Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Роль вегетативной дисфункции и аутоиммунных реакций гуморального типа в развитии миокардиодистрофии у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом

На правах рукописи

"«о'ИЬЫ Ю

КАПИТОНОВА НАТАЛЬЯ ВИКТОРОВНА

РОЛЬ ВЕГЕТАТИВНОЙ ДИСФУНКЦИИ И АУТОИММУННЫХ РЕАКЦИЙ ГУМОРАЛЬНОГО ТИПА В РАЗВИТИИ МИОКАРДИОДИСТРОФИИ У МОЛОДЫХ ЖЕНЩИН С ДИФФУЗНЫМ НЕТОКСИЧЕСКИМ ЗОБОМ И АУТОИММУННЫМ ТИРЕОИДИТОМ

14 00 06 - кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2 2 СЕН 2003

2008

003446813

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук профессор Левина Лилия Ивановна

Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор Макеева Татьяна Ивановна

доктор медицинских наук профессор Шустов Сергей Борисович

Ведущая организация Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита диссертации состоится » г. в_ часов на засе-

дании диссертационного совета Д 208 089 01 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, Санкт-Петербург, Кирочная ул , д 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (195196, Санкт-Петербург, Заневский пр, д 1/82)

Автореферат разослан

« </* >:

008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

А.М Лила

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. В настоящее время заболевания щитовидной железы являются важной проблемой современной эндокринологии Это определяется, прежде всего, широкой распространенностью среди населения гипо-и гипертиреоза, аутоиммунных и онкологических поражений щитовидной железы и их зависимостью от ухудшающейся экологической обстановки (Бра-верманЛ И, 2000, Хмельницкий О К, 2003, Cooper D, 2002) Заболевания щитовидной железы встречаются в 4-8 раз чаще у женщин, чем у мужчин (ПетунинаН А, 1997, VolpeR., 1991, WeetmenA P., 1992, LangerP, 1996), нередко формируя клинические проявления других тяжелых расстройств, в первую очередь, со стороны сердечно-сосудистой системы Дисфункция щитовидной железы приводит к дисметаболическим нарушениям, способствующим развитию миокардиодистрофии

Термин «дистрофия миокарда» был предложен академиком Г Ф Лангом в 1936 г и до настоящего времени широко используется как в отечественной литературе, так и в клинической практике В международной классификации болезней X пересмотра (1998) для обозначения данного поражения сердца используется термин «вторичная кардиомиопатия»

В настоящее время изучены механизмы метаболических нарушений при первичном гипотиреозе Эта данные касаются, главным образом, поражения сердца при клинически выраженной гипофункции щитовидной железы В частности было показано, что недостаток тиреоидных гормонов ведет к развитию отрицательного ино- и хронотропного эффектов сердечной деятельности (Левина Л. И., 1989, Bluhm W, 1999, Reed Т, 2000, Bishop С, 2000) Однако, поражение сердца и вегетативная регуляция сердечной деятельности при субклиническом гипотиреозе изучены недостаточно (Батчаев Э 0,2003; Biondi В et al, 2002, Brenta G et al, 2003) Литературные данные о состоянии вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом противоречивы Так, одни авторы при изучении состояния вегетативной нервной системы (ВНС) у боль-

ных с диффузным нетоксическим зобом установили увеличение мощности всех спектральных компонент со сдвигом симпатико-парасимпатического баланса в сторону увеличения активности парасимпатического отдела ВНС (Аверьянов А П, 1995, Зубкова С Т, 2004), другие, напротив — снижение общей мощности спектра, парасимпатических, симпатических и гуморально-метаболических влияний на модуляции ритма сердца при относительном превалировании парасимпатической активности ВНС (Фархутдинова Л М и со-авт, 2006) При обследовании пациентов с аутоиммунным тиреоидитом и манифестным гипотиреозом одними авторами обнаружено снижение симпа-тико-парасимпатического баланса (Батчаев Э 0, 2003, Орлова Ю А„ 2006) В ряде других исследований выявлено увеличение этого показателя (Панченхо-ва Л.А и соавт, 2000, Зубкова С Т., 2004,1пикш Т. й а1,1990; СасааЮп V й а!, 2000) Недостаточно изучено состояние ВНС также у больных аутоиммунным тиреоидитом с субклиническим гипотиреозом (КаЬа1у0.1. е! а1., 2000, ЗаЬт I ега1,2005; Сга1ейа И е1а1,2006)

Было установлено, что миокардиодистрофия при болезни Грейвса связана не только с воздействием на миокард катехоламинов, но и с присутствием особых аутоантител к кардиомиоцитам, которые обладают стимулирующим действием на миокард и способствуют входному току кальция в его клетки (ЪГа(Мп е1 а1, 1983) Однако, подобные исследования у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом не проводились. Вместе с тем, мслодые женщины с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом часто предъявляют жалобы на боли в области сердца, а на ЭКГ выявляются нарушения ритма и процесса реполяризации (Панченко-ва Л А и соавт, 2000, Вгаитап А. & а1, 1988, ВюпЛ В й а1,2002; ВгаЛа в. е! а1,2003)

Изучение роли вегетативной регуляции и иммунологических нарушений в развитии миокардиодистрофии у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом является актуальным, поскольку определит патогенетический подход к лечению этого поражения сердца.

Цель исследования

Изучить состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности, аутоиммунные реакции гуморального типа на антигены миокарда и показать их роль в развитии миокардиодистрофии у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.

