Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние базисной противоревматической терапии на кардиоваскулярные факторы риска у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

□ □30561-72

МУТОВИНА Зинаида Юрьевна

ВЛИЯНИЕ БАЗИСНОЙ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14 00 05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

003056172

На правах рукописи

МУТОВИНА

Зинаида Юрьевна

ВЛИЯНИЕ БАЗИСНОЙ ПРОТИВОРЕВМАТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА КАРДИОВАСКУЛЯРНЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14 00 05 - внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена в ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления Делами Президента Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук

Гордеев Андрей Викторович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, член-корр РАМН, профессор

Гогин Евгений Евгеньевич

доктор медицинских наук, профессор

Глазунов Александр Владимирович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Московская медицинская академия им И М Сеченова Росздрава

Защита диссертации состоится 16 апреля 2007 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 121 001 01 при ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу 103875, Москва, ул Воздвиженка, д 6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации по адресу 121359, Москва, ул Маршала Тимошенко, д 21

Автореферат разослан « /Г » марта 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук ^ М Д Ардатская

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АНФ антинуклеарный фактор

БПРП базисные противоревматические препараты

БПРТ базисная противоревматическая терапия

ГК глюкокортикоиды

ГХ гидроксихлорохин

ДАД диастолическое артериальное давление

ИМ инфаркт миокарда

имт индекс массы тела

ИФ инфликсимаб

лпвп липопротеиды высокой плотности

лпнп липопротеиды низкой плотности

ЛФ лефлуномид

мтх метотрексат

нпвп нестероидные противовоспалительные препараты

онмк острое нарушение мозгового кровообращения

РА ревматоидный артрит

РФ ревматоидный фактор

САД систолическое артериальное давление

СКР суммарный коронарный риск

соэ скорость оседания эритроцитов

СРБ С-реактивный белок

ссз сердечно-сосудистые заболевания

СФС сульфасалазин

тг триглицериды

хс холестерин

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

^А иммуноглобулины класса А

до иммуноглобулины класса в

Актуальность проблемы

Существовавшая ранее точка зрения, что неблагоприятный прогноз больного, страдающего ревматоидным артритом (РА), определяется исключительно хроническим воспалительно-деструктивным поражением суставов, утратила свое значение Согласно современным представлениям, системное воспаление, в том числе и при РА, играет фундаментальную роль в развитии атеросклероза и его грозных осложнений, прежде всего, сердечнососудистых катастроф По данным многих исследователей именно кардиоваскулярная патология является основной причиной смерти больных РА (Насонов EJI, 2004, Goodson N, 2002, Maradit-Kremers Н и соавт, 2005, Myllykangas-Luosujarvi R и соавт, 1995, Martinez М S и соавт, 2001) Более того, смертность пациентов с РА от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с возрастом значительно увеличивается (Solomon D Н и соавт, 2006)

Ревматоидный артрит и атеросклеротическое поражение сосудов имеют сходные иммунопатологические механизмы (Paseen V, Yeh ETH, 1999) Поэтому в настоящее время задачи патогенетического лечения РА должны сводиться не только к подавлению воспалительной активности заболевания, уменьшению или даже прекращению развития необратимых деструктивных изменений в суставах, но и к улучшению отдаленного прогноза больных, а именно к снижению риска развития у них ССЗ и замедлению прогрессирования атеросклероза

И если положительное воздействие базисной противоревматической терапии (БПРТ) на замедление развития деструкции суставов и подавление системного воспаления, не вызывает сомнений, то влияние базисных противоревматических препаратов (БПРП) на кардиоваскулярную заболеваемость и смертность до сих пор остается спорным Результаты ряда исследований показывают, что ранняя агрессивная терапия РА позволяет существенно улучшить прогноз больного, в том числе за счет снижения риска развития ССЗ (Krause D и соавт, 2000, Choi Н К и соавт, 2002, Jacobsson L Т и соавт, 2005) Другие исследователи полагают, что противовоспалительные препараты, наоборот, способствуют развитию атеросклероза и его кардиоваскулярных проявлений, увеличивая смертность больных PA (Wallberg-Jonsoon S и соавт, 2004, Landewe R М , 2000, Van Doornum S и соавт , 2005)

До настоящего времени остается до конца не ясным влияние БПРТ на традиционные и специфические (ассоциированные с ревматоидным воспалением) факторы риска развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений В связи с этим крайне актуальным является уточнение факторов, повышающих сердечно-сосудистую смертность больных РА и возможность их коррекции

Цель исследования

Изучить влияние различной базисной противоревматической терапии на кардиоваскулярные факторы риска у больных ревматоидным артритом старше 60 лет

Задачи исследования

1 Оценить влияние традиционных кардиоваскулярных факторов риска на развитие сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом

2 Выявить и изучить специфические, связанные с ревматоидным воспалением, кардиоваскулярные факторы риска у лиц старше 60 лет

3 Проанализировать взаимосвязь между специфическими кардио-васкулярными факторами риска и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью больных ревматоидным артритом

4 Изучить влияние различных групп базисных противоревматических препаратов как на традиционные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, так и на факторы риска, ассоциированные с ревматоидным артритом

5 Оценить роль базисной противоревматической терапии, как самостоятельного фактора риска развития кардиоваскулярной патологии и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом

Научная новизна

Впервые продемонстрировано влияние различных групп базисных противоревматических препаратов на традиционные и специфические факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом старше 60 лет

Изучено влияние традиционных и ассоциированных с ревматоидным воспалением кардиоваскулярных факторов риска на развитие сердечнососудистых заболеваний и смертности от них

Впервые установлена роль базисной противоревматической терапии как независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов пожилого возраста с ревматоидным артритом

Практическая значимость

Высокая летальность от сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются доминирующей причиной смертельных исходов у больных РА, определяет практическую необходимость своевременного выявления и коррекции кардиоваскулярных факторов риска Доказано, что основными предикторами развития ССЗ у пациентов с ревматоидным артритом являются не традиционные, а специфические факторы риска, то есть те, которые ассоциированы с ревматоидным воспалением Среди них выделены наиболее значимые для развития ССЗ - клинические и лабораторные показатели активности ревматоидного воспаления Доказана необходимость использования базисных противоревматических препаратов у пациентов старше 60 лет, наиболее эффективно подавляющих активность РА, тем самым снижающих риск

кардиоваскулярной заболеваемости и смертности К таким БПРП относятся метотрексат, лефлуномид, а также их комбинация

Положения, выносимые на защиту

1. Наличие традиционных кардиоваскулярных факторов риска не оказывает самостоятельного влияния на развитие сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом старше 60 лет

2 Базисные противоревматические препараты воздействуют на традиционные кардиоваскулярные предикторы, не изменяя при этом риск развития сердечно-сосудистой патологии

3 Клинические и лабораторные показатели активности ревматоидного артрита являются независимыми (специфическими) предикторами развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных РА старше 60 лет

4 Различные варианты базисной противовоспалительной терапии РА оказывают разнонаправленное влияние на специфические кардиоваскулярные предикторы, изменяя риск развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности

5 Неадекватная базисная противоревматическая терапия является независимым фактором риска развития ССЗ у больных РА старше 60 лет

Внедрение результатов в практику

Основные результаты работы внедрены в практику отделения нефрологии и ревматологии ФГУ ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 13 02 2007 года на совместной конференции курса нефрологии, ревматологии и иммунологии кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ Учебно-научного Медицинского центра УД Президента РФ и кафедры общей терапии факультета усовершенствования врачей РГМУ

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 научных работы Основные положения работы доложены и обсуждены на II научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» (Москва, 2005 г )

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах, состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, клиническая характеристика больных, материалы и методы исследования, результаты собственного исследования и их обсуждение), а также заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы,

содержащего 42 отечественных и 124 зарубежных источников Диссертация проиллюстрирована 25 таблицами и 21 рисунком

ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

В исследование вошли 200 больных старше 60 лет, с достоверным диагнозом РА, в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов (1987г), находившихся на диспансерном учете в одних и тех же лечебных учреждениях и госпитализировавшихся в отделения ФГУ ЦКБ УД Президента РФ за период с 1986 по 2006 год

