НСТак+:, что характеризует полную смену мишеней нуклеинового модулятора

и

тгг*

Т4* 150%

ТАТ*

Нентр.ПЯ'

Лимф.'

Нейтр.С;

Лейк.

ил-:

НСГ ак'

ФП

НСТ сп

Рис. 11. Динамика иммуно-лабораторных показателей от исходного уровня у больных ХАИТ+ХОБЛ после традиционного лечения с деринатом.

Обозначения: см. рис. I.

Итоги определения влияния комплексного лечения на клинические показатели свидетельствовали, что при монозаболевании - ХОБЛ ключевыми симптомами оказались улучшение самочувствия и лихорадка, при ХАИТ+ХОБЛ - лихорадка и кашель.

Определение числа сильных корреляций (с коэффициентом г>0,6) иммуно-гематологических показателей выявило феномен снижения их количества соответственно тяжести заболевания с прогрессивным увеличением зависимо от эффективности проводимого лечения.

Определение итоговой эффективности дерината выявила две закономерности: эффективность комбинации базового лечения всех нозоформ заболеваний с деринатом оказалась выше, чем без него; действенность комплекса препаратов была предпочтительной при сочетанной патологии (ХАИТ+ХОБЛ). Полученные данные отражены в таблице.

Таким образом, следует констатировать, что комбинация заболеваний приводит к усугублению иммунопатологии и изменению её характера. Включение в базисную терапию ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ дерината повышает эффективность воздействий, корригирует иммуно-лабораторные расстройства, стимулирует интегративные процессы в лабораторной сфере.

К этому следует добавить некий феномен вариаций механизма действия модулятора в зависимости от патогенеза заболеваний, их комбинаций, вида проводимого лечения

Таблица.

Влияние патогенеза заболевания на эффективность иммунокоррекции в ранговой оценке

Лечение

Показатели ХАИТ ХОБЛ ХАИТ+ХОБЛ

т/т +д т/т +Д т/т +д

Мобильность от фо- 17 5 17 7 18

на Р 2 1 2 1 2 1

+ 3 7 5 10 6 14

Р 2 1 2 1 2 1

Нормализация £ 9 6 7 4 10 0

Р 2 1 2 1 2 1

ФРИС/ФМИ 0 1 1 1 1 0

р 2 1 1 1 1 2

Корреляционные 12 5 7 2 8 1

связи р 2 1 2 I 2 I

£ рангов 10 5 9 5 9 6

Уровень эффективности II I II I II I

X рангов 10 9 6

Уровень эффективности III 11 1

ВЫВОДЫ

1 Заболевания с различным патогенезом, особенно их комбинация обусловливают у больных типовые изменения иммуно-лабораторного статуса при ХАИТ дисфункцию щитовидной железы, угнетение Т-, стимуляцию В-звеньев иммунитета на фоне увеличения концентрации ЦИК и ФНО с ФРИС - ТАТ^ёб^СДВ при ХОБЛ - лимфопеншо, накопление маркеров воспаления, аллергизации, нормальный эндокринологический, подавленный клеточный статусы, разбалансированные гуморальные и фагоцитарные показатели с ФРИС СД4 2СД8+2ЦИК+3, при ХАИТ+ХОБЛ - увеличение количества гранулоцитов, эо-зинофилов, моноцитов, НК-клеток, ^А, ТАТ, ТТГ, провоспалительных цитокинов, в сочетании с дефицитом Т-зависимых параметров, торможением поглотительной и метаболической функции фагоцитов с ФРИС -ТАТ+зСД16+зЦИК+з

2 Реализация общепринятого лечения заболеваний обеспечивает определенную позитивную динамику иммунопатологических показателей с различными мишенями,

при ХАИТ - СД+зСД19+2IgM+2, ХОБЛ - СД19+3СД4+3МСМ~2, ХАИТ+ХОБЛ - Ней-трГХЯ 2ТАТ 2ЦИК з, но ни в одном случае полностью не устраняет патологию