Задачи исследования

1 Изучить клиническую картину и роль вегетативной дисфункции в развитии миокардиодистрофии у женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом

2 Выявить частоту антигена миокарда и его уровень в крови у женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом и оценить показатели гуморального аутоиммунного ответа на этот антиген

3 Определить зависимость развития миокардиодистрофии от уровня антигена миокарда и выраженности аутоиммунной реакции гуморального типа.

4 Изучить влияние вегетативной дисфункции на частоту выявления антигена миокарда и аутоиммунного ответа гуморального типа у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом

5 Оценить роль вегетативной дисфункции и аутоиммунных реакций гуморального типа в развитии миокардиодистрофии у женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.

Основные положения, выносимые на защиту

1 У женщин с аутоиммунным тиреоидитом и субклиническим гипотиреозом наиболее часто выявляется вегетативная дисфункция по сравнению с больными аутоиммунным тиреоидитом, получающими заместительную гормональную терапию, и больными с диффузным нетоксическим зобом

2 У больных с аутоиммунным тиреоидитом и субклиническим гипотиреозом в большинстве случаев определяется миокардиодистрофия в сочетании с вегетативной дисфункцией

3 У больных аутоиммунным тиреоидитом, протекающим с миокар-диодистрофией, наиболее часто имеет место сочетание вегетативной дисфункции с высоким уровнем антигена миокарда и аутоиммунных реакций гуморального типа, что свидетельствует о роли этих факторов в генезе мио-кардиодистрофии

Научная новизна. У молодых женщин с аутоиммунным тиреоидитом и субклиническим гипотиреозом определяется усиление активности симпатического звена ВНС и дизадагитация вегетативного обеспечения сердечной деятельности, в ночное время суток наблюдается снижение парасимпатической активности вместо ее увеличения, что свидетельствует о десинхрониза-ции суточных ритмов активности парасимпатического отдела ВНС. Эти изменения активности регуляторных систем лежат в основе нарушения адаптационных механизмов регуляции системы кровообращения

Заместительная терапия тиреоидными препаратами у больных с аутоиммунным тиреоидитом способствует нормализации вегетативной регуляции ритма сердца

У пациентов с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом выявляется суммарный антиген миокарда (свободный и связанный в составе ЦИК) При этом определяются аутоиммунные реакции гуморального типа к антигену миокарда, о чем свидетельствует высокая частота выявления аутоагрессивного титра антител к антигену миокарда (1:32 и выше) и высокий уровень циркулирующих иммунных комплексов (более 0,05 ед ) Антиген миокарда и аутоиммунные реакции наиболее часто определяются у больных с аутоиммунным тиреоидитом, протекающим с миокар-диодистрофией

В генезе миокардиодистрофии у больных с аутоиммунным тиреоидитом, протекающим с субклиническим гипотиреозом, наряду с нарушением метаболизма, важную роль играют вегетативная дисфункция и развитие аутоиммунных реакций гуморального типа к антигену миокарда.

Выявление антигена миокарда и аутоиммунных реакций гуморального типа у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреои-дитом без клинически определяемой дистрофии миокарда может служить ранним до- клиническим маркером повреждения миокарда.

Практическая значимость работы. Выявление у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом расстройств зеге-тативной регуляции сердечной деятельности и аутоиммунных реакций гуморального типа будет способствовать раннему назначению патогенетической терапии, что позволит предупредить развитие и дальнейшее прогресси-рование дистрофии миокарда

Внедрение результатов работы. Основные материалы и положения диссертационной работы доложены на научно-практической конференции Мариинской больницы совместно с Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2005), на Международном симпозиуме «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (Санкт-Петербург, 2006), на конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней», посвященной 100-летию Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им И И Мечникова и 100-летию со дня рождения профессора А А Кедрова (Санкт-Петербург, 2007)

Полученные теоретические и практические данные внедрены в практическую работу эндокринологического и кардиологического отделений, отделения функциональной диагностики Мариинской больницы, используются в учебном процессе кафедр терапевтического профиля Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии

Вклад автора в проведенное исследование. Личное участие автора в получении научных результатов, излагаемых в диссертации, осуществлялось на всех этапах работы и включало клиническое обследование больных и лиц контрольной группы, выполнение методик, используемых в работе, статистический и математический анализ результатов Иммунологические иссле-

дования проведены совместно с сотрудниками клинической лаборатории аллергологии и иммунологии Научно-практического центра стоматологического факультета СПбГМУ им акад. И.П Павлова.

Публикации По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 страницах машинописного текста и включает введение, 5 глав, из которых одна глава — обзор литературы и 4 — собственные исследования, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 349 источников (119 отечественных и 230 зарубежных) Работа иллюстрирована 27 таблицами и 12 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования. Обследована 131 молодая женщина в возрасте от 18 до 30 лет (средний возраст 22,9 ± 0,3 лет) Обследование и лечение проводилось на базе эндо- кринологического отделения Мариинской больницы Всем пациентам проводилось полное клинико-инструментальное обследование с использованием лабораторных и ультразвуковых методов исследования, в том числе щитовидной железы. Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы проводили с использованием аппарата «Aloka Pro Sound SSD-5500»

Для оценки функции щитовидной железы у всех пациенток исследовали уровни тиреотропного гормона (ТТГ), общих и свободных Т4 и ТЗ в сыворотке крови Сывороточные концентрации гормонов определяли методом хемшпоминесцентного иммуноанализа на микрочастицах (ХИАМ) с помощью высокочувствительного набора Architect (Abbott, USA), У всех пациенток исследовали титры антител к тиреоглобулину (анти-ТГ) и тиреоидной пероксидазе (анти-ТПО) Для количественного определения антител в сыворотке использовали набор AxSYM Anti-Tg (Abbott, USA) AxSYM Anti-TPO (Abbott, USA)

