Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Постпрандиальный гиполипидемический эффект аторвастатина у больных хронической стабильной ишемической болезнью сердца с метаболическими нарушениями

На правах рукописи

ГОРБУНОВА ЮЛИЯ БОРИСОВНА

ПОСТПРАНДИАЛЬНЫЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

14.00.06 — Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия МЗ РФ

Научный руководитель:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия МЗ РФ

Защита состоится «С?4» СМШ2004 года в часов на заседании Диссертационного совета Д 208.'101.01 в зале ученого совета при при Государственном образовательном учреждении Высшего профессиональ-ного образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия МЗ РФ (625023, г. Тюмень, ул. Одесская 54).

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Медведева Ирина Васильевна

Волкова Эмилия Григорьевна Васильев Александр Петрович

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Многочисленные эпидемиологические исследования последних десятилетий убедительно свидетельствуют о том, что атеросклероз относится к числу наиболее массовых заболеваний современности, имеющих в большинстве стран тенденцию к росту и «омоложению» [Оганов Р.Г., 2001, 2002; Кухарчук В.В., 2003]. Одним из самых распространенных и прогностически неблагоприятных последствий атеросклероза является ИБС. Вполне очевидно, что на современном этапе возрастает значимость дифференцированной диагностики, а также эффективной профилактики и лечения атеросклеротического поражения сердечнососудистой системы [Оганов Р.Г., 2002; Сидоренко Г.И., 2001; Белоусов Ю.Б., 2002].

В настоящее время доказано, что наряду с нарушениями липидно-го обмена, важная роль в патогенезе атеросклероза принадлежит по-стпрандиальным изменениям липопротеинов, богатых ТГ, ремнантных частиц ЛПОНП и ХМ. Постпрандиальная дислипидемия рассматривается как один из ведущих факторов, влияющих на развитие и прогресси-рование атеросклероза [Assman G., 1999; Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Patsch et al., 1992; Hamsten, 1998]. Установлено, что нарушение постпрандиального метаболизма липидов плазмы приводит к пролонгированной экспозиции липопротеинов в системном кровотоке, активации их окислительной модификации, что способствует увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов.

Не вызывает сомнений, что снижение уровня атерогенности питания позволяет в течение всей жизни активно влиять на основные факторы риска и патогенетические механизмы ИБС [Lewis et al., 1994; Watts et al., 1998]. Диетическая коррекция позволяет достоверно снижать уровень ОХС, атеро-генных фракций ЛП, ИМТ, уменьшает индекс атерогенности, что имеет важное значение при первичной и вторичной профилактике ИБС [Грацианский Н.А., 2001; Оганов Р.Г., 2002; Hocanson J.E., 1996]. Однако во вторичной профилактике основную роль играет применение гиполипидемических средств [Белоусов Ю.Б. с соавт., 2002].

В настоящее время статины — единственная группа гиполипидемических препаратов, о которых известно, что они снижают не только риск развития ИБС, но и общую

определены, как препараты первой линии среди современных гиполипидемических средств. В крупных рандомизированных исследованиях более чем у 50000 больных дислипидемией убедительно доказана эффективность статинов в первичной и во вторичной профилактике коронарных осложнений и смерти [The Scandinavian Simvastatin Survival Study group, 1994; The LIPID study group, 1995; Sacks F.M. et al., 1996; Downs J.R. et al., Heart Protections Study Collaborative Group, 2002; Athyros V.G. et al., 2002]. Один из представителей данной группы препаратов — аторвастатин (липримар, «Pfizer» ,США) помимо доказанного, более значимого, чем у других статинов, эффекта снижения уровня ХС ЛПНП, способствует выраженной нормализации уровня ТГ. Однако на сегодняшний день недостаточно изучено воздействие статинов и, в частности, аторвастатина на параметры постпрандиальной дислипидемии у больных ИБС.

Цель работы

Изучить лилидный профиль плазмы у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями на фоне курсового лечения аторвастатином, а также обосновать контроль его гиполипиде-мической эффективности с учетом постпрандиальных изменений основных фракций липидов плазмы.

Задачи исследования:

1. Исследовать особенности изменений профиля липидов и аполипопротеинов у больных хронической стабильной ИБС в зависимости от выраженности сопутствующих метаболических нарушений.

2. Оценить динамику профиля липидов плазмы у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями при проведении однократных пищевых нагрузок жиром животного и растительного происхождения.

3. Охарактеризовать гиполипидемический эффект курсового применения аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение 1 месяца у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями.

4. Исследовать воздействие курсового назначения аторвастатина на параметры постпрандиальной дислипидемии у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями.

Научная новизна

В результате проведенного исследования установлено, что у больных хронической стабильной ИБС МП функционального класса с гипер-холестеринемией и метаболическими нарушениями наиболее частыми параметрами дислипидемии являлись снижение уровня ХС ЛПВП, а также гипертриглицеридемия, ассоциирующиеся с избыточной массой тела и абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки. Продемонстрировано, что постпрандиальная дислипи-демия у больных ИБС через б часов после проведения липидных тестов характеризовалась повышением уровня триглицеридов при отсутствии реакции со стороны антиатерогенных факторов плазмы крови. В отличие от однократной пищевой нагрузки жиром животного происхождения через 6 часов после проведения липидного теста растительным жиром было зарегистрировано менее значимое повышения уровня триглицеридов плазмы в сочетании с возрастанием уровня ХС ЛПВП.

В результате исследования зарегистрировано, что курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца приводит к значимой коррекции дислипидемии у больных ИБС с метаболическими нарушениями. Однако назначение аторвастатина в этой дозе в течение месяца приводит к достижению целевых уровней ОХС только у 40% и ХС ЛПНП у 28% данного контингента больных. После курсового назначения аторвастатина в дозе 10 мг/сут при исходной нормализации показателей дислипидемии на основании результатов проведенных липидных пищевых нагрузок регистрировалось статистически значимое снижение постпрандиальной гипертриглицеридемии.

Практическая значимость исследования

При оптимизации гиполипидемической терапии необходимо учитывать то, что для эффективного достижения целевых значений ОХС и ХС ЛПНП у больных хронической стабильной ИБС МИ функционального класса с метаболическими нарушениями целесообразно назначение атор-вастатина продолжительностью более 1 месяца или в дозировке, превышающей 10 мг в сутки.

Для дополнительной оценки выраженности липидных нарушений, а также эффективности гиполипидемической терапии у больных хронической стабильной ИБС МП функционального класса с метаболическими нарушениями рекомендуется исследование уровня основных липидных фракций, в особенности триглицеридов и ХС ЛПВП, после однократной пищевой нагрузки НЖК (сливочное масло, 50 г).

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных хронической стабильной ИБС М! функционального класса с гиперхолестеринемией и метаболическими нарушениями дисли-пидемия характеризуется снижением уровня" ХС ЛПВП ниже 40 мг/дл, а также гипертриглицеридемией, ассоциирующимися с избыточной массой тела и абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки.

