Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Влияние бета2-агонистов на бронхиальную гиперреактивность у больных бронхиальной астмой

РГ6 од

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ о V--- ..1

! . ПРОМЫШЛЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПУЛЬМОНОЛОГИИ

На правах рукописи УДК 616.248-085.234

ЧЕРНЯК Александр Владимирович

ВЛИЯНИЕ (Зг-АГОНИСТОВ НА БРОНХИАЛЬНУЮ ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

14.00.43 - Пульмонология

14.00.16 - Патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте пульмонологии Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации

Научные руководители: академик РАМН, профессор А.Г.Чучалин

кандидат медицинских наук ТЛ.Пашкова

Официальные оппоненты:

• доктор медицинских наук, профессор И.Г.Даниляк

• доктор биологических наук, Р.С.Винницкая

Ведущая организация Российская медицинская академия последипломного образования

1996г.

Защита состоится "_"_

в _ часов на заседании специализированного Совета Д 084.59.01 в Научно-

исследовательском институте пульмонологии МЗ и МП РФ. (105077, Москва, 11-я Парковая ул., 32/61).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ пульмонологии МЗ и МП РФ.

Автореферат разослан " " _1996г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

А

Чеглакова Т.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В 90-ые годы XX столетия бронхиальная астма стала одной из актуальных проблем пульмонологии (Чучалин А.Г., 1994; Global strategy for asthma, 1993). Многочисленными исследованиями в области патофизиологии, морфологии и молекулярной биологии было выявлено, что в основе патогенеза бронхиальной астмы лежит воспаление. Предполагается, что одним из проявлений воспаления является гиперреактивность дыхательных путей (airway hyperresponsiveness), определяющая ведущие клинические проявления этого заболевания (Global strategy for asthma, 1993). Термином гиперреакгивность дыхательных путей обозначают такие характеристики дыхательных путей, в результате которых возникает бронхоспазм после воздействия различных стимулов, не влияющих на нормальных лиц. Степень гиперреактивности дыхательных путей может косвенно отражать выраженность патологического процесса в дыхательных путях, степень тяжести астмы и необходимость ее лечения (Бирман Ц.В. с соавт., 1991; Sterk P.J. с соавт., 1993). Повышенная реактивность дыхательных путей может быть обусловлена множеством эндо- и экзогенных факторов. Однако механизмы, лежащие в основе развития гиперреактивности бронхов, все еще малоизучены. Предполагают, что среди этих механизмов одно из ведущих мест занимают: повреждение эпителия, повышение сосудистой проницаемости, отек стенки бронхов, медиаторы эффекторных клеток воспаления и нарушение функции вегетативной нервной системы (Чучалин А.Г., 1991; Бирман Ц.В. с соавт., 1991). Важным является представление о том, что в становлении феномена бронхиальной гиперреактивности участвует нехолинергическая и неадренергическая иннервация и что этот феномен возникает как результат воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхов (Чучалин А.Г., 1994). Это позволило P.J.Banies (1989) выдвинуть концепцию нейрогенного воспаления в дыхательных путях.

В основе лечения бронхиальной астмы лежит использование препаратов, которые можно разделить на две большие группы: базисные (противовоспалительные средства) и разнообразные по своему фармакологическому воздействию бронхолитические. Бронхорасширяющие препараты подразделяют на три большие группы: симпатомиметики, холинолитики и ксангиновые препараты. Из всех видов бронходилататоров р-агонисты являются наиболее эффективными и доступными препаратами, действующими на гладкую мускулатуру дыхательных путей. Кроме того,

они очень эффективны в предотвращении немедленной бронхоконстриеторной реакции после аллергенной провокации (Church M.K. с соавт., 1987). Однако, используемые до последнего времени аго кисты р2-адренорецепторов, в частности сальбутамол, не эффективны в предотвращении поздней астматической реакции и последующего развития бронхиальной гиперреактивности, наступающих через 3-8 и более часов после аллергенной провокации (Cockcroft D.W. с соавт., 1987). Более того, при длительном приеме они не снижают бронхиальную реактивность у пациентов с астмой, а в некоторых работах показано, что могут даже ее увеличивать (O'Conner В .J. с соавт., 1992). Достижением современной фармакологической индустрии является создание новой генерации р2-агонистов (сальметерол, формогерол), которые обладают пролонгированным действием и способны полностью подавлять раннюю и позднюю астматические реакции после аллергенной провокации, а также последующее развитие бронхиальной гиперреактивности (Holgate S.T., 1991). В России стали производить ß-агонист пролонгированного действия сальтос (авторы препарата А.Г.Чучалин и С.Я.Скачилова). Препарат выпускается в виде осмогенной таблетки гемисукцината сальбутамола (в дозе 6 мг), продолжительность его бронхолитического действия более 12 часов. Гемисукцинат сальбутамола производится и в виде сухой пудры сальгем. Влияние отечественных р2-агонистов новой генерации на бронхиальную гиперреакгивность при однократном и длительном приеме не изучалось.

Цель исследования: Изучить влияние на гиперреактивность дыхательных путей различных лекарственных форм новой генерации р2-агонистов у больных с бронхиальной астмой.

Задачи исследования:

1. Изучить взаимосвязь показателей функции внешнего дыхания с реактивностью дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой.

2. Исследовать бронхопротективное действие отечественного пролонгированного ß2-агониста сальтоса на гистамин-индуцированный бронхоспазм и оценить его длительность при однократном приеме.

3. Изучить влияние однократного приема отечественного ингаляционного р2-агонисга сальгема на гиперреактивность дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой с помощью провокационного теста с гистамином.

4. Оценить влияние на бронхиальную реактивность у больных с бронхиальной астмой регулярного приема сальтоса в течение 4 недель.

