Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние аторвастатина на постпрандиальные изменения липидной фазы мембран тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца и метаболическими нарушениями

На правах рукописи

БИСЕРОВА ЛЮДМИЛА ВАДИМОВНА

ВЛИЯНИЕ АТОРВАСТАТИНА НА ПОСТПРАНДИАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЛИПИДНОЙ ФАЗЫ МЕМБРАН ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

14.00.06 — кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук,

профессор Медведева Ирина Васильевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Васюк Юрий Александрович

доктор медицинских наук,

профессор Малишевский Михаил Владимирович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский Университет Дружбы Народов МЗ РФ

Защита состоится 004 года в_часов на заседании

Диссертационного совета'Д 208.101.01 в зале ученого совета при государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия МЗ РФ (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 61).

Автореферат

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Известно, что наряду с нарушениями липидного обмена, важная роль в патогенезе атеросклероза ИБС принадлежит постпрандиальным изменениям ли-попротеинов, богатых ТГ. В настоящее время постпрандиальная дислипидемия рассматривается как один из ведущих факторов, влияющих на развитие и про-грессирование атеросклероза [Assman G., 1999; Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1999; Patsch et al., 1992]. Важность выделения посталиментарных нарушений липидного обмена определяется тем, что высокий постпрандиальный уровень атерогенных ЛП сам по себе активирует их окислительную модификацию, результатом чего является накопление токсических липоперекисей, активация окислительного стресса, что в свою очередь стимулирует атерогенез [Hamsten, 1998].

Установлено, что при ИБС с клиническими проявлениями стабильной стенокардии напряжения наряду с атерогенными сдвигами липидного профиля плазмы наблюдаются изменения структурных параметров мембран и функциональной активности Тр [Канская Н. В. с соавт., 1990; Орлов В. Н. с соавт., 1990; Montalescot et al., 1991; Шалаев С. В. с соавт., 1995]. Данные изменения тесно взаимосвязаны с нарушениями липидной структуры тромбоцитарных мембран и обусловлены атерогенными сдвигами профиля плазменных липидов [Белокры-лова Л. В., 1998]. Особое значение в этой связи приобретает избыточная активация процессов липопероксидации в мембранах Тр, так как именно Тр составляют основной прооксидантный потенциал плазмы, способствуя развитию эндоте-лиальной дисфункции и развитию тромбоза [Бышевский А. Ш. с соавт., 1996].

Не вызывает сомнений, что снижение уровня атерогенности питания позволяет в течение всей жизни активно влиять на основные факторы риска и патогенетические механизмы ИБС [Грацианский Н. А., 2001; Оганов Р. Г., 2002; Lewis et al., 1994; Watts et al., 1998; Hocanson J. E., 1996]. Однако во вторичной профилактике основную роль играет применение гиполипидемических средств [Белоусов Ю. Б. с соавт., 2002].

В настоящее время ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — единственная группа гиполипидемических препаратов, о которых известно, что они снижают не только риск развития ИБС, но и общую смертность. В крупных рандомизированных исследованиях (4S, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, CARE, LIPID, HPS, CREACE) более чем у 50000 больных дислипидемией убедительно доказана эффективность статинов в первичной и во вторичной профилактике коронарных осложнений и смерти [The Scandinavian Simvastatin Survival Study group, 1994; The LIPID study group, 1995; Sacks FÍ ИОЫОДИНОДОМОД J. R. et al.,

БИБЛИОТЕКА СП О»

Heart Protections Study Collaborative Group, 2002; Athyros V. G. et al., 2002]. В начале 90-х годов был синтезирован новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастатин (липримар, «Pfizer», США), обладающий важными преимуществами перед другими препаратами данной группы. Аторвастатин в большей степени снижает повышенные уровни ХС ЛПНП, а также способствует более значимому снижению ТГ плазмы. Однако на сегодняшний день недостаточно изучено воздействие статинов и, в частности, аторвастатина на активность процессов липопероксидации, АОЗ, а также активность транспортных АТФаз тромбоцитов у больных ИБС с метаболическими нарушениями в постпрандиальном периоде.

Цель исследования

Изучить активность процессов липопероксидации, состояние антиоксидан-тной защиты и активность транспортных АТФаз мембран тромбоцитов, а также постпрандиальные изменения данных параметров у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями на фоне курсового лечения аторвастатином.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности изменений активности процессов липопероксидации, состояния АОЗ и активности транспортных АТФаз мембран Тр у больных хронической стабильной ИБС в зависимости от выраженности сопутствующих метаболических нарушений.

2. Оценить постпрандиальные изменения активности процессов липоперок-сидации, состояния АОЗ и активности транспортных АТФаз мембран Тр у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями после проведении однократных пищевых нагрузок жиром животного и растительного происхождения.

3. Охарактеризовать эффект курсового применения аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение 1 месяца у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями на активность процессов липоперокси-дации, состояние АОЗ и активность транспортных АТФаз мембран Тр у больных ИБС с метаболическими нарушениями.

4. Исследовать воздействие курсового назначения аторвастатина на параметры активности процессов липопероксидации, состояния антиоксидант-ной защиты и активность транспортных АТФаз мембран тромбоцитов у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями в постпрандиальном периоде после жировых нагрузок.

Научная новизна

Установлено, что у больных хронической стабильной ИБС NN функционального класса с гиперхолестеринемией и метаболическими нарушениями мембранопатологические изменения в Тр характеризуются активацией процессов липопероксидации, снижением содержания а-токоферола, а также увеличением содержания ОХС и снижением содержания ОФЛ у данного контингента больных.

При этом активация процессов липопероксидации и нарушение функции АОЗ в Тр у больных хронической стабильной ИБС наиболее выражены при снижении уровня ХС ЛПВП ниже 40 мг/дл, при абдоминальном ожирении (ИМТ более 30 кг/м2, ИТБ более 0,9), при наличии АГ, а также курения. Продемонстрировано, что исходные постпрандиальные изменения мембран Тр у больных хронической стабильной ИБС NN функционального класса с метаболическими нарушениями после проведения липидных тестов характеризуются недостоверной активацией процессов липопероксидации.

Впервые установлено, что курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца у больных ИБС с метаболическими нарушениями ассоциируется с достоверным уменьшением активности процессов липопероксидации, статистически значимым повышением содержания а-токоферола, а также значимым снижением содержания общего холестерина в липидной фазе мембран Тр. После курсового назначения аторвастатина в дозе 10 мг/сут у данного контингента больных постпрандиальные изменения мембран Тр характеризовались достоверным повышением ОХС и ОФЛ. Данные изменения были в наибольшей степени выражены после липидного теста с использованием НЖК.