На основании клинического обследования и исследования структуры и функции щитовидной железы обследованные были разделены на 4 группы

1 — больные с диффузным нетоксическим зобом (ДНЗ) — 50 человек (средний возраст — 22,8 ± 0,5 лет), 2 — больные с аутоиммунным тиреоидитом (АИТ), получавшие заместительную терапию левотироксином, больные в эу-тиреоидном состоянии (АИТ ЭТ) — 29 (средний возраст — 22,8 ± 0,6 лет), 3 — больные с признаками аутоиммунного тиреоидита субклинический гипотиреоз (ГТ), диагностически значимый титр аутоантител к ткани щитовидной железы (тиреоглобулину и тиреоидной пероксидазе) и ультразвуковые признаки аутоиммунного тиреоидита (АИТ ГТ) — 18 (средний возраст — 24,1 ±0,7 лет), К — контрольная группа, которую составили практически здоровые молодые женщины в эутиреоидном состоянии с нормальным титром антител к ткани щитовидной железы, без ультразвуковых признаков патологии щитовидной железы — 34 человека (средний возраст - 22,8 ± 0,6 лет) Диагностика АИТ основывалась на клинических рекомендациях российской ассоциации эндокринологов по диагностике и лечению АИТ у взрослых (2003)

У всех обследованных было изучено функциональное состояние вегетативной нервной системы (ВНС) с помощью ритмографического исследования. Исследования проводили на автоматизированном комплексе интегральной оценки функционального состояния системы кровообращения «Кардиометр-МТ» ТОО «Микард» Для изучения реактивности симпатического и парасимпатического отделов (СО и ПСО) ВНС и вегетативного обеспечения сердечной деятельности при физиологических воздействиях использовали пробу с дозированным дыханием (Левина Л И, Щеглова Л В , 1996) Были изучены следующие показатели тип вегетативной регуляции (вегетативный тонус), реактивность СО и ПСО ВНС и вегетативное обеспечение (ВО)

Для выявления нарушений ритма, проводимости и процесса реполяри-зации регистрировали ЭКГ в покое Для оценки нарушений ритма, проводимости, а также суточной вариабельности ритма сердца использовали СМ ЭКГ с помощью аппарата суточного мониторирования «Кардиотехника-4000» с

блоком оценки ВРС (спектральные и временные показатели) (АОЗТ «Ин-карт», СПб) Для расчета и оценки показателей спектрального анализа использованы рекомендации экспертов Европейской ассоциации кардиологов и Североамериканской ассоциации ритмологии и электрофизиологии (1996)

Миокардиодистрофию диагностировали по данным клинической картины, ЭКГ и суточного мониторирования ЭКГ при выявлении нарушений ритма, проводимости и нарушения процесса реполяризации

Иммунологическое обследование больных проводилось с использованием стандартных методик выявления антигенов миокарда в реакции торможения пассивной гемагглютинации (РТПГА) (Лефковитс И, 1981), антител к этим антигенам в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) (Лефковитс И, 1981), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) методом осаждения полиэтиленгликолем (Косицкая Л.С. с соавт, 1983) Используемые иммунологические методы основаны на данных исследований У. ■^еЬэку (1955), предложившего использовать в качестве источника антигена водно-солевые экстракты из различных тканей

Используемые методы отвечают следующим требованиям.

1 Тест должен быть специфичным в отношении выявляемого антигена миокарда

2 Антитела должны быть выявлены только к антигену миокарда и не должны выявляться в реакции с антигенами других тканей Антигенный экстракт из ткани сердца для иммунизации кроликов и постановки реакций готовили по методу Е. ■^1еЬБку и соавт. (1955) из секционного материала от здоровых лиц в возрасте до 40 лет с 0 (I) группой крови, погибших в результате несчастных случаев

Присутствие ЦИК оценивалось по количеству белка, осаждаемого полиэтиленгликолем, и выражалось в условных единицах (ЕД) Положительными считались результаты, не встречавшиеся в контроле (0,05 ЕД и выше) С целью изучения состава ЦИК исследуемые сыворотки обрабатывали солянокислым цистеином, разрушающим антитела, находящиеся в составе ЦИК.

После этого определяли в РТПГА уровень освобожденных антигенов миокарда.

Статистическая обработка полученных данных проводилась методом вариационной статистики с вычислением t-критерия Стьюдента и расчетом точного вычисления значимости различий долей по методу Фишера с помощью пакета компьютерных программ "Microsoft Office"

Результаты собственных исследований. Данные клинического обследования показали, что больные с АИТ (ЭТ и ГТ) чаще предъявляют жалобы на сердцебиения, головокружения по сравнению с женщинами контрольной группы (р < 0,05) Женщины с АИТ и ГТ достоверно чаще предъявляют жалобы, характерные для гипотиреоза, по сравнению с пациентками с АИТ и ЭТ и ДНЗ (р < 0,05) Отягощенный семейный анамнез по заболеваниям щитовидной железы, аллергологический и радиационный анамнез достоверно чаще выявлялись у больных с ДНЗ и с АИТ (ЭТ и ГТ) по сравнению с контрольной группой (р < 0,05) Анализ результатов объективного исследования, в том числе по состоянию сердечно-сосудистой системы, не выявил достоверных различий в обследованных группах Исключением явился показатель ИМТ, который оказался достоверно выше у больных с патологией щитовидной железы (ДНЗ, АИТиЭТ, АИТиГТ) по сравнению с контрольной группой (р < 0,05)

