Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Постпрандиальный эффект акарбозы у больных с метаболическим синдромом

На правах рукописи

ЕВЛОЧКО НАТАЛЬЯ ВАЛЕРЬЯНОВНА

ПОСТПРАНДИАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ АКАРБОЗЫ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень 2004

Работа выполнена в ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, доцент

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия МЗ РФ

Защита состоится 12.12. 2004 года в_часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.101.01 в зале ученого совета при государственном образовательном учреждении Высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения РФ по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменской государственной медицинской академии МЗ РФ (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 61).

Автореферат разослан «26 » ноября 2004 г.

Медведева Ирина Васильевна

Гороховская Галина Николаевна

Осколков Сергей Анатольевич

Ученый секретарь диссертационного совета

Фролова О. И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В настоящий момент известно, что клиническая значимость патологических состояний, объединенных рамками метаболического синдрома (МС), заключается в наличии целого комплекса факторов риска ССЗ, которые формируются задолго до развития СД 2 типа [Breuer H. W. М., 2000, 2003; Ни F. В. et al., 2002; Meigs J. В. et al., 2003, 2004; Hanley A. J. et al., 2004]. По различным данным, частота выявления МС в развитых странах составляет 15—25%, и вероятность его развития увеличивается с возрастом [Бутрова С. А., 2001; Чазова И. Е. и соавт., 2002, 2004]. Важность выделения НТГ в рамках МС подтверждается тем, что лица, имеющие нарушения углеводного обмена на самых ранних стадиях, уже подвержены высокому абсолютному риску развития СД 2 типа, а также ССЗ с фатальными исходами [Мкртумян А. М., 2002; Blake D. R., 2004].

Почти у половины больных дебют СД 2 типа протекает асимптоматично и выявляется случайно [Благосклонная Я. В., Красильникова Е. И., 2004]. Третье национальное исследование здоровья и питания (NHANES ill), проведенное в США, выявило высокий уровень распространенности недиагностированного СД 2 типа среди населения [Harris M. I., Goldstein D. E. et al., 1998; Бутрова С. А.,2003]. В связи с этим предполагается, что фактическая распространенность СД 2 типа в 2-3 раза превышает регистрируемую [Сунцов Ю. И., 1999; Dunstan D., Zimmet P. et al., 2002; Карпова И. А., 2002; Дедов И. И., 2003; Бутрова С. А., 2003].

Гиперинсулинемия, сопутствующая развитию НТГ, вносит существенный вклад в развитие и прогрессирование макрососудистых поражений уже в пред-диабетический период [Дедов И. И., Шестакова М. В., 2003]. Многочисленные экспериментальные и клинические данные подтвердили влияние гиперинсули-немии на развитие атеросклероза коронарных сосудов [Stolar M. W., 1988; Соколов Е. И., 2002].

Неоспоримым фактом является то, что ведущую роль в патогенетических механизмах МС наряду с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией играют тромбоцитарная и эндотелиальная дисфункции, нарушения регуляции сим-патоадреналовой системы и патологические изменения в липидтранспортной системе, в том числе и в постпрандиальном периоде [Соколов Е. И., 2002].

Большим количеством клинических исследований установлены выраженные нарушения постпрандиального метаболизма липидов при различных инсу-линорезистентных состояниях. Взаимосвязь инсулина с показателями метаболизма пищевого жира позволяет рассматривать гиперинсулинемию как фактор, детерминирующий липемический ответ на жировую нагрузку. Влияние инсулина на процессы метаболизма пищевого жира очевидно связано с его липо-генным эффектом [Me Lean L.,1986; Cohn J., 1988; Gard A., 1988; Перова Н. В., 1991, 2004; Соколов Е. И., 1996; 2002, 2004; Delhplangue В. et al., 1997; Tada N. et al., 1997; Zahalkova et al.,1997; Hamsten A. et al., 1998; Бубнова М. Г., 2000, 2004].

''UC национальная]

j 8ИБЛИ0ГЕКА I

! srvtwû j

На основании приведенных данных, представляется возможным полагать, что алиментарные факторы и вызываемые ими изменения постпрандиального метаболизма способствуют увеличению риска атеросклероза, ИБС и СД 2 типа у больных с МС. Неблагоприятное влияние поспрандиальных нарушений ли-пидного и углеводного обмена на прогрессирование гормонально-метаболических расстройств у больных с МС обусловило наш интерес к медикаментозной коррекции ранних нарушений углеводного обмена с применением обратимого ингибитора а-глюкозидаз (акарбозы).

Цель исследования

Изучить особенности липидного обмена, параметры спонтанной и индуцированной агрегации Тр, а также уровень суточной экскреции адреналина и норадреналина у больных с МС и НТГ исходно, в постпрандиальном периоде, а также на фоне курсового применения акарбозы.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать исходные особенности показателей липидного обмена, параметры спонтанной и индуцированной агрегации Тр, а также уровень суточной экскреции адреналина и норадреналина у больных с МС и НТГ.

2. Дать оценку постпрандиальным изменениям показателей липидного обмена, параметров спонтанной и индуцированной агрегации Тр, а также уров-

- ня экскреции адреналина и норадреналина у больных с МС и НТГ после жировой нагрузки НЖК.