Все пациенты были серопозитивны по ревматоидному фактору Возраст пациентов на момент начала заболевания варьировал от 43 до 66 лет, медиана составила 53 года, на момент включения в исследование - 72 [64,79] года В представленной выборке больных РА превалировали женщины - 73,5% Продолжительность заболевания составила 21 [9,33] год Почти половина больных (49,1%) страдала АГ, выявленной у большинства из них (69,1%) после дебюта РА Из 121 пациента с диагнозом ИБС у 80 человек диагноз установлен после начала суставного заболевания Количество больных с развившимся ОНМК составило 11 человек, при чем у всех пациентов цереброваскулярные нарушения развились после дебюта РА В представленной группе преобладали больные с суставной формой (77%), высокой степенью активности (59,5%), третьей стадией (47%) и первым классом функциональной недостаточности (37,5%) РА

В связи с поставленными задачами для дальнейшего исследования были отобраны лишь те больные, у которых отсутствовала АГ и/или ИБС, ОНМК на момент дебюта ревматоидного артрита

Диагноз ИМ был установлен на основании данных анамнеза, жалоб, клинической картины и объективных методов обследования (лабораторных показателей, ЭКГ и ЭхоКГ) Диагноз ОНМК основывался также на жалобах, данных анамнеза, клинической картины, неврологического статуса и подтверждался результатами КТ или МРТ головного мозга У 14 умерших пациентов были проведены аутопсийно-морфологические исследования, позволившие точно верифицировать ССЗ

Из исследования были исключены пациенты со злокачественными новообразованиями, тяжелой печеночной и почечной недостаточностью, выраженной дыхательной недостаточностью, сахарным диабетом 1 и 2 типа, другими ревматологическими заболеваниями, с алкогольной и лекарственной зависимостью, а также больные, принимающие гиполипидемические препараты В исследование не включались пациенты с отягощенной наследственностью по ССЗ Прием глюкокортикоидов и нестероидных противовоспалительных препаратов не являлся основанием для исключения пациентов из изучаемых групп

Согласно поставленным задачам, все отобранные пациенты с РА были разделены на две группы Первую, исследуемую группу (п=31) составили больные с перенесшим ИМ и/или ОНМК, развившимися на фоне уже имеющегося

РА Во вторую группу (п=31) были включены пациенты, у которых не возникло серьезных сердечно-сосудистых катастроф за весь период наблюдения

Медиана возраста пациентов на момент включения в исследование составила 75 [70,79] лет в первой группе и 72 [67,77] года во второй группе Длительность РА к началу наблюдения составила 15 [8,22] лет в первой группе и 14 [9,22] лет во второй группе Умеренную степень активности РА по DAS4 имели 7 (22,5%) пациентов, высокую - 24 (77,5%) в первой группе, во второй группе низкой степени активности соответствовали 6 (19,4%) наблюдаемых больных, умеренной - 7 (22,5%) и высокой степени - 18 (58,1%) человек Суставная форма заболевания диагностирована у 14 больных (45,2%) в первой группе и у 19 пациентов (61,3%) - во второй группе, РА с внесу ставными проявлениями - у 54,8 и 38,7% больных соответственно И в первой, и во второй изучаемых группах преобладали больные со второй и третьей стадией заболевания

Длительность терапии в первой группе составила 34 [25,71] месяца, во второй - 46 [28,67] месяцев В первой группе, основными назначаемыми базисными противоревматическими препаратами явились гидроксихлорохин (ГХ) - 42% и сульфасалазин (СФС) - 39% У 19% больных из этой группы базисная терапия не применялась вовсе Доминирующую позицию в структуре БПРП второй группы занимал метотрексат (MTX) - 49% Абсолютно все пациенты этой группы получали какой-либо из базисных препаратов у 13% больных использовался лефлуномид (ЛФ), у 13% - комбинация MTX и ЛФ, у 10% - СФС, у 6% - инфликсимаб (ИФ) в сочетании с MTX, у 6% - препараты золота и у 3% -ГХ НПВП использовались в первой группе в 84% случаев, во второй группе у 35% пациентов ГК применялись у одинакового числа больных (29%) обеих групп

Методы исследования

Первая группа больных РА была отобрана на основании ретроспективного анализа историй болезни пациентов, наблюдаемых в поликлинике или госпитализируемых в отделения ФГУ ЦКБ УД Президента РФ Вторая изучаемая группа также отбиралась на этапах динамического проспективного наблюдения и лечения из пациентов, которые госпитализировались и наблюдались в этих же лечебных учреждениях

У всех больных на этапах динамического наблюдения и лечения оценивались

1 Клинические проявления суставного синдрома (оценка боли больным по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), оценка активности заболевания больным и врачом по ВАШ, число болезненных суставов, число воспаленных суставов, суставной индекс Ричи, результаты опросника HAQ)

2 Активность заболевания по показателям DAS4, DAS28 Динамика которых служила основным критерием для оценки степени активности РА до начала лечения и на фоне проводимой терапии

Значение индекса DAS28 < 3,2 и DAS4 < 2,4 соответствует низкой степени активности, 3,2-5,1 и 2,4-3,7 - умеренной степени, >5,1 и >3,7 - высокой степени

3 Функциональное состояние больного согласно классификации Штейнброккера (Steinbrocker О и соавт, 1949)

Для решения поставленных в работе задач у большинства больных оценивались следующие лабораторные данные

1 Характеризующие активность воспалительного процесса - СОЭ, СРБ (латекс-тест), диспротеинемия (электрофорез), анемия (гемоглобин, эритроциты), уровень лейкоцитов, тромбоцитов

2 Уровень (титр) ревматоидного фактора в сыворотке крови (реакция Ваалер-Розе, латекс-тест)

3 Показатели липидного спектра общий ХС, ТГ, ЛПВП и ЛПНП

4 Показатели системы гемостаза - АДФ-агрегация и дезагрегация тромбоцитов, АЧТВ, ПТИ, MHO, уровень фибриногена

5 Иммунологические показатели - IgA, ЦИК с IgA, IgG, ЦИК с IgG, АНФ, pANCA, система комплимента - СЗ, С4 и СН50

Все исследования выполнялись в профильных лабораториях ФГУ ЦКБ УД Президента РФ

Всем пациентам выполнялась в динамике рентгенография кистей, стоп и других, вовлеченных в патологический процесс, суставов, с оценкой рентгенологических стадий РА по классификации Штейнброккера (Steinbrocker О и соавт, 1949)

АГ и дислипидемия диагностировалась согласно критериям и рекомендациям NCEP, Adult Treatment Panel III, 2002)

Для оценки внесуставных проявлений РА проводились рентгенография/КТ легких, гастроскопия, колоноскопия, биопсия малых слюнных желез, консультации невролога, окулиста

Для подтверждения ИМ и ОНМК помимо клинического и лабораторного обследования использовались инструментальные методы, в зависимости от характера произошедшей патологии ЭКГ, ЭХО КГ (по стандартной методике на аппаратах «SONOS 2500», Hewleet-Packard, США и «HDI», ATL, Япония (к м н Зверева JI В), ЭХО — и электроэнцефалография (отделение функциональной диагностики ЦКБ, заведующая - д м н Домницкая Т M ), KT и/или MPT головного мозга с и без контрастным усилением, MP-ангиография сосудов головного мозга (отделение компьютерной диагностики ЦКБ, заведующая — к м н Тарасова И Е )

В исследуемых группах больных оценивались традиционные кардиоваскулярные факторы риска возраст на момент включения в исследование, мужской пол, курение, АГ, избыточная масса тела (ИМТ > 25 кг/м2), дислипидемия, согласно рекомендациям NCEP, Adult Treatment Panel III, 2002

У всех пациентов оценивались факторы риска развития ССЗ, связанные с РА, так называемые специфические кардиоваскулярные факторы риска активность РА, наличие внесуставных проявлений РА, рентгенологическая стадия суставного поражения, маркеры воспаления, уровень РФ в сыворотке крови, тромбогенные факторы, иммунологические показатели активности ревматоидного воспаления

Для определения суммарного коронарного риска (СКР) у пациентов в ближайшие 10 лет в нашем исследовании была использована система подсчета баллов SCORE - Systematic Coronary Risk Evaluation, рекомендованная для использования в практическом здравоохранении экспертами Всероссийского научного общества кардиологов (Российские рекомендации ВНОК, 2004) При этом СКР > 5% расценивался как высокий, СКР < 5% - как низкий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в ближайшие 10 лет

В обеих группах больных было зарегистрировано 19 (30,6%) смертельных исходов Большинству умерших пациентов (п=15) проведено аутопсийно-морфологическое исследование (патологоанатомическое отделение ЦКБ, заведующий - д м н Трибунов Ю П )