Практическая значимость

Для дополнительной оценки выраженности метаболических нарушений у больных хронической стабильной ИБС 1-111 функционального класса в клинических и научно-исследовательских рекомендуется исследование уровня диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, а-токоферола, а также активности в мембранах Тр.

Учитывая нелипидный антиоксидантный эффект у больных хронической стабильной ИБС NN функционального класса целесообразно назначение аторвастатина курсом не менее 1 месяца в дозе 10 мг в сутки в комплексном лечении метаболических нарушений у данной категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных хронической стабильной ИБС NN функционального класса с гиперхолестеринемией и метаболическими нарушениями в Тр выявлены мем-

бранопатологические изменения, характеризующиеся активацией процессов липопероксидации, снижением активности АОЗ и избыточным накоплением общего холестерина, ассоциирующиеся с ожирением, абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки, выраженностью дислипидемии, артериальной гипертонией, а также курением.

2. Курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями приводит к значимому снижению активности процессов липоперокси-дации, повышению уровня а-токоферола, а также снижению содержания общего холестерина в мембранах Тр.

3. Постпрандиальное повышение содержания ОХС и ОФЛ в мембранах Тр после жировых нагрузок у больных ИБС с метаболическими нарушениями свидетельствует об улучшении транспорта липидов плазмы после курсового назначения аторвастатина в течение 1 месяца в дозе 10 мг/сут.

Апробация результатов исследований

Апробация работы состоялась 19 ноября 2004 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии. Основные положения диссертации изложены на Западно-Сибирском терапевтическом форуме (Тюмень 2000 год), на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень 2001 год), а также на Европейском конгрессе по атеросклерозу (Севилья, Испания, 2004 год).

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений Тюменской областной клинической больницы, учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии. Материалы проведенных исследований включены в учебную программу курсов усовершенствования для врачей терапевтических специальностей Тюменской области.

Публикации

По теме диссертации опубликовано б печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (^^отечественных и иностранных источников.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находилось 86 больных ишемической болезнью сердца с клиническими проявлениями стабильной стенокардии напряжения I— III функционального класса без клинических и электрокардиографических признаков прогрессирования заболевания, и выраженной сопутствующей патологией. Средний возраст обследованных составил 50,7±0,6 лет.

Критериями включения в группу исследования являлись: мужской пол; возраст от 30 до 60 лет; хроническая стабильная ИБС I-III функционального класса; гиперхолестеринемия (повышение уровня ОХС плазмы более 190 мг/дл и ХС ЛПНП более 115 мг/дл); артериальная гипертония Ml степени (повышение АД более 140/90 мм рт. ст.); избыточная масса тела (ИМТ более 25 кг/м2, ОТ более 102 см, ИТБ более 0,88).

Критериями исключения из исследования были: нестабильная стенокар дия, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения с давностью менее б месяцев до проведения исследования; тяжелая сопутствующая патология; сахарный диабет; поражения печени и почек; повышение уровня трансаминаз (ACT и АЛТ) при исходном обследовании; индивидуальная непереносимость препаратов группы статинов в анамнезе; тяжелая недостаточность кровообращения (более Н На); нарушения сердечного ритма и проводимости.

Диагноз ИБС, стабильной стенокардии напряжения устанавливался в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов ВОЗ [1978] и подтверждался комплексом клинико-анамнестических данных, а также результатами диагностических тестов, таких как ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ, велоэрго-метрия, ЧЭПС и коронарография. У 25 больных из группы обследования проводились однократные пищевые нагрузки жиром животного (сливочное масло, 50 г) и растительного происхождения (подсолнечное масло, 50 г). Протокол исследования представлен на рис. 1.

У всех больных проводились общепринятые методы клинического обследования, обязательно включающие в себя биохимическое исследование крови

БОЛЬНЫЕ ИБС Mil ФК (п=86)

i

РАНДОМИЗАЦИЯ

ЛИПИДНАЯ НАГРУЗКА НЖК (п=13) ЛИПИДНАЯ НАГРУЗКА ПНЖК (п=12)

в аторвастатин 10 мг в сутки - и ♦ 1 месяц (п=25) ♦

ЛИПИДНАЯ НАГРУЗКА НЖК (п=13) ЛИПИДНАЯ НАГРУЗКА ПНЖК (п=12)

ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ АКТИВНОСТИ ПРОЦЕССОВ ЛИПОПЕРОКСИДАЦИИ, АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ и АКТИВНОСТИ АТФаэ В ТРОМБОЦИТАХ ДО И ЧЕРЕЗ 6 ЧАСОВ ПОСЛЕ ЛИПИДНОЙ НАГРУЗКИ

Рис. 1. Протокол исследования

с определением уровня трансаминаз и билирубина, а также ЭКГ, ВЭМ и ультразвуковое исследование органов брюшной полости.

К моменту обследования у всех пациентов имела место стабильная стенокардия напряжения I, II или III функциональных классов. У большинства обследованных больных был выявлен II ФК стенокардии напряжения (57%). В соответствии с современной классификацией сердечной недостаточности, принятой съездом ВНОК в 2002 г., в исследование включались пациенты без выраженной сердечной недостаточности. Из обследованных нами больных у 37 человек (43%) в анамнезе был инфаркт миокарда (ИМ), перенесенный не ранее чем за б месяцев до проведения исследования.

У большинства больных стабильной стенокардией была диагностирована АГ (81,4%). Диагностику и оценку степени тяжести артериальной гипертонии осуществляли в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации здравоохранения и Международного общества по изучению артериальной гипертонии (ВОЗ/МОАГ) [1999]. Артериальная гипертония I степени диагностирована у 5 пациентов (7,1%). У 20 больных (28,6%) - АГ II степени, а у 45 (64,3%) АГ III степени. У всех больных ИБС и АГ на момент обследования уровень АД был стабилизирован.

Диагноз ожирения устанавливался в соответствии с классификацией Международной группы по изучению ожирения ВОЗ (Internacional Obesity Task Force-IOTF) 1997 года в зависимости от значения ИМТ. О типе ожирения су-

дили по значению отношения окружности талии к окружности бедер (ИТБ), а также по окружности талии (ОТ). У большинства пациентов (69,8 %) масса тела превышала норму, из них 34,9% имели избыточную массу тела с ИМТ 2529,9 кг/м2; 27,9% - ожирение с ИМТ 30-34,9 кг/м2; 3,5% - резко выраженное ожирение с ИМТ 35-39,9 кг/м2 и 3,5% - очень резко выраженное ожирение с ИМТ 40 и более кг/м2. Абдоминальный характер распределения жировой клетчатки, определяемый по соотношению ИТБ > 0,9, имел место у подавляющего большинства пациентов (78,9%).