3. Дать характеристику воздействия курсового применения акарбозы на показатели липидного обмена, параметры спонтанной и индуцированной агрегации Тр, а также уровень суточной экскреции адреналина и норадрена-лина у больных с МС и НТГ.

4. Оценить изменения постпрандиальных параметров липидного обмена, параметров спонтанной и индуцированной агрегации Тр, а также уровня экскреции адреналина и норадреналина у больных с МС и НТГ после жировой нагрузки НЖК после курсового применения акарбозы.

Научная новизна

В результате проведенного исследования установлено, что для больных с МС и НТГ наряду с гиперинсулинемией, абдоминальным ожирением, АГ и дислипидемией характерно повышение спонтанной и индуцированной агрегации Тр, которое в наибольшей степени свойственно для больных с абдоминальным ожирением, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией и повышением уровня САД более 160 мм рт. ст. Наличие стабильной ИБС у больных с МС, НТГ ассоциируется с наибольшим повышением исходных и постпранди-альных уровней ОХС и ХС ЛПНП в крови.

Продемонстрировано, что постпрандиальные изменения после проведения жировой нагрузки НЖК у больных с МС и НТГ характеризуются значимым возрастанием ОХС, ХС ЛПНП, уменьшением ХС ЛПОНП в крови, а также активацией спонтанной и индуцированной агрегации Тр.

Доказано, что применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев у больных с МС и НТГ сопровождается коррекцией антропометрических параметров, нормализацией ТТГ, снижением уровня С-пептида, артериального давления, значимой коррекцией дислипидемии, а также достоверным уменьшением спонтанной и индуцированной агрегации Тр, в том числе и в постпран-диальном периоде. При этом у больных с МС, НТГ и ИБС применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев не приводит к нормализации ТТГ в отличие от больных без клинических проявлений коронарного атеросклероза.

Практическая значимость исследования

Для комплексной оценки сопутствующих метаболических нарушений у, больных с НТГ в клинической и научно-исследовательской практике необходимо проводить оценку антропометрических параметров (ИМТ, ОТ, МТБ), уровня С-пептида, ОХС, ХС ЛПНП, ТГ в крови, а также спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации Тр. Учитывая выраженность нарушений углеводного, липидного обмена, усиления спонтанной и индуцированной агрегации Тр, а также изменения симпатоадренало-вой активности, больные с МС и НТГ в особенности с абдоминальным ожирением (ИМТ более 30 кг/м2, ИТБ более 0,9), гипертриглицеридемией, гиперхолестерине-мией и повышением САД более 160 мм рт. ст. подлежат обязательной медикаментозной коррекции показателей углеводного обмена.

Жировая нагрузка НЖК (50 г сливочного масла) у больных с МС и НТГ предлагается как дополнительный диагностический тест для характеристики выраженности нарушений липидного обмена и тромбоцитарной функции при данной патологии.

Применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев у больных с МС и НТГ предлагается как эффективный способ лечения, приводящий к нормализации ТТГ у данного контингента больных. У больных с МС и ИБС для лечения НТГ акарбоза должна использоваться в дозе большей, чем 150 мг/сут и/или курсом продолжительностью более, чем 3 месяца.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с МС и НТГ наряду с гиперинсулинемией, абдоминальным ожирением, АГ и дислипидемией характерно повышение спонтанной и индуцированной агрегации Тр, в том числе и в постпрандиальном периоде после проведения жировой нагрузки НЖК.

2. Тромбоцитарная дисфункция и повышение суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой в наибольшей степени выражены у больных с МС, НТГ и абдоминальным ожирением, гиперхолестеринемией, гипертриг-лицеридемией, а также повышением уровня САД более 160 мм рт. ст.

3. Применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев у больных с МС и НТГ сопровождается коррекцией антропометрических параметров, нормализацией ТТГ, снижением уровня С-пептида, артериального давления, значимой коррекцией дислипидемии, а также достоверным уменьшением спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, в том числе и в постпрандиальном периоде.

4. У больных с МС, НТГ и ИБС применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев не приводит к нормализации ТТГ в отличие от больных без клинических проявлений коронарного атеросклероза.

Апробация результатов исследований

Апробация работы состоялась 19 ноября 2004 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» в Тюменской государственной медицинской академии. Основные положения диссертации изложены на симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень 2004 год), Xl-ой ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», посвященной 60-летию РАМН и 60-летию Тюменской области (Тюмень 2004 год).

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу терапевтических отделений Тюменской Областной клинической больницы, учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии Тюменской государственной медицинской академии. Материалы проведенных исследований включены в учебную программу курсов усовершенствования для врачей терапевтических специальностей Тюменской области.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя 139 отечественных и 189 иностранных источников).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами был проведен тщательный анализ 198 историй болезней пациентов с НТГ, были отобраны 82 пациента, удовлетворяющие нашим критериям включения и исключения, из них 19 мужчин и 63 женщины, средний возраст которых составил 53,8±1,3 года. Протокол исследования представлен на рис. 1.

В соответствии с определением метаболического синдрома, представленным ВОЗ в 1998 году, критериями включения в исследование являлись: 1. Нарушение толерантности к углеводам (глюкоза плазмы натощак < 7,0 ммоль/л, глюкоза плазмы через 2 часа после нагрузки 75 г глюкозы > 7,8 ммоль/л, но < 11,1 ммоль/л).