Статистическая обработка данных проведена с использованием программы статистического анализа «Statistica 6» (Statsoft, США)

Для решения поставленных в работе задач применялись непараметрические методы статистического анализа Описательная статистика представлена в виде медиан и интерквартильных интервалов (Me [Ql, Q3]) Выполнялся корреляционный анализ по методу Спирмена (R) Для сравнения признаков в двух независимых группах использовался критерий Манна-Уитни (U), %2 (точный критерий Фишера) При сравнении зависимых групп (до и после лечения) применялся критерий Вилкоксона (W) или х2 Мак Немара Сопоставление трех групп и более по одному признаку выполнялось с помощью метода Краскел-Уоллиса (K-W) или критерия %2

Для анализа вероятности наступления изучаемого исхода (развития кардиоваскулярной патологии и выживания) применялся метод Каплана-Мейера Сравнение групп больных по времени до наступления изучаемого исхода осуществлялось с помощью критерия Гехана-Вилкоксона (G-W)

Для прогностического совместного влияния факторов на изучаемое событие использовался непараметрический многофакторный анализ - логистическая регрессия, с предварительным построением корреляционных матриц по Спирмену Для каждого из факторов рассчитывался угловой коэффициент (Ь,) с вероятностью справедливости нулевой гипотезы (р) Проверка логистического регрессионного анализа осуществлялась с помощью вычисления отношения шансов (ОШ)

За статистически значимые принимались отличия на уровне р< 0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По нашим данным, летальность больных РА в исследуемой группе (п=200) составила 19,4% Основными причинами летальных исходов наших пациентов явились кардиоваскулярные заболевания, суммарно составившие 46,9%, при этом, ИМ, как причина смерти зафиксирован у 25,0% пациентов с РА, а ОНМК - у 21,9% умерших больных Инфекционные заболевания явились второй по частоте (34,4%) причиной смерти больных РА старше 60 лет Среди причин смерти, связанных с инфекцией, лидирующие позиции занимали пневмонии (у 7 больных) и сепсис

У 62 больных РА, отобранных для дальнейшего исследования, непосредственная причина смерти от ССЗ в первой группе выявлена у 9 человек (2 пациента с ОНМК, 7 - с ИМ) Причинами смерти остальных пациентов явились инфекционных осложнения - 8 человек, терминальная почечная недостаточность (при отсутствии амилоидоза) - 1, экзогенное отравление - 1 Клинические диагнозы были верифицированы морфологически у 14 из 19 умерших пациентов этой группы Во второй группе больных за период наблюдения был зарегистрирован один летальный исход, причиной которого явилась пневмония

Полученные нами данные существенно не отличаются от результатов ряда исследований, изучавших причины летальных исходов при длительном наблюдении за больными РА всех возрастных категорий (Насонов Е Л, 2004, Ооос^оп N , 2002, МагасМ-Ктетеге Н и соавт, 2005)

Роль традиционных факторов риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них у больных РА.

Проведенный статистический анализ позволил констатировать сопоставимость групп больных РА старше 60 лет с наличием (группа 1) и отсутствием сердечно-сосудистых заболеваний (группа 2) по немодифицируемым традиционным кардиоваскулярным факторам риска, а именно по полу, возрасту на момент включения в исследование и длительности наблюдения (см табл 1)

Таблица 1

Сравнительная характеристика больных РА по немодифицируемым традиционным кардиоваскулярным факторам риска

Показатель Группа 1 (п=31) Группа 2 (п=31) 11-тест*, р

Возраст, годы 75 [70,791 72 [67,771 0,08

Длительность наблюдения, мес 46 [28,67] 34 [25,711 0,4

Мужской пол, п (%) Женский пол, п (%) 11 (35,5) 20 (64,5) 5(16) 26 (84) 0,08**

Примечание * 11-тест — критерий Манна-Уитни, **критерий х2

Сравнение пациентов с РА в изучаемых группах в зависимости от частоты распространенности модифицируемых традиционных факторов риска развития ССЗ представлено в таблице 2

Как видно из таблицы 2, на момент включения в исследование, обе изучаемые группы были сопоставимы по количеству пациентов с традиционными кардиоваскулярными факторами риска Следует отметить, что количество больных РА, использующих гипотензивные препараты, составило в первой группе 18 (58%) пациентов, во второй группе - 17 (55%), (х2, р=0,99) К концу наблюдения частота выявления кардиоваскулярных факторов риска у наблюдаемых больных РА в обеих группах статистически значимо не изменилась (см табл 2), за исключением количества пациентов с уровнем общего ХС >5 ммоль/л, которых стало достоверно меньше в первой группе (71% и 45% соответственно, х2, р=0,04)

Таблица 2

Сравнительная характеристика больных РА

Показатель Группа 1 (п=31) Группа 2 (п=31) Х2,Р до леч ул р после леч

до лечения после лечения x2. р до лечения после лечения x2, р

ИМТ, > 25 кг/м2, п (%) 15 (48,5) 11 (35,4) 0,24 16(51,5) 17(55) 0,19 0,2 0,3

Курение, п (%) 8(26) 6(19,4) 0,3 6(19,4) 4(13) 0,3 0,5 0,49

Общ ХС, > 5,0 ммоль/л, п (%) 22 (71) 14 (45) 0,04 24 (77) 25 (81) 0,72 0,77 0,19

ТГ > 2,0 ммоль/л, п (%) 6(19) 8(26) 0,68 5(16) 9(29) 0,13 0,99 0,99

ЛПНП*, > 3,0 ммоль/л, п (%) 22(100) 13 (60) - 18(83) 19 (86) - 0,55 0,53

ЛПВП*, < 1,03 ммоль/л, п (%) 4(20) 18(83) - 11 (50) 3(14) - 0,35 0,22

АГ, п (%) 18(58) 21 (67) 0,25 18(58) 19(61) 0,25 1,0 0,79

СКР > 5%, п (%) 7(23) ** ** 5(16) 6(19) 0,99 0,74 **

Примечание * - п=22, ** - СКР не оценивался из-за уже произошедших ССЗ, «-» - нд, из-за малого числа наблюдений

Таблица 3

Традиционные кардиоваскулярные факторы риска у исследуемых больных РА до и после лечения_

Показатель Группа 1 (п=31) Группа 2 (п=31) и,Р до леч и,Р после леч

до лечения после лечения до лечения после лечения

ИМТ, кг/м2 24 [22,26] 23 [21,25] 0,15 25 [22,26] 26 [23,27] 0,26 0,3 0,4

Общий ХС, ммоль/л 5,5 [5,0,6,7] 5,0 [4,0,5,2] 0,003 5,5 [5,2,6,1] 6,2 [5,2,7,0] 0,2 0,1 <0,001

ТГ, ммоль/л 1,14 [0,90,1,90] 1,79 [0,90,2,03] 0,02 1,20 [0,90,2,00] 1,38 [0,94,2,13] 0,12 0,97 0,8

ЛПНП*, ммоль/л 4,4 [4,1,5,3] 3,0 [2,5,3,5] - 3,6 [3,1,4,0] 4,2 [3,7,4,6] - 0,2 0,02

ЛПВП*, ммоль/л 1,6 [1,1,1,6] 1,1 [0,7,1,6] - 0,9 [0,7,1,0] 1,5 [1,1,1,7] - 0,36 0,17

САД, мм рт ст 120 [120,125] 120 [120,140] 0,008 120 [120,130] 125 [120,140] 0,002 0,36 0,83

ДАД, мм рт ст 75 [70,75] 75 [70,80] 0,06 75 [70,80] 80 [70,80] 0,001 0,34 0,18

СКР 4,4 Г3,1,4,8] ** ** 3,0 [2,5,4,3] 3,3 [2,5,4,7] 0,1 0,06 ***

Примечание * - п=22, ** - СКР не оценивался из-за уже произошедших ССЗ, «-»- нд, из-за малого числа наблюдений

Проведен сравнительный анализ сопоставимости традиционных факторов риска развития ССЗ в группах больных РА, до и после лечения БПРП, результаты которого представлены в таблице 3 Как видно из таблицы 3, абсолютные значения таких традиционных кардиоваскулярных факторов риска, как ИМТ, курение, уровень общего ХС и ТГ, показатели САД и ДАД статистически не отличались у больных РА в двух исследуемых группах до начала терапии Абсолютные значения величин СКР также не имели достоверных различий (U, р=0,06) на момент включения в исследование у больных РА с наличием (4,4 [3,1,4,8]) и отсутствием кардиоваскулярной патологии (3,0 [2,5,4,3])

При сравнении двух групп на фоне БПРТ обнаружено достоверное увеличение концентрации общего ХС (U, р<0,001) у больных без ССЗ

На момент включения в исследование не получено достоверных отличий ни в распределении количества пациентов в зависимости от различного ИМТ (у2, р=0,2), ни в изменении абсолютных значений этого показателя на фоне БРПТ у больных РА с наличием и отсутствием ССЗ (U, р=0,3)

Показатели среднегемодинамического АД, имели статистически достоверную, но клинически незначимую тенденцию (0,03<р<0,08) к повышению у больных РА на фоне терапии в обеих группах, но в конечном итоге не различались у пациентов с наличием и отсутствием ССЗ (0,51<р<0,42)

Полученные нами данные согласуются с результатами исследований, демонстрирующих отсутствие прямой зависимости между развитием ССЗ у больных РА и наличием традиционных кардиоваскулярных факторов (del Rincón ID и соавт, 2001, Maradit-Kremers Н исоавт,2005)

Оценка совместного влияния традиционных кардиоваскулярных факторов риска на развитие ССЗ и смертность от них больных РА.