5. Сравнить бронхопротективное действие отечественных р2-агонистов и сальметерола при однократном приеме и при регулярном приеме в течение 4 недель.

Научная новизна

Впервые:

• Изучено протективное действий новой генерации Рг-агонистов гемисукцината сальбутамола (сальтос, сальгем) на бронхоконстрикцию, вызываемую гистамином и аденозпн 5-монофосфатом. Показано, что при однократном приеме пролонгированные ргагоии<ггы (сальметерол, сальтос) вызывают длительный бронходилатацнонный и бронхопротективный эффект, который обусловлен функциональным антагонизмом на уровне гладкой мускулатуры дыхательных путей и небронхолитическнм действием (предотвращением высвобождения медиаторов из тучных клеток).

• Изучено влияние регулярного приема в течение 4 недель сальтоса (по 6 мг 2 раза/сутки) и сальметерола (по 50 мкг 2 раза/сугки) на гистамин-индуцированный бронхоспазм и показана безопасность длительного приема пролонгированных р2-агонистов у больных с бронхиальной астмой.

В настоящей работе выявлена достоверная умеренная корреляционная связь между бронхиальной реактивностью и показателями функции внешнего дыхания (ФВД) у больных бронхиальной астмой в стадии ремиссии (не менее 3 месяцев). Но, несмотря на наличие связи, только 31% изменения показателя гиперреактивности бронхов можно обьяснигь изменением показателей ФВД. Это свидетельствует о том, что измерение реактивности дыхательных путей дает важную дополнительную к функции внешнего дыхания информацию о вероятности обструкции при наличии соответствующего раздражающего стимула.

Практическая значимость. Показано, что однократный прием сальтоса приводит к мощному длительному бронходилатационному и протекгивному действию на гиетамин-индуцированную бронхоконстрикцию в течение 9 часов с максимумом действия через 3 часа. О чем свидетельствует повышение концентрации гисгамина, вызывающей 20% падение объема форсированного выдоха за 1 секунду (И^), в 2.2

раза. Сальгем при однократном приеме снижает гиперреакгивносгь дыхательных путей в течение 1.5 часов после ингаляции. Отмечается повышение соответствующей концентрации гистамина в 2.1 раза.

У больных бронхиальной астмой легкой степени тяжести регулярный прием сальтоса в течение 4 недель является безопасным: позволяет хорошо контролировать клинические симптомы, поддерживать стабильной функцию внешнего дыхания, не повышает реактивность дыхательных путей.

Полученные результаты позволяют рекомендовать включение сальтоса и сальгема в широкую клиническую практику при терапии бронхиальной астмы.

Внедрение. Результаты исследования используются в работе аллергологического и пульмонологического отделений ГКБ №57 г.Москвы и терапевтического отделения терапевтического корпуса №11 ЦКБ.

Апробация работы. Материалы работы доложены и обсуждены на итоговых научных сессиях НИИ пульмонологии МЗ и МП РФ (1994, 1995, 1996), на V Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (1995), на II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (1995) и на ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества в г.Барселона (1995), на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ и НИИ пульмонологии МЗ и МП РФ (1995).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и библиографического указателя. Диссертация изложена на 93 страницах машинописного текста, иллюстрирована И таблицами и 12 рисунками. Список литературы включает 27 отечественных и 127 зарубежных источников.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Рг-агонисты новой генерации (сальтос, сальгем) при однократном приеме обладают выраженным протективным действием на гистамин-индуцированную бронхоконстрикцию у больных с бронхиальной астмой легкого течения.

2. Длительный прием нового отечественного пролонгированного Рг-агониста сальтоса является безопасным, позволяет хорошо контролировать клинические симптомы астмы, не повышает бронхиальную реактивность.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы. Изучение бронхиальной гиперреактивности и влияния на нее Рг-агоннсгов проводилось на базе НИИ пульмонологии МЗ и МП РФ. Обследовано 37 амбулаторных больных (17 мужчин и 20 женщин) бронхиальной астмой различного генеза, легкой степени тяжести в стадии ремиссии в возрасте от 15 до 57 лет (средний возраст 33.1±2.0 лет). Длительность заболевания у наблюдавшихся пациентов варьировала в широких пределах - от 1 до 23 лет (средняя продолжительность заболевания 5.7±0.9 лет). Из них у 20 пациентов (11 мужчин и 9 женщин) - бронхиальная астма атопической формы, у 7 пациентов (3 мужчин и 4 жеищин) - инфекционно-зависимая форма и у 10 человек (3 мужчин и 7 женщин) -смешанная форма бронхиальной астмы. Пациенты, применявшие пероральные или ингаляционные кортикосгероиды или нестероидные противовоспалительные препараты (хромогликат натрия, недокромил натрия), в исследование не включались. Были обследованы больные, эпизодически принимающие ингаляционные бронходилататоры (селективные симпатомиметики короткого периода действия).

Абсолютными противопоказаниями считали электрокардиографические признаки ишемии миокарда, постинфаркгный кардиосклероз, артериальная гипертония или инсульт в анамнезе (менее 3 месяцев).

Все пациенты имели удовлетворительные показатели ФВД (РЕУ) более 70%). У всех пациентов получили ответ на гистаминовую провокацию при базовой провокационной концентрации гистамина, вызывающей падение РЕУ1 на 20%, (ПК^о) < 8 мг/мл.

Работа проводилась в несколько этапов:

• 1-й этап: изучение влияния однократного приема различных форм Рг-агонистов: осмогенной таблетки сальтоса (6 мг), сухой пудры сальгема (500 мкг), ингалируемой через циклохалер, и сухой пудры сальметерола (50 мкг), ингалируемой через дискхалер;

• ' 2-й этап: исследование бронхопротективного действия сухой пудры сальгема (500 мкг) на аденозин 5'-монофосфат(АМФ)-индуцированную бронхоконстрикцию;

• 3-й этап: изучение влияние регулярного приема в течение 4 недель пролонгированных Рг-агонисгов (сальтоса и сальметерола) на бронхиальную гиперреактивность у больных с бронхиальной астмой.