Рис. 1. Протокол исследования

2. Абдоминальное ожирение (ИМТ более 25 кг/мг, ИТБ > 0,9 у мужчин и > 0,85 у женщин; ОТ >102 см у мужчин и > 88 см у женщин).

3. Артериальная гипертония 1-2 степени.

4. Дислипидемия (ОХС более 5,0 ммоль/л и/или ТГ более 1,7 ммоль/л). Критериями исключения являлись:

1. Сахарный диабет 1 или 2 типа.

2. Вторичные артериальные гипертензии.

3. Хроническая почечная недостаточность.

4. Повышение уровня трансаминаз в 2 и более раз, по сравнению с нормой.

5. Декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания (инфаркт миокарда в острой или подострой стадии, стенокардия напряжения 3-4 ФК, нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность ФК 3-4, инсульт).

6. Онкологические заболевания. - . 7 Геморрагические диатезы.

Всем больным проводилось антропометрическое обследование, включающее измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ) и вычисление индекса талия-бедро (ИТБ). Для количественной оценки степени ожирения определяли индекс массы тела (ИМТ, индекс Кетле). У всех наблюдаемых пациентов проводились общепринятые методы клинического обследования, инструментальные методы по показаниям. Обязательным для всех больных было проведение перорального ТТГ исходно и после курсового лечения акарбозой.

Диагноз ожирения устанавливался в соответствии с классификацией Международной группы по изучению ожирения ВОЗ (International Obesity Task Force — IOTF) 1997 года в зависимости от значения ИМТ. У всех пациентов было диагностировано абдоминальное ожирение.

Диагностику и оценку степени тяжести АГ осуществляли в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения и Международного общества по изучению артериальной гипертонии (ВОЗ/МОАГ, 1999). АГ I степени была диагностирована у 35 больных с НТГ (42,7%), АГ II степени — у 47 больных (57,3%). До включения в исследование 73 пациента (89,1%) постоянно принимали гипотензивные препараты, 9 человек (10,9%) лечились нерегулярно. У большинства пациентов (72,0%) использовалась комплексная терапия с использованием различных групп препаратов. Наиболее распространенными гипотензивными препаратами в группе обследованных больных были ингибиторы АПФ, их принимали 60 человек (73,2%). Другие группы препаратов были представлены диуретиками (56,1%), (3-адреноблокаторами (43,9%) и антагонистами кальция (30,5%).

У 31 пациента была диагностирована хроническая стабильная ИБС, диагноз которой устанавливался в соответствии с рекомендациями Комитета экспертов ВОЗ (1978) и был подтвержден общепринятым комплексом клинико-анамнестических данных, а также инструментальными исследованиями. У большинства обследованных больных с ИБС (25 человек) был выявлен II ФК стенокардии напряжения. Наиболее распространенными антиангинальными препаратами у больных с НТГ и ИБС были р-адреноблокаторы и пролонгированные нитраты — их принимали 18 (22,0%) и 17 (20,7%) пациентов, соответственно.

Сопутствующая патология в группе наблюдаемых больных с НТГ была представлена преимущественно хроническими заболеваниями ЖКТ вне обострения у 41 пациента (50%) (гастрит, панкреатит, желчнокаменная болезнь), заболеваниями щитовидной железы в состоянии эутиреоза, которые были зарегистрированы у 40 больных (48,8%) и остеохондропатиями без клиники обострения на момент обследования у 47 пациентов (57,4%).

Анализ постпрандиальных изменений липидного профиля плазмы, уровня экскреции катехоламинов с мочой и параметров агрегации тромбоцитов проводился с использованием однократного пищевого теста (пищевой нагрузки), по методике Института Питания РАМН [Медведева И. В., 1993]. Анализируемые пищевые ингредиенты, такие как жир животного происхождения, был представлен в тесте в количестве, не превышающем рекомендуемую суточную потребность для данного макронутриента.

Пищевая нагрузка НЖК проводилась у 37 больных с МС и НТГ. Пищевой тест НЖК с использованием 50 г сливочного масла осуществлялся натощак в утренние часы (вместо завтрака) однократно. До и через б часов после его проведения производился забор крови для анализа постпрандиальных изменений липидного профиля плазмы, а также методов специального исследования. В день проведения пищевой нагрузки отменялся утренний прием коронароак-тивных препаратов и гипотензивных средств. Аспирин больным не назначался.

При проведении однократных пищевых нагрузок осуществлялся клинический контроль состояния и самочувствия больных. Так как качественный состав пищевого теста был физиологическим, то у всех обследованных отмечалась хорошая его переносимость и отсутствие каких-либо побочных эффектов.

Специальные методы исследования

1. Определение уровня С-пептида в плазме крови методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием стандартного набора реактивов EIA 1293 (США) на анализаторе «Multiscan Plus» фирмы «Thermo Labsystems» (США).

2. Определение уровня гликозилированного гемоглобина методом аффинной хроматографии с помощью стандартного набора реактивов на фото-электрокалориметре «КФК 2МП» (Россия).

3. Определение содержания основных фракций липидов плазмы: ОХС и ТГ ферментативным методом на биохимическом анализаторе «Immunochemistry Systems» фирмы «Beckman Coulter» (США) с помощью набора реактивов фирмы «Human». Другие показатели липидкого спектра плазмы крови (ХС ЛПВП, ХС ЛПНП и Хс ЛПОНП) определялись методом электрофореза на системе «Paragon» («Beckman Coulter»).