Для оценки совместного влияния рассмотренных ранее традиционных кардиоваскулярных факторов риска на развитие ССЗ и смертность от них у больных РА до начала терапии была создана математическая модель с помощью метода логистической регрессии Полученные данные представлены в таблице 4

Таблица 4

Оценка совместного влияния традиционных факторов риска развития

Показатели Угловые коэфф Р ОШ -95% ДИ ОШ +95% ДИ ОШ

В0 -3,38 0,44 0,03 <0,001 226,4638

Возраст 0,08 0,06 1,08 0,1 1Д7

Пол 0,12 0,66 1,13 0,65 1,97

ИМТ -0,02 0,38 0,98 0,93 1,03

САД -0,39 0,33 0,68 0,3 1,49

Общ ХС 1,35 0,06 3,84 0,93 15,9

р=0,08, х 2=9,76

Примечание В0- константа, ОШ - отношение шансов, ±95% ДИ ОШ верхняя и нижняя границы доверительного интервала отношения шансов

Как видно из результатов, приведенных в таблице 4, наибольшим вкладом в развитие ССЗ среди изучаемых факторов обладает константа, характеризующая какой-то неизвестный неклассический фактор риска, не включенный в проведенный многофакторный анализ

Аналогичным образом выглядела статистическая модель (х2=12,05, р=0,03) для оценки совместного влияния традиционных кардиоваскулярных факторов риска у пожилых больных РА после проведения БПРТ

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что увеличение ССЗ и смертности от них, нельзя объяснить только наличием традиционных кардиоваскулярных факторов риска Проводимая БПРТ существенно не меняет влияние традиционных предикторов на развитие ССЗ у больных РА

Роль специфических факторов риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них у больных РА

Влияние активности ревматоидного воспаления на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных РА

Проведенный нами анализ показал, что в группе больных РА, перенесших ИМ или ОНМК, до начала противоревматической терапии показатели активности РА (оценка боли пациентом по ВАШ, индекс Ричи, количество припухших и болезненных суставов, индексы активности ОАБ4 и 28) были исходно достоверно ниже (и, 0,001<р<0,002), чем в группе пациентов без ССЗ

ЭА84 существенно уменьшился (с 5,4 [4,9,6,6] до 3,6 [2,8,4,4] баллов, р<0,001) на фоне терапии во второй группе больных (без ССЗ), тогда как в первой группе пациентов с РА, индекс, наоборот, увеличился (с 4,5 [3,7,5,2] до 5,1 [4,5,5,9] балла, р=0,006) То есть, даже исходно более низкая, но сохраняющаяся, несмотря на лечение, высокая клинико-лабораторная активность РА среди пациентов первой группы, послужила «фоном» для развития у них кардиоваскулярной патологии На рисунке 1 представлена динамика индекса ОА84 в двух группах больных РА

1 группа

■ Медиана I 125% 75% ~Т~ Мин Маке

2 группа

Рисунок 1 Показатель индекса активности ВАБ4 до и после лечения в первой и во второй группе больных РА

Таким образом, полученные нами данные подтверждают результаты других исследований о том, что высокий уровень активности ревматоидного воспаления может быть независимым предиктором возникновения ССЗ у больных PA (Van Doornum и соавт, 2004, Wallberg-Jonsson S и соавт, 2002) Мы считаем, что успешное подавление активности ревматоидного артрита базисными противоревматическими препаратами может снизить частоту развития сердечнососудистой патологии (Pincus Т и соавт, 2002, Van Doornum и соавт, 2006)

Маркеры воспаления и сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность больных ревматоидным артритом

Сравнительный анализ значений маркеров воспаления в группах больных с наличием и отсутствием ССЗ выявил достоверные различия в исследуемых группах больных РА по уровню гемоглобина (на фоне лечения - 11,3 и 11,9 г/100 мл, соответственно, U, р=0,047) и уровню гамма-глобулинов (до лечения - 14,6% и 15,7%, х2, р=0,002, на фоне лечения - (20% и 19,8%, соответственно, х2, р=0,007) При сравнении количества лейкоцитов, эритроцитов, тромбоцитов и уровней СОЭ статистически значимых различий у пациентов с РА в двух исследуемых группах не отмечено

Повышенный уровень СРБ является одним из самых весомых и доказанных факторов риска развития ССЗ и увеличения кардиоваскулярной летальности, как у больных PA (Van Doornum S и соавт, 2004), так и в общей популяции людей (Albert М А и соавт, 2006) Согласно полученным нами данным, уровень СРБ статистически не различался у пациентов до начала терапии в двух изучаемых группах (U, р=0,69) Однако, на фоне проводимого лечения уровень СРБ значимо (U, р=0,015) снизился у больных РА без ССЗ, по сравнению с пациентами, перенесшими сердечно-сосудистые катастрофы

На рисунке 2 представлены результаты проведенного анализа вероятности развития ССЗ на фоне лечения РА в зависимости от уровня СРБ

о ИМ, ОНМК * незавершенные наблюдения Рисунок 2 Вероятность развития ССЗ в зависимости от уровня СРБ на фоне базисной терапии РА Метод Каплана-Мейера

20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220

р=0,01

Время, мес

Среди больных обеих групп, несмотря на разные исходные уровни СРБ, показатели вероятности развития у них ССЗ до начала терапии РА не имели достоверных различий (G-W, р=0,08) Пациенты с ревматоидным воспалением на фоне лечения, напротив, демонстрируют наименьшую вероятность возникновения ССЗ при отсутствии в сыворотке СРБ или обнаружения его в низкой концентрации (G-W, р=0,01)

Таким образом, исходя из представленных данных, можно предположить, что ряд воспалительных изменений (лейкоцитоз, анемия, высокий уровень СРБ), сохраняющихся на фоне проводимой БПРТ сопряжен с увеличением риска возникновения ССЗ у больных РА Другими словами, кардиопротективный потенциал адекватной БПРТ может оцениваться по динамике указанных маркеров ревматоидного воспаления

Роль тромбогенных факторов в развитии сердечно-сосудистой патологии и смертность от нее у больных РА

Изучая основные компоненты системы гемостаза, нами не обнаружено достоверных различий ни по одному из лабораторных показателей между группами больных РА ни до, ни после терапии Сывороточная концентрация фибриногена существенно уменьшилась на фоне БПРТ у больных РА, без ССЗ и составила 3,7 [3,6,5,0] г/л, по сравнению с исходным уровнем - 5,6 [4,0,7,1] г/л (р=0,025) Достоверного снижения уровня фибриногена после лечения у пациентов с РА, страдающих ССЗ, зафиксировано не было

Учитывая несомненную роль гиперфибриногенемии в развитии кардиоваскулярной патологии в общей популяции (Ernst Е, Resch К L, 1993), нами был выполнен статистический анализ, оценивающий влияние уровня фибриногена на ССЗ и смертность от них среди больных РА Положительная корреляционная связь (R=0,35, р=0,03) была получена между концентрацией фибриногена на фоне терапии БПРП и общей летальностью, причинами которой у данных пациентов явились не только ССЗ, но и другие заболевания (см рис 3)

Рис 3 Корреляционная связь между уровнем фибриногена и показателем общей летальности Метод Спирмена ^=0,35, р=0,03)