2. Основным параметром постпрандиальной дислипидемии у больных хронической стабильной ИБС NN функционального класса с метаболическими нарушениями через 6 часов после проведения липидных тестов является повышение уровня триглицеридов при отсутствии реакции со стороны антиатерогенных факторов плазмы крови.

3. Курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца приводит к значимой коррекции дислипидемии у больных ИБС 1-111 функционального класса с метаболическими нарушениями, характеризующейся достоверным снижением ОХС, ХС ЛПНП и ТГ плазмы, возрастанием уровня ХС ЛПВП, а также снижением уровня постпрандиальной гипертриглицеридемии.

Апробация результатов исследований:

Апробация работы состоялась 29 июня 2004 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии. Основные положения диссертации изложены на международном симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень 2001 год), Западно-Сибирском терапевтическом форуме (Тюмень 2000 год), Европейский конгресс по атеросклерозу (Севилья, Испания, 2004 год).

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы терапевтических отделений Тюменской областной клинической больницы, учебный процесс и научно — исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии. Материалы проведенных исследований включены в учебную программу курсов усовершенствования для врачей терапевтических специальностей Тюменской области.

Публикации

По теме диссертации опубликовано б печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы (90 отечественных и 173 иностранных источников). Работа содержит 25 таблиц и 4 рисунка.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находилось 86 больных ишемической болезнью сердца с клиническими проявлениями стабильной стенокардии напряжения I-III функционального класса без клинических и электрокардиографических признаков прогрессирования заболевания, и выраженной сопутствующей патологией. Возраст обследованных составлял от 36 до 59 лет, средний возраст 50,7±0,6 лет.

Критериями включения в группу исследования являлись: мужской пол; возраст от 30 до 60 лет; хроническая стабильная ИБС МП функционального класса; гиперхолестеринемия (повышение уровня ОХС плазмы более 190 мг/дл и ХС ЛПНП более 115 мг/дл); артериальная гипертония I-II степени (повышение АД более 140/90 мм рт.ст.); избыточная масса тела (ИМТ более 25 кг/м2, ОТ более 102 см, ИТБ более 0,88).

Критериями исключения из исследования были: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или острое нарушение мозгового кровообращения с давностью менее 6 месяцев до проведения исследования; тяжелая сопутствующая патология; сахарный диабет; поражения печени и почек; повышение уровня трансаминаз (ACT и АЛТ) при исходном обследовании; индивидуальная непереносимость препаратов группы статинов в анамнезе; тяжелая недостаточность кровообращения (более ННа); нарушения сердечного ритма и проводимости.

Диагноз ИБС, стабильной стенокардии напряжения устанавливался в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов ВОЗ [1978 и подтверждался комплексом клинико-анамнестических данных, включавших наличие типичных приступов стенокардии, перенесенный в прошлом и документально подтвержденный инфаркт миокарда (давность

БОЛЬНЫЕ ИБС 1-111 ФК (п=86)

РАНДОМИЗАЦИЯ

?

ЛИПИДНАЯ НАГРУЗКА НЖК (п=13) ЛИПИДНАЯ НАГРУЗКА ПНЖК (п=12)

Аторвастатин 10 мг в сутки -1 месяц (п=25)

ЛИПИДНАЯ НАГРУЗКА НЖК (П=13) ЛИПИДНАЯ НАГРУЗКА ПНЖК (п=12)

ИССЛЕДОВАНИЕ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ПЛАЗМЫ ДО И ЧЕРЕЗ 6 ЧАСОВ ПОСЛЕ ЛИПИДНОЙ НАГРУЗКИ

Рис. 1. Протекал исследования

более 6 месяцев), а у части больных результатами диагностических тестов: суточного мониторирования, электрокардиографии, велоэрго-метрии и коронарографии. У 25 из них проводились однократные пищевые нагрузки жиром животного (сливочное масло, 50 г) и растительного происхождения (подсолнечное масло, 50 г). Протокол исследования представлен на рис. 1.

У всех больных проводились общепринятые методы клинического обследования, включающие в себя анализ жалоб и анамнестических данных, физикального обследования, клинический минимум, биохимическое исследование крови с определением уровня трансаминаз, мочевины, креатинина, белка и белковых фракций, билирубина, фибриногена плазмы, сахара плазмы. Инструментальные методы включали электрокардиографию, велоэргометрию и ультразвуковое исследование органов брюшной полости. К моменту обследования у всех пациентов имела место стабильная стенокардия напряжения I, II или III функциональных классов. У большинства обследованных больных был выявлен II ФК стенокардии напряжения (57%). В соответствии с современной классификацией сердечной недостаточности, принятой съездом ВНОК в 2002 г., в исследование включались пациенты без выраженной сердечной недостаточности. Из обследованных нами больных у 37 человек (43%) в анамнезе был инфаркт миокарда (ИМ). Мелкоочаговый

ИМ перенесли 19 человек (51,4%), крупноочаговый ИМ 18 человек (48,6%) не ранее чем за 6 месяцев до проведения исследования.

У подавляющего большинства обследованных пациентов выявлялись сопутствующие метаболические нарушения. У большинства больных стабильной стенокардией была диагностирована АГ (81,4%). Диагностику и оценку степени тяжести артериальной гипертонии осуществляли в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации здравоохранения и Международного общества по изучению артериальной гипертонии (ВОЗ/МОАГ) [1999 г.]. Артериальная гипертония I степени диагностирована у 5 пациентов (7,1%). У 20 больных (28,6%) — АГ II степени, а у 45 (64,3%) АГ III степени. До поступления в стационар 58 пациентов (82,9%) с АГ постоянно принимали гипотензивные препараты, 12 больных (17,1%) лечились нерегулярно. У всех больных ИБС и АГ на момент обследования уровень АД был стабилизирован.

Диагноз ожирения устанавливался в соответствии с классификацией Международной группы по изучению ожирения ВОЗ (Internacional Obesti Task Force — IOTF) 1997 года в зависимости от значения ИМТ.О типе ожирения судили по значению отношения окружности талии к окружности бедер (ИТБ). Значения этого показателя, превышавшие 0,9, рассматривались как показатель абдоминального (висцерального) типа распределения жировой клетчатки. Собственно абдоминальное ожирение было диагностировано, если отношение ИТБ превышал 0,9 при значениях ИМТ > 25 кг/м2.

У большинства пациентов (60 больных—69,8 %) масса тела превышала норму, из них 30 больных (34,9%) имели избыточную массу тела с ИМТ 25 — 29,9 кг/м2; 24 больных (27,9%) - ожирение с ИМТ 30 - 34,9 кг/м2; 3 больных (3,5%) — резко выраженное ожирение с ИМТ 35 — 39,9 кг/м2 и 3 больных (3,5%) — очень резко выраженное ожирение с ИМТ 40 и более кг/м2. Абдоминальный характер распределения жировой клетчатки, определяемый по соотношению ИТБ > 0,9, имел место у подавляющего большинства пациентов (78,9%). Собственно абдоминальное ожирение диагностировано у 88%.

