Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетические взаимосвязи атеросклероза коронарных, брахиоцефальных артерий, снижения минеральной плотности костной ткани и их факторов риска у женщин больных равматоидным артритом

005001«"

На пр<ш(Х)\рукописи

СИНЕГЛАЗОВА Альбина Владимировна

Клинико-патогенетические взаимосвязи атеросклероза коронарных, брахиоцефальных артерий, снижения минеральной плотности костной ткани и их факторов риска у женщин больных ревматоидным артритом

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

г * апр ¿013

Челябинск-2013

005057881

Работа выполнена на кафедрах госпитальной терапии № 2 и фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор

Калев Олег Федорович Волчегорскпн Илья Анатольевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздрава России кафедра внутренних болезней и

военно-полевой терапии, заведующий Белов Вячеслав Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО ОрГМА Минздрава России кафедра факультетской терапии и эндокринологии, заведующий

Сайфутдинов Рустам Ильхамович

Доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России

кафедра госпитальной терапии № 2, заведующий Давлетшин Рашит Ахметович

Ведущее учреждение: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится 25.06.2013 года в 10.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.117.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан « 0Е» 0^/_2013 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук

Тишевскан Наталья Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) является наиболее распространенным воспалительным ревматическим заболеванием, имеющим высокую социальную значимость (Фоломеева О.М., Насонов E.JL, Андрианова И.А. и др., 2010; Галушко Е.А., Эрдес Ш.Ф., Базоркина Д.И. и др., 2010; Mody G.M., Brooks P.M., 2012). Коморбидная сердечно-сосудистая патология атеросклеротического генеза и остеопороз (ОП) утяжеляют течение основного заболевания, повышают показатели временной и стойкой утраты трудоспособности, ухудшают прогноз.

Кардиоваскулярные атеросклеротические заболевания выступают одной из ведущих причин снижения продолжительности жизни больных РА (Насонов Е.Л., 2005; Попкова Т.В., Новикова Д.С., Насонов E.JL, 2010; Avina-Zubieta J.A., Choi Н.К., Sadatsafavi M. et al., 2008). Воспалительная основа атерогенеза при РА затрудняет возможность прогнозирования кардиоваскулярных катастроф с использованием моделей, основанных только на оценке традиционных факторов сердечно-сосудистого риска (Новикова Д.С., Попкова Т.В., Мач Э.С. и др., 2010; Wilson P.W., 2008; Crowson C.S., Matteson E.L., Roger V.L. et al., 2012).

Ревматоидное воспаление приводит к модификации и повышению атерогенности ряда традиционных факторов кардиоваскулярного риска. Так установлено, что артериальная гипертония коррелирует с активностью РА (Karakoc M., Batmaz I., Sariyildiz M.A. et al., 2012). При этом, высокая активность РА, малая физическая активность, избыточная масса тела и прием ряда противоревматических препаратов сопровождаются более высокой степенью повышения артериального давления и плохим ее контролем у пациентов с PA (Panoulas V.F., Metsios G.S., Расе A.V. et al., 2008). Число припухших суставов и С-реактивный белок оказывают наиболее значимое влияние на прогрессирование каротидного атеросклероза в группе больных РА с высокими показателями SCORE (Giles J.T., Post W.S., Blumenthal R.S., 2011). При PA происходят количественные и качественные изменения параметров липидемии в сторону повышения их атерогенности (Situnayake RD, Kitas G., 1997; Evrengul H., Polat В., et al., 2005; Rizzo M., Spinas G.A., Cesur M. et al., 2009). Глюкокортикоидная терапия, в силу своих побочных эффектов, ассоциируется с накоплением традиционных факторов сердечно-сосудистого риска (Moreland L.W., O'Dell J.R., 2002; Dessein Р., Joffe B.I., Stanwix A.E., et al., 2004). В связи с этим представляется актуальным применение методов доклинической диагностики атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий у больных РА.

Одним из эффективных методов неинвазивной визуализации коронарных артерий считается 64-спиральная компьютерная томография (Морозов С.П., Насникова И.Ю., Синицын В.Е., 2009; Donnelly P. M., Higginson J. D. S., Hanley P. D., 2005), которая является надежной альтернативой стандартной коронароангиографии (Sun Z., Aziz Y.F., Ng К.Н., 2012). Однако, до настоящего

времени опубликовано небольшое число исследований, посвященных изучению состояния коронарных артерий и факторов атерогенеза при РА с применением мультиспиральной компьютерной томографии с коронарографией. Недостаточно сведений и о сочетанном поражении венечных и каротидных артерий, основанных на результатах объективных методов визуализации. Таким образом, комплексное изучение «болезнь-обусловленных» и традиционных факторов риска во взаимосвязи с состоянием коронарных и брахиоцефальных артерий при РА является весьма актуальным. Тем не менее, исследований, посвященных данной проблеме, крайне мало.

Патогенетическая близость атеросклероза и остеопороза (Насонов Е.Л., 2002; Скрипникова И.А., 2008; Giachelli С.М., Bae N., Almeida М. et al., 1993; Shanahan С.М. et al., 1994; McFarlane S.I., Muniyappa R. et al., 2004; Montecucco F., Mach F., 2009) при PA обосновывает большой интерес к изучению их взаимосвязи. Показана схожесть факторов риска развития атеросклероза и ОП у больных РА (Гавва Т.Н., 2009; Храмцова H.A., Земляничкина Н.В., Трухина Е.В., 2009), а также ассоциация ОП с инфарктом миокарда и нарушениями мозгового кровообращения (Гавва Т.Н., Попкова Т.В., Смирнов A.B., 2008). Однако, до настоящего времени не представлено работ, свидетельствующих в пользу наличия связи коронарного, каротидного атеросклероза и ОП при РА.

Феномен неизбежной полиморбидности у больных РА требует поиска лекарственных препаратов, обладающих комплексным механизмом действия при отсутствии отрицательных лекарственных взаимодействий со стандартной противоревматической терапией. В этой связи, представляется актуальным изучение отечественного лекарственного препарата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (мексидола), продемонстрировавшего высокую эффективность и безопасность при лечении ряда хронических заболеваний (Волчегорский И.А., Москвичева М.Г., Чащина E.H., 2005; Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Волчегорский И.А., Местер K.M., 2010; Долгушина А.И., Волчегорский И.А., Шапошник И.И., 2011). Важными аргументами в пользу исследования эффективности мексидола при РА являются его способности потенцировать обезболивающий эффект ненаркотических анальгетиков (Молодавкин Г.М., Воронина Т.А., Ларенцова Л.И., 2007; Волчегорский И.А., Местер K.M., 2010), купировать коморбидную соматическим заболеваниям депрессивную симптоматику (Волчегорский H.A., Местер Н.В., 2007; Волчегорский И.А., Местер K.M., 2010) и редуцировать болевой синдром нейропатического генеза (Волчегорский И.А., Местер K.M., 2010). Тем не менее, до настоящего времени остается не изученным влияние 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината на динамику клинических параметров и лабораторных показателей у больных РА.

Изложенное свидетельствует об актуальности изучения проблемы атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий в ассоциации с нарушениями костной плотности у больных РА, а также оценки эффективности применения 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината в комплексном лечении этих пациентов.

Цель исследования

Определить клинико-патогенетические детерминанты развития атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий во взаимосвязи со снижением минеральной плотности костной ткани у женщин больных ревматоидным артритом и оценить возможности применения 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината при данном заболевании.

Задачи исследования

1. Определить частоту и особенности атеросклероза коронарных и брахиоцефальных артерий у больных ревматоидным артритом.

2. Изучить клинико-электрокардиографические проявления коронарной недостаточности и структурно-функционального ремоделирования миокарда во взаимосвязи со статусом коронарных артерий

3. Установить детерминанты стенокардии напряжения и ее клинических форм у женщин больных ревматоидным артритом

4. Установить ведущие факторы развития коронарного атеросклероза при ревматоидном артрите у женщин

5. Определить детерминанты изолированного и сочетанного с коронарным атеросклероза брахиоцефальных артерий

6. На основании пятилетнего проспективного наблюдения выявить предикторы развития и прогрессирования остеопороза у пациенток с ревматоидным артритом

7. Изучить особенности минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом во взаимосвязи с состоянием коронарных и брахиоцефальных артерий

8. Установить детерминанты атеросклеротического поражения коронарных, брахиоцефальных артерий, сочетанного с остеопорозом / остеопенией у женщин больных ревматоидным артритом

9. Изучить влияние 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (препарата мексидол) на активность суставного синдрома, показатели перекисного окисления липидов, депрессивную симптоматику и качество жизни женщин с РА и определить показания для его назначения.

Научная новизна

Впервые на основании комплексного исследования коронарных и брахиоцефальных артерий определены взаимоотношения и особенности коронарного и каротидного атеросклероза.

Впервые установлена клинико-патогенетическая разнородность определенной и вероятной стенокардии у женщин больных РА.

Впервые определена роль атерогенной дислипидемии, снижения активности супероксиддисмутазы и повышение уровня интерлейкина 1(3 в развитии кальцификации коронарных артерий

Впервые получены данные о сопряженности атерогенеза коронарной и брахиоцефальной локализации со снижением минеральной плотности костной ткани у женщин больных ревматоидным артритом. Установлено, что при

остеопорозе наблюдаются более выраженные проявления коронарного и каротидного атеросклероза.

Впервые определены детерминанты сочетанного поражения костной ткани, венечных и брахиоцефальных артерий.

На основании пятилетнего проспективного наблюдения доказана роль нарушений липидного обмена, артериальной гипертензии, серопозитивности по РФ в прогрессировании остеопороза и остеопении у данной категории больных.

Впервые показано, что назначение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (препарата мексидол) женщинам больным ревматоидным артритом способствует усилению клинических эффектов стандартной терапии ревматоидного артрита, улучшению качества жизни и уменьшению соматических проявлений депрессии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Результаты проведенного комплексного исследования расширили представления об атеросклерозе коронарных и брахиоцефальных артерий у женщин больных ревматоидным артритом. Было показано, что субклинический атеросклероз коронарной и/или каротидной локализации с высокой частотой наблюдается при ревматоидном артрите, что обосновывает необходимость применения современных методов визуализации коронарных и брахиоцефальных артерий с целью ранних вмешательств направленных на предупреждение сердечно-сосудистых катастроф.

Установленные взаимосвязи коронарного, брахиоцефального атеросклероза со структурно-функциональным состоянием миокарда (с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка и митрально-паппилярной дисфункцией) с учетом проанализированных традиционных и «болезнь-обусловленных» факторов кардиоваскулярного риска позволяют углубить понимание процессов формирования коронарной болезни сердца при РА. Такой подход может способствовать повышению эффективности диагностических и лечебно-профилактических мероприятий, направленных на снижение кардиоваскулярной летальности больных РА.

Научно доказана взаимосвязь атеросклеротического поражения коронарных, брахиоцефальных артерий с остеопорозом / остеопенией у женщин больных ревматоидным артритом. Выделены факторы риска их развития, модификация которых позволит улучшить качество жизни, функциональные возможности больных, снизить вероятность нетрудоспособности и преждевременной смерти.

Научно обосновано и клинически апробировано применение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (препарата мексидол) в лечении женщин больных ревматоидным артритом. Установлена высокая клиническая эффективность использования оригинального отечественного препарата 2-этил-6-метил-З-оксипиридина сукцината (мексидола) в комплексной терапии данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Атеросклеротическое поражение коронарных и брахиоцефальных артерий с высокой частотой выявляется у больных ревматоидным артритом женщин. Коронарный атеросклероз характеризуется большей распространенностью атеросклеротических бляшек с развитием гемодинамически значимых стенозов. Специфичным признаком каротидного атеросклероза является утолщение комплекса «интима-медиа».

2. Коронарная недостаточность у женщин больных РА проявляется определенной, вероятной стенокардией и безболевой ишемией миокарда и взаимосвязана с гипертрофией миокарда левого желудочка, атеросклеротическими изменениями брахиоцефальных артерий. Определенная стенокардия в большей степени обусловлена воздействием традиционных факторов кардиоваскулярного риска. Вероятная стенокардия отражает изменения миокарда, обусловленные ревматоидным воспалением и дисбалансом перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты.

3. Атерогенез коронарной и каротидной локализации обусловлен воздействием различных факторов кардиоваскулярного риска. Сочетанное атеросклеротическое поражение коронарных и брахиоцефальных артерий ассоциировано с тяжелым ревматоидным артритом, возрастом больных, наступлением менопаузы и атерогенными изменениями липидного профиля

4. Атеросклероз в коронарном и брахиоцефальном бассейне у женщин больных ревматоидным артритом взаимосвязан со снижением минеральной плотности костной ткани проксимального отдела бедра и поясничного отдела позвоночника. Больные с остеопорозом имеют большую толщину комплекса «интима-медиа» сонных артерий и индекс кальцификации коронарных артерий

5. Дислипидемия, артериальная гипертензия, менопауза, серопозитивность по ревматоидному фактору, высокая активность ревматоидного воспаления являются общими факторами риска развития атеросклероза коронарной, брахиоцефальной локализации и прогрессирующего снижения минеральной плотности костной ткани у женщин больных ревматоидным артритом.

6. Применение 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (препарата мексидол) в составе комплексной терапии женщин больных ревматоидным артритом приводит к снижению активности ревматоидного воспаления, улучшению качества жизни больных и уменьшению связанной с депрессией «потери веса».

Внедрение результатов исследования

Теоретические положения и практические рекомендации диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедр госпитальной терапии № 1 и госпитальной терапии № 2, кафедры фармакологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России при обучении студентов, интернов, ординаторов и врачей-курсантов системы дополнительного образования. Результаты исследования внедрены в работу

ревматологического отделения ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница».

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены: на III Российском конгрессе по остеопорозу (Екатеринбург, 2008); Российском национальном конгрессе кардиологов и конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2008); V Съезде ревматологов России (Москва, 2009); Областной научно-практической конференции «Ревматология на рубеже веков - достижения и перспективы» (Челябинск, 2009); Областной научно-практической конференции «Полипатии в семейной и клинической медицине, посвященная памяти П.Е. Лукомского» (Челябинск, 2010); Областной научно-практической конференции «Новые подходы к диагностике и лечению ревматических заболеваний в XXI веке» (Челябинск, 2010); на II Международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII Ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011); II Съезде ревматологов Урала (Екатеринбург, 2011).

Апробация работы состоялась на расширенном заседании кафедр Госпитальной терапии № 2, Фармакологии, Госпитальной терапии № 1, Пропедевтики внутренних болезней, Внутренних болезней и военно-полевой терапии, Клинической фармакологии и терапии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования, Терапии факультета послевузовского и дополнительного профессионального образования, Безопасности жизнедеятельности, медицины катастроф, скорой и неотложной медицинской помощи ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, врачей терапевтов, кардиологов, ревматологов и клинических фармакологов ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница».