4. Определение концентрации глюкозы в плазме утром натощак и через 2 часа после углеводного завтрака (75 г глюкозы в 200 мл воды) глюкозок-сидазным методом с помощью оригинальных реактивов фирмы Beckman (США) на анализаторе Глюкозы 2 фирмы Beckman (США).

5. Определение уровня суточной и разовой экскреции катехоламинов с мочой методом флюориметрии на анализаторе «Флюорат—02-АБЛФ» (Россия).

6. Исследование агрегационной активности Тр с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов «БИОЛА-230 LA» (Россия), с использованием турбидометрического (Born G. V. R., O'Brien J. R.,1962) и ФСП-метода (флюктуации светопропускания) исследования агрегации. Проводился анализ спонтанной и индуцированной агрегации Тр (индуктор АДФ — 0,5 мкмоль/л).

Обследование и наблюдение больных, а также методы специального исследования проводились на базе Института терапии ТО ЮУНЦ РАМН и клини-ко-биохимической лаборатории Областной клинической больницы г. Тюмени (главный врач д. м. н. Цветцих В. Е., зав. лабораторией Баранцева Л. Ф.).

Методы статистического анализа

Анализ данных проводился с использованием статистического пакета STATISTICA (версия 6.0). При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование параметров распределения проводилось с помощью критериев Колмогорова-Смирнова, асимметрии и эксцесса. Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в зависимости от параметров распределения использовались непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна-Уитни. Непрерывные переменные представлены в виде М±т (среднее + стандартная ошибка среднего) вне зависимости от использовавшегося критерия.

Сравнение показателей до и после проведения однократных пищевых нагрузок, а также до и после терапии проводилось с использованием непараметрического критерия Вилкоксона для парных величин. Для исследования зависимостей между переменными использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Для всех проведенных анализов различия считались достоверными при двустороннем уровне значимости р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Характеристика параметров липидного спектра плазмы, агрегационной способности Тр и активности САС у больных с МС в зависимости от выраженности его клинических проявлений

Дислипидемия является одним из основных и наиболее часто встречаемых компонентов МС. Наличие атерогенной дислипидемии играет существенную роль в развитии клинических компонентов у больных с МС и напрямую связано с инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией, которые являются ключевыми звеньями гормональных нарушений при данном состоянии [Творогова М. Г. и соав., 2003; Бутрова С. А., 2004]. При анализе показателей дислипидемии у больных МС и НТГ установлено, что наиболее частыми нарушениями являлись: гиперхолестеринемия и повышение ХС ЛПНП.

При анализе средних значений основных липидных фракций плазмы установлено, что содержание ОХС у больных с МС и НТГ в среднем составило б,0±0,2 ммоль/л, что в значительной степени превышает целевой уровень для данной категории больных (Европейские рекомендации по профилактике ССЗ II пересмотр, 2003). Необходимо отметить, что гиперхолестеринемия была зарегистрирована у 61 пациента (74,4%). Уровень ТГ приближался к пограничным значениям, при этом гипертриглицеридемия была выявлена только у 29 пациентов (35,4%). Уровень ХС ЛПНП в плазме больных МС и НТГ в общем превышал целевые значения на 4%, а средние показатели содержания ХС ЛПВП находились на приемлемом уровне.

Данные табл. 1 свидетельствуют, что у больных с НТГ и МС по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц наблюдались изменения агрега-ционной способности Тр, которые характеризовались статистически значимым возрастанием показателей спонтанной агрегации — увеличением МРА на 19,8% (р=0,039) и максимальной скорости агрегации на 100,2% (р=0,003). Показатели АДФ-индуцированной агрегации были также достоверно выше, чем у здоровых лиц - МРА на 30,4% (р=0,03б), скорость на 34,3% (р=0,011), а максимальная индуцированная агрегация на 25,5% (р=0,044). Параллельно у больных с НТГ и МС в отличие от здоровых лиц было выявлено статистически значимое снижение экскреции адреналина на 17,7% (р=0,028) и норадренали-на на 22,1% (р=0,049).

Сравнительная характеристика показателей тромбоцитарного гемостаза и активности САС у больных с НТГ и МС и здоровых лиц

Анализируемый Здоровые лица Больные с НТГ Р

показатель <п=30) и МС (п=82)

Спонтанная агрегация:

МРА, у. е. 1,11±0,07 1,33±0,08 0,039

tg а 0,46±0,07 0,93±0,09 0,003

Т tg а, с 100,6±11,3 148,5±12,1 0,028

АДФ-индуцированная

агрегация:

МРА, у. е. 7,9±0,7 10,3±0,3 0,036

tg a 30,9±4,2 41,5±3,6 0,011

МИА, % 21,6±2,6 27,1±2,1 0,044

Адреналин, нмоль/сут б4,9±8,0 53,4±7,9 0,028

Норадреналин, нмоль/сут 83,8±10,0 65,3±7,4 0,049

Примечание: здесь и далее: МСА — максимальная спонтанная агрегация, МРА — максимальный размер агрегатов, МИА-максимальная индуцированная агрегация, tg а — максимальная скорость агрегации, Т tg а — время достижения максимальной скорости; р — значения двустороннего критерия t-Стьюдента с поправкой Тьюки для парных величин.