При анализе характера ранее проводимой терапии необходимо отметить, что у большинства больных (81,4%) использовалась комплексная терапия с применением различных групп препаратов. Для купирования болевого синдрома 64 человека (74,4%) с различной частотой принимали нитроглицерин и другие нитраты короткого действия; пролонгированные нитраты принимали 53 больных (61,8%). 34 человека получали Ь-адреноблокаторы (39,5%), а антагонисты кальция — 36

(41,9%) больных. Из других групп препаратов необходимо отметить прием ингибиторов АПФ - 66 человек (76,7%) и мочегонных — 40 (46,5%) человек. До поступления в стационар ни один из пациентов не принимал гиполипидемических средств.

Анализируя лабораторные показатели в группе обследованных пациентов, необходимо отметить, что не было выявлено, существенных отличий от нормы в общих клинических и биохимических показателях. Сопутствующая патология в группе наблюдаемых больных ИБС была представлена преимущественно заболеваниями ЖКТ вне обострения (гастрит, панкреатит, желчнокаменная болезнь) у 25,7% обследованных и не доминировала в клинике основного заболевания.

Характеристика особенностей пищевого рациона до поступления в клинику оценивалась по специальным картам диетанамнеза, которые были составлены с учетом потребностей взрослого человека в основных группах пищевых ингредиентов. Как следует из представленных данных, большинство больных ИБС (62,8%) в обычном пищевом рационе употребляли повышенное количество жиров животного происхождения; 55,8% — повышенное количество углеводов; 73,3% — злоупотребляли солью.

Анализ постпрандиальных изменений липидного профиля плазмы проводился с использованием однократных пищевых тестов, рекомендованных Институтом питания РАМН. Пищевые тесты проводились у 25 больных с хронической стабильной ИБС без клинических и электрокардиографических признаков прогрессирования заболевания.

Пищевой тест осуществлялся натощак в утренние часы (вместо завтрака) однократно. До и через б часов после липидных тестов производился забор крови для анализа постпрандиальных изменений липидного профиля плазмы. В день проведения пищевой нагрузки отменялся утренний прием коронароактивных препаратов и гипотензивных средств.

Липидные тесты проводились с использованием 50 г сливочного масла и 50 г растительного (подсолнечного) масла. Как следует из представленных данных, 50 г несоленого сливочного масла содержали примерно 41,2 г жира животного происхождения, в состав которого входили преимущественно насыщенные жирные кислоты. Другой липидный тест был представлен рафинированным подсолнечным маслом в количестве 50 г., в состав которого входили в наибольшей степени ПНЖК и МНЖК. Анализируемые пищевые ингредиенты, такие как жиры животного и растительного происхождения были представлены в тестах примерно в равных количествах (табл. 1 и 2).

Таблица 1

Качественный состав пищевых продуктов, применяемых в однократных пищевых нагрузках

Продукты, г Качественный состав , г

Белки Жиры

общее животный количество общее количество животный растительный

Масло сливочное, несоленое, 50 г 0,3 0,3 41,2 41,2 0

Масло подсолнечное, рафинированное, 50 г 0 0 48,2 0 48,2

Таблица 2

Содержание насыщенных и ненасыщенных жирных кислот в сливочном масле, применяемом в однократном липидном тесте

Пищевые Общее содержание В том числе жирных кислот, г

жиры, г жирных кислот, г НЖК МНЖК ПНЖК

Масло подсолнечное, 47,4 5,6 20,9 19,0

рафинированное, 50 г

Масло сливочное, 48,9 35,1 13,4 0,45

несоленое, 50 г

При проведении однократных пищевых нагрузок осуществлялся клинический контроль за состоянием и самочувствием больных. Так как качественный состав пищевых тестов был физиологическим, то у всех обследованных отмечалась хорошая их переносимость, не было каких-либо патологических изменений в состоянии и самочувствии, а также побочных эффектов.

Специальные методы исследования

Специальные методы включали исследование основных фракций липидов плазмы (ТГ, ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, а также аполипопро-теинов А, и В).Основные фракции липидов плазмы (ТГ, ОХС, ХС ЛПВП) определялись ферментативным методом на" биохимическом анализаторе Humalyser-2000 (Германия) с помощью набора реактивов фирмы Human. Содержание ХС ЛПНП определяли по расчетным формулам:

1 0-

ХС ЛПНП = ОХС - ХС ЛПВП- ТГ/ 5. Результаты выражали в мг/дл. Белковые компоненты ЛП — аполипопротеины А, и В — определялись турбидиметрическим методом с использованием реактивов той же фирмы на том же анализаторе.

Специальные биохимические исследования по теме диссертации выполнялись в проблемной лаборатории клинической биохимии ЦНИЛ Тюменской государственной медицинской академии (зав. лабораторией к.б.н. Т. Д. Журавлева).

Методы статистического анализа

Анализ данных проводился с использованием статистических пакетов SPSS for Windows (версия 12.0) и STATISTICA (версия 6.О.). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилась с помощью критериев Колмогорова- Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин, в зависимости от параметров распределения, использовались непарный t-критерий Стьюдента с с использованием коэффициентов Шеффе, Даннета и Тьюки или U-критерий Манна-Уитни. Непрерывные переменные представлены в виде М±т (среднее + стандартная ошибка среднего) вне зависимости от использовавшегося критерия.

Сравнение показателей до и после проведения пищевых нагрузок и до и после лечения проводилось с использованием непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент корреляции Пирсона и коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Характеристика показателей липидного спектра плазмы крови у больных хронической стабильной ИБС в зависимости от выраженности метаболических нарушений

Одно из наиболее важных значений в прогрессировании ИБС принадлежит липидным факторам риска, а именно наличию атероген-

ной дислипидемии, чаще всего проявляющейся повышением уровня ОХС и ХС ЛПНП. В табл. 3 представлена характеристика показателей дислипидемии в обследуемой группе хронической стабильной ИБС по сравнению с целевыми значениями уровня липидов [Рекомендации НОПХ, 2001].

Таблица 3

Характеристика показателей дислипидемии у больных хронической стабильной ИБС по сравнению с целевыми уровнями липидных

фракций

Анализируемый Целевые уровни Больные ИБС

показатель, мг/дл, с метаболическими

М±т нарушениями (п=86)

ОХС 190 262,3± 8,3

ХС лпвп 40 43,0 ±3,5

ТГ 180 125,8± 12,4

ХС ЛПНП 100 198,7±7,1

Аполипопротеин А1 70-170 118,9± 8,3

Аполипопротеин В 58-138 110,0± 9,0

АпоВ/Апо А1 >1 1,0±0,1

Как следует из данных таблицы 3, опираясь на критерии включения в группу обследованных, основными нарушениями липидного метаболизма у наблюдаемых больных являлись значительное повышение уровня ОХС и ХС ЛПНП. Оптимальным уровнем ОХС является содержание его в сыворотке крови ниже 5,0 ммоль/л (190мг/дл) [НОПХ, 2001]. В группе обследованных больных ИБС NN ФК средние значения уровня ОХС превышали целевые значения на 37,8%. При этом максимальные значения данного показателя, зарегистрированные при обследовании, составили 379,3 мг/дл.