Выявленное достоверное увеличение общей летальности при повышении уровня фибриногена в исследуемой группе пациентов, также не позволяет недооценивать влияние этого маркера на показатель смертности больных РА, в том числе и от ССЗ А эффективное снижение уровня фибриногена приводит к уменьшению риска развития ССЗ Подобная точка зрения разделяются и другими исследователями (Van de Putte L В А и соавт, 2003)

Влияние иммунологических маркеров ревматоидного воспаления на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них

Достоверных различий между показателями IgA и G, ЦИК с IgA и IgG до начала терапии при сравнении групп больных РА с наличием и отсутствием ССЗ нами обнаружено не было (U, р>0,05) При этом концентрации иммуноглобулинов A (U, р=0,01) и G (U, р<0,001), также как и ЦИК с IgG (U, р<0,001) оказались существенно ниже у пациентов второй группы после проведенной терапии РА Концентрация ЦИК с IgG после базисной терапии у больных, перенесших ИМ и ОНМК, возросла и составила 0,290 [0,214,0,340] ед опт пл (W, р<0,001) Более высокие титры АНФ (U, р<0,001) и более низкий уровень С4 (U, р=0,04) обнаружен у больных РА без ССЗ до начала терапии, что свидетельствует о более высокой степени активности ревматоидного воспаления в данной группе Базисная терапия РА нивелировала выявленные различия между иммунологическими показателями в двух изучаемых группах пациентов

При оценке влияния иммунологических маркеров активности ревматоидного воспаления на риск возникновения ССЗ, общую и кардиоваскулярную летальность больных РА до и после лечения, выявлено, что на фоне терапии ревматоидного артрита IgA и ЦИК с IgG имели достоверную положительную корреляцию сразу со всеми анализируемыми событиями (0,2<R<0,55, при 0,02<р<0,001)

Таким образом, полученные нами данные подтверждают результаты ряда исследований (LefVert AK и соавт, 1995, Mustafa А и соавт, 2000) о влиянии иммунологических маркеров на развитие ССЗ у больных РА Выявленная наиболее сильная корреляционная связь между концентрацией ЦИК с IgG и показателями сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, свидетельствует о высокой чувствительности данного иммунологического маркера в качестве предиктора развития кардиоваскулярной патологии

Между динамикой титров ревматоидного фактора (РФ) на фоне терапии и возникновением ССЗ (а также смертности от ССЗ) не получено достоверной взаимосвязи (G-W, р<0,05) Более того, титры РФ не коррелировали и с индексом активности DAS4 ни до лечения (R=0,15, р=0,2), ни после проведенной БПРТ (R=0,18, р=0,17)

Согласно нашим данным, несмотря на статистически значимые различия по частоте встречаемости разных рентгенологических стадий РА у больных с кардиоваскулярной патологией и без ССЗ (U, р=0,009), выраженность рентгенологических изменений существенного влияния на вероятность развития

ССЗ р=0,16) и летальных исходов от них (0-\У, р=0,09) не оказывала

Кроме того, стадия РА не коррелировала с индексом активности ревматоидного воспаления О А 84 (11=0,21, р=0,09)

Внесуставные проявления РА зафиксированы практически у одинакового числа больных как с ССЗ, так и без них (и, р=0,27) При построении кривых выживаемости у пациентов с ревматоидным артритом не обнаружено существенного увеличения вероятности развития ССЗ (в-Ш, р=0,2) и летальности от ССЗ (в^, р=0,58) Однако, больные РА с внесуставными проявлениями имели достоверно более высокий риск летальности от других причин (С-\У, р=0,02)

Оценка совместного влияния специфических кардиоваскулярных факторов риска на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность больных РА

Для оценки совместного влияния специфических факторов риска развития сердечно-сосудистых событий в исследуемой выборке больных РА до и после начала терапии нами была создана статистическая модель с использованием метода логистической регрессии, с предварительным отбором переменных-предикторов корреляционным анализом Спирмена (см табл 5)

Таблица 5

Оценка совместного влияния специфических факторов риска развития

Показатели Угловые коэфф Р ОШ -95% ДИ ОШ +95% ДИ ОШ

В0 3 1 13 0,00 37938

DAS28 -2 0,00 0,00 0,00 1,0

Лейкоциты 0,9 0,07 2,47 0,9 6,6

у- глобулины 0 0,04 1,46 1,02 2,1

СРБ -1,3 0,1 0,27 0,05 1,5

Фибриноген -1 0,1 0,37 0,1 1,2

ЦИК с IgG 0,9 0,66 2,5 0,03 189,3

р=0,0007, % 2=23,4

Как видно из данных, представленных в таблице 5, индекс активности ревматоидного артрита - DAS28 и показатели сывороточной концентрации гамма-глобулинов явились наиболее существенными факторами, влияющими на возникновение ССЗ у больных РА старше 60 лет При построении аналогичной модели в группе больных РА после проведенного лечения, достоверных угловых коэффициентов ни у одного из предполагаемых предикторов возникновения ССЗ обнаружено не было

Таким образом, полученные данные позволяют заключить, что наиболее значимым специфическим кардиоваскулярным фактором риска, с нашей точки зрения, явился индекс активности ревматоидного воспаления DAS28, что согласуется с мнением других исследователей (Van Doornum и соавт, 2004, Wallberg-Jonsson S и соавт, 2002) Проведение адекватной БПРТ оказывает существенное воздействие на специфические для РА кардиоваскулярные факторы риска, прежде всего, нивелируя влияние собственно ревматоидного воспаления

Базисная противоревматическая терапия и кардиоваскулярные факторы риска у больных ревматоидным артритом

Влияние базисной противоревматической терапии на традиционные кардиоваскулярные факторы риска у больных РА

Сравнительный анализ групп больных РА, получавших различные БПРП, показал, что изучаемые группы были статистически однородны по таким признакам, как пол (х2, р=0,17), возраст (K-U, р=0,35), количество курильщиков (Х2, р=0,58), длительность наблюдения (K-U, р=0,9) и ИМТ (х2, р=0,77)

Ни один из использовавшихся БПРП, включая лефлуномид, не влиял ни на уровни САД (K-U, р=0,7), ни на уровни ДАД (K-U, р=0,8)

В нашем исследовании мы обнаружили снижение уровня общего ХС до оптимального уровня у 14 пациентов, получавших гидроксихлорохин в течение 38 [18,90] месяцев с 5,2 [3,9,5,5] ммоль/л до 4,55 [3,9, 5,2] ммоль/л Уменьшение уровня общего ХС на фоне лечения ГХ оказалось статистически незначимым (W-тест, р=0,48) Количество пациентов с повышенным уровнем общего ХС также недостоверно уменьшилось (с 50% до 29%, р=0,37) Но, при сравнении с группой пациентов, получавших другие базисные препараты, оказалось, что концентрация общего ХС у больных, использовавших ГХ, выглядела достоверно более низкой (U-тест, р=0,004)

На фоне 38,5 месяцев терапии СФС, в дозе 1,0-2,0 г/сут, у 16 больных РА также отмечено недостоверное снижение уровня общего ХС - с 6,3 [5,1,6,9] до 5,1 [5,0,5,6] ммоль/л, (W-тест, р=0,07) Однако, количество больных с повышенным уровнем общего ХС значимо снизилось (с 75% до 43%, р=0,04) Оценивая динамику уровня ТГ у больных РА, получавших СФС, нами обнаружено достоверное увеличение концентрации ТГ (W-тест, р=0,003) При этом у 37,5% (р=0,04) больных сывороточная концентрация ТГ достигла высокого уровня

Статистически значимого влияния на показатели липидного профиля MTX (7,5 до 12,5 мг/нед) в исследуемой выборке больных, РА не оказывал На фоне терапии MTX (в среднем 51 месяц), у 15 пациентов с РА отмечено недостоверное повышение уровня общего ХС - с 5,6 [5,2,6,1] до 6,0 [5,2,6,1] ммоль/л, (W-тест, р=0,55), а также недостоверное увеличение концентрации триглицеридов — с 0,9 [0,60,1,96] до 1,13 [0,90,1,90] ммоль/л, (W-тест, р=0,55) При этом, на фоне лечения MTX частота выявления высокой концентрации общего ХС недостоверно возросла с 20% до 46,7% (р=0,07) Количество пациентов, получающих метотрексат, с повышенным уровнем ТГ, напротив, снизилось с 33,3% до 26,6% (р=0,27) При проведении сравнительного статистического анализа конечная концентрация общего ХС у больных, использовавших MTX, оказалась достоверно выше (U-тест, р=0,04), а уровень триглицеридов достоверно ниже (U-тест, р=0,049), чем у пациентов, принимавших в качестве БПРТ другие препараты