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 56 работ, из них 16 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикации результатов научных исследований докторских диссертаций (из них 5 - в изданиях, цитируемых в международных базах данных). Оформлено 2 свидетельства о депонировании и регистрации объекта авторского права. Издано 2 пособия для студентов и врачей, в том числе 1 пособие - с грифом УМО. Издано информационное письмо Министерства здравоохранения Челябинской области.

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет собой рукопись объемом 294 машинописные страницы и состоит из введения, глав обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя цитированной литературы. Библиографический указатель включает 376 наименований, из них

- 97 отечественных и 279 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 107 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии № 2 и кафедре фармакологии ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России на базе отделения ревматологии и областного диагностического центра ГБУЗ «Челябинская областная клиническая больница» (г. Челябинск) за период с 2005 по 2011 гг. Обследована 321 женщина, в том числе 282 больные ревматоидным артритом (основная группа, средний возраст 48,6 ± 1,15 лет и 39 клинически здоровых женщин (контрольная группа, средний возраст 47,3 ± 1,7 лет). Лица контрольной группы были сопоставимы по возрасту, наличию и длительности менопаузы, антропометрическим показателям с основной группой (р = 0,345- 1,0).

Исследование состояло из трех этапов. Первый этап соответствовал дизайну одномоментного поперечного исследования. На данном этапе проводилось комплексное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование 282 женщин страдающих РА с последующим анализом данных в зависимости от состояния коронарных, брахиоцефальных артерий и костной ткани. Набор больных осуществлялся в период с 2005 по 2011 гг. согласно следующим критериям включения: женский пол, согласие на участие в исследовании, диагноз РА, верифицированный в соответствии с критериями АРА (1987 г.). Критериями исключения являлись: отказ больной от участия в исследовании, терапия генно-инженерными биологическими препаратами, психические заболевания и ментальные расстройства, затрудняющие контакт, наличие острого или обострение хронического воспалительного процесса, функциональная недостаточность органов и систем второй и более степени, беременность.

Второй этап представлен проспективным пятилетним исследованием 62 пациенток с РА, у которых изучалась динамика показателей минеральной плотности костной ткани в зависимости от особенностей основного заболевания, нарушений липидного обмена, наличия артериальной гипертензии. В группу вошли больные РА, проходившие стационарное лечение в 2005 году. Отбор больных проводился в соответствии с приведенными выше критериями включения и исключения.

На третьем этапе работы проведено краткосрочное, проспективное, простое «слепое», плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование влияния мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината, ООО «Фармасофт», Москва) на клинические и лабораторные показатели у 62 больных РА женщин. Методом альтернативной (динамической) рандомизации (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985) пациентки, поступившие на стационарное лечение в 2009 - 2010 гг. и соответствовавшие критериям отбора, были разделены на 2 равновеликие группы, сопоставимые по возрасту,

длительности и классификационным характеристикам РА, базисной и глюкокортикоидной терапии (р = 0,123 - 1,0). Больным I группы ежедневно внутривенно капельно вводился раствор, соответствующий по электролитному составу «поляризующей смеси» (9 мл 4 % калия хлорида, 5 мл 25 % магния сульфата, и 190 мл 0,9% натрия хлорида). Данное воздействие рассматривалось, как «активная плацебо-терапия» (Волчегорский И.А., Местер Н.В., 2007; Волчегорский И.А., Местер K.M., 2010). Пациенткам II группы проводили ежедневное внутривенное капельное введение 300 мг мексидола (ООО «Фармасофт», Москва), разведенного в 200 мл изотонического раствора натрия хлорида. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней. До терапии и по окончании двухнедельной инфузионной терапии у больных изучались выраженность и активность суставного синдрома, качество жизни, клинические проявления депрессии, а также проводилась оценка лабораторных параметров липидемии, липопероксидемии, антиоксидантной защиты, нитроксидемии, провоспалительных цитокинов.

План научного исследования соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (Сеул, 2008), с учетом разъясняющего примечания к параграфу 29, внесенного Генеральной ассамблеей BMA (Вашингтон, 2002), а так же к параграфу 30 (Токио, 2004). От всех больных было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Организация исследования одобрена этическим комитетом ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава (протокол № 19 от 23.06.2009).

Обследование и терапия женщин больных РА проводились в соответствии с Федеральным стандартом медицинской помощи больным ревматоидным артритом (Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 587 от 20 сентября 2005 г.) и клиническими рекомендациями по ревматологии (2005,2010 гг.).

Клиническое обследование включало оценку суставного синдрома: подсчет общего числа болезненных суставов (ЧБС), общего числа припухших суставов (ЧПС), поражение периартикулярных тканей, наличие деформаций. Оценивалась продолжительность утренней скованности (в часах), оценка боли в суставах и общая оценка состояния здоровья пациентом с использованием визуальной аналоговой шкалы (ВАШ). Для анализа использовались классификационные характеристики РА. Степень активности РА определялась по показателю интегрированного индекса активности Disease Activity Score (DAS 28-4). Оценка эффективности терапии по DAS 28-4 проводилась по критериям EULAR. Иммунологическая характеристика РА определялась по ревматоидному фактору (РФ) и антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). РФ и АЦЦП исследовались методом иммуноферментного анализа. У больных РА оценивалось наличие системных проявлений основного заболевания. Рентгенологическая стадия РА устанавливалась на основании рентгенографии суставов по модифицированному методу Steinbrocker, 1983г. По данным рентгенографии

суставов оценивалась также принадлежность к эрозивному или неэрозивному варианту РА. Степень функциональной недостаточности суставов (ФНС) определялась согласно классификации РА (2007 г.) и по Станфордской анкете оценки здоровья Health Assessment Questionnaire (HAQ), (Fries J.F., Spitz P.W., Young D.Y., 1982). Этот же опросник использован для анализа качества жизни (КЖ) больных РА (Амирджанова В.Н. и др., 2004; Ревматология: Клинические рекомендации, 2010). На третьем этапе исследования по динамике (А) индекса HAQ оценивалась также эффективность терапии мексидолом согласно критериям ACR: отсутствие эффекта - при разнице значений HAQ до и после лечения < 0,22 баллов, умеренное клиническое улучшение - при значениях: 0,22 < A HAQ < 0,36. Эффект терапии считался хорошим, если 0,36 < A HAQ < 0,8. Выраженному клиническому улучшению (очень хорошему эффекту) соответствовали изменения: HAQ > 0,8 баллов.

Клиническая характеристика основной группы в соответствии с рабочей классификацией РА (2007 г.) представлена в таблице 1.

Средний возраст больных РА составил 48,6 ± 1,15 лет. Средняя длительность РА - 7,17 ± 0,7 лет. У большинства отмечен серопозитивный РА, реже установлен АДЦП-позитивный вариант РА. Преобладала высокая степень активности. Рентгенологические стадии РА наблюдались примерно с одинаковой частотой. Системные проявления РА диагностированы у 49 пациенток (17 %) и были представлены уплотнением листков перикарда (п = 41), сухим синдромом (п = 7), ревматоидными узелками (п = 6), периферической полинейропатией (п = 4), сухим плевритом (п = 3). У большинства больных была 2 степень ФНС. Все пациентки (100 %) принимали нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).

Оценка традиционных поведенческих факторов риска неинфекционных заболеваний проводилась с помощью стандартного опросника программы ВОЗ CINDI (Протокол и практическое руководство: общенациональная интегрированная программа профилактики неинфекционных заболеваний, 1996). Наличие биологических факторов кардиоваскулярного риска анализировалось по рекомендациям ВНОК (Национальные клинические рекомендации, 2010).

С целью выявления синдрома стенокардии использован стандартизованный опросник Роуза и Блэкберна, согласно критериям которого была выделена определенная и вероятная стенокардия (Роуз Дж. А., Блэкберн X., 1971).

Таблица 1.

Характеристика женщин больных РА,

Показатель Общая когорта

Средний возраст, годы (М ± т) 48,6 ± 1,15

Наличие менопаузы (п; %) 146 (51,7%)

Длительность менопаузы, годы (М ± ш) 4,23 ± 0,65

Характеристика ревматоидного артрита

Длительность ревматоидного артрита, годы (М ± ш) 7,17 ±0,7

Число болезненных суставов (п; %) 17 ±0,9

Число припухших суставов (п; %) 6,86 ±0,6

DAS 28-4, баллы (М ± ш) 5,55 ±0,13

Клиническая стадия (п;%) Очень ранняя 11 (4 %)

Ранняя 32(11 %)

Развернутая 137(49%)

Поздняя 102 (36 %)

Иммунологическая характеристика (п; %) Серопозитивный по РФ 228 (81 %)

Серопозитивный по АЦЦП 75 (27 %)

Степень активности (п;%) Низкая 21 (7,4%)

Умеренная 108 (38,3 %)

Высокая 153 (54,3 %)

Эрозивный вариант (п; %) 159 (56%)

Системные проявления (п; %) 49 (17 %)

Рентгенологическая стадия (п; %) I 56 (20 %)

IIa 66 (23,3 %)

II б 46 (16,3 %)

III 76 (27 %)

IV 38 (13,4 %)

Степень функциональной недостаточности (п; %) 1 68 (24 %)

2 183 (65 %)

3 31 (11 %)

Осложнения (п; %) 132 (47 %)

Базисная противовоспалительная и глюкокортикоидная терапия

Метотрексат (п; %) 127 (45 %)

Сульфасалазин (п; %) 45(16%)

Делагил (п; %) 58(21 %)

Плаквенил (п; %) 21 (7%)

Препараты солей золота (п; %) 11 (4%)

Прием ГК (п; %) 113(40%)

Примечания: 1. Показатели возраста, длительности менопаузы, длительности РА, ЧБС, ЧПС, DAS 28-4 представлены в виде средней арифметической и ее средней ошибки. 2. Все остальные показатели представлены количеством больных, имеющих данный признак и частотой его выявления.

Анализ тяжести симптомов депрессии основывался на применении шкалы депрессии Бека (ОДБ) с раздельной регистрацией выраженности двадцати одной категории симптомов и жалоб (Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002). Для оценки качества жизни (КЖ) больных РА, помимо описанного выше опросника HAQ, использовалась русскоязычная валидизированная версия

общего опросника EuroQol - 5D (EQ-5D) (Амирджанова В.Н. и др., 2004; Ревматология: Клинические рекомендации, 2010). Трактовка результатов EQ-5D проводилась по весовому коэффициенту, представленному в виде EQ-5D-индекса, EQ-50-термометру а также показателям всех 5 шкал опросника. При оценке эффективности терапии мексидолом минимальное клинически значимое изменение индекса EQ-5D соответствовало разнице (А) показателей до и после лечения = 0,10. Изменения: 0,10 < A EQ-5D < 0,24 расценивались, как минимальный эффект; 0,24 < Д EQ-5D <0,31, как удовлетворительный эффект, a A EQ-5D > 0,31 баллов, как выраженный эффект терапии. Для комплексной количественной оценки КЖ рассчитывался индекс удовлетворенности жизнью (Белова А.Н., Шепетова О.Н., 2002).

Лабораторные методы исследования включали общий развернутый анализ крови, общий анализ мочи, определение гликемии, общего белка, креатинина, мочевины, мочевой кислоты, билирубина, электролитов сыворотки крови (натрий, калий, общий кальций, ионизированный кальций), фибриногена, С-реактивного белка (СРБ), активности аланинаминотрансферразы, аспартатаминотрансферазы, общей щелочной фосфатазы (ЩФ).

Исследование показателей липидного обмена, перекисного окисления липидов (ПОЛ), антиоксидантной защиты (АОЗ), окислительной модификации белков (ОМБ), нитроксидемии проводили в биохимическом отделе ЦНИЛ ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России. Исследование липидемии проводилось ферментативным методом (Климов А.В., Никуличева Н.Г., 1995) и включало определение содержания общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) в сыворотке крови с использованием реагентов фирмы «Labsystems» А/О 95/419 (Финляндия). Рассчитывалась концентрация холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) и очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП, ммоль/л). Индекс атерогенности (ИА) рассчитывался по формуле, предложенной А.Н.Климовым, 1995г. Рассчитывали значение ХС-неЛПВП (Питер П. Тот, Кевин К. Мэки, 2010). Для анализа использовались оптимальные уровни липидемии в общей женской популяции и уровни, рекомендованные для женщин больных РА (Ревматология: Клинические рекомендации, 2010). Липопротеины низкой плотности ф-ЛП) определяли турбодиметрическим методом по Бурштейну и Самай (Методы клинических лабораторных исследований, 2011). Аполипопротеины Ano Al и Ano В исследованы у репрезентативной выборки больных РА (п = 31) методом иммуноферментного анализа с использованием реагентов фирмы «HUMAN», к 94/124 (Германия).

Параметры ПОЛ в сыворотке крови определяли по методике Волчегорского И.А. с соавт. (1989 г.) спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой [г] и изопропанольных [и] фазах липидного экстракта. Результаты выражали в единицах индексов окисления (е.и.о.) — Е232/Е220 (относительное содержание диеновых конъюгатов — ДК) и Е228/Е220 (уровень кетодиенов и сопряженных триенов — Кд и СТ). Содержание в сыворотке крови продуктов ОМБ определялось по методу Levine R.L. в

модификации Дубининой Е.Е. с соавт. (1995 г.). Измерение активности СОД в сыворотке крови проводили на спектрофотометре «СФ 104» (Чевари С., Чаба И., Секей Й., 1985). Содержание церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови определяли по модифицированному методу Ревина (Колб В.Г., Камышников B.C., 1976). Для определения метаболитов оксида азота (нитратов, нитритов и суммарного показателя) в плазме крови использована реакция Грисса (Емченко Н.Л., Цыганенко О.И., Ковалевская Т.В., 1994).

Определение уровня цитокинов: интерлейкина (ИЛ) lß, ИЛ 6, фактора некроза опухоли а (ФИО а) проводилось путем иммуноферментного анализа с использованием тест-систем, произведенных ТОО "Цитокин" (г. Санкт -Петербург) в иммунологическом отделе ЦНИЛ ГБОУ ВПО ЧелГМА Минздравсоцразвития России.

Инструментальные методы исследования. ЭКГ покоя анализировали по критериям О.Ф. Калева (1988 г.). Суточное ЭКГ-мониторирование проводилось на аппаратно-программном комплексе «Кардиотехника» («Инкарт», г. Санкт-Петербург). Эхокардиография (ЭХО-КГ) выполнялась на ультразвуковой системе «Vivid 4» (GE, США) в М- и B-режимах. Для анализа использовались показатели: конечный диастолический размер (КДР), толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП), относительная толщина стенок (ОТС), масса миокарда левого желудочка (ММЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ). Расчет ММЛЖ проводили по формуле R. В. Devereux и N. Reichec (1977 г.). Выделяли типы структурно-геометрического ремоделирования миокарда (Горяйнов A.A., 2007; Devereux R.B., 1995).