При этом, у больных с МС и НТГ с сопутствующей ИБС регистрировались особенности выраженности клинических компонентов МС, характеризующиеся достоверно более высокими уровнями САД на 5% (р=0,043), С-пептида на 19,5% (р=0,038) и постпрандиальной гликемии на 8% (р=0,048) по сравнению с больными без ИБС (табл. 2). При отчетливой тенденции к более низким значениям ИМТ у пациентов с ИБС регистрировалось достоверно более высокое значение ИТБ на 5,3 % {pss0,049), что являлось отражением большей выраженности абдоминального ожирения у этой категории больных.

При анализе исходных показателей липидного обмена у больных с МС и ИБС обращает внимание статистически значимое увеличение содержания ОХС на 6,8% (р=0,039), уровня ХС ЛПНП на 11,4% (р=0,041) по сравнению с пациентами без ИБС, отражающее большую степень атерогенности липидного профиля у больных с клиническими проявлениями коронарного атеросклероза.

Необходимо отметить, что достоверные изменения функции Тр касались только скорости спонтанной агрегации, которая в группе больных с ИБС была достоверно ниже на 30,6%. Параллельно наблюдались определенные изменения активности САС у больных МС, НТГ и ИБС которые характеризовались достоверным снижением суточной экскреции норадреналина на 34,4% (р=0,027) и отчетливой тенденцией к уменьшению экскреции адреналина.

Исходные клинические, метаболические параметры, показатели углеводного, липидного обмена, агрегации Тр и активности САС у больных МС и НТГ в зависимости от наличия ИБС

Анализируемый показатель Больные МС без ИБС (п=52) Больные МС и ИБС (п=31) Р

САД, мм рт. ст. 149,3±2,0 156,7±1,9 0,043

ИМТ, кг/м2 37,4±1,2 35,2±1,0 0,07

ИТБ,Ед 0,95±0,01 1,0±0,01 0,049

С-пептид, нг/мл 4,7±0,4 5,5±0,3 0,038

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 8,8±0,2 9,5±0,2 0,048

ОХС, ммоль/л 5,9±0,2 6,3±0,2 0,039

ХС ЛПНП, % 41,1±1,6 45,8±1,5 0,041

Спонтанный 1д а 0,85±0,1 0,59±0,09 0,044

Адреналин, нмоль/сут 57,0±11,5 48,9±10,5 0,06

Норадреналин, нмоль/сут 77,1±11,9 50,6±6,9 0,027

Примечание: р — достоверность различий между группами по I) — критерию Манна-Уитни.

Важным компонентом метаболического синдрома, существенно ухудшающим прогноз при данном состоянии, является ожирение. При анализе клинических параметров у больных с МС и НТГ в зависимости от индекса массы тела установлено, что с его возрастанием наблюдается статистически значимое увеличение САД, ДАД, а также показателей, характеризующих углеводный обмен, таких как гликозилированный гемоглобин, С-пептид, также гликемия натощак, достигая максимальных значений в группе больных с ИМТ более 40 кг/м2. С увеличением ИМТ у больных с МС и НТГ также статистически значимо возрастало содержание ОХС в плазме 31,9% и ХС ЛПНП на 26,2% при морбидном ожирении по сравнению с пациентами, имеющими избыточную массу тела.

Данные изменения сопровождались статистически значимым увеличением спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации Тр у больных с МС, НТГ и мор-бидным ожирением.

Важной особенностью у больных с НТГ и МС являлось статистически значимое увеличение суточной экскреции адреналина с возрастанием ИМТ, при этом у больных с морбидным ожирением экскреция была максимальной и достоверно превышала показатели у здоровых лиц на 19,0%.

Характеризуя клинические особенности у больных с МС, НТГ и другим значимым компонентом синдрома инсулинорезистентности — дислипидемией, необходимо отметить, что у наблюдаемых больных с гиперхолестеринемией (табл. 3) было зарегистрировано достоверное увеличение ИМТ на 10,7%, уровня ТГ плазмы на 30,8%, ХС ЛПНП на 11,6%, содержания мочевой кислоты на 9,9%, а также уровня С-пептида на 12,5%.

Наличие гиперхолестеринемии также оказывало влияние на тромбоцитар-ную функцию и параметры суточной экскреции катехоламинов у больных с МС и НТГ. Данные табл. 3 свидетельствуют, что содержание ОХС более 5,0 ммоль/ л достоверно ассоциировалось с сокращением времени достижения максимальной скорости спонтанной агрегации на 32,0% (р=0,032), увеличением степени максимальной индуцированной агрегации тромбоцитов на 29,9% (р=0,032) и максимальной скорости индуцированной агрегации на 25,4% (р=0,028). Также у больных МС и НТГ с гиперхолестериемией выявлялись изменения параметров суточной экскреции катехоламинов, что проявлялось статистически значимым увеличением экскреции адреналина на 40,5% (р=О,О47) и норадрена-лина на 51,4% (р=0,039).