Были разработаны протоколы исследования, утвержденные этическим комитетом НИИ пульмонологии МЗ и МП РФ (протокол №1 от 26.01.94 по изучению влияния сапьтоса и протокол №1 от 17.01.95 по изучению влияния сальгема).

На первом этапе исследование проводилось двойным слепым, перекрестным, плацебо-контролируемым методом. Временнной промежуток между исследованием с применением плацебо и исследуемых препаратов был не менее 36 часов, но в течение одной недели. Исходно определяли базовую ПКм, после чего пациент принимал исследуемый препарат или плацебо. Провокационный тест с гистамином повторялся через 3, б и 9 часов для сальтоса и через 1.5, 3 и б часов для сальгема и сальметерола. В другие дни исследования работа продолжалась по аналогичной схеме, но с другим препаратом.

Все пациенты с бронхиальной астмой в стадии ремиссии были рандомизированно разбиты на две группы. В первой группе изучали действие сальтоса, во второй группе изучали действие сальгема и сальметерола. В первой группе было обследовано 15 пациентов в возрасте от 15 до 59 лет (6 мужчин и 9 женщин, средний возраст 36.3±3.8 лет). Длительность заболевания у наблюдавшихся пациентов варьировала в широких пределах - от 1 до 23 лет (средняя продолжительность заболевания 5.3±1.8 года). Из них у 11 пациентов - бронхиальная астма атопической формы, у 1 пациента - инфекционно-зависимая форма и у 3 человек - смешанная форма бронхиальной астмы. Во второй группе обследовано 13 пациентов в возрасте от 15 до 57 лет (6 мужчин и 7 женщин, средний возраст 35.4±3.0 лет). Длительность заболевания у наблюдавшихся пациентов варьировала в широких пределах - от 1 до 18 лет (средняя продолжительность заболевания 5.3±1.5 года). Из них у 4 пациентов -бронхиальная астма атопической формы, у 4 пациентов - инфекционно-зависимая форма и у 5 человек - смешанная форма бронхиальной астмы.

На втором этапе исследование проводилось двойным слепым, перекрестным, плацебо-контролируемым методом. Исходно определяли базовую провокационную концентрацию АМФ, вызывающую падение БЕVI на 30% (ПКзо). На следующий день за 30 минут до ингаляции АМФ с концентрацией ПКз0 пациент ингалировал сальгем или плацебо. Во второй день исследования работа продолжалась по аналогичной схеме, но с другим препаратом. Временнной промежуток между днями исследования с применением плацебо и сальгема был не менее 36 часов, но в течение одной недели.

Было обследовано 5 больных с атопической бронхиальной астмой в возрасте от 15 до 34 лет (4 мужчин и 1 женщина, средний возраст 28.8±3.5 лет) в стадии ремиссии (диагноз астмы выставлен в течение 12 месяцев).

На третьем этапе исследование проводилось открытым методом. Пациенты, получавшие сальтос (6 мг 2 раза/сутки), составили одну группу; пациенты, получавшие сальметерол (50 мкг 2 раза/сутки), составили вторую группу. В течение всего исследования пациенты вели индивидуальные карты самоконтроля (отмечали наличие клинических симптомов астмы от 0 до 8: 0 - нет симптомов, 8 - наличие всех симптомов). Во время всего периода наблюдения больные отмечали динамику изменения самочувствия по балльной системе (1 - большое улучшение, 2 - лучше, 3 -изменений нет, 4 - хуже, 5 - намного хуже). ФВД изучалась до начала приема препарата, через 2 недели и в конце лечебного периода. Провокационный тест с гистамином проводили исходно и в конце лечения. Регистрировались побочные эффекты, необходимость в дополнительной терапии, проводилась оценка эффективности терапии врачом.

В первой группе обследовано 14 пациентов в возрасте от 15 до 59 лет (6 мужчин и 8 женщин, средний возраст 37.9±3.9 лет). Длительность заболевания варьировала от 1 до 23 лет (средняя продолжительность заболевания 5.6Ы.9 лет). Из них у 11 пациентов - бронхиальная астма атопической формы и у 3 человек - смешанная форма бронхиальной астмы. Во второй группе было обследовано 12 пациентов в возрасте от 15 до 57 лет (6 мужчин и б женщин, средний возраст 38.2±3.7 лет). Длительность заболевания варьировала от 1 до 18 лет (средняя продолжительность заболевания 6.5±1.8 лет). Из них у 5 пациентов - бронхиальная астма атопической формы, у 2 -инфекционно-зависимой и у 5 человек - смешанная форма бронхиальной астмы.

Методы исследования:

1. Исследование ФВД проводилось путем анализа кривой поток-обьем, показателей спирометрии, общей бодиплетизмографии с использованием оборудования для изучения кардиореспираторной системы и программного обеспечения фирмы SensorMedics (USA). Все измерения газовых объемов регистрировались в системе BTPS.

Оценку полученных результатов проводили при сопоставлении данных с должными величинами, рассчитанными по формулам Европейского сообщества стали

и угля (ЕССУ). Для интерпретации полученных показателей использовали рекомендации ЕССУ (1993).