Для диагностики атеросклероза брахиоцефалъных артерий (БЦА) выполнялось дуплексное сканирование на аппарате Vivid 7 (США) линейным датчиком 7 L на частоте 8 MHz в режиме триплекс, включающем изображение артерий, цветное, энергетическое, а также импульсно-волновое доплеровское картирование. Исследовались общие сонные, внутренние и наружные сонные, подключичные, позвоночные (с 1 по 3 сегмент) артерии с обеих сторон. Оценивался ход сосуда, строение стенки, толщина комплекса интима-медиа (КИМ), наличие бляшек в просвете и их размеры, сужение просвета артерии, патологическая извитость сосуда. Толщина КИМ трактовалась согласно рекомендациям ВНОК.

Коронарные артерии (КА) исследованы методом мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) на 64-спиральном компьютерном томографе LightSpeed VCT (GE, США). Сканирование зоны интереса (от аортального синуса и до верхушки сердца) проводилось в пошаговом режиме с проспективной кардиосинхронизацией для определения коронарного кальция. МСКТ с коронарографией выполнялась в спиральном режиме с ретроспективной синхронизацией с ЭКГ при введении 100-150 мл контрастного вещества (оптирей). Подсчет коронарного кальция проводился автоматическим методом с использованием программы SmartScore и определением кальциевого индекса (КИ) по шкале Агатстона (Морозов С.П., Насникова И.Ю., Синицын

В.Е., 2009; Agatson A.S., Janovitz W.R., Hildner FJ. et al., 1990). Рассчитывался суммарный КИ.

Состояние костной ткани оценивалось с помощью метода двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате Prodigy-3 (Lunar, США) и включало определение показателей костной минерализации проксимального отдела левой бедренной кости, поясничного отдела позвоночника в переднезадней проекции. Результаты обследования интерпретировались согласно клиническим рекомендациям по остеопорозу (2009 г.). При анализе результатов денситометрического обследования любое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ): остеопороз и/или остеопения, обозначалось, как остеопенический синдром. Для оценки динамики МПКТ при проспективном наблюдении использована классификационная характеристика течения ОП (Клинические рекомендации. Остеопороз, 2009).

Статистический анализ. Статистическая обработка выполнена с использованием лицензионного пакета прикладных компьютерных программ SPSS-17.0. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и её средней ошибки (М ± ш). Межгрупповые различия оценивали с помощью критерия множественных сравнений Краскелла-Уоллиса (для интервальных и ординальных показателей), с последующим уточнением характера межгрупповых различий по U-критерию Манна-Уитни. Качественные данные представлены абсолютным количеством больных (п) и их процентными долями (%). Для изучения межгрупповых различий по качественным показателям применяли Пирсона. При частоте появления признака менее 5 использовался точный критерий Фишера. Рассчитывалось отношение шансов (ОШ) и его 95% доверительный интервал (ДИ) — на первом этапе исследования и относительный риск (ОР) с 95 % ДИ — на втором, проспективном, этапе работы. Для оценки влияния переменных на изучаемый признак и их вклада в его вариацию проводился дисперсионный анализ. С целью изучения межгрупповых различий по нескольким перемененным одновременно в априорно заданных группах и построения функций распознавания новых случаев был применен дискриминантный анализ. Связи переменных изучались путем расчета коэффициентов корреляции по Спирмену (rs). Динамика изучаемых показателей в связанных выборках анализировалась с помощью парного критерия Вилкоксона (для интервальных показателей) и у? МакНемара (для номинальных показателей). Для исключения статистических ошибок 1-го рода на третьем этапе исследования результаты терапии 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинатом считали значимыми только при параллельном выявлении однонаправленных, достоверных различий с исходным уровнем в группе «мексидола» и с конечными показателями в группе «активная плацебо-терапия» (Двойрин В.В., Клименков A.A., 1985). Проверка статистических гипотез проводилась при критическом уровне значимости р = 0,05.

Результаты и их обсуждение

Стенокардия напряжения достоверно чаще установлена у больных РА, чем в контроле (п = 122; 43 % и п = 5; 12,8 % соответственно, р = 0,0001), рис. 1.

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

57

87,2

13

30* 0

РА контроль

□ опред. стенокардия □ вероят стенокардия □ нет стенокардии

Примечание. * - р < 0,05 Рис 1. Частота стенокардии напряжения у больных РА и в контрольной группе

Вероятность иметь стенокардию напряжения значительно повышалась при наличии РА [ОШ = 5,2; 95 % ДИ = 2 - 13,6]. У пятерых из 39 женщин контрольной группы, имевших синдром стенокардии, установлена определенная стенокардия. При РА она диагностирована у 30 % из всех опрошенных больных (п = 84, р = 0,027) и составила 69 % в группе больных со стенокардией. Отношение шансов наличия определенной стенокардии при РА = 2,9 [95 % ДИ = 1,1 - 7,6]. Вероятная стенокардия диагностирована только при РА у 38 больных (13 %, р = 0,008).

Впервые стенокардия напряжения была установлена 99 больным, что составило 81 % от всех пациенток с синдромом стенокардии.

Проведенный статистический анализ показал, что в проявлении вероятной и определенной стенокардии участвует общие факторы: артериальная гипертензия, расстройства депрессивного спектра. Однако, лица с вероятной стенокардией младше. В этой группе чаще встречаются больные репродуктивного возраста, отмечена более высокая активность РА, повышенные уровни церулоплазмина и снижение вторичных продуктов ПОЛ в изопропаноловой фазе. Большая доля пациенток с определенной стенокардией находилась в постменопаузальном периоде. Они имели большую длительность менопаузы и более выраженные метаболические нарушения при повышенной продукции изопропанол-растворимых кетодиенов и сопряженных триенов. Вмешивающимся фактором в проявление стенокардии является противоревматическая терапия. Возможно, более значительные метаболические нарушения у больных с определенной стенокардией связаны не только с постменопаузальным периодом, но и с более высокими дозами глюкокортикоидов. Это объясняет меньшую выраженность ревматоидной симптоматики в этой группе больных. Прием метотрексата ассоциируется со стенокардией, однако нивелирует влияние ряда традиционных факторов кардиоваскулярного риска.

По данным дисперсионного анализа ведущими факторами, связанными с наличием определенной стенокардии, являются возраст, менопауза и артериальная гипертензия. Значимое влияние оказывают депрессивные расстройства (табл. 2). Такие характеристики РА, как ФНС и степень активности, вносят меньший, но статистически значимый вклад.

Таблица 2.

Результаты дисперсионного анализа факторов, ассоциированных с определенной стенокардией у больных РА (И - критерий = 4,428; р = 0,0001)

Показатель Р - критерий Р

Возраст, годы 20,971 0,0001

Наличие менопаузы 12,827 0,0001

АГ 12,697 0,0001

Депрессивные расстройства по данным СЕ8-Э 9,586 0,002

Степень функциональной недостаточности суставов 7,318 0,007

ИМТ 6,545 0,011

Степень активности РА 4,633 0,033

Результаты дисперсионного анализа наличия вероятной стенокардии (Б -критерий = 4,369; р = 0,001) значительно отличались от модели определенной стенокардии и были представлены церулоплазмином (Б - критерий = 5,274, р = 0,024), АГ (Б - критерий = 5,136, р = 0,026), числом болезненных суставов (Б -критерий = 5,274, р = 0,024), изопропанол-растворимыми кетодиенами и сопряженными триенами (Б - критерий = 4,788, р = 0,031), ФНС (Б - критерий = 4,11, р = 0,046). Полученные данные подчеркивают роль дисбаланса системы ПОЛ-АОЗ, вызванного ревматоидным воспалением, в клинических проявлениях стенокардии.

Полученные данные позволяют говорить о патогенетической разнородности определенной и вероятной стенокардии при РА. Первая характеризуется накоплением традиционных факторов кардиоваскулярного риска и развитием атеросклеротических изменений сосудов. Вторая -преобладанием ревматоидного воспаления и активацией системы ПОЛ-АОЗ, которые способны приводить к гуморальным и вегетативным нарушениям регуляции сердечно-сосудистой деятельности.

Больные РА достоверно чаще, чем клинически здоровые женщины, имели патологические изменения ЭКГ покоя (п = 232; 82 % и п = 12; 30 %; р = 0,0001). Изменения ЭКГ, более чем 2А степени, также значительно чаще установлены при РА, чем в контрольной группе (п = 135; 48 % и п = 8; 19 % соответственно; р = 0,002). Таким образом, у больных РА ОШ иметь значительные изменения ЭКГ покоя = 3,4 (95 % ДИ = 1,52 - 7,76). Выраженные изменения ЭКГ 2В и ЗА степени выявлены только при РА (п = 35; 12,5 %, р = 0,012 и п = 3, 1 %, р = 1,0 соответственно).

При разделении больных РА на группы в зависимости от наличия и клинических проявлений стенокардии установлено, что патологические

изменения ЭКГ статистически значимо чаще наблюдались у больных со стенокардией, чем у женщин без стенокардии (п = 108; 89 % и п = 124; 77,5 % соответственно, р = 0,012). ОШ иметь патологическую ЭКГ при наличии синдрома стенокардии = 2,4 (95 % ДИ 1,2 - 4,7). Указанные различия обусловлены статистически значимым преобладанием патологических типов ЭКГ при определенной стенокардии, чем при ее отсутствии (п = 75; 90 % и п = 124; 77,5 % соответственно, р = 0,013). ОШ для патологических изменений ЭКГ при определенной стенокардии = 2,7 (95 % ДИ 1,2 - 6,2). При сопоставлении лиц с вероятной стенокардией и пациенток без стенокардии не выявлено достоверных различий в частоте патологических ЭКГ (р = 0,248).

ГЛЖ по данным ЭКГ значимо чаще диагностирована у больных с клиническими проявлениями стенокардии, чем без них (п = 15; 12 % и п = 4; 2,5 %, р = 0,004). Достоверность различий сохранялась также для больных с определенной стенокардией при сопоставлении с лицами без стенокардии (п = 13; 15,5 %, р = 0,0001). При корреляционном анализе выявлена прямая связь определенной стенокардии с ГЛЖ (г8= 0,329, р = 0,0001).

Суточное мониторирование ЭКГ проведено 64 больным РА. Из них 33 женщины имели стенокардию, в том числе 25 - определенную стенокардию и 8 - вероятную стенокардию. У 31 пациентки стенокардия отсутствовала. Частота ишемических изменений была сопоставима в группах больных со стенокардией и без нее (п = 16; 48 % и п = 18; 58 % соответственно, р = 0,521). Отсутствовали различия в выраженности депрессии сегмента БТ (р = 0,943). Только у 1 из 34 больных с ишемией миокарда (3 %) депрессия сегмента БТ сопровождалась болевым синдромом. У этой пациентки была типичная стенокардия напряжения. В остальных 33 случаях наблюдалась безболевая ишемия миокарда (ББИМ).

Изменения эхокардиографической геометрии сердца при РА диагностировано почти в 10 раз чаще, чем в контрольной группе (п = 64; 29 % и п = 1; 3 %, р = 0,0001), рисунок 2.

11 * 9

9

97

71 •

РА контроль

И норма ■ конц рем □ конц ГЛЖ □ эксц ГЛЖ

Примечание. * - р < 0,05 Рис 2. Структура эхокардиографических изменений сердца у больных РА и в

контрольной группе

При этом ОШ для наличия патологического эхокардиографического типа миокарда при РА = 15,3 раза (95 % ДИ = 2 - 114). Ремоделирование миокарда с

одинаковой частотой выявлено в обеих группах (п = 20; 9 % и п = 1; 3 %, р = 0,324) и было представлено во всех случаях концентрическим ремоделированием миокарда. Концентрическая и эксцентрическая ГЛЖ установлены только у пациенток с РА, в 9 % и в 11 % случаев (п = 19, р = 0,087 и п = 25, р = 0,033 соответственно).

Анализ показателей ЭХО-КГ у больных РА в зависимости от клинических проявлений стенокардии выявил значительно большую среднюю толщину МЖП, ЗСЛЖ у больных с определенной стенокардией по сравнению с женщинами без стенокардии (табл. 3). Эти пациентки имели также большую ММЛЖ и ИММЛЖ, чем лица без стенокардии.

Женщины, не предъявлявшие жалобы на боли в области сердца, достоверно чаще имели нормальную геометрию сердца, чем больные со стенокардией, в целом (п = 95; 78 % и п = 64; 63 % соответственно, р = 0,017), и с определенной стенокардией, в частности (п = 41; 57 %, р = 0,002). У лиц без стенокардии и больных с вероятной стенокардией нормальная ЭХО-КГ установлена с одинаковой частотой (р = 0,866). Сопоставление частоты патологических эхокардиографических типов миокарда у больных с различными клиническими проявлениями стенокардии и пациенток без стенокардии не выявило статистически значимых различий (р = 0,157 — 1,0).

Таблица 3.

Особенности эхокардиографических показателей сердца у больных РА с

синдромом стенокардии

Показатель Статист Всего со Определенная Вероятная Больные без

ические стенокардией стенокардия, стенокардия, стенокардии,

показате п= 101 п = 72 п = 29 п= 122

ли

Группа 1 2 3 4

КДР, см М 4,97 4,98 4,93 4,96

т 0,043 0,05 0,07 0,036

Р 0,194 0,225 0,435 -

ЗСЛЖ, см М 0,99 1 0,98 0,95

т 0,013 0,01 0,02 0,01

Р 0,009 0,009 0,208 -

МЖП, см М 1,02 1,03 1 0,96

т 0,014 0,01 0,03 0,01

Р 0,003 0,002 0,221 -

ОТС, см М 0,4 0,4 0,4 0,39

т 0,005 0,006 0,009 0,005

Р 0,096 0,102 0,393 -

ММЛЖ, г М 186,9 189,4 180,9 169,7

т 4,9 6 8 3,6

Р 0,008 0,010 0,166 -

ИММЛЖ, г/м2 М 107,2 108,8 103,2 98,6

т 2,5 3 3,8 1,9

Р 0,012 0,011 0,251 -

Атеросклеротические изменения БЦА достоверно чаще диагностированы у больных с синдромом стенокардии, чем у больных без стенокардии (п = 48; 92 % и п = 26; 74 %, р = 0,021). Достоверность сохранялась при выделении больных с определенной стенокардией (п = 34; 94 %, р = 0,019). При определенной стенокардии достоверно чаще, чем при отсутствии жалоб диагностировано утолщение КИМ БЦА (п = 24; 71 % и п = 15; 44 %, р = 0,027). Толщина КИМ БЦА в сравниваемых группах оказалась сопоставимой и составила: 0,92 ± 0,034 мм - у женщин без стенокардии, 0,92 ± 0,028 мм - у всех больных со стенокардией (р = 0,972), 0,95 ± 0,03 мм - при определенной стенокардии (р = 0,485), 0,84 ± 0,06 мм - при вероятной стенокардии (р = 0,188).