При анализе ЭКГ, снятой в покое, у больных с АИТ и ГТ чаще регистрируются нарушения процесса реполяризации по сравнению с больными с ДНЗ, с АИТ и ЭТ и контрольной группой (соответственно. 64,7 против 26,0, 27,6 и 14,7 % при р <0,01)

Общий объем щитовидной железы оказался выше у всех больных с заболеваниями щитовидной железы по сравнению с контрольной группой (р < 0,05)

Исследование гормонального статуса показало, что у больных с АИТ и ГТ выявляется достоверно более высокий уровень II I по сравнению с больными с ДНЗ, с АИТ и ЭТ и контрольной группой (соответственно 7,17 ± 0,79

против 1,87 ±0,13, 1,60 ±0,19, 1,80±0,14мМЕ/мл при р<0,01) Средние уровни общего ТЗ, свободного ТЗ, общего Т4 в обследованных группах достоверно не различаются, в то время как средний уровень свободного Т4 у больных с АИТ и ГТ хотя и находится в пределах нормы, но достоверно ниже по сравнению с больными с ДНЗ, с АИТ и ЭТ и контрольной группой соответственно 0,83 ± 0,02 против 1,06 ±0,04; 1Д0± 0,05; 1,10 ±0,04 нг/дл при р<0,01).

У больных с АИТ (ЭТ и ГТ) выявлены высокие титры анти-ТПО и ан-ти-ТГ, которые высоко достоверно отличаются от этих показателей у больных с ДНЗ и лиц контрольной группы (соответственно- 994,2 ± 132,6 и 840,3 ±161,6 против 6,0 ±1,2 и 3,5±0,8МЕ/мл при р<0,01; 299,4 ±57,0 и 292,3 ± 141,9 против 7,1 ± 2,2 и 2,5 ± 1,0 МЕ/мл при р < 0,01)

При ритмографическом исследовании состояния вегетативной регуляции сердечной деятельности оказалось, что нормотонический и ваготониче-ский типы вегетативной регуляции встречаются одинаково часто в обследованных группах (р > 0,05), а симпатикотонический достоверно чаще наблюдается в группах больных с АИТ и ГТ и с АИТ и ЭТ по сравнению с ДНЗ и контрольной группой (соответственно 23,5 ±10,2 и 20,7 ± 7,5 против 10,0 ± 4,2 и 5,9 ± 4,0 % при р < 0,05)

По реактивности симпатического (СО) и парасимпатического (ПСО) отделов вегетативной нервной системы (ВНС) при проведении функциональной пробы можно судить о вегетативном обеспечении (ВО) сердечной деятельности при воздействии факторов внешней и внутренней среды Исследована частота различных типов ВО сердечной деятельности в обследованных группах больных и контрольной группе (рис 1) Как видно из рисунка, частота нормального ВО сердечной деятельности в группах больных с заболеваниями щитовидной железы выявляется редко и достоверно отличается от контрольной группы р < 0,05).

70,0

ВО с адаптацией ВО с дизадаптацмей Нормальное ВО

□ Контроль В ДНЗ Ш АИТ с эутиреозом Я АИТ с гипотиреозом

Рис.1 Частота различных тнпов вегетативного обеспечений сердечной деятельности в обследованных группах (%)

Частота ВО сердечной деятельности, протекающего с адаптацией, встречается достоверно реже, а с дезадаптацией — достоверно чаще в группе больных с АИТ и ГТ по сравнению с больными с ДНЗ, с АИТ и ЭТ и контрольной группой. Так, частота ВО сердечной деятельности, протекающей с адаптацией, выявлена в 23,5 % случаев у больных с АИТ и ГТ, в то время как у больных с АИТ и ЭТ, ДНЗ и лиц контрольной группы соответственно в 48,3; 54,0 и 50,0 % случаев (р < 0,05), а частота ВО сердечной деятельности, протекающей с дизадаптацией, выявлена в 58,8 % случаев у больных с АИТ и ГТ, в то время как у больных с АИТ и ЭТ, ДНЗ и контрольной группы соответственно в 48,3; 40,0 и 23,5 % случаев (р < 0,05). Таким образом, у больных с АИТ и ГГ чаще выявляется вегетативная дисфункция, которая сопровождается нарушением компенсаторных механизмов регуляции системы кровообращения.

Во всех группах изучена вариабельность ритма сердца по данным спектрального и временного анализа. У больных с ДНЗ наблюдается увеличение общей мощности спектра (Рг) за счет очень медленных волн (УЬБ), что сви-

детельствует об усилении активности центральных механизмов регуляции системы кровообращения У больных с АИТ и ГТ в ночное время суток выявлены более низкие значения быстрых волн (Ш7), снижение временных показателей вариабельности ритма сердца и повышение коэффициента вегетативного баланса (ЫТНР), что свидетельствует о десинхронизации суточных ритмов вегетативной регуляции сердечной деятельности. Эти изменения активности регуляторных систем лежат в основе нарушения адаптационных механизмов регуляции системы кровообращения у пациенток с АИТ и ГТ Что же касается больных с АИТ и ЭТ, получавших заместительную терапию, то вариабельность ритма сердца у данной категории больных не нарушена и существенно не отличается от лиц контрольной группы (р > 0,05)

При оценке результатов суточного мониторирования ЭКГ было выявлено, что нарушение ритма чаще встречаются у больных с заболеваниями щитовидной железы (АИТ и ДНЗ) по сравнению с пациентками контрольной группы Это относится к экстрасистолии как суправентрикулярной, так и желудочковой При этом клинически значимая экстр асистолия наблюдается только в группах больных с АИТ и ЭТ и с ДНЗ У больных с АИТ и с ДНЗ зависимость экстрасистолии от времени суток не выявлена (р > 0,05)

Нарушения процесса реполяризации (депрессия сегмента БТ и отрицательный зубец Т) встречались чаще у больных с АИТ и ГТ (р < 0,05), что свидетельствует о наиболее частом развитии миокардиодистрофии в этой группе больных.