Монотерапия ЛФ (20 мг/сут) и в сочетании MTX (20 мг/сут + 7,5-12,5 мг/нед) достоверного влияния на показатели липидного спектра не оказывала Однако, как и в предыдущем случае, на фоне терапии ЛФ у больных также был отмечен более высокий уровень общего ХС, по сравнению с аналогичным

показателем у других пациентов, в том числе и у тех, кто получал MTX (U-тест, р=0,048)

В нашем исследовании всего шесть больных РА не получали никакой базисной противоревматической терапии При этом статистически значимых изменений в концентрации липидов крови у них зафиксировано не было

Нами получены данные, свидетельствующие о разнонаправленном действии БПРП на липидный спектр MTX и ЛФ, наиболее эффективные препараты в отношении снижения активности РА и замедления рентгенологического прогрессирования болезни, проявили «негативный» эффект в виде повышения концентрации общего ХС и увеличения количества больных с высоким показателем общего ХС (с 20% до 46,7%, р=0,07) Согласно литературным данным (Situnayake RD, 1997), при активном РА может наблюдаться «парадоксальное» изменение липидных фракций, в виде уменьшения уровня общего ХС, ТГ и ЛПНП

Влияние базисной противоревматической терапии на индекс активности ревматоидного артрита

Терапия ГХ не снижала индекс активности, и более того, к концу наблюдения он достоверно увеличился Средний показатель DAS4 до лечения ГХ составил 4,2 [3,1,4,8], к концу наблюдения - 4,9 [4,5,5,2] балла (W-тест, р=0,035)

Использование в качестве базисной терапии СФС не привело к значимому изменению DAS4 (3,2 [4,5,5,6] балла до лечения и 3,9 [2,3,6,1] балла на фоне терапии, р=0,53)

Применение MTX, несмотря на кажущуюся очевидность снижения активности ревматоидного воспаления, не привело к достоверному снижению индекса DAS4 (с 5,3 [4,5,5,7] балла до 4,8 [2,8,5,6] балла, р=0,21) Возможно, это было связано с вынужденным использованием этого препарата в более низких дозах из-за инволютивного снижения скорости клубочковой фильтрации и наличия пневмосклеротических изменений в легких у исследуемых пожилых больных

В нашем исследовании другие, отличные от рассмотренных, базисные противоревматические препараты получали 9 больных РА, из них у 4 пациентов использовался ЛФ, у 4 - комбинация MTX с ЛФ, у 2 - инфликсимаб в сочетании с MTX и у двух больных проводилась кризотерапия У всех больных указанные выше БПРП продемонстрировали свою терапевтическую эффективность, но, безусловно, наибольший эффект был достигнут при использовании инфликсимаба в сочетании с метотрексатом, что привело к полной ремиссии болезни (DAS4<1,6) Однако, из-за небольшого числа больных, получавших вышеуказанные препараты, статистический анализ не проводился

У 6 больных с РА, не получавших по тем или иным причинам базисного лечения, к концу наблюдения индекс активности ревматоидного воспаления сохранился (р=0,9) на исходно высоком уровне (DAS4 > 3,7) При этом, у всех больных РА, которые не использовали БПРТ, развились ИМ и/или ОНМК

Таким образом, воспалительная активность РА является одним из самых мощных кардиоваскулярных факторов риска Использование именно

эффективной необходимо для снижения риска развития ССЗ, а следовательно и смертности от них

Базисная противоревматическая терапия и другие специфические кардиоваскулярные факторы риска

Негативное воздействие на выраженность специфических кардиоваскулярных факторов риска оказывал ГХ На фоне терапии ГХ отмечено достоверное снижение уровня гемоглобина (с 12,4 [11,8,13,4] до 9,7 [9,1,12,1] г/л, W-тест, р=0,004), повышение уровня лейкоцитов (с 7,6 [6,7,8,4] до 10,2 [7,7,11,5] хЮОО/мкл, W-тест, р=0,006), СОЭ (с 40 [18,45] до 63 [47,68] мм/час, W-тест, р=0,004) и ЦИК с IgG (с 0,190 [0,120,0,240] до 0,270 [0,190,0,300] ед опт пл , W-тест, р=0,002), при этом показатели концентраций СРБ, IgA и фибриногена практически не изменились

У больных, использовавших СФС, достоверно (W-тест, р=0,03) увеличилось только содержание ЦИК с IgG, средняя медиана которого до лечения составляла 0,220 [0,127,0,295] ед опт пл, к концу наблюдения возросла до 0,290 [0,220,0,370] Концентрации СРБ и динамика изменения фибриногена, также как и количества лейкоцитов носила недостоверный характер

На фоне терапии MTX отмечено достоверное снижение всех наиболее значимых специфических кардиоваскулярных факторов риска Так, при его использовании зафиксировано уменьшение уровней СРБ (W-тест, р=0,03), фибриногена с 5,6 [4,0,7,1] до 4,2 [3,6,4,9] г/л, (W-тест, р=0,03) и ЦИК с IgG с 0,230 [0,140,0,280] до 0,140 [0,100,0,220] ед опт пл, (W-тест, р=0,01) При этом следует отметить, что у пациентов с РА, принимающих MTX, достоверно уменьшились (р<0,05) практически все лабораторные маркеры ревматоидного воспаления, в том числе количество лейкоцитов и содержание IgA Прием MTX эффективнее других БПРП вызывал снижение концентрации иммуноглобулина А (U-тест, р=0,025)

У пациентов с РА, не получавших БПРП, выраженность потенциальных кардиоваскулярных факторов риска осталась неизмененной, и более того, достоверно возросла концентрация ЦИК с IgG с 0,220 [0,120,0,300] до 0,290 [0,214,0,340] ед опт пл , (W-тест, р<0,0001)

Таким образом, выраженность потенциальных специфических кардиоваскулярных факторов риска достоверно снижало только использование метотрексата Прежде всего, терапия MTX приводила к уменьшению тех специфических предикторов, которые в предыдущих разделах были выделены как наиболее значимые, а именно уровни СРБ и фибриногена, количество лейкоцитов, содержание ЦИК с IgG и IgA У больных РА, получающих СФС или не использовавших БПРП, в лучшем случае, выраженность специфических кардиоваскулярных факторов риска не изменялась, а содержание ЦИК с IgG у этой категории пациентов даже возросло Применение ГХ самым неблагоприятным образом, как и в ситуации с индексом активности DAS4, воздействовало на маркеры ревматоидного воспаления (уровень СРБ, количество лейкоцитов, содержание ЦИК с IgG и IgA), тем самым, увеличивая вероятность развития ССЗ у больных РА

Влияние БПРП на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность

Для оценки совместного влияния БПРП на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность нами была создана статистическая модель, оказавшаяся очень устойчивой (р<0,0001) Наиболее выраженная сонаправленная с предполагаемым развитием ССЗ ассоциация выявлена у пациентов, не получавших никакой БПРТ (Ь,=55,6'), затем следует использование в исследуемой группе больных РА сульфасалазина (Ь,=21,75) и ГХ (Ь,=20,0) Наиболее благоприятно влияющим фактором, достоверно снижающим риск возникновения ССЗ, оказалась терапия РА инфликсимабом в сочетании с MTX (b,=-19,26), затем следует комбинация ЛФ и MTX (b,=-17,97), также как и монотерапия этими препаратами (см рис 4)

Аналогичные результаты получены при проведении анализа совместного влияния БПРП на вероятность летальных исходов от ССЗ у больных РА (р=0,02), с той лишь разницей, что в данном случае монотерапия ЛФ (Ь,=-16,49), так же как и в комбинации с MTX (b,=-26,43), оказалась наиболее благоприятной

50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30

Рис 4 Совместное влияние БПРП на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность больных ревматоидным артритом

Максимальный кардиопротективный эффект оказался у тех БПРП, которые уже достоверно продемонстрировали свое благоприятное влияние на кардиоваскулярные факторы риска, ассоциированные с ревматоидным воспалением Прежде всего, к ним относятся MTX, ЛФ, и их комбинация Созданная математическая модель лишь подтвердила необходимость проведения эффективной БПРТ, не только с целью замедления деструктивных изменений суставов, но и для снижения риска развития ССЗ и вероятности смерти от них у больных РА Несмотря на то, что влияние MTX на кардиоваскулярную заболеваемость и летальность до сих пор остается дискутабельным (Landewe R и соавт, 2000 и др), проведенный нами анализ доказал, что применение MTX у