При анализе характера ранее проводимой терапии необходимо отметить, что у большинства больных (81,4%) использовалась комплексная терапия. Для купирования болевого синдрома 64 человека (74,4%) с различной частотой принимали нитроглицерин и другие нитраты короткого действия; пролонгированные нитраты принимали 53 больных (61,8%). 34 человека получали Ь-адре-ноблокаторы (39,5%), а антагонисты кальция - 36 (41,9%) больных. Из других групп препаратов необходимо отметить прием ингибиторов АПФ - 66 человек (76,7%) и мочегонных - 40 (46,5%) человек. До поступления в стационар ни один из пациентов не принимал гиполипидемических средств.

Сопутствующая патология в группе наблюдаемых больных ИБС была представлена преимущественно заболеваниями ЖКТ вне обострения (гастрит, панкреатит, желчнокаменная болезнь) у 25,7% обследованных и не доминировала в клинике основного заболевания. При характеристике особенностей пищевого рациона (по специальным картам диетанамнеза) у больных до поступления в стационар отмечалось, что большинство больных ИБС (62,8%) в обычном пищевом рационе употребляли повышенное количество жиров животного происхождения; 55,8% - повышенное количество углеводов; 73,3% - злоупотребляли солью.

Анализ постпрандиальных изменений липидного профиля плазмы проводился с использованием однократных пищевых тестов, рекомендованных Институтом питания РАМН [Медведева И. В., 1993]. Липидные тесты проводились с использованием 50 г сливочного масла и 50 г растительного (подсолнечного) масла. Анализируемые пищевые ингредиенты, такие как жиры животного и растительного происхождения были представлены в тестах примерно в равных количествах, не превышающих рекомендуемую суточную потребность для данного макронутриента.

Пищевые тесты проводились у 25 больных с хронической стабильной ИБС без клинических и электрокардиографических признаков прогрессирования заболевания. Пищевой тест осуществлялся натощак в утренние часы (вместо завтрака) однократно. До и через 6 часов после липидных тестов производился забор крови для анализа постпрандиальных изменений липидного профиля

плазмы. В день проведения пищевой нагрузки отменялся утренний прием аспирина, коронароактивных препаратов и гипотензивных средств. При проведении однократных пищевых нагрузок осуществлялся клинический контроль состояния и самочувствия больных. Так как качественный состав пищевых тестов был физиологическим, то у всех обследованных отмечалась хорошая их переносимость а также отсутствие каких либо побочных эффектов.

Специальные методы исследования

1. Исследование содержания основных фракций липидов плазмы (ТГ, ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, а также аполипопротеинов А, и В), ферментативным методом на биохимическом анализаторе Humalyser-2000 (Германия) с помощью набора реактивов фирмы Human. Содержание ХС ЛПНП определяли по расчетным формулам Fridwald.

2. Определение содержания ОФЛ [Шталь Э., 1965 в модификации Крылова В. И., Кондинской Л. Д., 1979] и ОХС [Шталь Э., 1965; Крылов В. И. с соавт., 1975] в мембранах тромбоцитов методом тонкослойной хроматографии.

3. Определение активности №+-К+-АТФазы и Мд^-АТФазы осуществлялось по методу Казеннова А. М. с соавт. [1984]. Активность Сан-АТФазы исследовалась по методу Reinila et al [1982].

4. Состояние процессов липопероксидации в мембранах Тр исследовалось по уровню диеновых конъюгатов (ДК) [Стальная И. Д., Гаврилов В. Б., 1988], ТБК-зависимых продуктов [Стальная И. Д., Гаришвили Г. Г., 1977], а также оснований Шиффа (ШО) по методу Bidlach в модификации Меер-сона Ф. З. [1984].

5. Состояние антиоксидантной защиты (АОЗ) тромбоцитов исследовалось по определению активности каталазы (Кат) методом Karen et al [1986] и Королюк М. А., Дубининой Е. Е. с соавт. [1988], определению активности супероксидисмутазы (СОД) по методу, описанному Чумаковой В. Н., Осин-ской Л. Ф. в модификации Верболович В. П., Подгорной Л. И. [1987], а также содержания а-токоферола (а-ТФ) по методу Рудаковой-Шилиной Н. К. и Ма-тюковой И. П. [1982].

Специальные биохимические исследования по теме диссертации выполнялись в проблемной лаборатории клинической биохимии ЦНИЛ Тюменской государственной медицинской академии (зав. лабораторией к.м.н. Платицын В. А.).

Методы статистического анализа

Анализ данных проводился с использованием статистического пакета STATISTICA (версия 6.0.). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения

проводилась с помощью критериев Колмогорова- Смирнова, ассиметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, в зависимости от параметров распределения, использовались непарный критерий Стьюдента с использованием коэффициентов Шеффе, Даннета и Тьюки или 11-критерий Манна-Уитни. Непрерывные переменные представлены в виде (среднее + стандартная ошибка среднего) вне зависимости от использовавшегося критерия.

Сравнение показателей до и после проведения пищевых нагрузок и до и после лечения проводилось с использованием непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Анализ процессов липопероксидации, АОЗ и активности транспортных АТФаз у больных хронической стабильной ИБС в зависимости от выраженности метаболических нарушений

В настоящее время известно, что при ИБС с клиническими проявлениями стабильной стенокардии напряжения наряду с атерогенными сдвигами липидного профиля плазмы наблюдаются изменения структурных параметров мембран и функциональной активности Тр [Канская Н. В. с соавт., 1990; Орлов В. Н. с соавт., 1990; Соколов Е. И., 2002; Montalescot et al., 1991].

Как следует из данных, представленных в табл. 1, в клеточных мембранах Тр у больных хронической стабильной ИБС регистрируются значительные изменения активности процессов липопероксидации и параметров АОЗ по сравнению со здоровыми лицами, которые характеризуются достоверным возрастанием количества ДК (р=0,032) и ШО (р=0,049) на фоне статистически значимого снижения содержания а-ТФ (р=0,024) в липидном бислое. Выявленные изменения сопровождаются определенными сдвигами в липидной структуре мембран Тр, что характеризуется статистически значимым возрастанием содержания ОХС (р=0,032) и достоверным снижением количества ОФЛ в липид-ной фазе (р=0,026).

Таблица 1

Состояние процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты Тр у больных ИБС с метаболическими нарушениями

Анализируемый показатель Здоровые лица (л=30) Больные ИБС с МН, (п=86) Р

ДК,нмоль/мл 21,8±2,6 30,9±3,3 0,032

ШО, у. ед. фл 14,35±0,88 10,2±0,9 0,049

ТБК-зав. прод.,нмоль/мл 1,42±0,12 1,95±0,22 0,062

а-ТФ, нмоль/мл 3,72±0,26 2,24±0,17 0,024

Са2+-АТФаза, мкмоль/час/мл 0,62±0,04 0,73±0,09 0,063

ОХС, мкмоль/мл 0,034±0,02 0,48±0,03 0,032

ОФЛ, мкмоль/мл 0,062±0,03 0,043±0,004 0,026

Примечание: р — достоверность различий анализируемых показателей ^-критерий Стьюдента с поправкой Тьюки).