Наиболее выраженным было зарегистрированное повышение уровня ХС ЛПНП, средние значения которого превышали целевые уровни для данной категории на 98%, что подтверждает важность данного показателя как маркера дислипидемии при ИБС. Диапазон разброса значений ХС ЛПНП колебался от 101,8 мг/дл (минимальное значение) до 328,7 мг/дл (максимальное значение), при этом у всех обследованных больных показатели уровня ХС ЛПНП регистрировались выше целевого уровня.

Каких-либо значимых изменений со стороны средних значений других показателей липидного спектра плазмы крови обнаружено не было. Однако гипертриглицеридемия обнаруживалась у 39 больных

хронической стабильной ИБС (45,3% от общего количества больных), а снижение уровня ХС ЛПВП ниже 40 мг/дл было зарегистрировано у 48 пациентов (55,8%). Таким образом, снижение уровня ХС ЛПВП ниже 40 мг/дл, свидетельствующее о глубоком нарушении функции обратного транспорта холестерина, было более частым компонентом дислипидемии у больных стабильной ИБС в сочетании с гиперхолесте-ринемией. Следует отметить также то, что, несмотря на оптимальные значения аполипопротеинов в среднем по группе обследования, уровень соотношения аполипопротеина В/аполипопротеин А1 практически имел пограничные значения, что отражает усиление атерогенного потенциала плазмы у наблюдаемых пациентов.

Однако именно у больных с повышенным уровнем триглицеридов регистрировался наиболее широкий спектр нарушений липидного обмена (табл. 4).

Как следует из представленных данных, у больных хронической стабильной ИБС в сочетании с гиперхолестеринемией при повышении уровня ТГ более 155 мг/дл регистрировалось статистически значимое повышение уровня ОХС (р=0,011), превышающее средние значения по группе обследованных на 5,4%, а также достоверное повышение уровня ХС ЛПНП (р=0,011), превышающее средние значения на 4,3%. Наряду с этим , только у больных с сопутствующей гипертриглицеридемией обнаруживалось статистически значимое возрастание уровня аполипопротеина В (р=0,018), сопровождающаяся достоверным повышением коэффициента аполипопротеина В/аполи-попротеинА1 (р=0,035). Таким образом, сопутствующая гипертригли-церидемия в наибольшей степени ассоциировалась с атерогенным профилем липидов плазму у больных ИБС и гиперхолестеринемией.

Таблица 4

Характеристика показателей липидного спектра плазмы у больных хронической стабильной ИБС в зависимости от уровня триглицеридов

Анализируемый Больные ИБС с метаболическими Р

показатель, мг/дл. нарушениями (п =86)

М±т ТГ < 155 ТГ > 155

ОХС 259,2±3,9 276,6±5,5 0,011

ХС ЛПНП 189,7±5,1 207,2±5,5 0,011

Аполипопротеин В 104,8±7,0 167,8±23,7 0,018

АпоВ/АпоА1 0,9±0,1 1,3±0,1 0,035

Примечание: р — достоверность различий (по U-критерию Манна-Уитни).

В табл. 5 приведены данные корреляционного анализа основных показателей дислипидемии у больных хронической стабильной ИБС с основными клиническими проявлениями заболевания и его факторами риска. Наибольший спектр сильных статистически достоверных корреляционных зависимостей выявлялся у уровня ОХС, ХС ЛПНП и ХС ЛПВП. Отрицательный вектор большинства взаимосвязей, характерных для ОХС и ХС ЛПНП обусловлен самостоятельным значением данных параметров как липидных факторов риска. У больных старших возрастных групп смертность от ИБС уже напрямую не связана с уровнем ОХС [Hulley S., 1998; Kronmall et al., 1998].

Таблица 5

Корреляционные взаимосвязи параметров дислипидемии и клинических показателей у больных хронической стабильной ИБС

Корреляционные параметры * г

Возраст, г -0,70

ФК 0,69

ИМ в анамнезе 0,69

Длительность ИБС -0,68

ХС ЛПНП Возраст заболевания, г -0,72

АГ 0,69

Курение 0,70

ИМТ -0,68

ИТБ -0,50

Возраст, г 0,58

ФК 0,64

' ИМ в анамнезе -0,65

Длительность ИБС 0,64

ХС лпвп Возраст заболевания, г 0,6

АГ 0,65

Курение 0,66

ИМТ 0,43

ИТБ 0,65

ОТ 0,25

Отягощенная наследственность 0,65

тг ОТ 0,43

Аполипопротеин В ОТ 0,22

Примечание: г — значения коэффициента корреляции Спирмена. Приведенные коэффициенты корреляции достоверны (р<0,05).

В табл. б представлен анализ показателей липидов плазмы крови у больных хронической стабильной ИБС в зависимости от степени ожирения.

Наибольшие изменения анализируемых показателей были обнаружены в группах обследованных больных ИБС с ИМТ менее 30 кг/м2 и более 35 кг/м2. Как следует из данных, представленных в табл. 7, они характеризовались статистически значимым возрастанием уровня ТГ (р=0,049), снижением содержания ХС ЛПВП, а также выраженной тенденцией к увеличению концентрации аполипопротеина В, сопровождающейся возрастанием коэффициента аполипопротеин В/аполипопро-теин А1, при увеличении ИМТ более 35 кг/м2.

Таблица 6

Характеристика показателей липидного спектра плазмы у больных хронической стабильной ИБС в зависимости от наличия ожирения

Анализируемый Больные ИБС с метаболическими Р

показатель, мг/дл, нарушениями (п= =86)

М±т ИМТ <30кг/м2 ИМТ >35 кг/м*

(п=57) (п=6)

ХС ЛПВП 46,0±3,0 35,4±3,8 0,062

ТГ 125,5±7,4 184,6±13,0 0,049

Аполипопротеин В 115,7±11,4 172,3±19,5 0,072

АпоВ/АпоА1 0,9±0,1 1.2±0,1 0,085

Примечание: р — достоверность различий (по 11-критерию Манна-Уитни).

Характер распределения подкожно-жировой клетчатки, а именно наличие его абдоминально-висцерального накопления, также оказывало свое воздействие на липидный профиль плазмы крови у больных ИБС и гиперхолестеринемией. Результаты, представленные в табл. 7 свидетельствуют, что статистически значимая гипертриглицеридемия (р=0,023) в сочетании с выраженной тенденцией к снижению уровня ХС ЛПВП в наибольшей степени ассоциировалась с наличием абдоминального ожирения у обследованных больных.

Данной закономерности не обнаруживалось при анализе липидного профиля плазмы крови у обследованных больных в зависимости от наличия другого важнейшего фактора риска — артериальной гипертонии. У больных хронической стабильной ИБС в сочетании с гиперхолестери-немией при наличии АГ регистрировалось статистически значимое снижение уровня ХС ЛПВП (р==0,035), не достигающее, однако критического уровня (40 мг/дл). Это сопровождалось возрастанием уровня ХС ЛПНП (р=0,07), на 12,3% превышающим значения данного показателя у лиц без артериальной гипертонии.