По результатам анализа клинической картины, данных ЭКГ-исследования и суточного мониторирования ЭКГ дистрофия миокарда была выявлена у 18 % больных с ДНЗ, 24,1 % с АИТ и ЭТ и 64,7 % больных с АИТ и ГТ против 11,8% в контрольной группе Таким образом дистрофия миокарда достоверно чаще имеет место у больных с АИТ и ГТ (р < 0,01).

Выявлена зависимость частоты нарушений ритма сердца и нарушений процесса реполяризации от ВО сердечной деятельности. При дизадаптации

ВО в группе пациенток с АИТ и ГТ достоверно чаще определяется суправен-трикулярная и желудочковая экстрасистолия, а также нарушение процесса реполяризации по сравнению с больными, у которых ВО протекает с адаптацией (соответственно 100,0 против 60,0%, 80,0 против 20,0%, 90,0 против 40,0% при р< 0,05)

У больных с АИТ и ГТ миокардиодистрофия при дизадаптации ВО определяется более чем в 2 раза чаще по сравнению с пациентками с адаптацией ВО сердечной деятельности (соответственно: 90,0 ±9,5 против 40,0 ±21,9 % при р < 0,05) Полученные данные свидетельствуют о том, что вегетативная дисфункция является важным фактором в развитии миокардио-дистрофии у пациенток с АИТ и ГТ

При анализе результатов иммунологических исследований у четверти больных с АИТ и с ДНЗ выявляется суммарный антиген миокарда (свободный и связанный в составе ЦИК) при отсутствии его в контрольной группе При этом определяются аутоиммунные реакции гуморального типа к антигену миокарда Об этом свидетельствует высокая частота выявления аутоагрес-сивного тшра антител к антигену миокарда (1 32 и выше) в группах больных с диффузным нетоксическим зобом и особенно аутоиммунным ти-реоидитом по сравнению с контрольной группой (соответственно 50,0±13,4 и 62,5±12,1 против 0 % при р < 0,05) Высокий уровень ЦИК (более 0,05 ед ) имеет место у большинства больных с диффузным нетоксическим зобом и у всех больных с аутоиммунным тиреоидитом (соответственно 78,6±10,9 против 100 % при р < 0,05)

Изучена частота выявления антигена миокарда и аутоиммунных реакций гуморального типа к антигену миокарда в группах больных с АИТ и ДНЗ в зависимости от наличия или отсутствия миокардиодистрофии (табл 1) Суммарный антиген миокарда наиболее часто с высокой степенью достоверности определялся у больных с аутоиммунным тиреоидитом, протекающим с клинически выявляемой миокардиодистрофией, не только по сравнению с больными с АИТ без миокардиодистрофии, но и по сравнению с больными с

ДНЗ при наличии и отсутствии миокардиодистрофии (соответственно 83,3 против 0, 25,0 и 20,0 % при р < 0,05) При этом титр аутоантител к антигену миокарда у этих больных ниже, чем у больных без миокардиодистрофии (р<0,05), что указывает на активное связывание аутоантител с антигеном миокарда и фиксацию их в миокарде, что приводит к снижение их уровня в системе циркуляции

Таблица 1

Частота выявления антигена миокарда, антител к антигену миокарда и ЦИК в

зависимости от наличия или отсутствия миокардиодистрофии

Группы обследованных

Показатели АИТ ДНЗ

МД(-) (п= 10) МД(+) (п = 6) Р МД(-) (п= 10) МД(+) (п = 4) Р

Антиген Среднее значение 0 1,17 ±0,31 р<0,01 0,30 ±0,21 0,25 ±0,25 р>0,05

миокарда % выявления 0 83,3 ±15,2 р<0,01 20,0 ±12,6 25,0 ±21,6 р>0,05

Аутоангитела к антигену миокарда Среднее значение 40,0 ±5,4 13,3 ±4,4 р<0,01 26,4 ±5,1 32,0 ±11,3 р >0,05

% выявления титра 1 32 и > 90,0 ±9,4 16,7 ±15,2 р<0,01 50,0 ±15,8 50,0 ±25,0 р>0,05

ЦИК Среднее значение 0,12 ±0,03 0,11 ±0,05 р>0,05 0,20 ±0,04 0,25 ±0,25 р>0,05

% выявления ЦИК>0,1 30,0 ±14,4 16,7 ±5,2 р>0,05 80,0 ±12,6 50,0 ±25,0 р>0,05

Примечание МД(+) и МД(-) - наличие и отсутствие миокардиодистрофии

Выявление антигена миокарда и аутоиммунных реакций у больных аутоиммунным тиреоидитом, протекающим с миокардиодистрофией, свидетельствует о роли аутоиммунного процесса в развитии миокардиодистрофии

Таким образом, при АИТ аутоиммунный процесс развивается не только в ткани щитовидной железы, но и в миокарде

Выявлена зависимость уровня и частоты выявления антигена миокарда от ВО Антиген миокарда определялся в 4 раза чаще, а средний его уровень в 3 раза выше у пациенток с дизадаптацией ВО сердечной деятельности по сравнению с теми, у кого ВО протекал с адаптацией При этом высокий титр аутоантител (1 32 и выше) достоверно чаще встречался у пациенток с адаптацией ВО по сравнению с группой с дизадаптацией ВО, что указывает на высокую активность аутоиммунных реакций Можно полагать, что вегетативная дисфункция нарушает регуляторные механизмы иммунной системы с развитием аутоиммунных реакций гуморального типа.