Определенным подтверждением значимости активации процессов липопероксидации, функциональной способности АОЗ и содержания ОХС в мембранах Тр у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями является существование сильных корреляционных зависимостей между данными параметрами (Данные табл. 2).

Таблица 2

Корреляционные взаимосвязи показателей активности процессов липопероксидации и антиоксидантной защиты тромбоцитов у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями

Корреляционные параметры г, коэффициент корреляции Спирмена

ДК, нмоль/мл ШО, у. ед. фл ОХС, мкмоль/мл 0,53 0,62

ШО, у. ед. фл СОД, % торможения ДК, нмоль/мл а-ТФ, нмоль/мл ОХС, мкмоль/мл 0,53 0,59 0,53 0,71

ШО, у. ед. фл 0,55

а-ТФ, нмоль/мл ТБК-зав. прод., нмоль/мл 0,37

ОХС, мкмоль/мл -0,61

Примечание: все приведенные коэффициенты корреляции достоверны с уровнем значимости р<0,05.

Так, в результате анализа установлено наличие взаимосвязей с положительным вектором между уровнем ОХС Тр и содержанием ДК (г=0,62, р<0,05), ШО (г=0,71, р<0,05), а также корреляционная зависимость с отрицательным вектором между уровнем ОХС Тр и содержанием а-ТФ (г= -0,61, р<0,05).

Необходимо отметить, что кроме гиперхолестеринемии и повышения ХС ЛПНП плазмы в 100% случаев, у наблюдаемых больных ИБС не отмечалось каких-либо значимых изменений со стороны средних значений других показателей липидного спектра. Однако гипертриглицеридемия регистрировалась у 39 пациентов (45,3% от общего количества больных), а снижение уровня ХС ЛПВП ниже 40 мг/дл было зарегистрировано у 48 пациентов (55,8%).

Таким образом, снижение уровня ХС ЛПВП ниже 40 мг/дл, свидетельствующее о глубоком нарушении функции обратного транспорта холестерина, было более частым компонентом дислипидемии у больных стабильной ИБС в сочетании с метаболическими нарушениями.

Таблица 3

Характеристика показателей липопероксидации и уровня а-токоферола у

больных хронической стабильной ИБС в зависимости от уровня ХС ЛПВП

Параметр Анализируемый . Больные ИБС с МН (п=86) Р

дисли- показатель ХС ЛПВП<40 ХС ЛПВП>40

пидемии

ХС ДК,нмоль/мл 30,5±1,8 25,3±3,5 0,035

ЛПВП ШО, у. ед. фл 10,7±0,6 7,9±0,4 <0,001

Кат, мкмоль/мин/мл 3,18±0,57 4,30±0,54 0,070

а-ТФ, нмоль/мл. 2,59±0,20 2,10±0,15 0,068

Примечание: р — достоверность различий анализируемых показателей (У-критерий Манна-Уитни).

Как следует из представленных данных (табл. 3) у наблюдаемых больных стабильной ИБС и снижением уровня ХС ЛПВП менее 40 мг/дл регистрируется значительная активация процессов липопероксидации, характеризующаяся статистически значимым повышением уровня ДК (р=0,035) и ШО (р<0,001). Данные изменения сопровождаются отчетливой тенденцией к возрастанию активности каталазы (р=0,070) и достаточно выраженным снижением содержания пластинок.

Нами не было обнаружено изменений со стороны данных параметров, а также показателей липидной структуры Тр в зависимости от повышения уровня ТГ у больных хронической стабильной ИБС. Однако при повышении уровня

ТГ более 155 мг/дл у наблюдаемых пациентов было зарегистрировано достоверное повышение активности Ма+-К+-АТФазы (р=0,022) в мембранах Тр.

Подтверждением значимости вклада атерогенной дислипидемии в формирование нарушений липидной структуры и активации липопероксидации мембран Тр является наличие корреляционных зависимостей между параметрами дислипидемии, показателями пероксидации липидов, АТФ-зависимого трансмембранного транспорта, а также уровнем ОХС мембран пластинок (табл. 3).

Таблица 3

Корреляционные взаимосвязи показателей активности процессов липопероксидации, антиоксидантной защиты тромбоцитов и параметров дислипидемии у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями

Корреляционные параметры г, коэффициент корреляции Спирмена

ОХС плазмы, мг/дл №+-К+-АТФаза, мкмоль/час/мл -0,37

ХС ЛПВП, мг/дл ДК, нмоль/мл ШО, у. ед. фл а-ТФ, нмоль/мл -0,44 -0,61 0,37

ХС ЛПНП, мг/дл ИаЧС-АТФаза, мкмоль/час/мл ТБК-зав. прод., нмоль/мл -0,55 0,43

ТГ, мг/дл №+-К+-АТФаза, мкмоль/час/мл ОХС, мкмоль/мл 0,39 -0,39

Примечание: все приведенные коэффициенты корреляции достоверны с уровнем значимости р<0,05.

Как следует из полученных результатов (данные табл. 6), наибольшее количество зависимостей регистрируется для уровня ХС ЛПВП, что подтверждает активацию процессов липопероксидации по уровню ДК и ШО, а также снижение функциональной способности АОЗ по уровню а-ТФ при уменьшении плазменной концентрации ХС ЛПВП менее 40 мг/дл у больных стабильной ИБС. Заслуживает также внимания существование корреляционных взаимосвязей уровня активности Ма+-К+-АТФазы и ТГ плазмы (г=0,39, р<0,05), а также ХС ЛПНП плазмы (г= -0,55, р<0,05) и ОХС плазмы (г= -0,37, р<0,05), что демонстрирует способность плазменных липидов оказывать воздействие

на трансмембранный транспорт ионов клеток крови. Учитывая то, что ТБК-зависимые продукты Тр во многих исследованиях рассматриваются как факторы активации агрегационной способности Тр, корреляционная взаимосвязь с положительным вектором между уровнем ХС ЛПНП плазмы и ТБК-зав. прод. Тр (г=0,43, р<0,05) в определенной степени подтверждает существование зависимости между повышением ХС ЛПНП плазмы и тромбоцитарной и эндоте-лиальной дисфункцией, формирующихся при дислипидемии.