2. Фармакологические ингаляционные провокационные тесты проводили методом непрерывного нормального дыхания. В гистамнновом провокационном тесте использовали стандартный ряд гистаминовых растворов с концентрацией: 0.03, 0.06, 0.12, 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0 и 8.0 мг/мл (рекомендации ЕССУ, 1993), в качестве растворителя использовался буферный фосфатный солевой раствор, приготовленный из сухого порошка PBS buffer (EIA "Roche" Co. Ltd, Switzerland). Для приготовления гистаминового раствора применяли порошок гистамин дифосфата (Sigma Chemical Company, USA). В провокационном тесте использовали ряд концентраций АМФ: 0.04, 0.08, 0.16, 0.32, 0.64, 1.25, 2.5, 5.0 и 10.0 мг/мл (Phillips G.D. с соавт., 1989), в качестве растворителя использовался БФС. Для приготовления раствора АМФ использовали сухой порошок adenosine 5-monophosphate, sodium salt (Sigma Chemical Company, USA).

Аэрозоли генерировались струйным распылителем Provocations Test I (Paul Ritzau Pari-Werk GmbH, Germany) с производительностью 0.12 мл/мин. FEVi измерялся перед провокацией и через 30 и 90 сек после каждой ингаляции с помощью Mass Flow Sensor (SensorMedics, USA). Тест прекращался, когда FEVi снижался на 20% или более от базового значения или при ингаляции аэрозоля с максимальной концентрацией. За базовое значение принимали наименьшее из измеренных, технически удовлетворительных значений FEVi через 30 или 90 сек после ингаляции растворителя.

Результаты выражались как ПК20. ПК20 вычисляли линейнои интерполяциеи между двумя последними точками (Juniper E.F. с соавт., 1991).

Полученные результаты и из обсуждение.

Гиперреактивность дыхательных путей и показатели ФВП.

Так как патогенетические механизмы гиперреактивносги дыхательных путей точно неизвестны, нельзя сказать, какие из параметров значимы и каков должен быть их порядок для предсказания бронхиальной гиперреактивности. Мы использовали стандартную процедуру пошаговой регрессии, позволяющую выделить наилучшее подмножество переменных для предсказания реактивности дыхательных путей. В качестве переменных были выбраны: антропометрические данные каждого пациента (возраст, пол, рост, вес) и показатели ФВД (форсированная жизненная емкость легких

(FVC), FEVi, максимальный среднеэкспираторный поток (FEF25-75), пиковый экспираторный поток (PEF)), представленные в %долж. При анализе были получены исходные простые коэффициенты корреляции (г): rFEvi=0.556 (р<0.005), rpEF=0.460 (р<0.005), rreF2s.1s=0.379 (р<0.05), г^с=0.176, Гкс=-0.183, Гртст=-0.046, г.,,^0.064, г„ол=0.236. Как и следовало ожидать, бронхиальная гиперреактивность не зависит от антропометрических характеристик больного бронхиальной астмой, в то время как показатели ФВД оказывают значительное достоверное влияние. Правда, в окончательную модель множественной регрессии для наилучшего предсказания реактивности дыхательных путей был включен только один параметр, а именно FEV,, так как дополнительное включение других переменных из нашего набора ухудшало предсказание. При этом уравнение наименьших квадратов, описывающее нашу модель, имеет вид: lognK2o=-5.71+0.06*FEVi.

Следовательно, множественный коэффициент корреляции (г) равен 0.56 и только 30.9% дисперсии loglTKa, можно обьяснить линейной регрессией logTOCio по FEV,.

Таким образом, между бронхиальной гиперреактивностью и базовой ФВД существует достоверная связь. Аналогичные результаты были получены в исследованиях G.Ryan (1982) и L.K.Josephs (1992). Несмотря на наличие достоверной корреляционной связи между пшерреакгивностью дыхательных путей и показателями ФВД, только около 30% дисперсии ПК2о может быть обьяснено показателями базовой ФВД в покое. Следовательно, измерение реактивности дыхательных путей к гнстамину дает важную дополнительную к FEVi информацию о вероятности обструкции при наличии соответствующего раздражающего стимула.

Влияние однократного приема салътоса на гистамин-ннЬунироканную бронхоконстрикцию.

Исходно средние значения FEVi достоверно не отличались в различные дни исследования (в день приема сальтоса среднее значение FEVi составило 88.6±3.5 %долж., в день приема плацебо - 87.3±3.6 %долж.), так же как и средние значения показателей бронхиальной гиперреактивности (в день приема сальтоса среднее значение ПКм к гнстамину составило 1.42±0.41 мг/мл, в день приема плацебо -1.30±0.25 мг/мл).

Рисунок 1. Временная кривая изменения log ПКзд к гистамину после приема сальтоса (6 мг) и плацебо. ПК20 : провокационная концентрация, вызывающая 20% падение объема форсированного выдоха за 1 секунду.

После приема таблетки сальтоса (6 мг) отмечалась более выраженная динамика средних значений FEVi через 3, 6 и 9 часов по сравнению с изменениями после приема плацебо (после приема сальтоса на 4.3±2.0 %, К3±1.8 %, -0.1±2.3 %, после приема плацебо на 2.0±1.6 %, 0.1±2.2 %, -1.7±2.1 % соответственно). О чем свидетельствует достоверно более высокое значение площади под временной кривой изменения FEVi после приема сальтоса (813.8±29.3 %долж.*ч) при сравнении с площадью под кривой время-эффект после приема плацебо (789.3±27.3 %долж.*ч, р<0.05).

Для анализа изменения ПК20 к гистамину мы предварительно взяли логарифм каждого значения, привели к нормальному распределению. Изменение lognfoo к гистамину через 3, 6 и 9 часов после однократного приема сальтоса было достоверно выше по сравнению с изменением logTDCM к гистамину после приема плацебо (рис. 1), это соответствует увеличению среднего значения ПК20 к гистамину после приема сальтоса в 2.16, 1.50 и 1.28 раз через 3, 6 и 9 часов. Максимальное увеличение ПК2о к гистамину наблюдается через 3 часа (рис. 1).