Представленные результаты свидетельствуют о высокой частоте стенокардии напряжения, патологических изменений ЭКГ и ЭХО-КГ при РА. У больных РА с синдромом стенокардии выявлена высокая распространенность АГ и ГЛЖ, как по данным ЭКГ покоя, так и по данным ЭХО-КГ. Ассоциация стенокардии, в целом, и определенной стенокардии, в частности, с ГЛЖ объясняется развитием относительной коронарной недостаточности. В пользу этого свидетельствует прямая корреляционная взаимосвязь ГЛЖ по данным ЭКГ с величиной депрессии сегмента ST (rs = 0,232, р = 0,031). В то же время, во всей массе больных со стенокардией и в группе больных с определенной стенокардией достоверно чаще диагностированы атеросклеротические изменения БЦА. Этот факт позволяет говорить об атеросклеротическом генезе ишемии миокарда. Описанные взаимодействия касаются исключительно классического синдрома стенокардии. При вероятной стенокардии отсутствовали достоверные ассоциации с изменениями ЭКГ и ЭХО-КГ, а также атеросклеротическими изменениями БЦА. Из этого следует вывод, что вероятная стенокардия не является проявлением истинной ишемии миокарда, а выступает в качестве клинического признака формирующейся при ревматоидном артрите воспалительно-метаболической кардиомиопатии. В пользу чего говорят выявленные взаимосвязи вероятной стенокардии с ревматоидным воспалением, показателями системы «перекисное окисление липидов - антиоксидантная защита», АГ, гиперхолестеринемией. Очевидно, вероятную стенокардию необходимо рассматривать, как преморбид кардиоваскулярной патологии атеросклеротического генеза.

Коронарные артерии методом 64-спиральной компьютерной томографии исследованы у 62 женщин, в том числе, у 40 больных РА и 22 лиц контрольной группы. Пациентки с РА, прошедшие МСКТ КА, были сопоставимы с общей когортой больных, включенных в комплексное исследование, по возрасту, менопаузе, всем классификационным характеристикам РА и проводимой терапии (р = 0,123 - 1,0). При наличии РА отмечена явная, но статистически незначимая, тенденция к более высокой частоте атеросклероза КА (п = 16; 40 %), чем в контрольной группе (п = 5; 22 %; р = 0,262). У больных РА выявлены различные проявления атеросклероза КА: сочетание атеросклеротического

стеноза с кальцнфнкацией, изолированный стеноз без кальциноза, а также изолированный кальциноз КА без признаков стенозирования просвета рис. 3.

Рис. 3. Результаты исследования состояния коронарных артерий больных РА методом 64-спиральной компьютерной томографии

Стеноз КА различной степени выраженности значительно чаще диагностирован у пациенток с РА (п = 8; 32 %), чем в контрольной группе (п = 2; 9 %; р = 0,048). Средняя степень коронарного стеноза также была достоверно больше у пациенток страдающих РА (50,6 ± 6,4 % и 20 ± 0 % соответственно, р = 0,031). Гемодинамически значимые стенозы КА (> 50 %) диагностированы только у больных РА (р = 0,014) в 6 случаях из 8, что составило 24 % от числа пациенток с РА прошедших МСКТ-КГ. ОШ выявления гемодинамически значимых стенозов КА у лиц страдающих РА = 1,3 (95 % ДИ = 1,1 — 1,6). У больных РА значительно чаще, чем в контрольной группе установлено

поражение КА в виде сочетания стеноза и кальциноза (п = 6; 24 % и n = 1; 4,5 % р = 0,049). В 2 случаях стеноза КА кальцификация отсутствовала, в том числе у пациентки с 80 % стенозом правой КА, что можно объяснить преобладанием процессов воспаления в сосудистой стенке. Еще одним специфическим признаком атеросклероза КА у женщин с РА явилось наличие множественных АТБ, которые диагностированы только при РА в 12 % случаев (р = 0,046). Более одной АТБ с локализацией в правой, левой КА и передней межжелудочковой артериях имели 3 из 8 больных РА с АТБ КА (38 %).

При РА установлена статистически незначимая тенденция к большей частоте кальцификации КА, чем в контрольной группе (п = 14,35 % n = 4, 18 %; р = 0,163). Индекс Агатстона у больных РА варьировал от 1 до 99 Ед. (25 ± 7 Ед.) и существенно не отличался от степени кальцификации КА в контрольной группе (20,5 ± 12,3 Ед.; р = 0,734).

Сопоставление результатов МСКТ КА с данными ЭКГ покоя и холтеровского мониторирования ЭКГ не выявило статистически значимых различий в группах лиц с коронарным атеросклерозом и без него.

При анализе результатов ЭХО-КГ показана взаимосвязь коронарного АС с концентрической ГЛЖ, а также с наличием митрально-папиллярной дисфункции. Установлена прямая связь концентрической ГЛЖ с размерами АТБ (rs= 0,540; р = 0,021), а также наличием множественных АТБ (rs= 0,549; р = 0,008) и их размерами (г5 = 0,725; р = 0,0001). Кроме того, концентрическая ГЛЖ коррелировала с ишемическими изменениями ЭКГ (rs= 0,325; р = 0,046).

Митрально-папиллярная дисфункция установлена у 8 больных. Семь из них имели АС КА (р = 0,004), шесть - кальциноз КА (р = 0,016). Наличие митрально-папиллярной дисфункции прямо связано с атеросклерозом КА (rs = 0,480; р = 0,002), наличием коронарного стеноза (rs = 0,418; р = 0,038) и его степенью (rs = 0,401; р = 0,047), кальцификацией КА (г5 = 0,414; р = 0,009), значением индекса Агатстона (rs= 0,443; р = 0,005), размерами АТБ (rs= 0,515; р = 0,029). Кроме того, митрально-папиллярная дисфункция была сопряжена с концентрической гипертрофией миокарда (rs= 0,330; р = 0,040).

Пациентки с кальцинозом КА были достоверно старше лиц без кальфикации (53,5 ± 1,17 и 46 ± 1,86 соответственно; р = 0,025). В то время, как возраст больных с коронарным АС и лиц с интактными КА достоверно не различался (52,3 ± 1,4 лет и 46,2 ± 2 лет соответственно, р = 0,072).

АС КА у больных РА сопровождался достоверным повышением уровня ИА, ß-ЛП, ХС-ЛПНП, ХС-неЛПВП (табл. 4). Это подтверждают и данные корреляционного анализа, установившие взаимосвязь АС КА с уровнем ХС-неЛПВП (г,= 0,336; р = 0,034), ХС-ЛПНП (г,= 0,407; р = 0,009) и ИА (г,= 0,318; р = 0,049).

Таблица 4.

Особенности показателей липидного обмена у больных РА с различным

Изменений КА Изменения КА

Показатель нет есть Р

(п = 24) (п — 16)

ОХС, ммоль/л 4,88 ± 0,24 5,45 ± 0,2 0,053

ТГ, ммоль/л 1,58 ±0,26 1,56 ± 0,17 0,6

Р-ЛП, г/л 4,74 ± 0,4 5,2 ± 0,38 0,023

ХС-ЛПНП, ммоль/л 2,69 ± 0,2 3,52 ± 0,2 0,011

ХС-ЛПОНП, ммоль/л 0,94 ± 0,2 0,71 ±0,08 0,7

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,33 ±0,08 1,2 ±0,046 0,473

ХС-неЛПВП, ммоль/л 3,5 ± 0,28 4,2 ± 0,23 0,036

ИА, Ед. 2,98 ± 0,3 3,63 ± 0,3 0,049

Показана роль дислипидемических нарушений в кальцификации КА. У больных с кальцинозом КА выявлены достоверно более высокие значения ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-неЛПВП, (3-ЛП, ИА (табл. 5). Уровень ХС-ЛПВП у лиц с кальцификацией КА, напротив, имел тенденцию к снижению (р = 0,212).

Таблица 5.

Особенности показателей липидного обмена у больных РА в зависимости от

Показатель Кальциноза КА нет, п = 26 Кальциноз КА есть, п = 14 Р

ОХС, ммоль/л 4,85 ± 0,22 5,6 ± 0,2 0,009

ТГ, ммоль/л 1,54 ±0,24 1,6 ± 0,19 0,281

3-ЛП, г/л 4,6 ± 0,37 5,5 ± 0,37 0,032

ХС-ЛПНП, ммоль/л 2,7 ±0,18 3,7 ± 0,2 0,002

ХС-ЛПОНП, ммоль/л 0,9 ± 0,2 0,75 ± 0,09 0,342

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,33 ±0,07 1,19 ±0,05 0,212

ХС-неЛПВП, ммоль/л 3,5 ± 0,26 4,4 ± 0,2 0,007

КА, Ед. 2,9 ± 0,28 3,8 ± 0,3 0,01

Корреляционный анализ также установил достоверную прямую связь показателей липидемии (ОХС, Р-ЛП, ХС-ЛПНП, ХС-неЛПВП, ИА) с кальцинозом КА и значением индекса Агатстона (rs = 0,343 - 0,489; р = 0,002 -0,015).

Полученные результаты позволяют прогнозировать атеросклеротическое поражение и кальцификацию КА у женщин больных РА по концентрации ХС-ЛПНП. Уровень ХС-ЛПНП > 2,5 ммоль/л ассоциируется с 10-кратным повышением риска коронарной патологии, в целом, и наблюдается у 100 % больных, имеющих кальцификацию КА. На основании этих данных нами впервые разработан метод оптимизации диагностики атеросклеротических

изменений КА при РА, основанный на концентрации ХС-ЛПНП (Свидетельство о депонировании и регистрации объекта авторского права, Запись в Реестре № 283 от 17.05.2012), рис. 4.

Концентрация ХС-ЛПНП в сыворотке крови

> 2,5 ммоль/л

г

< 2,5 ммоль/л

МСКТ коронарных артерий с расчетом коронарного кальция

Норма

1X1

Оценка других

показателей липидограммы

Первичная профилактика ДЛП

ДЛП

X

Первичная профилактика АС КА

Атеросклеротические бляшки и/или стенозы КА

Коронароангиография

Изолированный кальциноз КА

Вторичная профилактика АС КА

Отсутствие кальциноза и АС КА

Гемодинамически значимые стенозы

Гемодинамически не значимые стенозы

Интактные КА

Реконструктивные вмешательства на КА

Третичная профилактика АС КА

Рис. 4. Алгоритм оптимизации диагностики атеросклероза и кальциноза коронарных артерий при ревматоидном артрите и тактики ведения больных

Диагностическая чувствительность представленного метода составляет 100 %, диагностическая специфичность - 42,3 %, диагностическая эффективность - 71 %. Вероятность выявления коронарного кальциноза при отсутствии повышения ХС-ЛПНП > 2,5 ммоль/л (прогностическая ценность

отрицательного результата) в данном случае равна 0 %. Предложенный метод основан на доступной методике определения содержания ХС-ЛПНП в сыворотке крови. Практическое применение алгоритма позволит выделить пациентов с высоким риском коронарного АС и сопутствующего необлигатного кальциноза, оптимизировать процесс направления на МСКТ КА и рационализировать расходование денежных средств.

Помимо нарушений липидного обмена значимое влияние на формирование атеросклероза КА оказывает наличие менопаузы (р = 0,002) и АГ (р = 0,01). При этом, АГ была связана не только с наличием коронарного стеноза (rs = 0,514; р = 0,009), но и с его степенью (rs = 0,504; р = 0,01).

Женщины менопаузального возраста имевшие АС КА, были достоверно старше больных репродуктивного возраста с пораженными КА (54 ±1,2 лет и 45 ± 3,5 соответственно, р = 0,015). Сравниваемые группы отличались также содержанием Р-ЛП, уровень которых был достоверно выше у лиц менопаузального возраста (5,55 ± 0,4 г/л и 3,6 ± 0,35 г/л соответственно, р = 0,026). Все больные этой группы (п = 13) имели повышение содержания ХС-ЛПНП > 2,5 ммоль/л, в то время как у пациенток репродуктивного возраста этот показатель был повышен в 67 % случаев (п = 2; р = 0,032). В постменопаузальном периоде кальциноз КА был прямо связан с уровнем ХС-ЛПНП (rs = 0,445; р = 0,043). Выявлена обратная корреляционная связь АТБ КА с возрастом больных (rs = - 0,576; р = 0,019) и длительностью менопаузы (rs = -0,623; р = 0,013).

Все больные с кальцинозом и АТБ КА имели серопозитивный по РФ вариант РА (100 %). В группе лиц без кальцификации КА частота серопозитивного РА составила 84,6 % (р = 0,122), у больных с интактными КА - 76 % (р = 0,134). Выявлена тенденция к большей частоте высокой степени активности РА у женщин с кальцинозом КА (n = 11 ; 78,6 %), чем у больных без кальциноза (п = 15; 57,7 %; р = 0,187). Аналогичная тенденция наблюдалось у пациенток с АТБ КА при сравнении с женщинами без АТБ КА (п = 7; 87,5 % и n = 10; 58,8 % соответственно; р = 0,152). Более высокие титры АЦЦП установлены у женщин фертильного возраста, имеющих АС КА, чем у больных менопаузального возраста с АС КА (700 ± 271 МЕ/мл и 36,9 ± 28,4 МЕ/мл соответственно, р = 0,025).

Установлено достоверное повышение в 2,36 раза уровня ИЛ ip у лиц с АС КА (45,5 ± 12,8 пг/мл и 19,2 ± 3,3 пг/мл соответственно; р = 0,046). У больных с кальцинозом КА, независимо от наличия АТБ, уровень ИЛ ip был достоверно выше, чем у лиц без кальцификации (50,3 ± 14, пг/мл и 18,6 ± 3, пг/мл соответственно; р = 0,013). Более высокое содержание ИЛ ip в сыворотке крови коррелировало с АС КА (rs = 0,324; р = 0,044). При этом установлена связь концентрации данного провоспалительного цитокина, как с наличием и степенью кальциноза КА (rs = 0,404 и р = 0,011 rs = 0,406; р = 0,012 соответственно), так и с размерами АТБ КА (rs = 0,61; р = 0,009). Обращает на себя внимание достоверная сопряженность повышенного уровня ИЛ ip с индексом HAQ (rs = 0,413; р = 0,009) и высокой степенью ФНС (rs = 0,375; р =

0,019). Следовательно, высокая концентрация ИЛ 1(3 ассоциируется с более тяжелым течением РА, осложняющимся развитием коронарного атеросклероза.