Таблица 3

Исходные клинические, метаболические параметры, показатели углеводного, липидного обмена, агрегации Тр и активности САС у больных МС и НТГ в зависимости от содержания ОХС в плазме

Анализируемый Больные МС и НТГ (п=82) Р

показатель ОХС < 5ммоль/л (п=21) ОХС > 5ммоль/л (п=61)

ИМТ, кг/м* 33,7±1,7 37,3±1,0 0,025

ОТ, см 111,2±3,7 116,0±1,9 0,06

Гликозилированный гемоглобин, % 6,2±0,2 6,5±0,2 0,07

С-пептид, нг/мл 4,8±0,3 5,4±0,3 0,043

Мочевая кислота, ммоль/л 293,0±17,4 321,9±11,4 0,034 •

ТГ, ммоль/л 1,3±0,1 1,7±0,1 0,046

ХС ЛПНП, % 39,5±1,9 44,1±1,6 0,041

ХС ЛПВП, % 30,9±1,6 28,5±1,2 0,09

Спонтанный Т 1д а, с 199,1±15,6 135,4±14,8 0,032

МИА, % 21,1±2,3 27,4±2,5 0,032 '

Индуцированный 1д а 33,1±3,3 41,5±3,6 0,028

Адреналин, нмоль/сут 26,2±8,5 36,8±9,1 0,047

Норадреналин, нмоль/сут 47,7±13,5 72,2±14,2 0,039

Примечание: р — достоверность различий между группами по II — критерию Манна-Уитни.

Аналогичные тенденции были выявлены и при анализе клинических параметров у наблюдаемых больных с гипертриглицеридемией, а также со снижением концентрации ХС ЛПВП в плазме менее 1,3 ммоль/л.

Одним из важнейших компонентов МС, значимо увеличивающих риск сердечно-сосудистой смертности у данного контингента больных, является АГ. Наибольший спектр изменений анализируемых показателей был получен при исследовании этих изменений в зависимости от уровня САД у больных МС и НТГ (табл. 4).

Таблица 4

Исходные клинические, метаболические параметры, показатели углеводного и липидного обмена, агрегации тромбоцитов и активности САС у больных МС и НТГ в зависииости от уровня САД

Анализируемый Больные МС и НТГ (п=82) Р

показатель САД < 160 мм рт. ст. (п=56) САД > 160 мм рт. ст. (л=26)

ДАД, мм рт. ст. 95,6±0,8 102,6±0,7 0,001

ИМТ, кг/м2 35,70,8 38,9±0,9 0,049

ИТБ.Ед 0,96±0,01 0,99±0,01 0,068

Гликозилированный гемоглобин, % 6,2±0,2 6,7±0,3 0,047

С-пептид, нг/мл 4,5±0,6 6,0±0,6 0,018

Глюкоза плазмы натощак, ммоль/л 5,8±0,1 6,2±0,1 0,025

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 8,9±0,2 9,9±0,2 0,001

ХС ЛПВП, % 30,6±1,3 27,1±1,5 0,07

Индуцированный МРА, у. е. 9,7±0,3 10,7±0,4 0,042

Индуцированный 1д а Адреналин, нмоль/сут 27,1±1,3 46,5+7,2 31,7±1,0 62,1±9,5 0,044 0,038

Примечание: р — достоверность различий между группами по II — критерию Манна-Уитни.

Необходимо отметить, что пациенты МС, НТГ и САД более 160 мм рт. ст. характеризовались достоверно более высоким ИМТ на 9% (р=0,049), а также более выраженными нарушениями углеводного обмена, которые характеризовались достоверным повышением уровня С-пептида на 33,3% (р=0,018), уровня НЬА. на 8,1% (р=0,047), концентрации глюкозы плазмы натощак на 6,9% (р=0,025) и через 2 часа после ТТГ на 11,2 % (р=0,001). Обращает на себя внимание тот факт, что с увеличением САД более 160 мм рт. ст. у пациентов наряду с ППГ регистрируется повышенная гликемия натощак (>6,1 ммоль/л).

При анализе показателей тромбоцитарной функции и активности САС, представленных в табл. 4, у больных МС и НТГ в зависимости от уровня САД было установлено достоверное возрастание индуцированной агрегации по увеличению максимального радиуса агрегатов на 10,3% (р=0,042) и максимальной скорости агрегации на 17,0% (р=0,044). С ростом уровня САД отмечалось статистически значимое увеличение экскреции адреналина с мочой на 33,5%.

Характер выявленный корреляционных зависимостей между параметрами, характеризующими клинические компоненты МС, такими как ИТБ, ИМТ, ОТ, показатели липидного и углеводного обмена плазмы, уровень мочевой кислоты в крови, и параметрами спонтанной и индуцированной агрегации Тр, а также уровнем экскреции адреналина и норадреналина с мочой, позволяет свидетельствовать о наличии тесной взаимосвязи между клиническими проявлениями и тромбоцитарной дисфункцией, а также активностью симпатоадреналовой системы у больных с НТГ в рамках МС (табл. 5).