3 Включение в базовую терапию заболеваний с различным патогенезом и их комбинации дерината повышает эффективность комплексного лечения и реализует дифференцированные механизмы действия при ХАИТ - СДЗ+3ТАТ 3Лимф+3, ХОБЛ - Лимф+3ФНО+3СД8~2, ХАИТ+ХОБЛ -ТЗ+3ТТГ~3СД16+2

4 «Собственный» эффект дерината оказался зависимым от вида патологии при ХАИТ - СД16+2ФНО"3СД8+2, ХОБЛ - СД8~3Лимф+2ФНО"2, ХАИТ+ХОБЛ -С Д4+3 СД 8+3 НСТак+2

5 Обнаружена прямая зависимость активности дерината от выраженности исходной иммунопатологии у больных

6 Формирование заболеваний приводит к снижению количества сильных корреляционных связей у больных, которые проявляют тенденцию к увеличению пропорционально эффективности лечения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Поскольку типовые изменения иммунологической реактивности при хроническом аутоиммунным тиреоидите, хронической обструктивной болезни легких, ХАИТ+ХОБЛ не устраняются после проведения базисной терапии, при каждой нозо-форме больным рекомендуется дополнительное назначение иммунокорректора дерината по следующим лабораторным показаниям

1 Больным с ХАИТ - при дефиците содержания СД4+ - клеток, накоплении TAT и лимфопении

2 Пациентам с ХОБЛ - при снижении уровня лимфоцитов, избытке ФИО и количества лимфоцитов с маркером СД8+

3 Страдающим комбинацией аутоиммунного тиреоидита с хронической обструктивной болезнью легких - при уменьшении содержания трийодтиронина, завышенной продукции тиреоидного глобулина и недостаточности количества естественных киллеров

4 Патогенез, комбинация заболеваний, вид базисного лечения обусловливает дрейф мишеней действия модулятора дерината

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I Расстройства иммунологических реакций и их коррекция при различных патологических состояниях /М А Земсков, И Н Черкашин, Т А Бережнова, Н Ю Нараева, С А Гридина, В А Токарь, В А Земскова //Новые технологии биологии и медицине Материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых - Воронеж, 2004 - С 4246

2 Влияние заболеваний с различным патогенезом на типовые иммунные реакции организма/ М А Земское, Е И Пелешенко, Н Ю Нараева, В И Болотских, Ю Г Притулина, И Н Чер-кашин, Т А Бережнова, С А Гридина, В А Токарь, В А Земскова //Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья -2004 -№15 - С 3-7

3 Принципы оценки типовых реакций иммунной системы /М А Земсков, В И Болотских, Ю Г Притулина, И Н Черкашин, Т А Бережнова, Н Ю Нараева, С А Гридина, В А Токарь,

В А Земскова//Прикладные информационные аспекты медицины -2004 -т 7, №1 -С 21-26

4 Особенности иммунного реагирования у больных с разновариантной монопатологией /М А Земсков, Р В Тонких, Т А Бережнова, Н 10 Нараева, Д В Хромов, С А Кочетов, И И Астанин, В А Земскова //Молодежная наука и современность Сб науч тр - Курск, 2006 -С 16

5 Особенности иммунологической коррекции у больных с разновариантной моно- и соче-танной патологией реагирования /М А Земсков, Р В Тонких, Т А Бережнова, Н Ю Нараева,

Д В Хромов, С А Кочетов, И И Астанин, В А Земскова //Молодежная наука и современность Сб науч тр - Курск,2006 -С 17

6 Особенности иммунного реагирования у больных с разновариантной сочетанной патологией /М А Земсков, Р В Тонких, Т А Бережнова, Н Ю Нараева, Д В Хромов, С А Кочетов, ,

ИИ Асташщ' В Л Земскова//Молодежная наука и современность Сб науч тр - Курск, 2006 - С 17-18