Таблица7

Характеристика показателей липидного спектра плазмы у больных хронической стабильной ИБС в зависимости от характера распределения подкожно-жировой клетчатки

Анализируемый показатель, мг/дл, М±т Больные ИБС с метаболическими нарушениями (п=86) Р

ИТБ <0,9 (п=28) ИТБ >0,9 (л=58)

ТГ 111,1 ±9,5 157,8±14,3 0,023

хслпвп 39,3±2,3 33,4±3,6 0,08

АпоВ/АпоА1 0,9±0,1 1,1±0,1 0,075

Примечание: р — достоверность различий (по ^критерию Манна-Уитни).

Нами не было получено статистически значимых различий при анализе показателей липидного спектра плазмы крови у больных хронической стабильной ИБС и гиперхолестеринемией в зависимости от возраста больных, возраста начала заболевания, отягощенной наследственности по раннему развитию ИБС, наличия инфаркта в анамнезе более чем б месяцев до обследования и курения. Очевидно, что воздействие данных факторов уже было реализовано исходными липид-ными нарушениями, носящими достаточно значимый характер.

При характеристике показателей, полученных в результате анализа показателей дислипидемии у больных ИБС в зависимости от функционального класса стенокардии, необходимо отметить, что при его возрастании, в определенной мере отражающего степень прогрессирования атеросклеро-тического процесса, было зарегистрировано стастически значимое снижение содержания ХС /1ПВП (р=0,043), сопровождающееся достоверным возрастанием концентрации ХС ЛПНП (р=0,041).

Таким образом, опираясь на результаты проведенного исследования, можно утверждать, что у больных хронической стабильной ИБС в сочетании с гиперхолестеринемией наличие повышенного уровня триг-лицеридов ассоциировалось с наиболее неблагоприятным профилем липидов плазмы. Гипертриглицеридемия в наибольшей степени свойственна больным ИБС, гиперхолестеринемией и ожирением с абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки.

Характеристика показателей постпрандиальной дислипидемии у больных хронической стабильной И5С с метаболическими нарушениями. Результаты проведения однократных жировых пищевых нагрузок

Преобладание жирового компонента рациона и атерогенный его характер являются одними из факторов, индуцирующих множественные нарушения липидного метаболизма, что в конечном итоге, приводит к более пролонгированной (более 6-8 часов) посталиментарной липемии [Hamster» A.,et al.,1996]. В настоящее время считается общепринятым термин «постпрандиальная дислипидемия» [Рекомендации ВНОК, 2004], включающий длительное посталиментарное повышение уровня липидов, богатых ТГ (хиломикроны, ХС ЛПОНП, ремнантные частицы хиломик-ронов).

С целью исследования характера воздействия животного и растительного жира на показатели постпрандиальной дислипидемии у больных хронической стабильной ИБС нами был предпринят анализ влияния данных пищевых ингредиентов в режиме однократных пищевых нагрузок. Результаты исследования представлены на рисунке 2.

Исходя из полученных данных, у больных хронической стабильной ИБС через б часов после проведения однократной пищевой нагрузки НЖК (сливочное масло, 50 г) на фоне исходного повышения уровня ОХС и ХС ЛПНП плазмы крови регистрировалось достоверное повышение уровня ТГ (р=0,006). При этом постпрандиальное повышение уровня ТГ через б часов после проведения липидного теста составило 38,4% и практически достигало критических значений. Следует отметить, что значения ХС ЛПВП как в исходных показателях, так и показателях через б часов после проведения липидного теста НЖК не только не демонстрируют каких-либо изменений, но и остаются на достаточно низком уровне (40,0±3,5 и Зб,0±4,4 соответственно).

Аналогичный спектр изменений обнаруживался и при анализе изменений постпрандиального профиля липидов у больных хронической стабильной ИБС через 6 часов после проведения однократной пищевой нагрузки ПНЖК (растительное масло, 50г). Единственным показателем, продемонстрировавшим статистически значимое повышение уровня после проведения липидного теста, явился уровень ТГ (р=0,042)., Однако степень повышения уровня ТГ после нагрузки ПНЖК была менее выраженной, чем после проведения теста с НЖК (24,8% и 38,4% соответственно). У больных хронической стабильной ИБС после нагрузки растительным маслом также не отмечалось каких-либо измене-

нжк

пнжк

мг/дл 180-1 160140-

*

мг/дл 200 п

*

120- —£

150 -

100806040 ■ 20-О ■

100-

50-

0

ТГ

ТГ

АпоА1

□До нагрузки □ После нагрузки

Рис. 2. Характеристика постпрандиальной дислипидемии у больных хронической стабильной ИБС и гиперхолестеринемией после жировой нагрузки НЖК и ПНЖК (п=25).

Примечание: * — достоверность показателей после различных видов нагрузок до лечения аторвастатином (критерий Вилкоксона при р<0,05).

ний со стороны уровня ОХС и ХС ЛПНП в постпрандиальном периоде. Не были зарегистрированы также изменения постпрандиального профиля ХС ЛПВП. Однако в отличие от липидного теста с НЖК после нагрузки растительным жиром наблюдалось отчетливая тенденция к повышению основного белкового компонента ХС ЛПВП — аполипопротеина А1 при отсутствии значимых изменений со стороны коэффициента АпоВ/ Апо А1.

Спектр корреляционных зависимостей в постпрандиальной периоде имеет характер, отличающийся от фоновых показателей. Так, у больных ИБС в постнагрузочном периоде регистрируются сильные статистически значимые взаимосвязи основных показателей липидного спектра, таких как ОХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП с коэффициентом АпоВ/ anoAl, отражающим активность акцепции холестерина из периферических тканей (г=-0,8б, г= -0,65, г=0,93, р<0,05 соответственно), что не регистрируется в донагрузочных показателях. Таким образом, пост-прандиальная дислипидемия у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями характеризуется пролонгированной ги-пертриглицеридемией при отсутствии реакции со стороны антиатеро-

генных факторов плазмы крови ХС ЛПВП и аполипопротеина А1. Через 6 часов после проведения липидного теста растительным жиром регистрируется менее выраженное повышение уровня ТГ, ассоциирующееся с отчетливой тенденцией к повышению содержания аполипопротеина А1, что предполагает более благоприятное воздействие ПНЖК в режиме нагрузочного введения.

Характеристика показателей постпрандиальной дислипидемии у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями после курсового применения аторвастатина

Согласно тактике НОПХ (в отличие от рекомендаций ЕКО), прежде всего регистрируемый характер нарушений обмена липидов является определяющим в тактике последующих гиполипидемических вмешательств и периодичности обследования. Первичной целью терапии является снижение ХС ЛПНП, при этом категория риска пациента определяет целевые уровни ХС ЛПНП.