СФС ГХ Без БПРП М"Х

NTXP-ЛО IIT)

□ ССЗ □ Летальность от ССЗ

больных РА старше 60 лет достоверно снижает риск развития ССЗ и смертность от них

ВЫВОДЫ

1 Наиболее значимыми, связанными с ревматоидным воспалением (специфическими), кардиоваскулярными факторами риска явились индекс активности ревматоидного артрита (ОА84), наличие лейкоцитоза, анемии, высокие уровни СРБ, иммуноглобулина А, ЦИК с ^С и фибриногена (р<0,05) Суммарный индекс влияния этих факторов на развитие ССЗ до начала базисной терапии РА очень высок (р=0,0007)

2 У пациентов с ревматоидным артритом старше 60 лет такие традиционные кардиоваскулярные факторы риска, как избыточная масса тела, курение, мужской пол, возраст, высокий уровень общего ХС и ТГ, наличие артериальной гипертензии не оказывали значимого (р>0,05) влияния на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку встречались с одинаковой частотой и выраженностью у больных РА с наличием и отсутствием кардиоваскулярной патологии

3 Такие характеристики РА, как рентгенологическая стадия (р=0,16), наличие внесуставных проявлений (р=0,58) и титр РФ (р=0,46) значимо не влияли на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность Их динамика на фоне базисной терапии также не оказала достоверного (р>0,05) влияния на увеличение ССЗ и летальности от кардиоваскулярных заболеваний

4 Использование различных вариантов базисной противоревматической терапии РА не оказало достоверного влияния на такие традиционные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, как ИМТ и уровень АД Влияние БПРП на липидный спектр не было столь единообразным гидроксихлорохин - достоверно снижал уровень общего ХС (р=0,004), сульфасалазин - увеличивал концентрацию ТГ (р=0,003) и, так же как метотрексат и лефлуномид не оказывал существенного влияния на содержание общего ХС У пациентов, не получающих БПРТ уровни общего ХС (р=0,14) и ТГ (р=0,16) существенно не менялись

5 Максимальный кардиопротективный эффект БПРТ был связан с использованием метотрексата Он достоверно уменьшал выраженность практически всех специфических факторов риска развития ССЗ фибриногена (р=0,01), лейкоцитов (р<0,05), СРБ (р=0,03), ЦИК с ДО (р=0,03), иммуноглобулина А (р=0,025) Отсутствие БПРТ ревматоидного артрита, так же как и использование в ее качестве гидроксихлорохина или сульфасалазина, в лучшем случае, приводило к сохранению всех специфических факторов риска на исходно высоком уровне, либо к их достоверному повышению индекса ЭА84 (р=0,035), СОЭ (р=0,004), ЦИК с ДО (р=0,002), лейкоцитов (р=0,006), анемии (р=0,004)

6 Эффективность базисной противоревматической терапии может являться самостоятельным прогностическим фактором в отношении изменения риска возникновения ССЗ у больных РА Взаимосвязь между БПРТ и риском развития

кардиоваскулярной патологии (р<0,0001), вероятностью летального исхода от ССЗ (р=0,02) подтверждена методом логистической регрессии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Учитывая высокий риск летальности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА, следует своевременно выявлять и корректировать ассоциированные с ревматоидным воспалением (специфические) кардиоваскулярные факторы риска

2 Для оценки риска развития ССЗ у больных РА пожилого возраста необходимо использовать не традиционные предикторы кардиоваскулярных заболеваний, успешно применяющиеся для всей популяции, а специфические кардиоваскулярные факторы риска К ним относятся индекс активности ревматоидного воспаления (ОАБ4/ ОА828), уровни лейкоцитов, гемоглобина, СРБ, фибриногена, 1цА и ЦИК с 1§0

3 У пожилых больных РА с высоким уровнем кардиоваскулярного риска нецелесообразно назначение таких БПРП, как гидроксихлорохин и сульфасалазин, поскольку они неэффективно подавляют ревматоидное воспаление и не снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность У больных РА старше 60 лет, несомненно, оправдано использование, на первый взгляд, «токсичных» базисных противоревматических препаратов, а именно метотрексата, лефлуномида, и их комбинации, поскольку противовоспалительный потенциал этих препаратов трансформируется в кардиопротективный

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1 Гордеев А В , Мутовина З.Ю. Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у больных с РА Кремлевская медицина 2004, №4, с 28-31

2 Мутовина З.Ю. Влияние базисной терапии ревматоидного артрита на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность у больных пожилого возраста Третья научно-практическая конференция «Проблемы современной ревматологии» 26 апреля 2006г Москва Главный клинический госпиталь МВД РФ Сборник научных трудов М, ГКГ МВД РФ 2006, стр 84-89

3 Гордеев А В, Мутовина З.Ю., Насанкаева Е К Успешное лечение лефлуномидом системной склеродермии Тер архив 2005, №5, с 57-58

4 Мутовина З.Ю., Розанова И В , Маркина Е А, Гордеев А В Новые перспективы в лечении ревматоидного артрита Материалы научно-практической конференции, посвященной 35-летию УНЦ МЦ УД Президента РФ, Москва, 2003

Подписано к печати «6» марта 2007 г Заказ № 070329829 Тираж 120 экз I уч -изд л ф-т 60х84х/16 Отпечатано в ООО «ВНИИГАЗ» по адресу, Московская обл, Ленинский р-он, п Развилка

Актуальность проблемы

Существовавшая ранее точка зрения, что неблагоприятный прогнав больного» страдающего ревматоидным артритом (РА), определяется исключительно хроническим воспалительно-деструктивным поражением суставов, утратила свое значение. Согласно современным представлениям, системное воспаление, в том числе н прн ревматоидном артрите, играет фундаментальную роль в развитии атеросклероза и его грозных осложнений, прежде всего, сердечно-сосудистых катастроф, ГТо данным многих исследователей именно кардиоваскулярная патология является основной причиной смерти больных ревматоидным артритом [33. 71,99, 109» 110» 98,11]. Более того, смертность пациентов с РА от сердечно-сосудистых заболеваний с но трастом значительно увеличивается [ к 36].

Ревматоидный артрит и атеросклеротнческое поражение сосудов имеют сходные иммунопатологические механизмы (114]. Преобладание иммунного ответа "ГЫ-типа и гиперпродукцня провоепалотельных цнтокшгов является одним из ведущих патогенетических механизмов развития и прогрссенрования не только РА, НО н атеросклероза,

Поэтому в настоящее время задачи патогенетического лечения РА должны сводиться не только к подавлению воспалительной активности заболевания, уменьшению или даже прекращению развития необратимых деструктивных изменений в суставах, но и к улучшению отдаленного прогноза больных, а именно к снижению риска развития у них сердечно-сосудистых заболеваний и замедлению прогресенрования атеросклероза.

Благодаря расшифровке ключевых звеньев патогенеза ревматоидного воспаления в настоящее время разработана и широко используется так называемая базисная противоревматическая терапия, сдерживающая прогрессировать болезни [26, 38], И если положительное воздействие базисной терапии на замедление развития деструкции суставов и подавление системного воспаления не вызывает сомнений, то влияние базисных противоревматических препаратов на кардиоваскулярную заболеваемость и смертность до сих пор остается спорным. Результаты ряда исследований показывают, что ранняя агрессивная терапия РА позволяет существенно улучшить прогноз больного, в том ннсле 1а счет снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [85, 52, 78]. Другие исследователи полагают, что противовоспалительные препараты, наоборот, способствуют развитию атеросклероза и его кардиоваскулярных проявлений, увеличивая смертность больных РА (91, 147, 158].

До настоящего времени остается до конца не ясным влияние базисной противоревматической терапии на традиционные и специфические (ассоциированные с ревматоидным воспалением) различные факторы риска развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений- Так остается не до конца выясненным влияние БПРГ1 на дислипндемию, артериальную гипертензию, коагуляцию и др.