Другими факторами, существенно ускоряющими развитие атеросклероза и ИБС является избыточная масса тела и ожирение, а также абдоминально-висцеральный характер распределения подкожно-жировой клетчатки [Соколов Е. И. с соавт., 1997; Зимин Ю. В., 1998; Weidman et al., 1993; Zemel, 1995; Roccini, 1995; Betteridge Sowers., 1998; Kreijger, Landsberg, 1998; Reaven, 1998].

Как следует из представленных в табл. 4 данных, наличие абдоминального ожирения у больных хронической стабильной ИБС оказывает определенное влияние на исследуемые параметры. Это характеризуется статистически значимым возрастанием содержания ШО в мембранах Тр при увеличении ИМТ более 35 кг/м2 (р-0,019), а также при возрастании ИТБ более 0,9 (р=0,028). При возрастании ОТ более 102 см регистрируется статистически значимое увеличение активности Ма+-К+-АТФазы (р=0,047).

Таблица 4

Характеристика показателей липидного спектра плазмы у больных хронической стабильной ИБС в зависимости от характера распределения подкожно-жировой клетчатки и степени ожирения

Анализируемый Больные ИБС с метаболическими Р

показатель нарушениями (п™86)

ИТБ <0,9 (п=21) ИТБ >0,3 (п=65)

ШО, у. ед. фл 8,9±0,5 11,1±0,8 0,028

ДК, нмоль/мл 26,б±2,2 32,2±2,7 0,072 "

Саг+-АТФ-аза,

мкмоль/час/мл 0,83±0,12 0,48±0,11 0,068

ОТ < 102 см (п=21) ОТ>Ю2 см (п=65)

Na+-K+-AT<Pa3a,

мкмоль/час/мл 0,22±0,12 0,31 ±0,04 0,047

ИМТ 30-35 кг/м2 (п=14) ИМТ более 35 кг/м2 (п=12)

ШО, у. ед. фл 8,6±0,5 11,6±0,9 0,019

Примечание: р — достоверность различий анализируемых показателей (U-критерий Манна-Уитни).

Параллельно при возрастании аепени абдоминального ожирения по уровню ИТБ обнаруживаются отчетливые тенденции к увеличению содержания ДК (р=0,072) и возрастанию активности Са^-АТФазы мембран Тр у наблюдаемых больных.

Достоверное увеличение активности Ыа+-К+-АТФазы (р-0,038) Тр наблюдается также у больных стабильной ИБС с АГ (Данные табл. 5). Необходимо отметить, что статистически значимое возрастание активности у больных ИБС с гипертриглицеридемией, абдоминальным ожирением и АГ, являющихся важнейшими компонентами метаболического синдрома, подтверждает важную роль нарушений активного АТФ-зависимого трансмембранного переноса одновалентных катионов в патогенетических механизмах формирования его клинической манифестации.

Таблица 5

Характеристика показателей АТФазной активности и уровня а-токоферола у больных ИБС в зависимости от наличия артериальной гипертонии

Анализируемый показатель Больные ИБС с МН (п=86) с АГ(п=70) без АГ (п=16) Р

Иа*-К+-АТФаза,

мкмоль/час/мл 0,320,05 0,11±0.08 0,038

а-ТФ, нмоль/мл 1,78±0,2б 2,49±0,15 0,012

Примечание: р - достоверность различий анализируемых показателей (и-критерий Манна-Уитни).

Внимания также заслуживает достоверное снижение уровня основного жирорастворимого антиоксиданта а-ТФ (р=0,012) в мембранах Тр у больных ИБС с АГ, что демонстрирует снижение антиоксидантного потенциала Тр при данном состоянии.

В результате анализа также установлено, что у наблюдаемых больных с ИМ в анамнезе (давность более 6 месяцев) регистрируется статистически значимое повышение содержания ОХС Тр (р=0,037). Данные изменения сопровождаются отчетливой тенденцией к снижению уровня а-ТФ (р=0,082), а также компенсаторному повышению содержания суммарных фосфолипидов (р-0,069) в мембранах Тр у больных ИБС, перенесших ИМ.

Заслуживают также внимания результаты анализа активности процессов липопероксидации и липидной структуры Тр у больных ИБС с метаболическими нарушениями в зависимости от фактора курения. Выявлено, что у курящих больных ИБС достоверно выше активность процессов липопероксидации, определяемая по статистически значимому повышению уровня ТБК-зависимых продуктов (р-0,038) и ШО (р=0,049). Активация процессов липопероксиации

сопровождается статистически значимым снижением содержания суммарных фосфолипидов (р=0,049) у данной категории больных.

Таким образом, характерной особенностью мембранопатологических изменений ТР у больных ИБС с метаболическими нарушениями является активация процессов липопероксидации, сопровождающаяся уменьшением содержания а-токоферола, а также избыточное накопление ОХС в липидной фазе. Данные изменения усугубляются у больных ИБС с сопутствующим абдоминальным ожирением, АГ, снижением уровня ХС ЛПВП, а также при наличии фактора курения.

Постпрандиальные изменения процессов липопероксидации, состояния липидной структуры и трансмембранного транспорта у больных ИБС с метаболическими нарушениями. Эффект аторвастатина

Известно, что после каждого приема пищи (особенно с большим содержанием НЖК) развивается временная посталиментарная липемия, которая может вызвать атерогенные сдвиги в липидтранспортной системе и клетках крови. Именно поэтому в последние годы появились исследования, в которых использовалась жировая нагрузка для изучения особенностей постпрандиального метаболизма липидов [Cohn J.f 1988, Gard A., 1988, Mс Lean L.,1986, Перова Н. B.1991, Соколов Е. И., 1996; 2003].

Установлено, что у больных ИБС с метаболическими нарушениями в пост-прандиальном периоде через 6 часов после пищевой нагрузки НЖК регистрируется отчетливая тенденция к повышению содержания ДК (р=0,065) и ШО (р=0,072) Тр при отсутствии каких либо значимых изменений со стороны показателей АОЗ. При этом в постпрандиальном периоде после пищевой нагрузки НЖК у больных ИБС с метаболическими нарушениями не регистрируется каких-либо достоверных изменений липидного состава, а также активности транспортных АТФаз мембран Тр. Учитывая исходное мембранопатологические изменения Тр у наблюдаемых пациентов, необходимо констатировать, их существование и в постпрандиальном периоде.

Аналогичные, хотя и менее выраженные, тенденции в активности процессов липопероксидации у больных ИБС с метаболическими нарушениями наблюдаются и после липидного теста с использованием жира растительного происхождения (подсолнечное масло, 50 г). Так у наблюдаемых больных в постпрандиальном периоде после нагрузочного введения ПНЖК отмечается незначительное увеличение содержания ДК, сопровождающееся отчетливой тенденцией к снижению активности СОД (р=0,062), тенденцией к возрастанию ОФЛ (р=0,064), а также к снижению активности Nа+-К+-АТФазы в липидном бислое мембран Тр.