Мы видим, что увеличение показателей ФВД совпадает с улучшением бронхиальной реактивности. Чтобы понять, насколько это улучшение можно объяснить бронхолитической активностью препарата, был проведен корреляционный анализ. Данные были представлены как разница между FEVi и loglTKoo к гистамину в каждой точке временной кривой по отношению к исходным данным. При приеме плацебо изменения показателей ФВД тесно связаны с изменением бронхиальной реактивности в течение 9 часов (через 3 ч г=0.64, р=0.01; через 6 ч г=0.54, р=0.04 и через 9 ч г=0.49, р=0 06), тогда как после приема сальтоса взаимосвязь менее выражена. И если на пике бронхолитической активности эта связь является достоверной, хотя и менее выраженной (г=0.55, р=0.03), то в дальнейшем достоверной связи не наблюдается. Это указывает на то, что кроме функционального антагонизма на уровне гладкой мускулатуры при однократном приеме сальтос обладает дополнительными механизмами воздействия на реактивность дыхательных путей.

Таким образом, при однократном приеме сальтос обладает как пролонгированным бронхолитическим действием, так и выраженным протективным действием на гистамин-индуцированный бронхоспазм в течение 9 часов с максимумом через 3 часа, в это время ГЕКд к гистамину достоверно увеличивается в 2.2 раза.

Влияние однократного приема сальгема и сальметерола на гистамин-нндуиированную бронхоконстрикиию.

Исходно среднее значение FEV] в день ингаляции плацебо (98.4±3.1 %долж.) было достоверно выше, чем в день ингаляции сальгема (95.4±3.0 %долж.), но клинически незначима (средняя разница составила 3%). Между другими днями исследования средние значения FEV, достоверно не отличались (в день ингаляции сальметерола среднее значение FEVi составило 97.0±3.2 %долж.). Средние значения показателей бронхиальной гиперреактивности (в день ингаляции сальгема среднее значение ПКго к гистамину составило 1.4±0.4 иг/мл, в день ингаляции плацебо -1.2±0.3 мг/мл, в день ингаляции сальметерола - 1.2±0.3 мг/мл) также достоверно не отличались. Для анализа изменения ПК20 к гистамину мы предварительно взяли логарифм каждого значения, привели к нормальному распределению.

2.0 т

саль г ем; в", сальметерол; А: плацебо.

Исходво

6

1.5 3 4.5

Время после приема, часы

Рисунок 2. Временная кривая изменения log ПК20 к гистамину после ингаляции сальгема. (500 мкг), сальметерола (SO мкг) я плацебо. ПК20: провокационная концентрация гистамина, вызывающая 20% падение объема форсированного выдоха за 1 секунду.

*: pC0.CS; **: р<г0.01; ***: р<0.005 при сравнении с плацебо. +: р<0.05; ++: р<0.01;+++: p<O.OOS при сравнении с сальгемом.

После ингаляции сальгема и сальметерола среднее значение FEVi достоверно увеличилось через 1.5 и 3 часа по сравнению с изменениями после плацебо (после ингаляции сальгема увеличилось на 10.0±2.4%, р<0.005, на 6.7±2.3%, р<0.01; после ингаляции сальметерола - на 9.2±2.5%, б.9±2.1%, р<0.005 и после ингаляции плацебо -на 1.8±1.5%, 0.4±2.1% соответственно). Через 6 часов достоверных отличий не наблюдали. Достоверных отличий между изменениями FEV 1 после ингаляции сальгема и сальметерола также не наблюдали.

После ингаляции сальгема logirKao к гистамину через 1.5 часа достоверно увеличился на 0.62±0.15 мг/мл, после плацебо - на 0.22±0.13 мг/мл (р<0.05), это соответствует увеличению среднего значения ПКа» к гистамину в 2.1 раза после ингаляции сальгема. В других точках кривой время-эффект достоверных отличий между плацебо и сальгемом не наблюдали (рис.2). После ингаляции сальметерола lognKra к гистамину достоверно увеличился по сравнению с плацебо на 1.43±0.36 мг/мл через 1.5 чдса (р<0.005), на 1.28±0.35 мг/мл через 3 часа (р<0.005) и на 0.71±0.32 мг/мл через 6 часов (р<0.01), это соответствует увеличению ПК20 к гистамину в среднем в 11.2 раза, в 12.3 раза и в 6.5 раз соответственно. При сравнении

сальметерола и сальгема отмечалось достоверные отличия изменен™ 1о2ПКг0 в течение б часов (рис.2). Наименее выражено это отличие на пике действия сальгема через 1.5 часа (р<0.05), тогда как в дальнейшем разницы между сальгемом и плацебо не наблюдали.

Как и при использовании оральных 3;-агонистов, при ингаляции симпатомиметиков увеличение показателей ФВД совпадает с улучшением бронхиальной реактивности. В случае с сальгемом, однако, видно, что улучшение бронхиальной проходимости не означает снижения реактивности дыхательных путей. Это подтверждают и результаты корреляционного анализа. Переменные были представлены как разница между и логарифмом ГОСм к гистамину в каждой точке временной кривой, по отношению к исходным данным. При ингаляции плацебо изменения показателей ФВД тесно связаны с изменением бронхиальной реактивности (через 1.5 ч г=0.54, р=0.05; через 3 ч г=0.59, р=0.03 и через б ч г=0.73, р=0.005), тогда как после приема сальметерола достоверная взаимосвязь выражена лишь на пике действия через 1.5 часа (г=0.65, р=0.02), а в дальнейшем достоверной связи не наблюдается. Для ингаляции сальгема достоверно значимой связи выявить не удалось.