Выявлена зависимость уровня и частоты выявления антигена миокарда от ВО Антиген миокарда определяется в 4 раза чаще, а средний его уровень был в 3 раза выше у пациенток с дизадаптацией ВО сердечной деятельности по сравнению с группой больных, у которых ВО протекает с адаптацией. При этом высокий титр аутоантител (1 32 и выше) достоверно чаще встречался у пациенток с адаптацией ВО по сравнению с группой с дизадаптацией ВО, что указывает на высокую активность аутоиммунных реакций Можно полагать, что вегетативная дисфункция нарушает регуляторные механизмы иммунной системы с развитием аутоиммунных реакций гуморального типа

У больных с диффузным нетоксическим зобом независимо от наличия или отсутствия миокардиодистрофии имели место высокая частота аутоиммунных титров антител (1 32 и выше) к антигену миокарда, а также повышенный уровень ЦИК Поскольку аутоиммунные реакции являются универсальными, можно полагать, что у этих женщин имеется риск развития аутоиммунного тиреоидита.

Выявление антигена миокарда и аутоиммунных реакций гуморального типа у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреои-дитом без клинически определяемой миокардиодистрофии может служить ранним доклиническим маркером повреждения миокарда

18

ВЫВОДЫ

1 Среди женщин с заболеваниями щитовидной железы вегетативная дисфункция наиболее часто определяется при аутоиммунном гиреоидите, протекающем с гипотиреозом, о чем свидетельствует выявление дизадапта-ции вегетативного обеспечения сердечной деятельности и суточного десин-хроноза

2 У больных с аутоиммунным тиреоидитом и гипотиреозом миокар-диодистрофия чаще встречается при дизадаптации вегетативного обеспечения по сравнению с больными, у которых вегетативное обеспечение сердечной деятельности протекает с адаптацией

3 Антигены миокарда и аутоиммунные реакции гуморального типа определяются как у больных с аутоиммунным тиреоидитом, так и с диффузным нетоксическим зобом, однако, наиболее часто — у больных с аутоиммунным тиреоидитом, особенно при наличии миокардиодистрофии и дизадаптации вегетативного обеспечения сердечной деятельности

4 В генезе миокардиодистрофии у больных с аутоиммунным тиреоидитом, наряду с нарушением метаболизма миокарда, играют роль вегетативная дисфункция, протекающая с нарушением вегетативного обеспечения сердечной деятельности, а также развитие аутоиммунных реакций гуморального типа на антигены миокарда.

5 Выявление антигена миокарда и аутоиммунных реакций гуморального типа у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом без клинически определяемой миокардиодистрофии может служить ранним доклиническим маркером повреждения миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Проведение ритмографического исследования и суточного монито-рирования ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца позволит выявить вегетативную дисфункцию и своевременно назначить адекватное лечение

2 При развитии миокардиодистрофии у больных с аутоиммунным ти-реоидитом и диффузным нетоксическим зобом показано иммунологическое исследование для выявления аутоиммунных реакций к антигену миокарда

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Капитонова НВ Состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности у молодых женщин с аутоиммунным тиреоидитом /Н В Капитонова //Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины Сб мат конф - СПб Изд СПбМАПО, 2005 - С 27-28

2 Капитонова НВ Состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности у лиц молодого возраста с диффузным нетоксическим зобом /Н В Капитонова //Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики заболеваний Труды Мариинской больницы - СПб Изд СПб ГПМА, 2005 - Вып IV - С 21-26

3 Капитонова Н В Роль аутоиммунных реакции гуморального типа в патогенезе поражения сердца у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом /НВ Капитонова //Современные возможности профилактики, диагностики и лечения заболеваний сердечно - сосудистой системы Сб. тезисов юбилейной научно-практической конференции - СПб, 2005 - С. 26-27

4 Капитонова НВ Состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности у лиц молодого возраста с аутоиммунным тиреоидитом и с диффузным нетоксическим зобом /НВ Капитонова //Сб тезисов юбилейной конференции - СПб.: Изд СПб ГПМА, 2005 - С 166-167

5 Капитонова Н В Оценка функционального состояния вегетативной нервной системы по вариабельности ритма сердца у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом/ Центральная нервная система и патология органов кровообращения /НВ Капитонова //Международный симпозиум, 18-19 мая 2006г, Санкт-Пеиербург //Артериальная пшертензия— 2006 - Т. 12, приложение-С 38

6 Капитонова Н.В Частота выявления антигена миокарда и аутоиммунных реакций гуморального типа у больных аутоиммунным тиреоидитом и диффузным нетоксическим зобом /НВ Капитонова //Труда Мариинской больницы - СПб . Изд СПб ГПМА, 2006- Вып. V - С. 47-49

7 Левина Л И. Аутоиммунное поражение миокарда у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом /Л И Левина, Н.В Капитонова //Тез конференции «Эндокринная пато-

логия и сердечно-сосудистая система — проблемы, задачи, пути решения», 26-27 апр 2007г, Санкт-Петербург-СПб-С 34

8 Капитонова Н В Значение аутоиммунных реакций гуморального типа в патогенезе поражения миокарда у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом /НВ Капитонова //Тез конф «Актуальные вопросы внутренних болезней», посвящ столетию СПб ГМА им ИИ Мечникова и столетию со дня рождения профессора А А Кедрова - СПб, 2007 - С 24-25