С учетом критериев включения и исключения из исследования методом случайной выборки после оценки постпрандиального профиля липидов плазмы были отобраны 25 пациентов, которым был назначен аторвастатин («Лип-римар») в дозе 10 мг в сут в течение 1 месяца на фоне гиполипидемической диеты и других мер немедикаментозного воздействия.

Установлено, что у больных ИБС с метаболическими нарушениями после курсового назначения аторвастатина (30 дней) в мембранах Тр регистрировались значительные изменения процессов липопероксидации и АОЗ, характеризующиеся статистически значимым снижением содержания ДК (р=0,049), отчетливой тенденцией к снижению уровня ШО (р=0,074), а также достоверным повышением содержания а-ТФ (р=0,044) в липидном бислое (табл. 6).

Таблица 6

Изменения состояния процессов липопероксидации, АОЗ и липидной фазыме мембран Тр у больных ИБС с метаболическими нарушениями после курсового назначения аторвастатина

Анализируемый показатель Больные ИБС с метаболическими нарушениями (п=25) Р

до лечения после лечения

ДК, нмоль/мл 30,9±1,3 25,3±2,3 0,049

ШО, у. е. фл. 10,2±0,9 7,4±0,6 0,074

а-ТФ, нмоль/мл 2,24±0,17 2,8±0,2 0,044

Мд*-АТФаза, мкмоль/час/мл 0,31 ±0,05 0,21±0,05 0,044

На+-К+-АТФаза, мкмоль/час/мл 0,31±0,06 0,28±0,05 0,015

ОХС, мкмоль/мл 0,48±0,03 0,31±0,02 0,050

Примечание: р — достоверность различий анализируемых показателей (критерий Вилкоксона).

При анализе изменений липидной фазы и активности АТФаз в мембранах ТР у наблюдаемых больных зарегистрировано, что после курсового назначения аторвастатина наблюдается статистически значимое снижение содержания ОХС (р=0,050). Данные изменения ассоциируются с достоверным уменьшением активности Ыа+-К+-АТФазы (р=0,015) и Мд^-АТФазы (р=0,044).

При анализе поспрандиальных изменений мембран Тр у больных стабильной ИБС с сопутствующими метаболическими нарушениями после применения аторвастатина были выявлены сдвиги, не наблюдающиеся до лечения. Необхо-

димо отметить, что у больных ИБС с метаболическими нарушениями в отличие от показателей до лечения после нагрузки НЖК не было зарегистрировано тенденций к активации процессов липопероксидации. При анализе липидной структуры мембран Тр в поспрандиальном периоде после нагрузки НЖК после лечения аторвастатином отмечалось статистически значимое увеличение содержания ОХС (р=0,026) и ОФЛ (р=О,О27) при наличии тенденции к активации №+-К+-АТФазы (р=0,080).

Аналогичные тенденции были зарегистрированы (табл. 7) и в постпранди-альных изменениях мембран Тр у больных ИБС с метаболическими нарушениями после проведения липидного теста с ПНЖК после лечения аторвастатином. Так, при анализе липидной структуры мембран Тр после нагрузки ПНЖК было обнаружено достоверное повышение содержания ОХС (р=0,026) при статистически значимом повышении активности Мдн-АТФазы (р=0,034).

Таблица 7

Постпрандиальные изменения состояния липидной структуры и трансмембранного транспорта Тр у больных ИБС с метаболическими нарушениями после жировых пищевых нагрузок НЖК (сливочное масло, 50 г) и ПНЖК (подсолнечное масло, 50 г) после курсового лечения аторвастатином

Анализируемый показатель

Больные ИБС с метаболическими нарушениями (л=86)

до нагрузки

после нагрузки (через 6 ч)

Na+-K*-ATd>a3a, мкмоль/час/мл (НЖК)

ОХС, мкмоль/мл (НЖК) ОФЛ, мкмоль/мл (НЖК) Мд2+-АТФаза, мкмоль/час/мл (ПНЖК) ОХС, мкмоль/мл (ПНЖК)

0,15±0,03 0,34±0,02 0,033±0,004

0,21±0,05 0,31 ±0,02

0,20±0,04 0,39±0,02 0,094±0,026

0,34±0,06 0,34±0,01

0,080 0,026 0,027

0,034 0,007

Примечание: р — достоверность различий анализируемых показателей (критерий Вилкоксона).

Таким образом, постпрандиальные изменения мембран Тр после проведения жировых нагрузок после лечения аторвастатином преимущественно характеризовались повышением содержания ОХС при отсутствии изменений со стороны активности процессов липопероксидации, что подтверждает нормализацию липидтранспортной функции в постпрандиальном периоде после применения аторвастатина у больных стабильной ИБС с метаболическими нарушениями.

выводы

1. У больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с гиперхолестеринемией и метаболическими нарушениями в тромбоцитах наблюдается активация процессов липопероксидации, характеризующаяся достоверным возрастанием содержания диеновых конъюгат и оснований Шиффа, сопровождающаяся статистически значимым снижением количества а-токоферола. Мембранопатологические изменения также характеризуются достоверным увеличением содержания общего холестерина и снижением содержания общих фосфолипидов в мембранах тромбоцитов у данного контингента больных.

2. Активация процессов липопероксидации и нарушение функции антиокси-дантной защиты в тромбоцитах у больных хронической стабильной ИБС наиболее выражены при снижении уровня ХС ЛПВП ниже 40 мг/дл, при ожирении (ИМТ более 30 кг/м2), абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки (ИТБ более 0,9), при наличии артериальной гипертонии, а также курения.

3. Повышение активности Ыа+-К+-АТФазы наиболее характерно для больных хронической стабильной ИБС с артериальной гипертонией, гиперт-риглицеридемией и абдоминальным ожирением.

4. Исходные постпрандиальные изменения мембран тромбоцитов у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями через 6 часов после проведения липидных тестов преимущественно характеризовались активацией процессов липопероксидации.

5. Курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца у больных ИБС МП функционального класса с метаболическими нарушениями ассоциируется с достоверным уменьшением активности процессов липопероксидации по уровню диеновых конъюгат и оснований Шиффа, статистически значимым повышением содержания а-токоферола, а также значимым снижением содержания общего холестерина в мембранах тромбоцитов.

6. После курсового назначения аторвастатина в дозе 10 мг/сут у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями постпрандиальные изменения мембран тромбоцитов характеризовались достоверным повышением общего холестерина и общих фосфолипидов. Данные изменения были в наибольшей степени выражены через 6 часов после липидного теста с использованием НЖК.

- 2 1 -

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая нелипидный антиоксидантный эффект у больных хронической стабильной ИБС МП функционального класса с метаболическими нарушениями целесообразно назначение аторвастатина курсом не менее 1 месяца в дозе не менее 10 мг в сутки.