При проведении данного исследования с учетом критериев включения и исключения из исследования методом случайной выборки после оценки постпрандиального профиля липидов плазмы были отобраны 25 пациентов, которым был назначен аторвастатин в дозе 10 мг в сут в течение 30 дней на фоне гиполипидемической диеты и других мер немедикаментозного воздействия (необходимо отметить, что все больные, включенные в исследование, соблюдали гиполипидемическую диету не менее 3 месяцев до проведения исследования). Результаты воздействия курсового применения аторвастатина в дозе 10 мг/сут на липид-ный профиль у больных хронической стабильной ИБС представлены на рисунке 3.

Как следует из представленных данных, у 25 больных хронической стабильной ИБС в сочетании с метаболическими нарушениями после применения аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца наблюдались существенные достоверные изменения липидного профиля плазмы. Наиболее значительными были зарегистрированное уменьшение уровня ОХС на 23,7% (р<0,001) и ХС ЛПНП (р<0,001) на 31,3% от исходных значений. Однако средние значения уровня ОХС и ХС ЛПНП в группе лечения не достигали целевых уровней ОХС на 5,3% (200,9 мг/дл) и ХС ЛПНП на 36,6% (136,6 мг/дл), что указывает на более продолжительный срок достижения целевых значений уровня холестерина при назначении данной дозы препарата.

Рис. 3. Анализ изменений показателей липидного спектра плазмы после курсового назначения аторвастатина у больных хронической стабильной ИБС и гиперхолестеринемией (п = 25).

Примечание: * — достоверность различий на фоне лечения аторваста-тином (критерий Вилкоксона при р<0,05).

В результате лечения нами также был зарегистрирован ранее описанный и чрезвычайно важный эффект аторвастатина на уровень ТГ плазмы. Средние значения ТГ после курсового применения аторвастатина составили 103,3 мг/дл, что на 17,9% от их исходного уровня (р=0,045). Учитывая достаточно существенный процент гипертриглице-ридемии в группе обследованных больных до лечения, данный эффект аторвастатина значительно улучшает параметры дислипидемии у больных ИБС с метаболическими нарушениями.

Наряду с данными изменениями в результате обследования выявлено статистически значимое возрастание на 18,2% от исходных показателей основной антиатерогенной липидной фракции ХС ЛПВП (р=0,045), что сопровождается снижением значений коэффициента ХС ЛПНП/ХС ЛПВП в 1,8 раза. Данные сдвиги в липидном профиле плазмы у больных ИБС после курсового применения аторвастатина демонстрируют существенное улучшение липидтранспортной функции после проведения гиполипидемической терапии. Таким образом, на основании проведенного исследования можно полагать, что курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца приводит к

Рис. 4. Характеристика постпрандиальной дислипидемии у больных хронической стабильной ИБС и гиперхолестеринемией после жировой нагрузки НЖК и ПНЖК после курсового назначения аторвастатина (N=25).

Примечание: * — достоверность показателей после различных видов нагрузок на фоне лечения аторвастатином (критерий Вилкоксона при р<0,05).

значимой коррекции дислипидемии у больных ИБС с метаболическими нарушениями.

Для характеристики постпрандиальной дислипидемии после применения аторвастатина у больных ИБС были проведены однократные пищевые нагрузки растительным (растительное масло, 50 г) и животным жиром (сливочное масло, 50 г). Результаты представлены на рисунке 4.

Как следует из представленных данных, у больных хронической стабильной ИБС после лечения аторвастатином показатели постпрандиальной дислипидемии через 6 часов после проведения липидного теста НЖК имели меньшую атерогенную направленность, чем до проведения гиполипидеми-ческой терапии. Это характеризуется меньшим постпрандиальным подъемом уровня ТГ (р=0,02б) всего на 28,2% по сравнению с 38,4% повышения после проведения аналогичного теста до лечения. После проведения нагрузки НЖК значения ОХС и ХС ЛПНП оставались практически на неизменном уровне. Не получено каких-либо статистически значимых изменений со стороны плазменного содержания ХС ЛПВП и аполипопротеи-дов. Однако постпрандиальный уровень ХС ЛПВП остается на весьма

приемлемых значениях (47,8 ±2,4 мг/дл по сравнению с 36,0 ±4,4 мг/ дл в постнагрузочных показателях до лечения аторвастатином).

Опираясь на полученные данные, необходимо отметить, что после проведения пищевой нагрузки ПНЖК нами зарегистрировано недостоверное постпрандиальное повышение уровня ТГ, составляющее 17,4% по сравнению с 24,8% повышения до проведения гиполипидемической терапии. Параллельно регистрировалась отчетливая тенденция к возрастанию содержания ХС ЛПВП и недостоверное увеличение уровня апо-липопротеина А1, демонстрирующая соответствующий ответ на липид-ную нагрузку в постпрандиальном периоде. Следует отметить, что после проведения теста с ПНЖК регистрировалась менее значимая гипер-триглицеридемия по сравнению с нагрузкой НЖК (17,4% и 28,2% соответственно).

Таким образом, наряду с более брагоприятным постпрандиальным ответом липидов плазмы поле нагрузки НЖК, после проведения липидного теста растительным жиром у больных хронической стабильной ИБС по окончании курсового лечения аторвастатином наблюдается менее значимая по-стпрандиальная гипертриглицеридемия в сочетании с отчетливой тенденцией к нормализации транспортной функции липидов.

ВЫВОДЫ

1. У больных хронической стабильной ИБС NN функционального класса с гиперхолестеринемией и метаболическими нарушениями наиболее частыми параметрами дислипидемии являлись снижение уровня ХС ЛПВП ниже 40 мг/дл (55,8%), а также гипертриглицеридемия (45,3%), ассоциирующиеся с избыточной массой тела (ИМТ более 25 кг/м2) и абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки (ОТ более 102 см).

2. Постпрандиальная дислипидемия у больных хронической стабильной ИБС МП функционального класса с метаболическими нарушениями через б часов после проведения липидных тестов характеризовалась повышением уровня триглицеридов (38,4% после нагрузки НЖК и 24,8% после нагрузки ПНЖК) при отсутствии реакции со стороны антиатерогенных факторов плазмы крови.

3. Курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца приводит к значимой коррекции дислипидемии у больных ИБС МИ функционального класса с метаболическими нарушения-

ми, характеризующейся достоверным снижением ОХС, ХС ЛПНП и ТГ плазмы, а также статистически значимым возрастанием уровня ХС ЛПВП. Назначение аторвастатина в данной дозе в течение месяца приводит к достижению целевых уровней ОХС у 40% и ХС ЛПНП у 28% больных ИБС.

4. После курсового назначения аторвастатина в дозе 10 мг/сут у больных хронической стабильной ИБС 1-111 функционального класса с метаболическими нарушениями регистрировалось статистически значимое снижение постпрандиальной гипертриглицеридемии (на 28,2% после однократной пищевой нагрузки НЖК и 17,4% после однократной пищевой нагрузки ПНЖК).