У лиц с АС КА установлено достоверное снижение активности СОД по сравнению с больными без коронарного АС (0,84 ± 0,09 у.е./мл и 1,1 ± 0,05 у.е./мл соответственно; р = 0,021). Активность СОД у больных с кальцификацией КА составила 0,8 ± 0,09 у.е./мл против 1,1 ± 0,05 у.е./мл у пациенток без кальциноза КА (р = 0,005). При корреляционном анализе выявлена отрицательная связь наличия кальциноза и индекса Агатстона с активностью СОД (rs= - 0,452; р = 0,003 и rs= - 0,371; р = 0,02 соответственно). Показано также, что у женщин репродуктивного возраста степень кальциноза КА тем выше, чем ниже активность СОД (rs = - 0,534; р = 0,019).

Согласно результатам дисперсионного анализа значимое влияние на наличие коронарного атеросклероза при РА оказывают 5 показателей (табл. 6): активность СОД, наличие менопаузы, уровень ХС-ЛПНП, наличие остеопороза, уровень ИЛ ip.

Таблица 6.

Результаты дисперсионного анализа факторов, ассоциированных с

Показатель Г - критерий Р

СОД, у.е./мл 9,479 0,004

Менопауза 9,252 0,005

ХС-ЛПНП, ммоль/л 7,726 0,009

Остеопороз 4,118 0,049

ИЛ 13, пг/мл 4,112 0,049

С кальцинозом КА значимая взаимосвязь установлена также для пяти факторов (таблица 7): активности СОД, повышение уровня ХС-ЛПНП, в том числе, выше 2,5 ммоль/л (верхнего предела нормы для больных с высоким кардиоваскулярным риском), наличия менопаузы, уровень ИЛ 1р.

Таблица 7.

Результаты дисперсионного анализа факторов, ассоциированных с

Показатель F —критерий Р

СОД, у.е./мл 10,311 0,003

ХС-ЛПНП, ммоль/л 8,963 0,005

ХС-ЛПНП > 2,5 ммоль/л 7,352 0,010

Менопауза 6,180 0,018

ИЛ 13, пг/мл 4,946 0,033

Дискриминантный анализ позволил составить уравнение прогнозирования АС КА у женщин страдающих РА. Путем пошагового исключения незначимых факторов была составлена функция с наиболее высокими показателями ее значимости: собственное значение = 1,221, лямбда Уилкса = 0,450, % = 26,337, каноническая корреляция = 0,741, р = 0,0001. о АС кд = - 5,889 - 0,841 х ХС-ЛПНП - 1,040 х АГ + 0,233 х ИМТ + 2,768 х СОД,

где D ас ка - дискриминантная функция для атеросклероза КА Центроид для группы лиц с атеросклерозом КА = -1,231 Центроид для группы с интактными КА = 0,938

При расчете апостериорной вероятности наличия атеросклероза КА ложноотрицательный результат получен у 1 из 16 пациенток, что составило 6,3 %. Корректное распределение пациентов, в целом, по группам = 83,8 %.

Каротидный атеросклероз при РА выявлен в 86,8 % (п = 79). У лиц контрольной группы - достоверно реже ( п = 13; 59 % соответственно, р = 0,005), рис. 5. Значимо чаще у больных РА диагностировано утолщение КИМ БЦА (п = 64; 70 % и п = 5; 22,7 % соответственно, р = 0,0001), достоверно больше была и толщина КИМ БЦА (0,91 ± 0,02 мм и 0,79 ± 0,046 мм соответственно, р = 0,004). Наиболее часто при РА эти изменения наблюдались в общих и внутренних сонных артериях (п = 26 и п = 12 соответственно).

100 90 -80 70 60 S 50 40 30 20 f-10 о

86,8

70

59

44

22,7 20

ГШ

15

20,8_

25

22,7

.13,И

АС БЦА Утоп КИМ АТБ Стеноз НДСС Извитость О РА О контроль

Примечание. * - р < 0,05

Рис. 5. Особенности атеросклеротических изменений БЦА у больных РА

При анализе традиционных факторов кардиоваскулярного риска у больных с разными формами каротидного атеросклероза (табл. 8) выявлена тенденция к более высоким показателям окружности талии и окружности бедер во всех группах лиц с атеросклерозом БЦА по сравнению с больными с интактными БЦА. Однако, достоверные отличия установлены лишь для окружности бедер женщин с извитостью и АТБ БЦА, а также для всей когорты больных с атеросклерозом БЦА.

Из лабораторных показателей, включенных в анализ, статистически значимые отличия выявлены лишь для уровней гликемии и общей кальциемии. Значения данных показателей во всех группах варьировали в пределах общепринятых норм. Тем не менее, средний уровень глюкозы крови в подавляющем большинстве групп больных с патологическими изменениями БЦА был достоверно выше, чем у лиц с нормальными каротидными артериями. Общая кальциемия была выше у больных с АТБ и извитостью БЦА. Установлено наличие прямой связи каротидного АС с ожирением (г3 = 0,231; р

= 0,029), величиной окружности бедер (г5 = 0,258; р = 0,019), уровнем гликемии (г5 = 0,254; р = 0,017). Толщина КИМ БЦА была тем выше, чем больше было значение окружности бедер (г5 = 0,239; р = 0,030). Наличие патологической извитости БЦА было сопряжено с общей кальциемией (г5 = 0,415; р = 0,012).

Таблица 8.

Средние значения традиционных факторов кардиоваскулярного риска у _женщин больных РА с различными проявлениями АС БЦА._

Фактор Стати стичес АС Утолще АТБ Извитое НДСС Стеноз Интакт

риска кие БЦА, ние БЦА, ть БЦА, БЦА, БЦА, ные

показатели п = 79 КИМ п= 18 п = 40 п= 19 п= 14 БЦА,

БЦА, п= 12

п = 64

Возраст, годы М 51,6 51,2 50,9 51,4 52,2 49 49

m 0,7 0,8 1,5 0,9 1,5 1,2 1,7

Р 0,125 0,336 0,573 0,264 0,459 0,624 -

ОТ, см М 89,2 89,6 90,2 88,3 88,9 91 83,5

ш 1,4 1,5 3,5 2 2,2 4 3,9

Р 0,095 0,212 0,329 0,271 0,227 0,288 -

ОБ, см М 106,5 106,8 108,2 106,1 103,4 107,6 99,7

ш 1 1,2 2,9 1,4 1,5 3,2 2,8

Р 0,012 0,020 0,054 0,035 0,122 0,086 -

Глюкоза, ммоль/л М 5,64 5,7 4,9 5 4,75 5 4,6

m 0,7 0,8 0,19 0,15 0,16 0,2 0,09

Р 0,018 0,037 0,03 0,034 0,269 0,009 -

Общий кальций, ммоль/л М 2,35 2,34 2,5 2,48 2,02 2,45 2,29

ш 0,06 0,08 0,07 0,04 0,2 0,06 0,06

Р 0,064 0,148 0,049 0,029 0,610 0,149 -

САД, мм рт ст М 121,8 121,4 122,7 119,7 121,2 120,5 125,5

m 1,7 1,9 3,5 2,5 3,7 4,5 9,4

Р 0,672 0,882 0,747 0,889 0,905 0,972 -

ДАД, мм рт ст М 77,4 78 77,7 77,5 77,1 77 76,4

m 1 1,2 2,1 1,4 2,4 2,7 3,9

Р 0,259 0,509 0,604 0,592 0,752 0,770 -

Примечание: М - среднее арифметическое, m - средняя ошибка среднего арифметического, р - уровень достоверности по U-критерию Манна-Уитни при сравнении с группой «Интактные БЦА».

У всех пациенток с АС БЦА установлены проатерогенные изменения липидного профиля, характеризующиеся повышением содержания атерогенных и снижением антиатерогенных фракций ХС, повышением ИА (табл. 9).

Значения транспортных белков Ano Al и Ano В у лиц с интактными и измененными БЦА не различались (155,4 ± 7,0 и 147,9 ± 8,1 ммоль/л; р = 0,898 и 75,4 ± 7,1 и 81,9 ± 6; р = 0,700 соответственно). Соотношение этих белков также было сопоставимо в сравниваемых группах (2,06 ± 0,2 и 1,99 ± 0,15 соответственно, р = 0,369). Не выявлено отличий в уровнях Ano Al и Ano В, их соотношении у больных с различным статусом БЦА.

Таблица 9.

Особенности лииидемии у больных РА с различными проявлениями АС БЦА

Показатель Статистичес АС Утолще АТБ Извитое ндсс Стеноз Интакт

кие БЦА, ние БЦА, ть БЦА, БЦА, БЦА, ные

показатели п = 79 КИМ п= 18 п = 40 п — 19 п= 14 БЦА,

БЦА, п= 12

п = 64

ХС, ммоль/л М 5,2 5,23 5,5 5,19 4,87 5,45 4,7

т 0,13 0,13 0,24 0,19 0,24 0,3 0,18

Р 0,117 0,63 0,013 0,164 0,655 0,080 -

ТГ, ммоль/л М 1,5 1,48 1,5 1,6 1,29 1,58 1,05

ш 0,1 0,08 0,12 0,16 0,1 0,13 0,1

Р 0,013 0,010 0,016 0,021 0,128 0,010 -

ХС-ЛПНП, ммоль/л М 3,25 3,34 3,58 3,17 3 3,55 2,86

т 0,12 0,12 0,24 0,16 0,24 0,29 0,17

Р 0,201 0,090 0,031 0,328 0,626 0,100 -

ХС-ЛПОНП М 0,7 0,68 0,7 0,75 0,58 0,72 0,48

т 0,05 0,03 0,06 0,09 0,05 0,06 0,05

Р 0,013 0,009 0,016 0,020 0,133 0,010 -

ХС-неЛПВП, ммоль/л М 3,99 4 4,3 3,96 3,6 4,27 3,33

т 0,14 0,14 0,26 0,2 0,26 0,32 0,2

Р 0,074 0,036 0,013 0,095 0,570 0,048 -

р-лп, моль/л М 5 4,9 5,2 5,1 4,8 5,46 3,8

т 0,17 0,15 0,3 0,28 0,3 0,33 0,22

Р 0,002 0,002 0,001 0,003 0,030 0,001 -

ИА, Ед. М 3,4 3,4 3,7 3,37 2,96 3,75 2,5

т 0,16 0,16 0,3 0,22 0,27 0,35 0,2

Р 0,018 0,009 0,013 0,025 0,300 0,018 -

хс-лпвп, ммоль/л М 1,2 1,21 1,2 1,22 1,25 1,18 1,37

т 0,02 0,02 0,05 0,03 0,04 0,38 0,45

Р 0,005 0,005 0,018 0,014 0,046 0,012 -

Примечание: М - среднее арифметическое, т - средняя ошибка среднего арифметического, р - уровень достоверности по и-критерию Манна-Уитни при сравнении с группой «Интактные БЦА».

Титры АЦЦП в сравниваемых группах были сопоставимы и составили 402 ± 71 МЕ/мл при АС БЦА и 244,6 ± 135,4 МЕ/мл у больных с нормальными БЦА (р = 0,872). Уровень РФ также не различался (114,7 ± 28,5 при патологии БЦА и 81,4 ± 21,4 при интактных БЦА; р = 0,901). Однако, показана прямая связь наличия утолщения и величины КИМ с серопозитивностью по РФ (г5 = 0,230; р = 0,028 и г5 = 0,235; р = 0,025 соответственно) и титром РФ (г5 = 0,250; р = 0,020 и г5 = 0,274; р = 0,011 соответственно). У больных с АТБ БЦА установлена более длительная утренняя скованность, чем у женщин с интактными БЦА (2,54 ± 0,4 час. и 1,9 ± 0,5 час. соответственно; р = 0,049) и более значительные функциональные нарушения, оцененные по НАР (1,27 ± 0,16 бал. и 0,85 ±0,14 бал. соответственно; р = 0,004). Наличие и толщина АТБ прямо коррелировали со степенью ФНС (г3 = 0,211; р = 0,044 иг, = 0,224; р = 0,033 соответственно), индексом НАС} (г5 = 0,219; р = 0,039 и г5 = 0,212; р =

0,046 соответственно). Больные РА с АТБ БЦА имели более высокий уровень ФНО а, чем пациентки с нормальными БЦА (15 ± 2,1 пг/мл и 9,1 ± 1,7 пг/мл соответственно, р = 0,049).

Дискриминантное уравнение для атеросклеротического поражения БЦА состоит из 2 переменных: возраста, который согласно F-критерию оказывает наиболее сильное влияние, и ХС-ЛПВП.

D АС БЦА = - 4,723 - 2,617 х ХС-ЛПВП + 0,155 х возраст Центроид для атеросклероза БЦА = 0,256 Центроид для интактных БЦА = -1,793

Собственное значение функции небольшое (0,471). Лямбда Уилкса, напротив, высокая (0,680). Тем не менее, уравнение имеет значительный показатель % (29,717) и высокий уровень достоверности (р = 0,0001). Кроме того, данная функция обладает высокой точностью прогнозирования (82,6 %). Незначительное собственное значение и высокий показатель лямбды Уилкса лишь демонстрирует сложность патогенетических ассоциаций и полиморфизм атерогенеза при РА, которые не представляется возможным уложить в одно линейное уравнение. Этот довод подтверждает дисперсионный многофакторный анализ. Как видно из таблицы 10, наиболее значимое влияние на утолщение КИМ БЦА оказывает серопозитивность по РФ. Большой вклад вносит наличие менопаузы. АГ, абдоминальное ожирение, повышение ХС-неЛПВП > 3,6 ммоль/л, эрозивный РА в данной модели не имеют самостоятельного значения. Однако, их сочетание между собой и с другими анализируемыми факторами оказывает статистически значимое влияние на утолщение КИМ БЦА.

Таблица 10.

Результаты дисперсионного анализа факторов, ассоциированных с утолщением

стенок БЦА при ревматоидном артрите (F - критерий = 2,309; р = 0,003)

Показатель F — критерий Р

Серопозитивный по РФ вариант РА 10,411 0,002

Наличие менопаузы 7,481 0,009

АГ 0,138 0,712

Повышение ХС-неЛПВП > 3,6 ммоль/л 3,061 0,087

Абдоминальное ожирение 0,273 0,762

Эрозивный вариант РА 0,007 0,935

АГ + эрозивный вариант РА 4,716 0,035

АГ + ХС-неЛПВП > 3,6 ммоль/л 4,195 0,047

Абдоминальное ожирение + эрозивный вариант РА 4,141 0,048

Из 40 больных РА АС БЦА и/или АС КА выявлен у 35 пациенток (87,5 %). Атеросклероз БЦА диагностирован в 2 раза чаще, чем атеросклероз КА (85 % и 40 % соответственно). Значительная часть больных (37,5 %) имела сочетанное поражение брахиоцефальных и коронарных артерий (рис. 6).

Рис. 6. Структура поражений брахиоцефальиых и коронарных артерий у женщин больных ревматоидным артритом По данным дисперсионного анализа (табл. 11) наиболее значимыми факторами, ассоциированными с сочетанным коронарным и каротидным АС, являются возраст и наличие менопаузы. Далее следуют число болезненных суставов, высокая степень активности РА и уровень индекса НАС?. Меньшим влиянием обладают уровень общего холестерина и ХС-ЛПНП.