2. Для дополнительной оценки выраженности метаболических нарушений у больных хронической стабильной ИБС МП функционального класса в клинической и научно-исследовательской практике рекомендуется исследование уровня диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, а-токоферола, а также активности №+-К+-АТФазы в мембранах тромбоцитов.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Бисерова Л. В., Сторожок М. А., Петровец А. М. Постпрандиальные изменения липидов плазмы и некоторых параметров форменных элементов крови у больных ишемической болезнью сердца//Тез. докл. Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья». Тюмень, 2001. - С. 25.

2. Дороднева Е. Ф., Медведева И. В., Бисерова Л. В., Усачева Ю. Г. Эффект гиполипидемической терапии на постпрандиальный профиль липидов плазмы у больных ишемической болезнью сердца с метаболическими наруше-ниями//Тез. докл. Научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии». Тюмень, 2003. - С. 41

3. Дороднева Е. Ф., Медведева И. В., Усачева Ю. Г,. Бисерова Л. В. Эффект гиполипидемической терапии на постпрандиальный профиль липидов плазмы у больных ишемической болезнью сердца с метаболическими нарушениями/Дез, докл. Всероссийской научной конференции с международным участием. «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний». Москва, 2003. — С. 45-46.

4. Дороднева Е. Ф., Медведева И. В., Бисерова Л. В. Влияние Аторвастатина на постпрандиальный спектр липидов плазмы у больных ишемической болезнью сердца//Тез. докл. Научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии». Томск, 2004. Т. 3, № 1. - С. 76.

5. Дороднева Е. Ф., Медведева И. В., Усачева Ю. Г., Бисерова Л. В. Эффект гиполипидемической терапии на постпрандиальный профиль липидов плазмы и уровень холестерина мембран тромбоцитов у больных с ишемичес-кой болезнью сердца с метаболическими нарушениями//Тез. докл. XI

Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2004. - С. 146-147.

6. I. Medvedeva, E. Dorodneva, Y. Usacheva, L. Biserova, T. Pugacheva). "The effect of atorvastatin on postprandial dyslipidaemia in patients with coronary heart disease and metabolic disturbances//Materials of 74th congress of the European Atherosclerosis Society: -Seville, Spain, 2004, W12. 302.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АОЗ - антиоксидантная защита

ДК - диеновые конъюгаты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИТБ - Индекс «талия/бедро»

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

ЛП - липопротеиды

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

НЖК - насыщенные жирные кислоты

ОФЛ - общие фосфолипиды

ОХС - общий холестерин

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

СОД - супероксиддисмутаза

ТБК - тиобарбитуровая кислота

ТГ - триглицериды

Тр - тромбоциты

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФК - функциональный класс

ЧПЭС - чреспищеводная электрокардиостимуляция

ШО - основания Шиффа

ЭКГ - электрокардиография

Эхо-КГ - эхокардиографическое исследование

-аЛЬфа-токоферол

БИСЕРОВА ЛЮДМИЛА ВАДИМОВНА

ВЛИЯНИЕ АТОРВАСТАТИНА НА ПОСТПРАНДИАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЛИПИДНОЙ ФАЗЫ МЕМБРАН ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии издательского центра «Академия». Лицензия ИД №05351 от 10.07.01 г. Подписано к печати 22.11.2004 г. Печать ризограф. Печ. листов 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №108

P2ß4 72

Актуальность исследования

Известно, что наряду с нарушениями липидного обмена, важная роль в патогенезе атеросклероза ИБС принадлежит постпрандиальным изменениям липопротеинов, богатых ТГ. В настоящее время постпран-диальная дислшшдемия рассматривается как один из ведущих факторов, влияющих на развитие и прогрессирование атеросклероза [Assman G., 1999; Климов A.M., Никульчева Н.Г., 1999; Patsch et al., 1992]. Важность выделения посталиментарных нарушений липидного обмена определяется тем, что высокий постпрандиальный уровень атерогенных ЛП сам по себе активирует их окислительную модификацию, результатом чего является накопление токсических липоперекисей, активация окислительного стресса, что в свою очередь стимулирует атерогенез [Hamsten, 1998].

Установлено, что при ИБС с клиническими проявлениями стабильной стенокардии напряжения наряду с атерогенными сдвигами липидного профиля плазмы наблюдаются изменения структурных параметров мембран и функциональной активности Тр [Орлов В.Н. с соавт., 1990; Сафиуллина З.М., 1993; Шалаев С.В. с соавт., 1995]. Данные изменения тесно взаимосвязаны с нарушениями липидной структуры тромбоцитарных мембран и обусловлены атерогенными сдвигами профиля плазменных липидов [Белокрылова JI.B., 1998]. Особое значение в эюй связи приобретает избыточная активация процессов липоперокси-дации в мембранах Тр, так как именно Тр составляют основной проок-сидантный потенциал плазмы, способствуя развитию эндотелиальной дисфункции и развитию тромбоза [Бышевский А.Ш.с соавт., 1996].

Не вызывает сомнений, что снижение уровня атерогенности питания позволяет в течение всей жизни активно влиять на основные факторы риска и патогенетические механизмы ИБС [Грацианский Н.А.,

-52001; Оганов Р.Г., 2002; Watts et al., 1995; Hocanson J.E., 1996]. Однако во вторичной профилактике основную роль играет применение гиполи-пидемических средств [Белоусов Ю.Б. с соавт., 2002].

В настоящее время ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы -единственная группа гиполипидемических препаратов, о которых известно, что они снижают не только риск развития ИБС, но и общую смертность. В крупных рандомизированных исследованиях (4S, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, CARE, LIPID, HPS, CREACE) более чем у 50000 больных дислипидемией убедительно доказана эффективность статинов в первичной и во вторичной профилактике коронарных осложнений и смерти [The Scandinavian Simvastatin Survival Study group, 1994; The LIPID study group, 1995; Sacks F.M. et al., 1996; Downs J.R. et al., Heart Protections Study Collaborative Group, 2002; Athyros V.G. et al., 2002]. В начале 90-х годов был синтезирован новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы - аторвастагин (липримар, «Pfizer», США), обладающий важными преимуществами перед другими препаратами данной группы. Аторвастатин в большей степени снижает повышенные уровни ХС ЛПНП, а также способствует более значимому снижению ТГ плазмы. Однако на сегодняшний день недостаточно изучено воздействие статинов и, в частности, аторвастатина на параметры на активность процессов липопероксидации, АОЗ, а также активность транспортных АТФаз тромбоцитов у больных ИБС с метаболическими нарушениями в постпрандиальном периоде.