Таблица 5

Характер двусторонних корреляционных взаимосвязей показателей активности САС у больных с МС и НТГ

Корреляционные параметры г Р

ИМТ,кг/мг 0,42 0,038

ОТ, см 0,58 0,002

Адреналин, Индуцированный Т 1д а 0,36 0,039

нмоль/сут Мочевая кислота, ммоль/л 0,47 0,018

Норадреналин, нмоль/сут 0,42 0,038

Спонтанный Т 1д а 0,51 0,001

Глюкоза плазмы

через 2 часа после

нагрузки глюкозой, ммоль/л -0,38 0,06

Мочевая кислота, ммоль/л 0,48 0,015

Норадреналин, ОХС, ммоль/л 0,44 0,029

нмоль/сут ТГ, ммоль/л 0,69 0,001

ХС ЛПНП, % -0,37 0,06

ХС ЛПОНП,% 0,55 0,005

Спонтанный 1д а 0,60 0,001

Спонтанный Т <д а -0,46 0,021

Примечание: г — значения рангового коэффициента парных корреляций Спирмена; р — достоверность коэффициента корреляции.

Таким образом, данные, полученные в результате исследования, демонстрируют существование выраженных нарушений липидного обмена, активацию

спонтанной и индуцированной агрегации Тр, а также дисфункцию симпатоад-реналовой системы у больных с МС и НТГ, существенно усугубляющихся при возрастании степени абдоминального ожирения, дислипидемии, а также при увеличении АД, что предполагает необходимость их немедикаментозной и медикаментозной коррекции.

Постпрандиальные изменения показателей липидного спектра плазмы, агрегационной способности тромбоцитов и активности симпатоадреналовой системы у больных метаболическим синдромом. Эффект акарбозы

Наличие гиперинсулинемии оказывает существенное воздействие на параметры постпрандиальной дислипидемии у больных с МС и НТГ. Установлено (табл. 6), что через 6 часов после проведения однократной пищевой нагрузки НЖК (50 г сливочного масла) у наблюдаемых больных с НТГ регистрировалось статистически значимое возрастание содержания ОХС на 5% и ХС ЛПНП на 7,7%, а также достоверное снижение ХС ЛПОНП на 19,3% в плазме крови, что демонстрирует атерогенный характер постпрандиальной дислипидемии в условиях гиперинсулинемии и инсулинорезистентности при данном состоянии.

Таблица 6

Характеристика постпрандиальных изменений липидов плазмы и агрегации тромбоцитов у больных с НТГ и МС

Анализируемый показатель Больные с НТГ и МС (п: =37) Р

до жировой нагрузки (50 г сливоч. масла) после жировой нагрузки (50 г сливоч. масла)

ОХС, ммоль/л 6,0±0,2 6,3±0,2 0,048

ХС ЛПНП, % 42,7±1,3 46,0±1,3 0,026

ХС ЛПОНП,% 27,5±1,2 22,2±1,6 0,012

Спонтанный Т 1д а, с 148,5±12,1 113,3±13,2 0,031

Индуцированный а 41,5±3,6 48,3±4,8 0,042

МИА, % 27,1±2,1 35,3±2,5 0,039

Примечание: р — достоверность различий между группами по и — критерию Манна-Уитни.

Параллельно регистрировалось значимое увеличение спонтанной агрегации Тр, характеризующееся по уменьшением времени достижения максимальной скорости на 23,7%, и возрастание максимальной степени и скорости АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов на 30,3% и 16,4%, соответственно, а также отчетливая тенденция к снижению суточной экскреции норадреналина с мочой в постпрандиальном периоде.

С учетом критерив включения и исключения из исследования методом случайной выборки после оценки постпрандиальных изменений липидного профиля плазмы, показателей спонтанной и индуцированной агрегации Тр и активности САС были отобраны 30 пациентов, которым была назначена акарбо-за («Глюкобай») в дозе 150 мг/сут в течение 3-х месяцев (метод титрования дозы) на фоне гипокалорийной диеты № 9.

Установлено, что после курсового применения обратимого ингибитора сс-глюкозидазы — акарбозы (глюкобая) в течение 3 месяцев в дозе 150 мг/сут у больных с МС и НТГ отмечалось достоверное снижение антропометрических параметров (табл. 7), которое характеризовалось статистически значимым уменьшением ИМТ на 6,3% (р=0,001), величины ОТ в среднем на 4,9 см (р=0,001), а также ИТБ (р=0,001).

Таблица 7

Влияние терапии акарбозой на основные клинические и метаболические параметры, показатели углеводного, липидного обмена, тромбоцитарную функцию и активность САС у больных МС и НТГ

Анализируемый показатель До лечения <п=30) После лечения (п=27) Р

ИМТ, кг/м2 36,7±0,8 34,4±1,2 0,001

ОТ, см 115,8±2,8 110,9±2,6 0,001

ИТБ, Ед 0,98±0,01 0,96±0,01 0,001

НЬА,с, % 6,4±0,2 5,7±0,2 0,004

С-пептид, нг/мл 5,2±0,5 4,4±0,5 0,001

Глюкоза плазмы

натощак, ммоль/л 5,8±0,1 5,5±0,2 0,008

Постпрандиальная

гликемия, ммоль/л 9,4±0,2 8,1±0,4 0,012

САД, мм рт. ст 152,8±1,4 148,2±1,8 0,003

ДАД, мм рт. ст, 97,9±0,7 91,8±1,5 0,001

ОХС, ммоль/л 6,0±0,2 5,7 ± 0,1 0,048

ТГ, ммоль/л 1,6±0,2 1,3 ± 0,1 0,039

ХС ЛПНП, % 42,7±1,3 40,1 ± 1,3 0,068

Спонтанная агрегация:

МРА, у. е. 1,33±0,08 1,19±0,07 0,031

хд а 0,93±0,09 0,71 ±0,08 0,033

АДФ-индуцированная агрегация:

МРА, у. е. 10,3±0,2 9,1 ±0,3 0,029

1д а 41,5±3,6 36,6±3,3 0,041

МИА, % 27,1±2,1 22,9±2,3 0,039

Примечание: р — достоверность различий между группами по I) — критерию Манна-Уитни.