9 Капитонова Н В Аутоиммунные реакции гуморального типа к антигену миокарда в патогенезе поражения сердца у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом /НВ Капитонова //Вестник Санкт-Петербургского университета Медицина, Сер 11-Вып 4-2007-С 20-25

10 Левина Л И Клинико-иммунологическая характеристика состояния сердечно-сосудистой системы у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом /ЛИ Левина, НВ Капитонова //Труды Мариинской больницы СПб Изд СПб ГПМА,2008-Вып VI-С 70-75

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АИТ — аутоиммунный тиреоидит Анти-ТГ— антитела к тиреоглобулину Анти-ТПО — антитела к тиреоидной пероксидазе ВНС — вегетативная нервная система ВО — вегетативное обеспечение ВР — вегетативная регуляция ВСР — вариабельность сердечного ритма ГТ — гипотиреоз

ДНЗ — диффузный нетоксический зоб

ЕД — условные единицы

ЖЭ — желудочковая эксграсистолия

К — контрольная группа

МД—миокардиодистрофия

ПСО — парасимпатический отдел

ПЭГ — полиэтиленгликоль

РПГА — реакция пассивной гемагглютинации

Р1111А — реакция торможения пассивной гемагглютинации

ССС — сердечно-сосудистая система

СМ ЭКГ — суточное мониторирование ЭКГ

СЭ — суправентрикулярная эксграсистолия

ТТГ — тиреотропный гормон

ТЗ — трийодтиронин

Т4 — тироксин

ЦИК — циркулирующие иммунные комплексы ЭТ — эутиреоз

КИтах — максимальное значение интервала Ш1 ИЯтт — минимальное значение интервала

Подписано в печать 01 09 08 г Формат 60x84 1/16 0бъем10пл Тираж!00экз Заказ 878

Типография «СПбМАПО» 191015,СПб, ул Кирочная д

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

В настоящее время заболевания щитовидной железы являются важной проблемой современной эндокринологии. Это определяется, прежде всего, широкой распространенностью среди населения гипо- и гипертиреоза, аутоиммунных и онкологических поражений щитовидной железы и их зависимостью от ухудшающейся экологической обстановки (Браверман Л. И., 2000; Хмельницкий О. К., 2003; Cooper D., 2002). Заболевания щитовидной железы встречаются в 4 - 8 раз чаще у женщин, чем у мужчин (Петунина Н. А., 1997; Volpe R., 1991; WeetmenA. P., 1992; Langer P., 1996), нередко формируя клинические проявления других тяжелых расстройств, в первую очередь, со стороны сердечно-сосудистой системы. Дисфункция щитовидной железы приводит к дисметаболическим нарушениям, способствующим развитию миокардиодистрофии.

Термин «дистрофия миокарда» был предложен академиком Г. Ф. Лангом в 1936 г. и до настоящего времени широко используется как в отечественной литературе, так и в клинической практике. В международной классификации болезней X пересмотра (1998) для обозначения данного поражения сердца используется термин «вторичная кардиомиопатия».

В настоящее время изучены механизмы нарушения метаболических процессов при первичном гипотиреозе. Эти данные касаются, главным образом, поражения сердца при клинически выраженной гипофункции щитовидной железы. В частности, было показано, что недостаток тиреоидных гормонов ведет к развитию отрицательного ино - и хронотропного эффектов сердечной деятельности (Левина Л. И., 1989; Bluhm W., 1999; Reed Т., 2000; Bishop С., 2000). Однако поражение сердца и вегетативная регуляция сердечной деятельности при субклиническом гипотиреозе изучено недостаточно, а опубликованные результаты противоречивы (Батчаев Э.О., 2003; Biondi В. et al., 2002; Brenta G. et al., 2003). Литературные данные о состоянии вегетативной регуляции сердечной деятельности у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом в стадии эутиреоза и субклинического гипотиреоза противоречивы (Аверьянов А.П., 1995; Панченкова J1.A. и соавт., 2000; Батчаев Э.О., 2003; ЗубковаС.Т., 2004; Орлова Ю.А„ 2006; Фархутдинова J1.M. и соавт., 2006; Inukai Т. et al., 1990; CacciatoriV. et al., 2000; Kahaly G.J. et al., 2000; Sahin I. et al., 2005; Galetta F. et al., 2006).

Было установлено, что миокардиодистрофия при болезни Грейвса связана не только с воздействием на миокард катехоламинов, но и с присутствием особых аутоантител к кардиомиоцитам, которые обладают стимулирующим действием на миокард и способствуют входному току кальция в его клетки (Nathan A.W. et al., 1983). Однако подобные исследования у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом не проводились. Вместе с тем молодые женщины с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом часто предъявляют жалобы на боли в области сердца, а на ЭКГ выявляются нарушения ритма и процессов реполяризации (Панченкова J1.A. и соавт., 2000; Brauman A et al., 1988; Biondi В. et al., 2002; Brenta G. et al., 2003).

Изучение роли вегетативной регуляции и иммунологических нарушений в развитии миокардиодистрофии у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом является актуальным, поскольку определит патогенетический подход к лечению этого поражения сердца.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности, аутоиммунные реакции гуморального типа на антигены миокарда и выявить их роль в развитии миокардиодистрофии у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучить клиническую картину и роль вегетативной дисфункции в развитии миокардиодистрофии у женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.

2. Выявить частоту антигена миокарда и его уровень в крови у женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом и оценить показатели гуморального аутоиммунного ответа на этот антиген

3. Определить зависимость развития миокардиодистрофии от уровня антигена миокарда и выраженности аутоиммунных реакций гуморального типа

4. Изучить влияние вегетативной дисфункции на частоту выявления антигена миокарда и аутоиммунного ответа гуморального типа у молодых женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.