Таблица 11.

Результаты дисперсионного анализа факторов, ассоциированных с сочетанным

Показатель F-критерий Р

Возраст, годы 40,117 0,0001

Наличие менопаузы 23,263 0,001

Число болезненных суставов 11,535 0,003

Высокая степень активности РА 9,842 0,006

HAQ 9,607 0,007

Общий холестерин 8,104 0,011

ХС-ЛПНП 7,202 0,016

DAS 28-4 5,648 0,029

Установлено достоверное снижение МПКТ и Т-всоге шейки бедра, области Варда и общего показателя проксимального отдела бедра у пациенток, имеющих утолщение КИМ БЦА (рис. 7). В этой же группе больных при сравнении с пациентками без АС БЦА выявлено статистически значимое снижение МПКТ (0,98 ± 0,019 г/см2 и 1,05 ± 0,043 г/см2 соответственно, р = 0,032) и Т-Бсоге (-1,22 ± 0,016 ст. отк. и -0,68 ± 0,36 ст. отк. соответственно, р = 0,037) первого поясничного позвонка.

-1,58

□ Утолщ КИМ БЦА □ интактные БЦА

Примечание. * - р < 0,05 Рис. 7. Показатели костной плотности проксимального отдела бедра у больных РА с

утолщением КИМ БЦА

Дисперсионный анализ (табл. 12) выявил значимый вклад в наличие сочетанных изменений МПКТ и БЦА шести факторов: менопаузы, возраста, концентрации Ano В и отношения Ano Al к Ano В, а также числа припухших суставов и активности супероксидцисмутазы.

Таблица 12.

Результаты дисперсионного анализа факторов, ассоциированных с одновременным наличием ОП и утолщения КИМ БЦА

у больных РА (F - критерий = 1,992; р = 0,030)

Показатель F - критерий Р

Наличие менопаузы 10,036 0,002

Ano Al/ Ano В, Ед. 9,053 0,006

Ano В, ммоль/л 8,517 0,008

Возраст, годы 7,101 0,009

ЧПС, п 4,905 0,030

СОД, у.е./мл 4,350 0,040

Уравнение дискриминантной функции для сочетания ОП и каротидного атеросклероза представлено в виде:

О оп+асбца= 2,862 + 1,867 х менопауза + 1,338 х поздняя клиническая стадия РА - 0,150 х ИМТ Центроид для группы ОП + АС БЦА = 1,154

Центроид для группы без сочетанного поражения МПКТ и БЦА = -0,293

Как видно из уравнения дискриминирующей функции, с ОП и утолщением КИМ БЦА ассоциируются наличие менопаузы и поздней клинической стадии РА. ИМТ в данном случае имеет отрицательный, но небольшой коэффициент. Это уравнение характеризуется большим значением лямбды Уилкса (0,743) и небольшим собственным значением уравнения (0,346). Каноническая корреляция = 0,507. Тем не менее, модель имеет большое значение %2 (22,914) при высоком уровне достоверности (0,0001).

Прогностическая значимость = 77,6 %. Апостериорно ложноотрицательные результаты установлены у 3 из 17 больных (17,6 %).

При наличии коронарного АС или кальциноза наблюдается достоверное снижение МПКТ и Т-Бсоге, как в области 1-го и 2-го поясничных позвонков, так и суммарного показателя поясничного отдела позвоночника (табл. 13).

Таблица 13.

Показатели минеральной плотности костной ткани поясничного отдела

позвоночника у больных РА в зависимости от статуса коронарных артерий

Показатель Статистич Коронарный Кальциноз КА, Интактные КА,

еские атеросклероз п= 13 п = 23

показател и п= 14

МПКТ 1Л, г/см3 М ± m 0,93 ± 0,026 0,93 ± 0,03 1,04 ±0,025

Р 0,021 0,022 -

Т-эсоге Ы, ст. отк. М±ш -1,7 ±0,2 -1,67 ±0,23 -0,76 ±0,21

Р 0,015 0,017 -

МПКТ 12, г/см3 М ± m 1 ± 0,03 1 ± 0,03 1,1 ±0,03

Р 0,027 0,019 -

Т-5СОГС Ь2, ст. отк. М±ш -1,6 ±0,27 -1,7 ±0,28 -0,76 ± 0,23

Р 0,029 0,018 -

МПКТ позв-ка М ± m 1 ± 0,03 1 ± 0,04 1,13 ±0,03

общая, г/см3 Р 0,032 0,032 -

Т-ясоге позв-ка М±гп -1,3 ±0,28 -1,3 ±0,3 -0,39 ± 0,24

общий, ст. отк. Р 0,034 0,036 -

Примечание: р — уровень достоверности по и-критерню Манна-Унтни при сравнении с группой «Интактные КА».

У лиц с коронарным АС при сравнении с женщинами с интактными КА выявлено достоверное снижение МПКТ (0,86 ± 0,04 г/см2 и 0,95 ± 0,025 г/см2 соответственно, р = 0,042) и Т-эсоге (-0,96 ± 0,3 ст. отк. и - 0,22 ± 0,2 ст. отк. соответственно, р = 0,038) в области шейки бедра. Индекс Агатстона был достоверно выше у больных, имеющих ОП любой локализации, чем у лиц без ОП (23,75 ± 12 Ед. и 4,6 ± 2 Ед. соответственно, р = 0,036).

На одновременное наличие ОП/остеопении и АС КА наибольшее влияние оказывало наличие менопаузы (Б - критерий = 10,537, р = 0,003), уровень ХС-ЛПНП (Р - критерий = 6,136, р = 0,018), и возраст больных (Б - критерий = 5,268, р = 0,028).

5-летнее проспективное наблюдение за 62 женщинами больными РА установило достоверный прирост лиц, имеющих снижение МПКТ (п = 48; 77,4 % и п = 54; 87,1 %, р = 0,031), рис. 8. Выявлена явная, но статистически незначимая тенденция к увеличению доли лиц с ОП на 13 % (п = 20; 32 % и п = 28; 45 %, р = 0,077). Количество больных с остеопенией достоверно не изменилось (п = 28; 45,2 % и п = 26; 41,9 %, р = 0,815). Прогрессирующее течение остеопенического синдрома наблюдалось у 50 больных (81 %). Более, чем в половине случаев, оно диагностировано в области проксимального отдела бедра (54 %) и в области Варда (58 %). По суммарному показателю МПКТ поясничного отдела позвоночника прогрессирующее течение также

приближалось к половине случаев (46 %), но наиболее часто установлено в районе второго поясничного позвонка (61 %).

Рис. 8. Изменения состояния минеральной плотности костной ткани у женщин больных

РА в течение пяти лет

Установлено достоверное увеличение лиц с ОП в числе больных постменопаузального возраста с 46,7 % (п = 14) до 66,7 % случаев (п = 20), р = 0,031. В этой группе выявлено значимое снижение МПКТ и Т-критерия в области шейки бедра (с 0,87 ± 0,037 г/см2 до 0,81 ± 0,033 г/см2, р = 0,021 и с -0,91 ± 0,31 ст. отк. до -1,38 ± 0,28 ст. отк., р = 0,041 соответственно) и области Варда (с 0,71 ± 0,046 г/см2 до 0,63 ± 0,034 г/см2, р = 0,0001 и с -1,53 ± 0,35 ст. отк. до -2,17 ± 0,26 ст. отк., р = 0,001 соответственно). Доля лиц с прогрессирующим течением остеопенического синдрома проксимального отдела бедра была достоверно больше среди постменопаузальных больных, чем среди лиц фертильного возраста (п = 23; 75 % против п = 11; 36 %, р = 0,005). ОР прогрессирования ОП проксимального отдела бедра при нахождении в постменопаузальном возрасте = 5,4 [95 % ДИ = 1,6 -18].

Пациентки с установленными в конце исследования нарушениями МПКТ шейки бедра (ОП или остеопения) имели в начале наблюдения более высокие показатели клинико-лабораторной активности РА. У женщин с ОП отмечено значимое повышение ЧБС, СОЭ, СРБ при сопоставлении с лицами с нормальной МПКТ и остеопенией. Больные с впервые развившимся остеопеническим синдромом имели значительно более высокие уровни СРБ (15,9 ± 3,1 мг/дл), чем женщины, МПКТ которых не претерпела отрицательной динамики и осталась в пределах нормальных значений (5,45 ± 0,6 мг/дл, р = 0,008). Серопозитивность по РФ сопровождалась выраженным снижением костной плотности в области шейки бедра, области Варда, первого поясничного позвонка, а также суммарных показателей минерализации поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра (табл. 14). Все пациентки с

прогрессирующим течением остеопенического синдрома в области шейки бедра, имели серопозитивный РА (п = 11; 36 %, р = 0,019).

Таблица 14.

Динамика показателей остеоденситометрии у больных РА в зависимости от _серопозитивности по РФ (М ± ш)__

Показатель Серопозитивн ый РА, п = 30 Серонегативны й РА, п = 32 Ри

Д МПКТ шейки бедра, г/см3 0 ± 0,009 0,05 ± 0,013 0,002

Д Т-эсоге шейки бедра, ст. отк. -0,01 ± 0,073 0,42 ±0,1 0,006

Д МПКТ области Варда, г/см3 -0,05 ± 0,008 0± 0,014 0,002

Д Т-эсоге области Варда, ст. отк. -0,39 ± 0,062 0,02 ± 0,1 0,004

Д г-Бсоге области Варда, ст. отк. -0,23 ± 0,066 0,07 ±0,12 0,027

Д МПКТ бедра общая, г/см3 -0,04 ± 0,006 0 ± 0,009 0,005

Д Т-эсоге бедра общая, ст. отк. -0,31 ±0,043 -0,02 ± 0,075 0,003

Д МПКТ Ы, г/см3 -0,02 ±0,011 0,04 ±0,018 0,011

Д Т-Бсоге Ь1, ст. отк. -0,13 ±0,086 0,31 ±0,16 0,021

Д МПКТ позвоночника общая, г/см3 -0,04 ± 0,008 0,01 ±0,015 0,019

Д Т-эсоге позвоночника общий, ст. отк. -0,29 ± 0,067 0,11 ±0,13 0,007

Примечание: ри - уровень достоверности по U-критерию Манна-Уитни

ГК-терапия оказывала негативное действие на костную ткань. Анализ 5-летней динамики выявил достоверное уменьшение МПКТ, Т- и Z-score области Варда и второго поясничного позвонка у пациенток, получавших ГК по сравнению с женщинами, не принимавшими ГК (р = 0,01 — 0,021). В начале исследования 75% больных (п = 42), принимавших ГК, имели остеопенический синдром. В итоге 5-летнего наблюдения доля пациенток со снижением МПКТ в этой группе лиц увеличилась на 11 % (п = 6, р = 0,031) и составила 86 % (п = 48).

В группе лиц с гиперхолестеринемией установлена тенденция к увеличению доли пациенток с остеопеническим синдромом с 50 % (п = 13) до 70 % (п = 19, р = 0,125). При этом число женщин с ОП осталось прежним (п = 8, 30 %). Основные потери костной массы при гиперхолестеринемии установлены в области большого вертела, первого и второго поясничного позвонков. У лиц с гиперхолестеринемией достоверно чаще, чем у женщин с нормальным содержанием ОХС установлено прогрессирующее течение остеопенического синдрома в области первого (п = 24; 63 % и п = 6; 25 %, р = 0,030) и второго (п = 30; 79 % и п = 24; 42 %, р = 0,019) поясничных позвонков.

Повышение уровня ХС-ЛПНП было сопряжено с большей отрицательной динамикой МПКТ, Т-критерия и Z-критерия суммарного показателя проксимального отдела бедра, а также МПКТ второго поясничного позвонка (Р = 0,013 - 0,04). У больных с уровнем ХС-ЛПНП выше 3,0 ммоль/л достоверно чаще диагностировано прогрессирование остеопенического синдрома проксимального отдела бедра и поясничного отдела позвоночника, чем у лиц с нормальным содержанием ХС-ЛПНП (п = 29; 82 % и п = 11; 42 % соответственно, р = 0,016 - для бедра и п = 29; 83 % и п = 10; 37 %

соответственно, р = 0,005 - для позвоночника). Таким образом, при исходном уровне ХС-ЛПНП выше 3,0 ммоль/л ОР прогрессирования остеопенического синдрома бедра = 2,64 (95 % ДИ = 1,5 - 4,6), ОР прогрессирования остеопенического синдрома позвоночника = 2,89 (95 % ДИ = 1,6 — 5,16).

Достоверный прирост случаев ОП выявлен в группе лиц с АГ (с п = 12 до п = 18, р = 0,031). У больных с АГ остеопороз в итоге 5-летнего наблюдения установлен чаще, чем у пациенток без АГ (п = 18; 60 % и п = 12, 37 % соответственно, р = 0,023). ОР развития ОП у больных РА при сопутствующей АГ = 3,3 (95 % ДИ = 1,2 - 9,4). Женщины с впервые возникшим остеопеническим синдромом страдали АГ чаще, чем больные со стабильной нормальной МПКТ (п = 4; 67 % и п = 4; 50 % соответственно, р = 0,05). При наличии АГ прогрессирующее течение остеопенического синдрома проксимального отдела бедра установлено значимо чаще, чем у женщин с нормальным АД (п = 19; 59 % и п = 13, 43 % соответственно, р = 0,005).

Результаты 5-летнего проспективного наблюдения позволили нам выделить дополнительные факторы риска развития и прогрессирования костных потерь у женщин больных РА, не входящие в принятую классификацию (Насонов E.JL, 2003). Общие: наличие менопаузы; дислипидемичесие нарушения, проявляющиеся в повышении концентрации ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ, ХС-ЛПОНП; АГ. И «РА-ассоциированные»: серопозитивность по РФ; повышение уровня С-реактивного белка.

Сформированные для исследования эффективности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината (препарата мексидол) группы были сопоставимы по подавляющему большинству изучаемых параметров активности РА, КЖ и клинических проявлений депрессии (табл. 15, р = 0,127 - 1,0). Исключение составила утренняя скованность, которая исходно была достоверно меньше в группе «мексидола», чем в группе «активной плацебо-терапии» (р = 0,038). Единичные различия подобного рода допускаются в контролируемых исследованиях при условии сопоставимости групп по интегральным показателям клинического статуса, которые в данном случае представлены DAS 28-4, HAQ, EQ-5D, ИУЖ, общим баллом шкалы депрессии Бека.