Полученные нами результаты показывают, что при однократной ингаляции сальгем обладает протеюгивным действием против гистамин-индуцированного бронхоспазма на пике своего бронхолитического действия через 1.5 часа. В это время ПК2о к гистамину достоверно увеличивается в 2.1 раза (р<0.05). Однократная ингаляции сальметерола (50 мкг) также приводит к достоверному увеличению ПКго к гистамину в течение 6 часов с максимумом действия через 1.5 ч, это соответствует увеличению средней ПК20 к гистамину в 11.2 раза (р<0.005). С этими результатами согласуются и литературные данные. Так в работе 11.Раи\уе15 с соавт. (1989) было показано, что при ингаляции 50 мкг сальметерола наблюдается достоверное увеличение ПКМ к метахолину в течение 12 часов, при приеме 200 мкг сальбутамола достоверное увеличение отмечалось только в течение 1 часа. Снижение бронхиальной гиперреактивности можно объяснить функциональным антагонизмом на уровне гладкой мускулатуры дыхательных путей, но если бы действие р2-агонистов было обусловлено только функциональным антагонизмом, то при улучшении бронхиальной проходимости должна была бы снижаться и реактивность дыхательных путей (увеличение ПК20 к гистамину). Однако, после ингаляции сальгема и сальметерола показатели ФВД достоверно лучше в течение 3 часов, но после ингаляции сальгема

достоверное отличие ПКа по сравнению с плацебо наблюдается только через 1.5 часа, а после ингаляции сальметерола наблюдается достоверное снижение бронхиальной реактивности в течение б часов. При сравнении сальгема и сальметерола наблюдали равный по силе и продолжительности действия бронхолитический эффект, но сальметерол обладает достоверно более сильным и продолжительным протективным действием. Проведенный нами корреляционный анализ подтверждает, что изменение бронхиальной реактивности связано не только с изменением показателей ФВД. Похожие результаты получили M.Soler с соавт. (1994) при изучении бронхопротективного действия сальметерола.

Таким образом, бронхопротективное действие Рг-агонистов при однократном приеме нельзя объяснить только функциональным антагонизмом. Вероятно, бронхопротективное действие обусловлено тем, что ß-адренорецепторы имеются на мембранах клеток практически всех тканей, в том числе и на эндотелии сосудов. Стимуляция этих рецепторов приводит к усилению интегральной целостности эндотелия, что снижает сосудистую проницаемость и неспецифически ограничивает клеточную инфильтрацию. С этим согласуются данные изучения жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных с бронхиальной астмой (Dahl R. с соавт., 1991) и результаты экспериментов на морских свинках (Johnson М., 1991). Было показано, что сальметерол ингибирует формирование отека. При предварительном введении пропранолола подобный эффект не наблюдается, указывая на то, что снижение сосудистой проницаемости, вероятно, обусловлено активацией Р-рецегсторов. Кроме того, было показано, что сальметерол ингибировал эозинофильную инфильтрацию после аллергенной провокации или ингаляции ФАТ. Сальбугамол не обладает таким ингибиторным эффектом. Снижение клеточной инфильтрации при приеме сальметерола скорее всего обусловлено действием на ß-адренорецеяторы эндотелиальных клеток сосудов, а не непосредственным действием на сами эозинофилы. A.J.Baker (1990) показал, что высокие дозы сальметерола ингибируют активацию эозинофилов, нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, но при таких дозах предварительное введение пропранолола не блокирует этот эффект. Поэтому, было сделано предположение, что подобная активность сальметерола обусловлена липофильной природой молекулы и действием на клеточную мембрану, а не активацией ß-рецепторов. ß-рецепторы, кроме того, находятся также на мембране

тучных клеток, стимуляция этих рецепторов приводит к снижению выброса гистамина и лейкотриенов. В эксперименте на фрагменте легкого человека МЛоЬпбоп (1991) продемонстрировал, что и сальбутамол, и сальметерол предотвращают высвобождение медиаторов воспаления (гистамина, лейкотренов С4, 04, Е4, простагландина 02) Однако, сальметерол обладает большей силой действия, чем сальбутамол. Р-рецепгоры есть также и в эпителии дыхательных путей, их стимуляция приводит к выбросу из клеток эпителия фактора релаксации гладкомышечных клеток бронхов и усиливает интегральную целостность эпителия, что снижает повреждение эпителия и проникновение антигена (НотуапИ Р.Н. с соавт, 1991). Таким образом, бронхопротективное действие рг-агонистов, вероятно, обусловлено как функциональным антагонизмом на уровне гладкой мускулатуры дыхательных путей, так и их небронхолитическими свойствами.

Обобщая все выше сказанное, можно сделать заключение, что при однократном приеме гемисукцинат сальбугамола как в виде осмогенной таблетки сальтос (6 мг), так и виде сухой пудры сальгем (500 мкг), ингалируемой через циклохалер обладает выраженным бронхопротективным действием. Более выраженное действие сальметерола по сравнению с гемисукцинатом сальбутамола можно обьяснить более мощными небронхолитическими свойствами первого.

Влияние однократной иигалтти сачьгема на АМФ-индущированную бронхоконстрищию.

Исходно средние значения РЕАЛ достоверно не отличались в различные дни исследования (в день ингаляции сальгема среднее значение РЕЛ^ составило 101.0±6.4 %долж., в день ингаляции плацебо - 94.8±10.1 %долж.). Максимальное падение РЕУ[ после ингаляции АМФ наблюдалось в течение 30 минут (рис.3). На фоне сальгема отмечалась менее выраженное падение среднего значения РЕVI, вызванное ингаляцией ПКзо (среднее значение ПКзо 2.55±1.30 мг/мл), по сравнению с падением на фоне плацебо (снижение РЕУ] после ингаляции АМФ на фоне сальгема было на 65% меньше, чем на фоне плацебо: на фоне сальгема коэффициент бронхоконстрикции после ингаляции АМФ составил 4.2±1.3 %, на фоне плацебо 12.0±2.2 %).