5. В отличие от однократной пищевой нагрузки жиром животного происхождения через б часов после проведения липидного теста растительным жиром было зарегистрировано менее значимое повышения уровня триглицеридов плазмы в сочетании с возрастанием уровня ХС ЛПВП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для эффективного достижения целевых значений ОХС и ХС ЛПНП у больных хронической стабильной ИБС 1-111 функционального класса с метаболическими нарушениями целесообразно назначение атор-вастатина продолжительностью более 1 месяца или в дозировке, превышающей 10 мг в сутки.

2. Для дополнительной оценки выраженности липидных нарушений, а также эффективности гиполипидемической терапии у больных хронической стабильной ИБС МП функционального класса с метаболическими нарушениями рекомендуется исследование уровня основных липидных фракций, в особенности триглицеридов и ХС ЛПВП, после однократной пищевой нагрузки НЖК (сливочное масло, 50 г).

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Горбунова Ю.Б., Бисерова Л.В., Сторожок М.А., Петровец A.M. Постпрандиальные изменения липидов плазмы и некоторых параметров форменных элементов крови у больных ишемической болезнью сердца // Международного симпозиума «Медицина и охрана здоровья» — Тюмень, 2001. — С. 25.

2. Горбунова Ю.Б., Дороднева Е.Ф., Медведева И.В., Усачева Ю.Г., Бисерова Л.В. Эффект гиполипидемической терапии на постпран-диальный профиль липидов плазмы у больных ишемической болезнью сердца с метаболическими нарушениями // Тезисы докладов X научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии». — Тюмень, 2003. — С. 41.

3. Дороднева Е.Ф., Горбунова Ю.Б., Медведева И.В., Усачева Ю.Г. Бисе-рова Л.В. Эффект гиполипидемической терапии на постпрандиальный профиль липидов плазмы у больных ишемической болезнью сердца с метаболическими нарушениями // Тезисы докладов Всероссийской научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний» — Москва, 2003. - С. 45-46.

4. Горбунова Ю.Б., Дороднева Е.Ф., Медведева И.В., Бисерова Л.В. Влияние аторвастатина на постпрандиальный спектр липидов плазмы у больных ишемической болезнью сердца. // Тезисы докладов научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, медицины» — Томск, 2004. — С. 76.

5. Дороднева Е.Ф., Горбунова Ю.Б., Медведева И.В., Усачева Ю.Г., Бисерова Л.В. Эффект гиполипидемической терапии на постпран-диальный профиль липидов плазмы и уровень холестерина мембран тромбоцитов у больных с ишемической болезнью сердца с метаболическими нарушениями // Тезисы докладов XI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 2004. - С. 146-147.

6. I. Medvedeva, Y. Gorbunova, E. Dorodneva, Usacheva Y. L Biserova, T. Pugacheva. The effect of atorvastatin on postprandial dyslipidaemia in patients with coronary heart disease and metabolic disturbances // Materials of 74th congress of the European Atherosclerosis Society: — Seville, Spain, 2004, - Vol.5. - № 1. - W 12.304.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертония

АД — артериальное давление

Апо — аполипопротеин

ВОЗ — Всемирная Организация Здравоохранения

ГМГКоА — Р гидрокси-рметилглютарил коэнзим А

ИАПФ — ингибиторы ангиотензин превращающего фермента

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИМТ — индекс массы тела

ИТБ — индекс «талия- бедро»

ЛП - липопротеины

ЛПВП — липопротеины высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности

МНЖК - мононенасыщенные жирные кислоты

МОАГ — международное общество по изучению

артериальной гипертонии

НЖК — насыщенные жирные кислоты

НОПХ — Национальная образовательная программа

по изучению холестерина

ОХС — общий холестерин

ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты

ТГ — триглицериды ФК - функциональный класс

ГОРБУНОВА ЮЛИЯ БОРИСОВНА

ПОСТПРАНДИАЛЬНЫЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ АТОРВАСТАТИНА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СТАБИЛЬНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии издательского центра ТГМА Лицензия ИД № 05351 от 10.07.2001 г. Подписано к печати 14.07.2004 г. Печать ризограф. Печ. листов 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 61.

#15485

Актуальность исследования

Многочисленные эпидемиологические исследования последних десятилетий убедительно подтверждают, что атеросклероз относится к числу наиболее массовых заболеваний современности, имеющих в большинстве стран тенденцию к росту и «омоложению» [Оганов Р.Г., 2001, 2002; Кухар-чук В.В., 2003]. Самым распространенным и прогностически неблагоприятным последствием атеросклероза является ИБС. Смертность от ССЗ в России, по данным ряда авторов, составляет 55,4% от общей смертности. При этом наиболее частыми причинами смерти являются осложнения ИБС и АГ [Оганов Р.Г., 2002; Сидоренко Г.И., 2001; Белоусов Ю.Б., 2002].Вполне очевидно, что на современном этапе возрастает значимость дифференцированной диагностики, а также эффективной профилактики и лечения атероскле-ротического поражения сердечно-сосудистой системы.

В настоящее время доказано, что наряду с нарушениями липидного обмена, важная роль в патогенезе атеросклероза принадлежит постпранди-альным изменениям липопротеинов, богатых ТГ, ремнантных частиц ЛПОНП и ХМ. Постпрандиальная дислипидемия рассматривается как один из ведущих факторов, влияющих на развитие и прогрессирование атеросклероза [Assman G., 1999; Климов А.Н., Никульчева Н.Г., 1999; Patsch et al., 1992]. Установлено, что нарушение постпрандиального метаболизма липидов плазмы приводит к пролонгированной экспозиции липопротеинов в системном кровотоке и увеличивает риск атеросклеротического поражения артериальных сосудов. Кроме того, высокий постпрандиальный уровень атерогенных ЛП сам по себе активирует их окислительную модификацию, результатом чего является накопление токсических липоперекисей, что в свою очередь стимулирует атерогенез [Hamsten, 1998]. Таким образом, в настоящее время доказано, что высокий постпрандиальный уровень ТГ, а также ремнантных частиц ЛПОНП и ХМ, может быть расценен как независимый фактор риска ИБС, сравнимый по значению с возрастом и уровнем холестерина плазмы.

Не вызывает сомнений, что снижение уровня атерогенности питания позволяет в течение всей жизни активно влиять на основные факторы риска и патогенетические механизмы ИБС [Lewis et al., 1994; Watts et al., 1998]. Диетическая корреляция позволяет достоверно снижать уровень ОХС, ате-рогенных фракций ЛП, ИМТ, уменьшает индекс атерогенности, что имеет первостепенное значение при первичной профилактике ИБС [Грацианский Н.А., 2001; Оганов Р.Г., 2002; Hocanson J.E., 1996]. Однако во вторичной профилактике основную роль играет применение гиполипидемических средств [Белоусов Ю.Б. с соавт., 2002].