7 Дифференцированная иммунокоррекция, как компонент базового лечения заболеваний / М А Земсков, И И Астанин, В И Болотских, Т А Бережнова, М Б Вьючная, В А Земскова и др /IV Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине Сб материалов -Тула, 2006 -С 120-121

8 Оценка изменений иммунного статуса в остром периоде заболеваний с различным патогенезом /М А Земсков, И И Астанин, В И Болотских, Т А Бережнова, М Б Вьючная, В А Земскова и др //V Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине Сб материалов -Тула, 2006 - С 121-122

9 "Собственный" эффект иммунокорректоров в общем комплексе лечении больных с различными нозоформами заболеваний/М А Земсков, И И Астанин, В И Болотских, Т А Бережнова, М Б Вьючная, В А Земскова и др //V Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине Сб материалов -Тула, 2006 -С 122-123

10 Влияние патогенеза заболеваний на эффективность и мишени иммунокоррекции /В А Земскова, В Б Мухин, Р В Тонких, Н Ю Нараева, Л В Гертнер, CA Кочетов, И С Самодуров //Системный анализ и управление в биомедицинских системах - 2007 - т 6, № 2 -С 490-492

11 Оценка характера иммунопатологии и ей коррекция при различных заболеваниях /Ю А Деева, В А Земскова, Е В Бабурина и др // II Международная научная конференция молодых ученых-медиков Материалы конференции -т 2 - Курск,2008 -С 59-60

12 Влияние патогенеза заболеваний на особенности иммунологических расстройств и их коррекции / Земсков А М Земсков В М Земсков М А Земскова В А Золоедов В И // Успехи современной биологии,2007,т 127,6,548-558

13 Зависимость характера иммунопатологии и ее фармакологической коррекции от патогенеза, стадии, локализации заболеваний / Бабурина Е В Земсков М А Гертнер Л В Земско-ва В А Деева Ю А Тонких Р В Петренко ОН// Университетская наука Теория, практика, инновации Сб трудов 73 научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН Курск, 2008 -т 1С 130-132

14 Феномен модификации эффекта модуляторов под влиянием активной и пассивной иммунотерапии/ Земсков А М Караулов А В Чубирко М И Притулина Ю Г Земсков М А Бо-лотских В И Земскова В А Гертнер Л В // Журнал теоретической и практической медицины Воронеж, 2008,-т 6 С 50-51

О Воронежская государственная медицинская академия им НН Бурденко, 2008г

Формат 60х84'Лб Бумага офсетная Объем 1,0 уел печ листов - Тираж 100 экз, Заказ №

Отпечатано с готового оригинал-макета в издательстве ВГМА 394622, г Воронеж, ул Студенческая, 10

Актуальность исследования определяется увеличением удельного веса иммунологически компрометированных лиц (А.В. Караулов и соавт., 2003) в общей популяции населения. В основе этой закономерности лежит агрессивная внешняя среда (P.M. Хаитов, 2006), высокий процент инфекционных заболеваний, с частой сменой причинных возбудителей (Ю.С. Петрушина, 2005), особенно в респираторном тракте (А.Н. Кокосов, 1999), иммуносупрессивный эффект традиционной терапии (Р.В. Петров, 1999), произвольное назначение пациентам иммунотропных средств (A.M. Земсков и соавт., 2003, 2005), значительная вероятность формирования аутоиммунных заболеваний (И.Г. Акмаев, 1997).

К этому следует добавить недостаточную изученность влияния комплекса заболеваний на иммунологическую реактивность, поскольку выставленный врачом диагноз основного патологического процесса определяет назначение комплексной терапии и вообще тактику ведения больного. Это, в ряде случаев приводит к неоправданному снижению или необоснованному расширению арсенала лечебных воздействий.

Ситуация осложняется некоторыми устаревшими постулатами клинической иммунологии, которые не совсем обосновываются современными данными экспериментально-клинических исследований (A.M. Земсков, 2006).