Таким образом, приведенные нами данные показывают, что при однократном приеме сальгем обладает достоверным протективным действием как против влияния "прямых" бронхоконстрикторных медиаторов (гистамина), так и против "непрямых" (АМФ) (р<0.01).

Время после приема, минуты

Рисунок 3 .Временная кривая изменения FEV] после ингаляции АМФ на фоке предварительной ингаляции сальгема (500 мкг) н пяацейо, АИФ: аденознн S'-монофосфат. ж« р<0.01 при сравнении с плацебо.

Механизм действия проингалированного АМФ до конца не изучен. Но считается, что АМФ вызывает сужение дыхательных путей путем высвобождения медиаторов из иммунологически активированных тучных клеток дыхательных путей (Polosa R. с соавт., 1989). Протективное действие сальгема против АМФ-индуцированной бронхоконстрикции можно объяснить предотвращением высвобождения медиаторов. Аналогичные данные были получены B.J.O'Connor с соавт. (1992) при изучении протективного эффекта против сужения дыхательных путей, вызванного ингаляцией АМФ, 500 мкг тербуталина. Следовательно, в дополнение к своему действию на гладкую мускулатуру дыхательных путей ßj-агонисты ингибируют высвобождение медиаторов из тучных клеток in vivo

Изучение протеките,пъп свойств сальтоса при регулярном приеме в течение 4

недель.

Анализ данных ФВД до начала приема сальтоса и после регулярного приема в течение 4 недель в дозе 6 мг 2 раза/сутки показал, что у больных с бронхиальной астмой легкого течения в стадии ремиссии через 4 недели терапии сальтосом не выявлено достоверной динамики показателей бронхиальной проходимости и изменений структуры легочных обьемов (таблица 1),

Таблица 1.

Изменение параметров ФВД после регулярного приема сальтоса

Параметр До лечения После лечения

FVC, %долж 109.8 ±2.4 104.8 ±2.5

FEVi, %долж 90.2 ±3.6 88.6 ±3.8

FEF25.75, %Д0лж 60.6 ±7.7 60,6 ± 9.4

FEF25, %долж 79.3 ±4.9 71.7 ±6.1

FEFjo, %долж 63.6 ±6.3 63.4 ±8.4

FEF75, %долж 54.3 ±10.7 52.1 ±12.2

PEF, %долж 81.2±3.6 86.9 ±5.1

RV, %долж 121.7± 6.4 122.1 ±10.2

TLC, %долж 109.3 ±2.3 106.2 ±2.9

Raw, смНгО/л/сек 2.4 ±0.3 2.3 ± 0.4

sGaw, 1/смН20/сек 0.12± 0.08 0.12± 0.08

Примечание: FEF* - форсированный экспираторный поток на уровне х % FVC, Raw -аэродинамическое сопротивление дыхательных путей, RV - остаточный объем легких, sGaw - специфическая удельная проводимость дыхательных путей, TLC - общая емкость легких.

В то же время отмечалась тенденция к повышению среднего значения логарифма ПК2о к гистамину. До начала лечения log ПК20 составлял -0.21±0.35 мг/мл, а через 4 недели после регулярного приема сальтоса - -0.02±0.34 мг/мл. Это соответствует увеличению среднего значения ПКМ к гистамину в 1.55 раза.

В течение всего периода наблюдения у пациентов поддерживалось стабильное состояние. При анализе индивидуальных карт самоконтроля исходно среднее

количество клинических симптомов в баллах составило 5.4±0.6. После 4-х недель регулярного приема сальтоса 8 больных отметили заметное улучшение самочувствия, 4 больных изменений не наблюдали и 2 больных регистрировали ухудшение состояния, связанное с перенесенным простудным заболеванием. Двое пациентов во время кратковременного обострения принимали дополнительно беротек (один в течение 4 дней, второй - 6 дней). Побочные эффекты не зарегистрированы.

Таким образом, полученные нами результаты показывают, что сальтос при регулярном приеме позволяет хорошо контролировать клинические симптомы, поддерживая стабильное состояние пациента и не повышает бронхиальную реактивность. Существует много работ с различными, порой противоречивыми, взглядами на роль Р-агонистов при астме. Было показано, что при длительном приеме Рг-агонистов реактивность дыхательных путей не снижается, а может даже повышаться. Так J.Kraan с соавт. (1985) при изучении изменения бронхиальной гиперреактивности после 4 недель приема тербуталина показали, что тербугалин повышает реактивность дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой. Аналогичные результаты получил СР. Van Schayck с соавт. (1990) при ингаляции сальбутамола в течение года. Эти данные и наши результаты служат основанием, чтобы сделать заключение, что существующие р-агоиисты имеют некоторые небронхолитические противоастматические свойства, но при регулярном длительном приеме они неэффективны в клинической практике.

Изучение протеюптных ceoiicme сальметерола при регулярном приеме в течение 4 недель.

Анализ данных ФВД показал, что у больных с бронхиальной астмой легкого течения в стадии, ремиссии через 4 недели терапии ингаляционным сальметеролом выявлена положительная динамика всех показателей с достоверным увеличением FVC на 4.9%, FEFas на 8.1%, sGaw на 40.9% (р<0.05), PEF на 9.6%. (р<0.01), снижением Raw на 19.9%, RV на 15.8% (р<0.05) (таблица 2).

Среднее значение логарифма ПК га до начала лечения и через 4 недели после регулярного приема сальметерола составило -0.54±0.47 мг/мл и -0.02±0.48 мг/мл соответственно (р<0.05). На фоне регулярной терапии логарифм ПК20 к гистамину достоверно увеличился, что соответствует увеличению ПКго в среднем в 2.69 раза.