В настоящее время ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - единственная группа гиполипидемических препаратов, о которых известно, что они снижают не только риск развития ИБС, но и общую смертность. В этой связи статины определены, как препараты первой линии среди современных гиполипидемических средств. В крупных рандомизированных исследованиях (4S, WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, CARE, LIPID, HPS, CREACE) более чем у 50000 больных дислипидемией убедительно доказана эффективность статинов в первичной и во вторичной профилактике коронарных осложнений и смерти [The Scandinavian Simvastatin Survival Study group, 1994; The LIPID study group, 1995; Sacks F.M. et al., 1996; Downs J.R. et al., Heart Protections Study Collaborative Group, 2002; Athyros Y.G. et al., 2002]. В начале 90-х годов был синтезирован новый ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы -аторвастатин (липримар), который производится компанией «Pfizer» (США), обладающий двумя важными преимуществами перед всеми другими статинами. Аторвастатин в большей степени, чем другие статины, снижает повышенные уровни ХС ЛПНП. В отличие от других статинов он вызывает значительное снижение ТГ. Однако на сегодняшний день недостаточно изучено воздействие статинов и, в частности, аторвастатина на параметры постпрандиальной дислипидемии у больных ИБС. Учитывая важное значение гиперхолестеринемии, а также большой вклад гипертриглицери-демии в формирование атеросклеротического поражения сосудов и ее самостоятельное значение, как ведущего фактора постпрандиальной дислипиде-мии у больных ИБС и ее факторами риска. Цель исследования

Изучить липидный профиль плазмы у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями на фоне курсового лечения аторвастатином. а также обосновать контроль его гиполипидемической эффективности с учетом постпрандиальных изменений основных фракций ли-пидов плазмы.

Задачи исследования

1. Исследовать особенности изменений профиля липидов и аполипопро-теинов у больных хронической стабильной ИБС в зависимости от выраженности сопутствующих метаболических нарушений.

2. Оценить динамику профиля липидов плазмы у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями при проведении однократных пищевых нагрузок жиром животного и растительного происхождения.

3. Охарактеризовать гиполипидемический эффект курсового применения аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение 1 месяца у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями.

4. Исследовать воздействие курсового назначения аторвастатина на параметры постпрандиальной дислипидемии у больных хронической стабильной ИБС с метаболическими нарушениями.

Научная новизна

В результате проведенного исследования установлено, что у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с гиперхолесте-ринемией и метаболическими нарушениями наиболее частыми параметрами дислипидемии являлись снижение уровня ХС ЛПВП, а также гипертриглицеридемия, ассоциирующиеся с, избыточной массой тела и абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки. Продемонстрировано, что постпрандиальная дислипидемия у больных ИБС через 6 часов после проведения липидных тестов характеризовалась повышением уровня триглицеридов при отсутствии реакции со стороны антиатероген-ных факторов плазмы крови. В отличие от однократной пищевой нагрузки жиром животного происхождения через 6 часов после проведения липидно-го теста растительным жиром было зарегистрировано менее значимое повышения уровня триглицеридов плазмы в сочетании с возрастанием уровня ХСЛПВП.

В результате исследования зарегистрировано, что курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца приводит к значимой коррекции дислипидемии у больных ИБС с метаболическими нарушениями. Однако назначение аторвастатина в этой дозе в течение месяца приводит к достижению целевых уровней ОХС только у 40% и ХС ЛПНП у 28% данного контингента больных. После курсового назначения аторвастатина в дозе 10 мг/сут при исходной нормализации показателей дислипидемии на основании результатов проведенных липидных пищевых нагрузок регистрировалось статистически значимое снижение постпрандиальной гипертригли-церидемии.

Практическая значимость

При оптимизации гиполипидемической терапии необходимо учитывать то, что для эффективного достижения целевых значений ОХС и ХС ЛПНП у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями целесообразно назначение аторвастатина продолжительностью более 1 месяца или в дозировке, превышающей 10 мг в сутки.

Для дополнительной оценки выраженности липидных нарушений, а также эффективности гиполипидемической терапии у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушеt ниями рекомендуется исследование уровня основных липидных фракций, в особенности триглицеридов и ХС ЛПВП, после однократной пищевой нагрузки НЖК (сливочное масло, 50 г).

Основные положения, выносимые на защиту:

У больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с гиперхолестеринемией и метаболическими нарушениями дислипидемия характеризуется снижением уровня ХС ЛПВП ниже 40 мг/дл, а также ги-пертриглицеридемией, ассоциирующимися с избыточной массой тела и абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки.

Основным параметром постпрандиальной дислипидемии у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями через 6 часов после проведения липидных тестов является повышение уровня триглицеридов при отсутствии реакции со стороны антиатерогенных факторов плазмы крови.

Курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца приводит к значимой коррекции дислипидемии у больных ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями, характеризующейся достоверным снижением ОХС, ХС ЛПНП и ТГ плазмы,: возрастанием уровня ХС ЛПВП, а также снижением уровня постпрандиальной гипертриглицеридемии.

выводы

1. У больных хронической стабильной ИБС I-Ш функционального класса с гиперхолестеринемией и метаболическими нарушениями наиболее частыми параметрами дислипидемии являлись снижение уровня ХС ЛПВП ниже 40 мг/дл (55,8%), а также гипертриглицеридемия (45,3%), ассоциирующиеся с избыточной массой тела

ИМТ более 25 кг/м") и абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки.

2. Постпрандиальная дислипидемия у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями через 6 часов после проведения липидных тестов характеризовалась повышением уровня триглицеридов (38,4% после нагрузки НЖК и 24,8% после нагрузки ПНЖК) при отсутствии реакции со стороны ан-тиатерогенных факторов плазмы крови.

3. Курсовое назначение аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение месяца приводит к значимой коррекции дислипидемии у больных ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями, характеризующейся достоверным снижением ОХС, ХС ЛПНП и ТГ плазмы, а также статистически значимым возрастанием уровня ХС ЛПВП. Назначение аторвастатина в данной дозе в течение месяца приводит к достижению целевых уровней ОХС у 40% и ХС ЛПНП у 28% больных ИБС.

4. После курсового-назначения аторвастатина в дозе 10 мг/сут у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями регистрировалось статистически значимое снижение постпрандиальной гипертриглицеридемии (на 28,2% после однократной пищевой нагрузки НЖК и 17,4% после однократной пищевой нагрузки ПНЖК).

5. В отличие от однократной пищевой нагрузки жиром животного происхождения через 6 часов после проведения липидного теста растительным жиром было зарегистрировано менее значимое повышения уровня триглицеридов плазмы в сочетании с возрастанием уровня ХС ЛПВП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для эффективного достижения целевых значений ОХС и ХС ЛПНП у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями целесообразно назначение аторвастатина продолжительностью более 1 месяца или в дозировке, превышающей 10 мг в сутки.

2. Для дополнительной оценки выраженности липидных нарушений, а также эффективности гиполипидемической терапии у больных хронической стабильной ИБС I-III функционального класса с метаболическими нарушениями рекомендуется исследование уровня основных липидных фракций, в особенности триглицеридов и ХС ЛПВП, после однократной пищевой нагрузки НЖК (сливочное масло, 50 г).