Так, подвергается сомнению фиксированность мишеней иммунотропных воздействий, стереотипность типового иммунного реагирования при конкретных заболеваниях, особенно при их сочетаниях, некоторая запрограммированная инертность, так называемых, традиционных лекарственных средств и т.д.

С другой стороны, ^сложность реагирования организма на патогены, функциональная многокомпонентность защитных механизмов, предполагает вероятность восстановления нарушенного гомеостаза различными путями, требует достаточно осторожного подхода к выбору и назначению больным модулирующих воздействий. Особенно важным это представляется у контингентов, страдающих тяжелыми хроническими заболеваниями с дифференцированным патогенезом.

Цель исследования.

Изучение особенностей формирования иммунопатологии и возможности ее коррекции при моно- и сочетанных заболеваниях с различным патогенезом.

Задачи исследования.

1. Установление типовых изменений иммуно-лабораторного статуса у больных с хроническим аутоиммунным тиреоидитом (ХАИТ), хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) и их комбинацией, с определением диагностически значимых критериев.

2. Исследование иммуно-клинической эффективности базового лечения вышеуказанных патологических процессов.

3. Изучение активности и мишеней дерината на фоне комплексного лечения ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ в сравнительном аспекте.

4. Разработка лабораторных показаний для назначения дерината пациентам с различными заболеваниями.

5. Документирование зависимости ассоциативных процессов в лабораторной сфере от вида заболеваний и проводимого лечения.

Научная новизна.

1. Выявление влияния патогенеза заболеваний и их комбинации на характер иммунологических расстройств у больных.

2. Доказательство повышения эффективности базового лечения хронического аутоиммунного тиреоидита, хронической обструктивной болезни легких, их комбинации за счет дополнительного использования дерината.

3. Документирование механизмов действия дерината при ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ.

4. Изучение особенностей образования интегративных связей иммуно-лабораторных показателей в зависимости от вида заболеваний и проведенной терапии.

Практическая ценность.

Показано формирование характерных изменений иммуно-лабораторного статуса у больных ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ, которые не устраняются после проведения профильной для каждой нозоформы терапии.

Доказано повышение эффективности базового лечения заболеваний и их комбинации за счет дополнительного введения пациентам дерината.

Выявлены лабораторные показания для назначения больным нуклеинового модулятора.

Теоретическая значимость.

Доказано влияние патогенеза и комплекса заболеваний на типовые защитные реакции, эффективность традиционного лечения и иммунокоррекции.

Установлен дрейф точек приложения в иммунной системе дерината, назначенного больным ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ.

Документирована зависимость типовой динамики корреляции иммуно-лабораторных показателей от вида заболеваний и проводимого лечения.

Достоверностьполученныхрезультатов обеспечивалась рандомизацией, репрезентативностью количества больных в группах, стандартностью сроков обследования, проводимого лечения, адекватностью методов математической обработки данных.

Перед проведением статистического анализа предварительно оценивалась нормальность распределения показателей, что влияло на выбор математического критерия. Дополнительно использовали частотный, графический, корреляционный, ранговый анализы. С помощью коэффициента диагностической ценности выявляли ключевые параметры расстройств иммунной систем и мишеней коррекции - ФРИС/ФМИ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Зависимость выраженности и характера иммунопатологии от патогенеза и комбинации заболеваний.

2. Недостаточность иммунокорригирующей эффективности базового лечения ХАИТ, ХОБЛ, ХАИТ+ХОБЛ.

3. Повышение активности традиционной терапии заболеваний за счет дополнительного использования дерината.

4. Смена мишеней модулятора у больных с различным патогенезом заболеваний.

5. Типовые вариации ассоциативных процессов между иммуно-лабораторными показателями в зависимости от вида патологии, дифференцированного лечения.

Апробация работы. Основные положения диссертации обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых, Воронеж, 2004 г.; V и VII университетских научно-практических конференциях молодых ученых и студентов, Тула, 2006, 2008; заседаниях проблемной комиссии ВГМА им. Н.Н. Бурденко «Общая и прикладная иммунология», Воронеж, 2007; межрегиональной конференции НИИ «Бинар» РАМТН, Москва, 2006; II международной научной конференции молодых ученых-медиков, Курск, 2008.