Цель исследования

Изучить активность процессов липопероксидации, состояние ан-тиоксидантной защиты и активность транспортных АТФаз мембран тромбоцитов, а также постпрандиальные изменения данных параметров у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями на фоне курсового лечения аторвастатином.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности изменений активности процессов липо-пероксидации, состояния АОЗ и активности транспортных АТФаз мембран Тр у больных хронической стабильной ИБС в зависимости от выраженности сопутствующих метаболических нарушений.

2. Оценить постпрандиальные изменения активности процессов ли-попероксидации, состояния АОЗ и активности транспортных АТФаз мембран Тр у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями после проведении однократных пищевых нагрузок жиром животного и растительного происхождения.

3. Охарактеризовать эффект курсового применения аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение 1 месяца у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями на активность процессов липопероксидации, состояние АОЗ и активность транспортных АТФаз мембран Тр у больных ИБС с метаболическими нарушениями.

4. Исследовать воздействие курсового назначения аторвастатина на параметры активности процессов липопероксидации, состояния антиоксидантной защиты и активность транспортных АТФаз мембран тромбоцитов у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями в постпрандиальном периоде после жировых нагрузок.

Научная новизна

Установлено, что у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с гиперхолестеринемией и метаболическими нарушениями мембранопатологические изменения в Тр характеризуются активацией процессов липопероксидации, снижением содержания атокоферола, а также увеличением содержания ОХС и снижением содержания ОФЛ у данного контингента больных.

При этом активация процессов линопероксидации и нарушение функции ЛОЗ в Тр у больных хронической стабильной ИБС наиболее выражены при снижении уровня ХС ЛПВП ниже 40 мг/дл, при абдоминальном ожирении (ИМТ более 30 кг/м2, ИТБ более 0,9), при наличии АГ, а также курения. Продемонстрировано, что исходные постпранди-альные изменения мембран Тр у больных хронической стабильной ИБС 1-Ш функционального класса с метаболическими нарушениями после проведения линидных тестов характеризуются недостоверной активацией процессов линопероксидации.

Впервые установлено, что курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца у больных ИБС с метаболическими нарушениями ассоциируется с достоверным уменьшением активности процессов липопероксидации, статистически значимым повышением содержания сл-токоферола, а также значимым снижением содержания общего холестерина в липидной фазе мембран Тр. После курсового назначения аторвастатина в дозе 10 мг/сут у данного контингента больных постпрандиальные изменения мембран Тр характеризовались достоверным повышением ОХС и ОФЛ. Данные изменения были в наибольшей степени выражены после липидного теста с использованием НЖК.

Практическая значимость

Для дополнительной оценки выраженности метаболических нарушений у больных хронической стабильной ИБС 1-Ш функционального класса в клинических и научно-исследовательских рекомендуется исследование уровня диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, а-токоферола, а также активности Ыа+-К+-АТФазы в мембранах Тр.

Учитывая нелипидный антиоксидантный эффект у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса целесообразно назначение аторвастатина курсом не менее 1 месяца в дозе 10 мг в сутки в комплексном лечении метаболических нарушений у данной категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с гиперхолестеринемией и метаболическими нарушениями в Тр выявлены мембранопатологические изменения, характеризующиеся активацией процессов липопероксидации, снижением активности АОЗ и избыточным накоплением общего холестерина, ассоциирующиеся с ожирением, абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки, выраженностью дислипидемии, артериальной гипертонией, а также курением

2. Курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями приводит к значимому сниженшо активности процессов липопероксидации, повышению уровня а-токоферола, а также снижению содержания общего холестерина в мембранах Тр.

3. Постпрандиальное повышение содержания ОХС и ОФЛ в мембранах Тр после жировых нагрузок у больных ИБС с метаболическими нарушениями свидетельствует об улучшении транспорта липидов плазмы после курсового назначения аторвастатина в течение 1 месяца в дозе 10 мг/сут.

Апробация результатов исследований:

Апробация работы состоялась 19 ноября 2004 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии. Основные положения диссертации изложены на Западно-Сибирском терапевтическом форуме [Тюмень, 2000 год], на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» [Тюмень, 2001 год], а также на Европейском конгрессе по атеросклерозу [Севилья, Испания, 2004 год].

Внедрение в практику:

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений Тюменской областной клинической больницы, учебный процесс и научно - исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии. Материалы проведенных исследований включены в учебную программу курсов усовершенствования для врачей терапевтических специальностей Тюменской области.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

- 121 -ВЫВОДЫ

1. У больных хронической стабильной ИБС 1-Ш функционального класса с гиперхолестеринемией и метаболическими нарушениями в тромбоцитах наблюдается активация процессов липопероксндапни, характеризующаяся достоверным возрастанием содержания диеновых конъюгат и оснований Шиффа, сопровождающаяся статистически значимым снижением количества а-токоферола. Мембранопатологические изменения также характеризуются достоверным увеличением содержания общего холестерина и снижением содержания общих фосфолипи-дов в мембранах тромбоцитов у данного контингента больных.

2. Активация процессов липопероксидации и нарушение функции антиоксидантной защиты в тромбоцитах у больных хронической стабильной ИБС наиболее выражены при снижении уровня ХС ЛПВГ1 ниже 40 мг/дл, при ожирении (ИМТ более 30 кг/м2), абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки (ИТБ более 0,9), при наличии артериальной гипертонии, а также курения.

3. Повышение активности №+-К+-АТФазы наиболее характерно для больных хронической стабильной ИБС с артериальной гипертонией, гипертриглицеридемией и абдоминальным ожирением.

4. Исходные постпрандиальныя изменения мембран тромбоцитов у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями через 6 часов после проведения липид-ных тестов преимущественно характеризовались активацией процессов липопероксидации.

5. Курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца у больных ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями ассоциируется с достоверным уменьшением активности процессов липопероксидации по уровню диеновых конъюгат и оснований Шиффа, статистически значимым повышением содержания атокоферола, а также значимым снижением содержания общего холестерина в мембранах тромбоцитов.

6. После курсового назначения аторвастатина в дозе 10 мг/сут у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями постпрандиальные изменения мембран тромбоцитов характеризовались достоверным повышением общего холестерина и общих фосфолипидов. Данные изменения были в наибольшей степени выражены через 6 часов после липидного теста с использованием НЖК.

- 123

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая нелипидиый аитиоксидантиый эффект у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями целесообразно назначение аторвастатина в течение не менее 1 месяца в дозе не менее 10 мг в сутки.

2. Для дополнительной оценки выраженности метаболических нарушений у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса в клинических и научно-исследовательских рекомендуется исследование уровня диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, а-токоферола, а также активности Nа+-К+-АТФазы в мембранах тромбоцитов.

- 124