В течение всего периода наблюдения у пациентов поддерживалась ремиссия. При анализе индивидуальных карт самоконтроля исходно среднее количество клинических симптомов в баллах составило 5.6±0.8 (от 2 до 8). После 4-х недель ингаляции сальметеролом 8 больных отметили заметное улучшение самочувствия, 3 больных изменений не наблюдали и 1 больной регистрировал ухудшение состояния, связанное с перенесенным простудным заболеванием. Это соответствует достоверному снижению среднего балла с 17.5±1.8 до 10.2±1.3, р<0.05. Двое пациентов. принимали дополнительно беротек (один в течение 2 дней, второй - 4 дня). Побочные эффекты у всех 12 пациентов не зарегистрированы.

Таблица 2.

Изменение параметров ФВД после регулярного приема сальметерола

Параметр До лечения После лечения

РУС, %долж 118.5 ±4 2 123.4 ±3.9*

РЕУЬ %долж 97.5 ±4.5 103.2 ±3.8

1^25.75, %ДОЛЖ 62.1 ±8.2 63.2 ±5.0

РЕР25, %ДОЛЖ 88.6 ±8.8 96.7 ±7.3*

РЕР50, %долж 68.2± 8 6 69.8 ±5.8

ПЕР75, %долж 52.2 ±9.5 48.2 ±4.5

РЕР, %долж 92.8 ±5.1 102.3 ±4.4**

Ю/, %долж 118.4 ±9.9 102.6 ±7.9*

ТХС, %долж 113.2 ±4.9 112.8 ±4.7

Яа1»/, смН20/л/сек 2.8 ±0.3 2.3 ± 0.2*

sGaw, 1/смН20/сек 0.11± 0.01 0.14± 0.01*

Примечание: ** - р < 0.01, * - р < 0.05.

Полученные нами результаты показывают, что сальметерол, пролонгированный ингаляционный [Ь-агонист, обладает выраженным протективным действием и снижает бронхиальную реактивность при регулярном приеме (увеличение средней ПК2о к гистамину в 2.69 раз). Регулярный прием сальметерола позволяет хорошо контролировать состояние пациента, поддерживать ремиссию.

Сальметерол занимает на сегодняшний день особое место среди р-агонистов. Сальметерол обладает более выраженным и длительным потенциалом небронхолитического противоастматического действия. Этим можно объяснить, что при регулярном приеме в течение 4 недель сальметерол достоверно снижает гиперреактивность дыхательных путей, о чем свидетельствует увеличение ПКщ к гистамину в 2.69 раза. Аналогичные результаты были получены в работе Я.ВаЫ с соавторами (1991).

ВЫВОДЫ

1. Между реактивностью дыхательных путей (1о£ПК20 к гистамину) и ФВД,(1*ЕУ|) при бронхиальной астме существует достоверная умеренная линейная корреляционная зависимость (г=0.56).

2. Отечественный Рг-агонист в виде осмогенной таблетки - сальтос (6 мг) при однократном приеме обладает выраженным бронхопротективным действием в течение 9 часов, достигая своего максимума действия через 3 ч, о чем свидетельствует увеличение ПКМ в 2.2 раза.

3. Отечественный Рг-агонисг сальгем (500 мкг) в виде сухой пудры при однократной ингаляции через циклохалер обладает выраженным протективным действием против гистамин-индуцированной бронхоконстрикции в течение 1.5 ч, увеличивая ПК2о в 2.1 раза.

4. Сальгем при однократном приеме обладает равным влиянием на ФВД по длительности и силе действия и менее выраженным бронхопротективным действием по сравнению с сальметерояом.

5. Длительный прием сальтоса (по 6 мг 2 раза/сутки в течение 4 недель) не приводит к повышению реактивности дыхательных путей, о чем свидетельствует повышение ПКго в 1.55 раза.

6. Длительный прием сальметерола (по 50 мкг 2 раза/сутки в течение 4 недель) приводит к достоверному снижению бронхиальной гиперреактивности у больных с бронхиальной астмой, о чем свидетельствует повышение ПК» в 2.69 раза.

ОИПД ВЦ ГКС РФ - Тиц_*5- 1996 г.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Влияние сальтоса на бронхиальную восприимчивость у больных бронхиальной астмой. Сборник-резюме V-ro Национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва 14-17 марта 1995г.// Пульмонология - 1995. - публ.690.

2. Влияние однократного приема сальтоса на индуцированную гистамином бронхоконсгрикцию у больных бронхиальной астмой.// Пульмонология. - 1995. - 3: стр. 27-31.

3. Стандартизация провокационных тестов с гистамином и метахолином у взрослых. Методические рекомендации. Методы диагностики легочных заболеваний в эпидемиологии (спирометрия, механика дыхания, провокационные тесты). Принята на депонирование и зарегистрирована в ГЦНМБ за N Д-24399 от 5.12.94.

4. Применение сальтоса у пациентов с повышенной бронхиальной чувствительностью. Тезисы докладов научно-практической конференции "Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний". Москва 28-50 ноября 1995 г.// М. "Медиа Сфера". - 1995. - стр. 19-20. В соавторстве: Биличенко Т.Н., Чучалин А.Г.

5. Эффективность сальметерола при длительной терапии у больных бронхиальной астмой.//Пульмонология. - 1996. - 1: стр. 47-50.

6. Protective effect of long-acting oral salbutamol, saltos, against histamine-induced bronchoconstriction in asthma. Abstracts ERS Annual Congress Barselona, Spain, September 16-20Л, 1995.// Eur.Respir.J. - 1995. - 8 (suppl.19) - 433a.