5. Оценить роль вегетативной дисфункции и аутоиммунных реакций гуморального типа в развитии миокардиодистрофии у женщин с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1.У женщин с аутоиммунным тиреоидитом и субклиническим гипотиреозом наиболее часто выявляется вегетативная дисфункция по сравнению с больными аутоиммунным тиреоидитом, получающими заместительную гормональную терапию, и больными с диффузным нетоксическим зобом.

2. У больных с аутоиммунным тиреоидитом и субклиническим гипотиреозом в большинстве случаев определяется миокардиодистрофия в сочетании с вегетативной дисфункцией. ■ ■ • 8 ■ L ■ /. -;. /.

3. У больных аутоиммунным тиреоидитом, протекающим с миокардио-дистрофией, наиболее часто имеет место сочетание вегетативной дисфункции с высоким уровнем антигена миокардами аутоиммунных реакций гуморального типа, что свидетельствует о роли этих факторов. в генезе миокардиодистрофии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

У молодых женщин с аутоиммунным тиреоидитом и субклиническим гипотиреозом, определяется усиление активности симпатического звена ВНС . и дизадаптация вегетативного обеспечения сердечной "деятельности, в< ночное время суток наблюдается снижение парасимпатической активности вместо ее увеличения, что свидетельствует о десинхронизации суточных ритмов активности парасимпатического отдела ВНС. Эти» изменения активности регуляторных систем лежат в> основе нарушения адаптационных, механизмов регуляции системы кровообращения.

Заместительная терапия тиреоидными . препаратами у больных с аутоиммунным тиреоидитом способствует нормализации вегетативной регуляции-ритма сердца

У пациентов с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом выявляется ; суммарный антиген миокарда (свободный и . связанный в составе ЦИК); При этом определяются аутоиммунные реакции; гуморального; типа к антигену миокарда, о чем свидетельствует высокая частота, выявления аутоагрессивного титра антител к. антигену миокарда ,(1 : 32 и выше) и высокий: уровень циркулирующих иммунных комплексов (более 0,05^^ед.). Антиген, миокарда и аутоиммунные-реакции наиболее часто, определяются у больных с аутоиммунным тиреоидитом, протекающим с. миокардиодистрофией. ,

В. генезе миокардиодистрофии; у больных с аутоиммунным тиреоидитом, протекающим с субклиническим гипотиреозом, наряду с нарушением метаболизма, важную роль; играют вегетативная дисфункция и развитие аутоиммунных реакций гуморального типа к антигену "миокарда.

Выявление антигена миокарда и аутоиммунных реакций гуморального типа у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом без клинически определяемой дистрофии миокарда может служить ранним до- клиническим маркером повреждения миокарда

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Выявление у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом расстройств вегетативной регуляции сердечной деятельности и аутоиммунных реакций гуморального типа будет способствовать раннему назначению патогенетической терапии, что позволит предупредить развитие и дальнейшее прогрессирование дистрофии миокарда.

АПРОБАЦИЯ И ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

Основные материалы и положения диссертационной работы доложены на научно-практической конференции Мариинской больницы совместно с Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Санкт-Петербург, 2005), на Международном симпозиуме «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (Санкт-Петербург, 2006), на конференции «Актуальные вопросы внутренних болезней», посвященной 100-летию Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова и 100-летию со дня рождения профессора А. А. Кедрова (Санкт-Петербург, 2007).

Полученные теоретические и практические данные внедрены в практическую работу эндокринологического и кардиологического отделений, отделения функциональной диагностики Мариинской больницы, используются в учебном процессе кафедр терапевтического профиля Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

ВЫВОДЫ

1. Среди женщин с заболеваниями щитовидной железы вегетативная дисфункция наиболее часто определяется при аутоиммунном тиреоидите, ' протекающим с гипотиреозом, о чем свидетельствует выявление дизадаптации вегетативного обеспечения сердечной деятельности и суточного десинхроноза.

2: У больных с . аутоиммунным тиреоидитом и гипотиреозом миокардиодистрофия чаще встречается при дизадаптации вегетативного обеспечения по сравнению с больными, у которых вегетативное обеспечение сердечной деятельности протекает с адаптацией.

3. Антигены миокарда и аутоиммунные реакции гуморального типа определяются как у больных с аутоиммунным тиреоидитом, так и с диффузным нетоксическим зобом, однако, наиболее часто - у больных с аутоиммунным тиреоидитом, особенно при наличии миокардиодистрофии и дизадаптации вегетативного обеспечения сердечной деятельности.

4. В генезе миокардиодистрофии у больных с аутоиммунным тиреоидитом, наряду с нарушением метаболизма миокарда, играеют роль вегетативная дисфункция, протекающая с нарушением вегетативного обеспечения сердечной деятельности, а также развитие аутоиммунных реакций гуморального типа на антигены миокарда. ,

5. Выявление антигена миокарда и аутоиммунных реакций гуморального типа у больных с диффузным нетоксическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом . без клинически определяемой миокардиодистрофии может служить ранним доклиническим маркером повреждения миокарда.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проведение ритмографического исследования и суточного мониторирования ЭКГ с анализом вариабельности ритма сердца позволит выявить вегетативную дисфункцию и своевременно назначить адекватное лечение

2. При развитии миокардиодистрофии у больных с аутоиммунным тиреоидитом и диффузным нетоксическим зобом показано иммунологическое исследование для выявления аутоиммунных реакций к антигену миокарда.