Двухнедельная стандартная терапия РА с использованием цитостатиков и НПВП вызвала позитивную клинико-лабораторную динамику РА, улучшение соматических шкал качества жизни («одевание и уход за собой», «вставание», «прием пищи», «сила кистей» по HAQ и «боль/дискомфорт» по EQ-5D), а также HAQ - индекса (табл. 15). Это свидетельствует об эффективности действующей стандартной базисной терапии РА. Включение мексидола в комплексную двухнедельную терапию РА способствовало более выраженному улучшению параметров активности РА, уменьшению выраженности болевого синдрома (как по ВАШ, так и по EQ-5D), улучшению КЖ больных (снижению шкалы «вставание» и специфического HAQ - индекса и повышению EQ-5D-термометра).

Таблица 15.

Влияние мекеидола на активность ревматоидного артрита, регресс суставного _синдрома, депрессивную симптоматику и качество жизни (М ± ш)_

Показатель Активная плацебо-терапия, п = 31 Мексидол, п = 31

До лечения После 2-недельного лечения До лечения После 2-недельного лечения

Группа 1 2 3 4

Клинико-лабораторные показатели активности ревматоидного артрита

СОЭ, мм/ч 28,7 ±3,5 24 ± 2,9* 23,2 ± 2,8 19,3 ±2,3**

DAS 28-4, баллы 6,2 ±0,19 5,8 ±0,19* 6,1 ±0,17 4,6 ±0,19**

ЧБС 18,6 ± 1,4 16 ± 1,4* 20,5 ± 1,1 8,8 ± 1**

ЧПС 8,13 ± 1 6,4 ± 1* 6,9 ± 0,8 2 ±0,5**

Боль по ВАШ, мм 66,8 ± 3,4 52,6 ±3,5* 62,9 ± 3,2 40,6 ±2,8**

Утренняя скованность, часы 3,4 ± 0,4 2,6 ±0,3* 2,13 ±0,3 0,7 ±0,15**

Индекс удовлетворенности жизнью (баллы)

Общий балл | 25,7 ±1,3 | 26,5 ±1,4 | 24,3 ±1,3 I 26,8 ±1,6

Качество жизни (баллы опросника НА(3)

Одевание и уход за собой 1,1 ±0,12 0,9 ± 0,09* 1,13 ±0,09 0,65 ±0,1

Вставание 1,26 ±0,13 1 ± 0,09* 1,16 ± 0,11 0,65 ±0,13**

Прием пищи 1,55 ±0,17 1,26 ±0,15* 1,81 ±0,12 1 ± 0,09

Прогулки 1,1 ±0,16 0,9 ±0,12 1 ±0,11 0,65 ± 0,09

Гигиена 1,29 ±0,13 1 ±0,13 1,26 ±0,14 0,9 ±0,16

Достижимый радиус действия 1,26 ±0,15 1,2 ±0,16 1,52 ±0,19 0,9 ± 0,1

Сила кистей 1,77 ±0,17 1,42 ±0,16* 1,77 ±0,17 1,16 ± 0,12

Прочие виды деятельности 1,48 ±0,15 1,26 ±0,09 1,42 ±0,15 1,03 ±0,11

НАО-индекс 1,34 ±0,1 1,1 ±0,09* 1,37 ±0,09 0,87 ±0,08**

Качество жизни (баллы опросника EQ-5D)

Подвижность 2 ± 0 1,96 ±0,04 2 ± 0 1,8 ±0,09

Уход за собой 1,87 ±0,07 1,78 ±0,09 2 ± 0 1,7 ±0,1

Привычная повседневная деятельность 2,1 ± 0,06 1,91 ±0,09 2,1 ±0,07 1,8 ±0,09

Боль / Дискомфорт 2,35 ± 0,2 2,09 ± 0,06* 2,4 ±0,11 1,9 ±0,07**

Тревога / Депрессия 1,87 ±0,1 1,74 ±0,09 1,9 ±0,12 1,6 ±0,11

Е0-5О- индекс 0,3 ± 0,06 0,5 ± 0,04* 0,3 ± 0,07 0,62 ± 0,03

Е0-5О- термометр 53,26 ± 3,6 57,2 ±4 62,6 ± 2,3 74 ±2,8**

Примечания:* - различия достоверны по отношению к исходным показателям в группе «активная плацебо-терапия» (р < 0,05; парный критерий Вилкоксона).

** - однонаправленные достоверные различия с исходными величинами в группе Мекеидола (р < 0,05; парный критерий Вилкоксона) и с конечными показателями группы «активная плацебо-терапия» (р < 0,05; и-критерий Манна-Уитни).

Полученные данные позволяют рассматривать мексидол, как средство, эффективно потенцирующее базисную терапию РА. Это иллюстрируется более выраженным снижением активности РА и сопутствующим улучшением КЖ по данным специфического опросника НА(2 (табл. 16).

Таблица 16.

Сопоставление терапевтической эффективности в группе больных РА получавших мексидол и группе «активной плацебо-терапии»_

Активная плацебо-терапия, п = 31 Мексидол, п = 31 Р

Оценка эффективности терапии по ОА8 (критерии ЕиЬАЯ)

Умеренный эффект 5 16 0,007

Хороший эффект 0 0 0,889

Оценка эффективности терапии по индексу ЕО-50

Минимальные изменения Е0-5Э 2 6 0,118

Удовлетворительные изменения Е0-5О 0 0 0,82

Выраженные изменения Е0-5О 8 8 0,76

Оценка эффективности терапии по индексу НАО

Минимальные изменения НАО 3 5 0,707

Удовлетворительные изменения НАО 11 19 0,042

Выраженные изменения НАО 1 2 1,0

Все позитивные изменения НАО 15 26 0,007

Примечание: Показатели представлены количеством больных, у которых был выявлен признак, обозначенный в соответствующей строке таблицы; межгрупповые сопоставления проведены с использованием точного критерия Фишера

В целом, проведенное комплексное обследование женщин больных РА продемонстрировало высокую распространенность кардиоваскулярной патологии и позволило выявить характерные признаки АС КА и БЦА в аспекте их взаимосвязи с клиническими и инструментальными особенностями состояния миокарда и факторами кардиоваскулярного риска (рис. 9). Установлено, что коронарный, каротидный АС и ОП при РА являются взаимосвязанными патологическими процессами, имеющими ряд общих модифицируемых факторов риска. Введение оригинального отечественного лекарственного препарата мексидол в схему комплексного лечения женщин больных РА сопровождается снижением активности РА, уменьшением болевого синдрома и соматизированных проявлений депрессии, улучшением КЖ.

Рис. 9. Клинико-патогенетические взаимосвязи ревматоидного артрита, кардиоваскулярной патологии атеросклеротического генеза и остеопороза у женщин

ВЫВОДЫ

1. Ревматоидный артрит у женщин характеризуется высокой частотой атеросклеротического поражения брахиоцефальных и коронарных артерий. Превалирует поражение брахиоцефальных артерий. Второе место по частоте занимает сочетанный атеросклероз брахиоцефального и коронарного бассейна. Значительно реже наблюдается изолированный коронарный атеросклероз. Преобладающим признаком атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий является утолщение комплекса «интима-медиа». Коронарный атеросклероз коморбидный РА реализуется в трех формах: коронарный кальциноз не связанный со стенозом, атеросклеротический стеноз не связанный с кальцинозом и стеноз сочетанный с кальцинозом. Особенности атеросклероза коронарных артерий при ревматоидном артрите заключаются в большей степени коронарного стеноза, развитии гемодинамически значимых стенозов и образовании множественных атеросклеротических бляшек.

2. Стенокардия напряжения с высокой частотой выявлена у женщин страдающих РА. Определенная стенокардия напряжения диагностирована у трети пациенток. В четверти случаев стенокардия установлена впервые. При определенной стенокардия значимо чаще наблюдаются ишемические изменения ЭКГ покоя, гипертрофия миокарда левого желудочка, а также атеросклероз брахиоцефальных артерий. Атеросклеротическое поражение коронарных артерий при ревматоидном артрите сопровождается развитием концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка и митрально-паппилярной дисфункции.

3. Появление синдрома стенокардии у женщин больных ревматоидным артритом независимо от его формы связано с артериальной гипертензией и наличием депрессивной симптоматики. Определенная стенокардия сопряжена с менопаузой, повышением индекса массы тела, высокой активностью ревматоидного воспаления и функциональной недостаточностью суставов, а также повышенной продукцией изопропанол-растворимых кетодиенов и сопряженных триенов. Вероятная стенокардия связана с активностью позитивного по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду ревматоидного воспаления, повышением продукции церулоплазмина при сниженной концентрации изопропанол-растворимых кетодиенов и сопряженных триенов.

4. Развитие коронарного атеросклероза и кальциноза у женщин больных ревматоидным артритом ассоциируется со снижением активности супероксиддисмутазы, наличием менопаузы, повышением уровня интерлейкина 1 (3, а также с атерогенными дислипидемическими нарушениями, наиболее значимыми из которых является повышение уровня ХС-ЛПНП более 2,5 ммоль/л.

5. Атерогенез брахиоцефальной локализации у пациенток с ревматоидным артритом связан с серопозитивностью по ревматоидному фактору и повышением концентрации ФНО а. В меньшей степени аналогичная закономерность касается наличия менопаузы. Отчетливая связь артериальной гипертензии и ожирения с атеросклерозом в брахиоцефальном бассейне установлена при условии эрозивного ревматоидного артрита.

6. Сочетание атеросклероза коронарного и брахиоцефального русла у женщин страдающих ревматоидным артритом связано с возрастом, наличием

менопаузы, активностью и тяжестью ревматоидного артрита, а также с атерогенными изменениями липидного профиля.

7. У женщин больных ревматоидным артритом выраженность атеросклероза брахиоцефальной и коронарной локализации нарастает по мере снижения минеральной плотности костной ткани проксимального отдела бедра и поясничного отдела позвоночника. У больных ревматоидным артритом, осложненным остеопорозом, установлены более выраженные проявления брахиоцефального и коронарного атеросклероза, проявляющиеся в увеличении толщины комплекса «интима-медиа» брахиоцефальных артерий и индекса кальцификации коронарных артерий.

8. Предикторами возникновения и прогрессирования остеопороза и остеопении у больных ревматоидным артритом женщин являются постменопауза, атерогенные дислипидемические расстройства, артериальная гипертензия, повышение активности щелочной фосфатазы, а также серопозитивность по ревматоидному фактору, высокая активность ревматоидного воспаления, повышение уровня С-реактивного белка, прием глюкокортикоидов.

9. Факторами риска сочетания остеопороза и остеопении с атеросклерозом в коронарном и брахиоцефальном бассейне у женщин больных ревматоидным артритом являются возраст больных, постменопаузальный период, повышение атерогенных фракций холестерина. Одновременное развитие атеросклероза брахиоцефальной локализации и остеопороза связано также с поздней клинической стадией ревматоидного артрита.

10.Включение оригинального отечественного лекарственного препарата 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината в схему комплексной терапии женщин больных ревматоидным артритом способствует дополнительному регрессу суставного синдрома, уменьшению параметров активности РА, улучшению качества жизни больных и уменьшению депрессивной симптоматики, соответствующей шкале «потеря веса» опросника Бека.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью своевременного выявления и оценки форм стенокардии у женщин больных РА необходимо проводить опрос с применением критериев стандартизованного опросника Роуза и Блэкберна.

2. С целью объективной ранней диагностики субклинического атеросклероза коронарных артерий пациенткам с ревматоидным артритом рекомендуется проводить 64-спиральную компьютерную томографию коронарных артерий с коронарографией и расчетом кальциевого индекса Агатстона.

3. При определении показаний к проведению МСКТ коронарографии у женщин больных ревматоидным артритом следует учитывать факторы риска коронарного атеросклероза: повышение уровня ХС-ЛПНП более 2,5 ммоль/л, менопаузальный возраст, снижение активности супероксиддисмутазы, высокий уровень ИЛ 1 р.

4. Для диагностики атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий у женщин больных ревматоидным артритом рекомендуется проведение ультразвукового допплерографического исследования.

5. Женщин больных ревматоидным артритом, осложненным атеросклерозом коронарных или брахиоцефальных артерий, необходимо

рассматривать, как группу более высокого риска по снижению минеральной плотности костной ткани, в связи с чем в план обследования таких больных необходимо включать двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию.

6. Больным ревматоидным артритом женщинам со снижением минеральной плотности костной ткани необходимо рекомендовать обследование, направленное на выявление атеросклероза брахиоцефальных и коронарных артерий.

7. Женщины с серопозитивным по РФ и АЦЦП ревматоидным артритом, находящиеся в постменопаузальном периоде составляют группу более высокого риска развития атеросклероза и остеопороза. У этих пациенток с особым вниманием необходимо проводить профилактику артериальной гипертензии и дислипидемии с ориентацией на целевые уровни ХС-ЛПНП менее 2,5 ммоль/л.

8. Для профилактики остеопороза у женщин страдающих ревматоидным артритом при назначении базисной противовоспалительной терапии необходимо отдавать предпочтение метотрексату. Применение глюкокортикоидной терапии должно быть ограничено строгими показаниями.

9. С целью увеличения эффективности стандартной терапии, улучшения качества жизни больных и уменьшения соматических проявлений депрессии в схеме комплексной терапии женщин больных ревматоидным артритом рекомендуется использовать оригинальный отечественный препарат мексидол.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Барменкова, A.B. Депрессия у больных ревматоидным артритом / A.B. Барменкова // Актуальные проблемы внутренних болезней : традиционные и психосоматические подходы : материалы межрегиональной науч.-практ. конф. - Челябинск: Изд-во Татьяны Лурье, 2007. - С. 227-228.

2. Барменкова, A.B. Дислипидемии и остеопороз: взаимосвязь и особенности у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Барменкова, О.Ф. Калев, О.Б. Несмеянова // Полипатии в общей врачебной практике (семейной медицине): материалы IV Межрегиональной науч.-практ. конф. по Уральскому Федеральному округу. - Челябинск, 2007. - С. 44-47.

3. Барменкова, A.B. Типологические особенности электрической активности сердца при разных клинико-патогенетических вариантах развития остеопороза у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Барменкова, О.Ф. Калев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2007. - № 6 (5), прил. № 1. — С. 31. — Материалы рос. нац. конгр. кардиологов стран СНГ «Кардиология без границ».

4. Барменкова, A.B. 10-летний фатальный риск сердечно-сосудистых заболеваний и типологические изменения электрокардиограмм у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Барменкова, О.Ф.Калев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), прил. № 1. - С. 42. - Материалы рос. нац. конгр. кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи».

5. Барменкова, A.B. Взаимосвязь факторов риска хронических неинфекционных заболеваний и качества жизни женщин с ревматоидным артритом / A.B. Барменкова, Д.И. Станкевич // Материалы III Национального конгресса терапевтов. - М.: Бионика, 2008. - С. 218-219.

6. Барменкова, A.B. Выраженность и системность остеопороза при различных клинико-патогенетических вариантах у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Барменкова, О.Ф. Калев, М.В. Ростовцев, О.Б. Несмеянова, Е.П.Корнева // Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу с международным участием. — Екатеринбург : Издательский дом «Алфавит +», 2008.-С. 91-92.