Результаты диссертации внедрены в практическую деятельность и учебный процесс кафедр эндокринологии, общей врачебной практики (семейной медицины), микробиологии, вирусологии и иммунологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко, МУЗ ГО г. Воронеж ГКБ СМП №10.

Публикации. Основные результаты диссертационной работы изложены в 11 публикациях, в том числе - 1 в журнале, рекомендованном ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация

выводы

1. Заболевания с различным патогенезом, особенно их комбинация обусловливают у больных типовые изменения иммуно-лабораторного статуса при ХАИТ: дисфункцию щитовидной железы, угнетение Т-, стимуляцию В-звеньев иммунитета на фоне увеличения концентрации ЦИК и ФИО с ФРИС - TAT+3IgG+2C^8~2; при ХОБЛ - лимфопению, накопление маркеров воспаления, аллергизации, нормальный эндокринологический, подавленный клеточный статусы, разбалансированные гуморальные и фагоцитарные показатели с ФРИС СД4 2СД8+2ЦИК+3; при ХАИТ+ХОБЛ - увеличение количества гранулоцитов, эо-зинофилов, моноцитов, НК-клеток, IgA, TAT, ТТГ, провоспалительных цитокинов, в сочетании с дефицитом Т-зависимых параметров, торможением поглотительной и метаболической функции фагоцитов с ФРИС - ТАТ+3СД16+3ЦИК+3.

2. Реализация общепринятого лечения заболеваний обеспечивает определенную позитивную динамику иммунопатологических показателей с различными мишенями, при ХАИТ - СД+3СД19+2^М+2; ХОБЛ -СД19+3СД4+3МСМ~2; ХАИТ+ХОБЛ - НейтрПЯ~2ТАТ~2ЦИК3, но ни в одном случае полностью не устраняет патологию.

3. Включение в базовую терапию заболеваний с различным патогенезом и их комбинации дерината повышает эффективность комплексного лечения и реализует дифференцированные механизмы действия: ХАИТ - СДЗ+3ТАТ3Лимф+3; ХОБЛ - Лимф+3ФНО+3СД8~2; ХАИТ+ХОБЛ - ТЗ+3ТТГ~3СД16+2.

4. «Собственный» эффект дерината оказался зависимым от вида патологии при ХАИТ - СД16+2ФНО3СД8+2; ХОБЛ - СД8~3Лимф+2ФНО~2; ХАИТ+ХОБЛ - СД4+3СД8+3НСТак+2.

5. Обнаружена прямая зависимость активности дерината от выраженности исходной иммунопатологии у больных.

6. Формирование заболеваний приводит к снижению количества сильных корреляционных связей у больных, которые проявляют тенденцию к увеличению пропорционально эффективности лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Поскольку типовые изменения иммунологической реактивности при хрони-ческом аутоиммунным тиреоидите, хронической обструктивной болезни легких, ХАИТ+ХОБЛ не устраняются после проведения базисной терапии, при каждой но-зоформе больным рекомендуется дополнительное назначение иммунокорректора дерината по следующим лабораторным показаниям.

1. Больным с ХАИТ - при дефиците содержания СД4+ - клеток, накопле-нии ТАТ и лимфопении.

2. Пациентам с ХОБЛ - при снижении уровня лимфоцитов, избытке ФНО и количества лимфоцитов с маркером СД8+.

3. Страдающим комбинацией аутоиммунного тиреоидита с хронической обструктивной болезнью легких - при уменьшении содержания трийодтиронина, завышенной продукции тиреоидного глобулина и недостаточности количества ес-тественных киллеров.

4. Патогенез, комбинация заболеваний, вид базисного лечения обуслов-ливает дрейф мишеней действия модулятора дерината.