Таким образом, поскольку продолжительность жизни больных РА меньше чем в обшей популяции, а в структуре летальности этой категории пациентов, сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место, то и задачами лечения этих больных являются не только уменьшение симптоматики РА и предотвращение инвалндизацни, но и влияние на факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии. В связи с этим крайне актуальным является уточнение факторов, повышающих сердечно-сосудистую смертность больных РА и возможность их коррекции,

Цель исследовании

Изучить влияние различной базисной противоревматической терапии на кардиоваскулярныс факторы риска у больных ревматоидным артритом старше 60 лет.

Задачи исследования

1. Оценить влияние традиционных кардиоваскулярных факторов риска на развитие сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом,

2. Выявить и изучить специфические, связанные с ревматоидным воспалением, кардноваскулярные факторы риска у лиц старше 60 лет.

3. Проанализировать взаимосвязь между специфическими кардно-васкулярнымн факторами риска и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью больных ревматоидным артритом.

4. Изучить влияние различных групп базисных противоревматических препаратов как на традиционные факторы риска развития сердечнососудистых заболевании, так н на факторы риска, ассоциированные с ревматоидным аргритом.

5. Оценить роль базисной противоревматической терапии г как самостоятельного фактора риска развития кардиоваскулярной патологии и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом.

Научная новизна

Впервые продемонстрировано влияние различных групп базисных противоревматических препаратов на традиционные и специфические факторы риска развитии сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом старше 60 лет

Изучено влияние традиционных и ассоциированных с ревматоидным воспалением кардиоааскулярных факторов риска на развитие сердечнососудистых заболеваний и смертности от них.

Впервые установлена роль базисной противоревматической терапии как независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов пожилого возраста с ревматоидным артритом,

Практическая значимость

Высокая летальность от сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются доминирующей причиной смертельных исходов у больных ревматоидным артритом, определяет практическую необходимость своевременного выявлении и коррекции кардиоваскулярных факторов риска. Доказано, что основными предикторами развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом являются не традиционные, а специфические факторы риска, то есть те, которые ассоциированы с ревматоидным воспалением. Среди них выделены наиболее значимые для развития ССЗ - клинические н лабораторные показатели активности ревматоидного воспаления, Доказана необходимость использования базисных противоревматических препаратов у пациентов старше 60 лет, наиболее эффективно подавляющих активность РА, тем самым снижающих риск кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. К таким БГ1РГ1 относятся! метотрекеат, лефлуномид, а также их комбинация

Положении, выносимые на защиту

1. Наличие традиционных кардиоваскулярных факторов риска не оказывает самостоятельного влияния на развитие сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом старше 60 лет,

2. Базисные противоревматические препараты воздействуют на традиционные кардиоваскуляркые предикторы, не изменяя при этом рнск развития сердечно-сосудистой патологии.

3. Клинические и лабораторные показатели активности ревматоидного артрита являются независимыми (специфическими) предикторами развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных РА старше 60 лет.

Различные варианты базисной противовоспалительной терапии РА оказывают разно направленное влияние на специфические кардиовэскулярные предикторы, изменяя риск развитии сердечно-сосудистой заболеваемости н смертности.

5. Неадекватная базисная противоревматическая терапия является независимым фактором риска развития ССЗ у больных РА сгарше 60 лет.

Вир.трен не в практику

Основные результаты работы внедрены в практику отделения нефрологии н ревматологии ФГУ ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ: проводится тщательное обследование больных РЛ для выявления и коррекции специфических факторов риска ра-шн тля ССЗ, осуществляется дифференцированный подбор базисной противоревматической терапии с учетом наличия кардноваскулярных факторов риска, ассоциированных с ревматоидным воспанеинсм, Материалы диссертации используются в преподавательской деятельности при чтении лекций на курсах усовершенствования врачей Учебно-научного центра УД Президента РФ,

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы: 3 статьи и I тезис.

Апробации работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на второй научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» (Москва, апрель 2005). Апробация диссертации была проведена 13,02.2007 года на совместной конференции курса нефрологии, ревматологии н иммунологии кафедры кардиологии и обшей терапии ФГУ Учебно-научного Медицинского центра УД Президента РФ и кафедры обшей терапии факультета усовершенствования врачей РГМУ, клинических отделений и отделений функциональной диагностики ФГУ Центральной клинической больницы с поликлиникой УД Президента Российской Федерации.

Объем н структур» лнссертяини

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, глав с клинической характеристикой больных, изложением используемых материалов и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендация и указателя литературы, содержащего 42 отечественных и 124 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 25 таблицами и 21 рисунком.

ВЫВОДЫ Наиболее значимыми, связанными с ревматоидным воспалением (специфическими), карлноваскулярными факторами риска явились индекс активности ревматоидного артрига (ОА54), наличие лейкоцитоза, анемии, высокие уровни СРВ, иммуноглобулина А, ЦИК с и фибриногена (р<0,05), Суммарный Индекс влияния этих факторов на развитие ССЗ до начала базисной терапии РА очень высок (р=0,0007),

2. У пациентов с ревматоидным артритом старше 60 лет такие традиционные кардиовэскулярные факторы риска как избыточная масса тела, курение, мужской пол, возраст, высокий уровень общего ХС и ТГ, наличие артериальной пшертензни не оказывали значимого (р>0,05) влияния на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку1 встречались с одинаковой частотой и выраженностью у больных РА с наличием н отсутствием кардиоваскулярной патологии,

3. Такие характеристики РА как рентгенологическая стадия (р=0,16), наличие внесуставных проявлений (р=0,5Й) и титр РФ (р-0,46) значимо не влияли на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Их динамика на фоне базисной терапии также не оказала достоверного (р>0,05) влияния на увеличение ССЗ и летальности от кардиоваскулярных заболеваний

4. Использование различных вариантов базисной противоревматической терапии РА не оказало достоверного влияния натвкие традиционные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, как ИМТ и уровень АД. Влияние БПРЛ на лннндный спектр не было столь единообразным; гндроксихлорохин - достоверно снижал уровень общего ХС (р=0,0СМ); сульфасалазин - увеличивал концентрацию ТГ (р^О.ООЗ) н, так же как метотрексат и лефлуномид не оказывал существенного влияния на содержание общего ХС. У пациентов, не получающих БПРТ уровни общего ХС (р=0,14) и ТГ (р=0, !6) существенно не менялись.

5. Максимальный карднопротектнвный эффект БПРТ был связан с использованием метотрекеата. Он достоверно уменьшат выраженность практически всех специфических факторов риска развития ССЗ: фибриногена (р=0,01); лейкоцитов (р<0,05); СРБ (р=0,03); ЦИК с (р=0.03); иммуноглобулина А (р=*0,025). Отсутствие БПРТ ревматоидного артрита» так же как н использование в сё качестве гндрокенхлорохнна или сульфасалазина, в лучшем случае, приводило к сохранению всех специфических факторов риска на исходно высоком уровне, либо к нх достоверному повышению: индекса ОА54 (р=0,035), СОЭ (р=0,Ш), ЦИК с 1в0 (р=0.002>, лейкоцитов (р=0,СЮ6). анемии (р=0,004).

6. Эффективность базисной противоревматической терапии может являться самостоятельным прогностическим фактором в отношении изменения риска возникновения ССЗ у больных РА Взаимосвязь между БГ1РТ и риском развития кардиоваскулярной патологии (р<0,0001Х вероятностью летального исхода от ССЗ (р"0,02) подтверждена методом логистической регрессии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1, Учитывая высокий риск летальности от сердечно-сосудистых заболеваний больных РА, следует своевременно выявлять и корректировать ассоциированные с ревматоидным воспалением (специфические) карлноваскуляриые факторы риска.

2, Для оценки риска развития ССЗ у больных РА пожилого возраста необходимо использовать не традиционные предикторы кар дно вас кулярных заболеваний, успешно применяющиеся для всей популяции, а специфические карлноваскуляриые факторы риска. К ним относятся: индекс активности ревматоидного воспаления (DAS4/ DAS28). уровни лейкоцитов, гемоглобина, СРВ, фибриногена, IgA и ЦИК с IgG.

3, У пожилых больных РА с высоким уровнем кардноваскулярного риска нецелесообразно назначение таких БПРП, как гидроксихлорохнн и сульфасалазин, поскольку они неэффективно подавляют ревматоидное воспаление и не снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. У больных РА старше 60 лет несомненно, оправдано использование, на первый взгляд, «токсичных» базисных противоревматических препаратов, а именно: метотрексата. лефлуномида, и их комбинации, поскольку противовоспалительный потенциал этих препаратов трансформируется в карднопротектнвны й.