7. Барменкова, A.B. Детерминанты развития остеопороза у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Барменкова // Тезисы докладов III Российского конгресса по остеопорозу с международным участием. -Екатеринбург : Издательский дом «Алфавит +», 2008. - С. 93-94.

8. Барменкова, A.B. Качество жизни женщин с ревматоидным артритом / A.B. Барменкова, Д.И. Станкевич // Материалы VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. - Челябинск : Изд-во «ЧелГМА», 2008. - С. 15-17.

9. Барменкова, A.B. Клинико-электрокардиографические проявления ишемической болезни сердца у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Барменкова, О.Ф. Калев // Инновационные технологии в ревматологии : материалы IV Всерос. конф. 5-7 мая 2008 г. - Нижний Новгород, 2008. - С. 7.

Ю.Барменкова, A.B. Ремоделирование миокарда у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Барменкова, О.Ф. Калев, C.B. Табащникова, Е.П.Никольская, Л.И. Филимонова, H.H. Куличкова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - № 7 (6), прил. № 1. - С. 41-42. -Материалы рос. нац. конгр. кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи».

11 .Барменкова, A.B. Хронические неинфекционные заболевания, факторы риска их развития и качество жизни женщин с ревматоидным артритом / A.B. Барменкова, Д.И. Станкевич, О.Б. Несмеянова // Полипатии в семейной и клинической медицине : материалы Межрегиональной науч.-практ. конф. Уральского Федерального округа, посвящ. пам. Засл. деятеля науки РФ, проф. Д.А. Глубокова / под ред. О.Ф. Калева, В.А. Шепелева. - Челябинск : Изд-во «ЧелГМА», 2008. - С. 136-138.

12.Синеглазова, A.B. Детерминанты липидного профиля у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8 (6), прил. № 1. - С. 329. - Материалы рос. нац. конгр. кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы».

13. Синеглазова, A.B. Динамика показателей минеральной плотности костной ткани у женщин больных ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.С. Филиппова // Полипатии в семейной и клинической медицине : материалы обл. науч.-практ. конф., посвящ. 65-летию ЧелГМА и пам. проф. Синицына Петра Демьяновича / под ред. О.Ф.Калева, В.А. Шепелева. - Челябинск : Изд-во «ЧелГМА», 2009. - С. 118-120.

14.Синеглазова, A.B. Дислипидемии у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев, О.Б. Несмеянова // V Съезд ревматологов России : сб. материалов. -М., 2009. - С. 103.

15. Синеглазова, A.B. Типологические изменения электрокардиограмм у женщин больных ревматоидным артритом с различным 10-летним фатальным риском сердечно-сосудистых заболеваний / A.B. Синеглазова

// Материалы VII итоговой научно-практическая конференция молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. - Челябинск : Изд-во «ЧелГМА», 2009. - С. 131-133.

16.Синеглазова, A.B. Артериальная гипертензия у женщин с ревматоидным артритом во взаимосвязи с традиционными и «болезнь-обусловленными» факторами сердечно-сосудистого риска / A.B. Синеглазова, Т.В. Кучерявченко, A.B. Сарычев, О.Б. Несмеянова, О.В. Соловьева, И.В. Меньшикова, К.П. Степанова, И.Н. Данилюк, А.Н. Харькова // Вестн. Челябинской обл. клинической больницы. - 2010. - № 2 (9). - С. 40-41.

17.Синеглазова, A.B. Ассоциация стенокардии с «болезнь-обусловленными» факторами риска у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 6, прил. № 1. — С. 306. — Материалы рос. нац. конгр. кардиологов.

18.Синеглазова, A.B. Традиционные факторы риска и стенокардия у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - Т. 9, № 6, прил. № 1. — С. 306. — Материалы рос. нац. конгр. кардиологов.

19.Синеглазова, A.B. Взаимосвязь депрессивных состояний с некоторыми характеристиками ревматоидного артрита у женщин / A.B. Синеглазова, O.A. Громова // Материалы I международной (VIII итоговой) научно-практической конференции молодых ученых. — Челябинск : Изд-во «ЧелГМА», 2010. - С. 221-223.

20.Синеглазова, A.B. Кардиоваскулярные факторы риска у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой / A.B. Синеглазова, О.В. Соловьева, О.Б. Несмеянова // Полипатии в семейной и клинической медицине : материалы обл. науч.-практ. конф., посвящ. пам. акад. АМН, проф. П.Е. Лукомского / под ред. О.Ф. Калева. - Челябинск : Изд-во «ЧелГМА», 2010. - С. 91-94.

21.Синеглазова, A.B. Структурно-функциональное состояние левого желудочка у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, Т.В. Кучерявченко, Е.П. Никольская, Л.М. Немкова, А.Л. Михеев // Полипатии в семейной и клинической медицине : материалы обл. науч.-практ. конф., посвящ. пам. акад. АМН, проф. П.Е. Лукомского / под ред. О.Ф. Калева. - Челябинск : Изд-во «ЧелГМА», 2010. - С. 87-89.

22.Синеглазова, A.B. Пищевые привычки женщин с ревматоидным артритом в Челябинской области / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев // Вестн. Южно-уральского гос. ун-та. - 2010. - № 19 (195). - С. 105-109.

23.Синеглазова, A.B. Психоэмоциональный статус женщин с ревматоидным артритом / O.A. Громова, A.B. Синеглазова, О.Б. Несмеянова // Системные ревматические болезни и спондилоартриты : тез. ежегодной науч.-практ. конф. 26-29 октября, 2010 г. - М., 2010. - С. 49.

24.Громова, O.A. Артериальная гипертензия во взаимосвязи с личностными особенностями женщин с ревматоидным артритом / O.A. Громова, A.B. Синеглазова, О.Ф.Калев // Сибирский медицинский журнал. — 2011. — Т. 26, прил. № 1.-С. 89-90.

25.Громова, O.A. Артериальная гипертензия как фактор риска и коморбидное состояние у женщин с ревматоидным артритом / O.A. Громова, A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев // Тезисы докладов II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V Международным

симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII Ежегодной науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы кардиологии». -Тюмень, 2011.-С. 111-112.

26.Громова, O.A. Влияние артериальной гипертензии на качество жизни женщин с ревматоидным артритом / O.A. Громова, A.B. Синеглазова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10, № 6, прил. № 1. - С. 87. - Материалы рос. нац. конгр. кардиологов.

27.Громова, O.A. Юшника депрессивных расстройств у женщин с ревматоидным артритом / O.A. Громова, A.B. Синеглазова, О.Ф.Калев, О.Б.Несмеянова // Тезисы II конгресса ревматологов России. - Ярославль, 2011.-С. 18.

28.Громова, O.A. Качество жизни женщин с ревматоидным артритом и артериальной гипертензией / O.A. Громова, A.B. Синеглазова // Материалы II Международной (IX итоговой) : науч.-практ. конф. молодых ученых. -Челябинск : Изд-во «ЧелГМА», 2011. - С. 58-59.

29.Громова, O.A. Профиль депрессивных расстройств у женщин с ревматоидным артритом / O.A. Громова, A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев // Вестн. Челябинской обл. клинической больницы. - 2011. - № 2 (13). - С. 33-36.

30.Громова, O.A. Ревматоидный артрит и депрессивные расстройства у женщин в аспекте взаимосвязи / О.А.Громова, A.B. Синеглазова, О.Ф.Калев // Врач-аспирант. - 2011. - № 3 (46) - С. 425-430.

31.Громова, O.A. Курение и депрессия у женщин с ревматоидным артритом / O.A. Громова, A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - № 5 (81). - С. 16-20.

32.Громова, O.A. Показатели липидного обмена и депрессия при ревматоидном артрите / O.A. Громова, A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев // Материалы V съезда кардиологов Уральского федерального округа. -Екатеринбург : УМЦ УПИ, 2011. - С. 100-102.

33.Синеглазова, A.B. Патологические типы ремоделирования миокарда у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев, Е.П. Никольская, JI.M. Немкова, A.JI. Михеев // Материалы V съезда кардиологов Уральского федерального округа. - Екатеринбург : УМЦ УПИ, 2011.-С. 250-252.

34.Синеглазова, A.B. Эхокардиографическое ремоделирование миокарда у женщин с ревматоидным артритом в ассоциации с факторами кардиоваскулярного риска / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев, О.Б.Несмеянова, JI.B. Колесова, Е.П.Никольская // Тезисы II конгресса ревматологов России. -Ярославль, 2011. - С. 72.

35.Синеглазова, A.B. Состояние брахиоцефальных артерий и минеральной плотности костной ткани у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, Г.З. Аккалиева, А.Ж. Покало, A.A. Ксенофонтова, В.А. Кононец // Тезисы докладов II Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII Ежегодной науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2011. - С. 292.

36.Синеглазова, A.B. Мультиспиральная компьютерная томография в диагностике патологии коронарных артерий у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова // Тезисы докладов II Международного

конгресса «Кардиология на перекрестке наук» совместно с V Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку, XVIII Ежегодной науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы кардиологии». - Тюмень, 2011. - С. 291.

37.Синеглазова, A.B. Ассоциация стенокардии с традиционными и «болезнь-обусловлениыми» факторами риска у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев // Рос. кардиологии, журн. - 2011. - Т. 90, № 4. - С. 42-45.

38.Синеглазова, A.B. Атеросклеротическое поражение коронарных и брахиоцефальных артерий у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев, И.В. Трушин, М.В. Ростовцев, А.Л. Михеев, Е.П. Никольская, В.В.Рыжкова, Л.В. Колесова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 10, № 6, прил. № 1. - С. 285. - Материалы рос. нац. конгр. кардиологов.

39.Синеглазова, A.B. Детерминанты ремоделирования миокарда у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф.Калев // Мед. наука и образование Урала. - 2011. - № 1. - С. 39-42.

40.Синеглазова, A.B. Детерминанты стабильной стенокардии у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова // Вестн. Южно-уральского гос. ун-та. - 2011. -№ 39 (256). - С. 103-106.

41.Синеглазова, A.B. Дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий и мультиспиральная компьютерная томография коронарных артерий в комплексной оценке состояния артерий у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, И.В. Трушин, О.Ф. Калев, М.В.Ростовцев // Вестн. рентгенологии и радиологии. - 2011. — № 3. — С. 36-40.

42.Синеглазова, A.B. Особенности липидного профиля у больных ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев, Э.Н. Коробейникова, Е.И.Ильиных // Врач-аспирант. - 2011. - № 6.1 (49). - С. 199-203.

43. Синеглазова, A.B. Поражение коронарных артерий по данным мультиспиральной компьютерной томографии у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев, И.В. Трушин, М.В. Ростовцев, О.Б. Несмеянова // Материалы II съезда ревматологов Урала. — Екатеринбург : Изд-во «УГМА», 2011. - С. 79-83.

44.Громова, O.A. Кардиоваскулярные факторы риска и качество жизни при ревматоидном артрите / O.A. Громова, A.B. Синеглазова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2012 . - 11 (спецвып). - С. 35. — Материалы Моск. междунар. форума кардиологов.

45.Громова, O.A. Атеросклероз и остеопороз - осложнения, определяющие качество жизни больных ревматоидным артритом / O.A. Громова, A.B. Синеглазова, О.Б. Несмеянова // Сборник материалов VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике»: тез. — Владимир, 2012.-С. 17.

46.Синеглазова, A.B. Атеросклероз коронарных артерий у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев, О.Б. Несмеянова, Л.Б.Богданова // Сборник материалов VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике»: тез. - Владимир, 2012. -С. 48.

47.Синеглазова, A.B. Возможности применения 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, И.А. Волчегорский, О.Б. Несмеянова // Сборник материалов VII Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике»: тез. - Владимир, 2012. - С. 48.

48. Синеглазова, A.B. Атеросклероз брахиоцефальных артерий при ревматоидном артрите / A.B. Синеглазова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2012 . - И (спецвып). - С. 109. - Материалы Моск. междунар. форума кардиологов.

49.Синеглазова, A.B. Холестерин, не связанный с липопротеинами высокой плотности у больных ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 2. - С. 354-357.

50.Синеглазова, A.B. Значение мультиспиральной компьютерной томографии в диагностике патологии коронарных артерий у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, И.В. Трушин, М.В. Ростовцев, О.Ф. Калев // Мед. визуализация. - 2012. - № 3. - С. 88-92.

51.Синеглазова, A.B. Интерлейкин Iß и коронарный атеросклероз у женщин больных ревматоидным артритом [Электронный pecvpcl / A.B. Синеглазова // Современные проблемы науки и образования. - 2012. -№ 3. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/103-6362

52.Синеглазова A.B. Метод комплексной терапии женщин больных ревматоидным артритом с применением 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината: свидетельство о депонировании и регистрации объекта авторского права: запись в Реестре № 284 от 17.05.2012 / A.B. Синеглазова, И.А. Волчегорский.

53.Синеглазова, A.B. Метод оптимизации диагностики поражения коронарных артерий у больных ревматоидным артритом: свидетельство о депонировании и регистрации объекта авторского права: запись в Реестре № 283 от 17.05.2012 / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев.

54.Синеглазова, A.B. Факторы нарушения липидного обмена у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев // Врач. - 2012. - № 5. — С. 78-82.

55.Синеглазова, A.B. Связь изменений брахиоцефальных артерий с остеопорозом у женщин с ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф.Калев // Клиническая медицина. - 2012. - Т. 90, № 5. - С. 40-42.

56.Синеглазова, A.B. Особенности поражения коронарных артерий у больных ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, О.Ф. Калев, И.В. Трушин, М.В.Ростовцев // Кардиология. - 2012. - № 8. - С. 44-47.

57.Синеглазова, A.B. Статус коронарных артерий и детерминанты коронарного атеросклероза при ревматоидном артрите / A.B. Синеглазова // Вестн. рентгенологии и радиологии. - 2012. - № 4. - С. 1014.

58.Синеглазова, A.B. Влияние мексидола на качество жизни и депрессивную симптоматику у женщин, больных ревматоидным артритом / A.B. Синеглазова, И.А. Волчегорский // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, № 1. - С. 7-10.

На правах рукописи

СИНЕГЛАЗОВА Альбина Владимировна

Клинико-патогенетические взаимосвязи атеросклероза коронарных, брахиоцефальных артерий, снижения минеральной плотности костной ткани и их факторов риска у женщин больных ревматоидным артритом

14.01.04 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Челябинск-2013

Отпечатано в ООО «Типография ВК». 454048, г. Челябинск, ул. Красная, 42; тел.: 727-74-50 Подписано к печати 18.03.2013г. Объем 2 п.л. Формат 64x90/16. Гарнитура «Times New Roman суг». Бумага для офисной техники, 80 мг/м2. Тираж 100 экз.