Параллельно у больных МС и НТГ наблюдалось улучшение показателей углеводного обмена, проявляющееся статистически значимым снижением содержания глюкозы плазмы натощак на 5,2% (р=0,008), постпрандиального уровня гликемии на 13,8% (р=0,012), НЬА, на 10,9% (р=0,004), а также концентрации С-пептида в плазме крови на 1 5,4% (р=0,001). Кроме этого терапия акарбозой привела к достоверному снижению САД на 3,0% (р=0,003) и ДАД на 6,2% (р=0,001) у больных МС и НТГ. При анализе изменений показателей липидного обмена нами были выявлены достоверное снижение содержания ОХС в плазме на 5% (р=0,048), ТГ на 1 8,8% (р=0,039) и отчетливая тенденция к снижению ХС ЛПНП.

Необходимо отметить, что достоверное улучшение основных клинических параметров, а также показателей углеводного обмена наблюдалось как у больных МС и НТГ без ИБС, так и у пациентов с ИБС. Однако данные изменения были в большей степени выражены у больных без коронарного атеросклероза. При этом у больных с МС и НТГ без ИБС обнаружена статистически значимая нормализация теста толерантности к углеводам (уровень постпрандиальной гликемии составил 7,7 ммоль/л), чего не было зарегистрировано у больных с МС, НТГ и ИБС.

Динамика изменений параметров тромбоцитарного гемостаза на фоне терапии характеризовалась достоверным снижением спонтанной агрегации — уменьшением максимального радиуса агрегатов на 10,5% (р=0,031) и максимальной скорости на 23,7% (р=0,033). Параллельно регистрировалось и статистически значимое снижение АДФ-индуцированной агрегации — уменьшение МРА на 11,7% (р=0,029), максимальной скорости агрегации на 11,8% (р=0,041) и МИА на 15,5% (р=0,039).

При оценке характера постпрандиальных изменений липидного спектра, показателей тормбоцитарной функции и активности САС на фоне лечения (табл. 8), было установлено статистически достоверное снижение постпрандиального уровня ОХС на 14,3% (р=0,034), ТГ на 26,7% (р=0,025) и снижение ХС ЛПНП на 8,9% (р=0,039) по сравнению с аналогичными показателями до лечения.

При оценке изменений параметров агрегации тромбоцитов и экскреции КА в постпрандиальном периоде после курса терапии акарбозой (табл. 8) наблюдалось достоверное уменьшение спонтанной агрегации тромбоцитов, которое характеризовалось увеличением времени достижения максимальной скорости агрегации на 42,5% (р=0,039). Аналогичный характер изменений был выявлен и при анализе постпрандиальных параметров индуцированной агрегации тромбоцитов — статистически значимое уменьшение максимального радиуса агрегатов на 17,6% (р=0,032), максимальной скорости агрегации на 16,4% (р=0,025) и снижение МИА на 30,9% (р=0,009).

Что касается показателей экскреции КА, то нами выявлено достоверное увеличение экскреции адреналина после липидного теста на фоне лечения акарбозой, по сравнению с аналогичным показателем до приема препарата.

Влияние терапии акарбозой на постпрандиальные изменения липидного спектра плазмы, тромбоцитарной функции и активности САС у больнык МС и НТГ

Анализируемый показатель После жировой нагрузки 50 г сливочного масла до лечения (п=37) после лечения (п=27) Р

ОХС, ммоль/л 6,3±0,2 5,4±0,2 0,034

ТГ, ммоль/л 1,5±0,2 1,1±0,1 0,025

ХС ЛПНП, % 46,0±1,3 41,9±1,2 0,039

Спонтанный Т 1д а, с 113,3±13,2 161,5±12,6 0,039

АДФ-индуцированная

агрегация:

МРА, у. е. 10,2±0,7 8,4±0,5 0,032

1д а 48,3±4,8 40,4±5,2 0,025

МИА, % 35,3±2,5 24,4±2,6 0,009

Адреналин, нмоль/сут 39,1 ±8,6 83,3±20,1 0,022

Примечание: р — значения двустороннего непараметрического критерия Вилкоксона

для двух зависимых групп.

Таким образом, полученные данные демонстрируют существенное улучшение антропометрических параметров, показателей углеводного, липидного обмена, уровня АД, а также тромбоцитарной дисфункции, в том числе и в постпрандиальном периоде после применения акарбозы у больных с МС и НТГ.

ВЫВОДЫ

1. Для больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам наряду с гиперинсулинемией, абдоминальным ожирением, артериальной гипертонией и дислипидемией характерно повышение спонтанной и индуцированной агрегации Тр. Тромбоцитарная дисфункция и повышение суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой в наибольшей степени выражены у больных с абдоминальным ожирением (ИМТ более 30 кг/м2, ИТБ более 0,9), гиперхолестеринемией, гипертриг-лицеридемией и повышением уровня САД более 160 мм рт. ст.

2. Постпрандиальные изменения через б часов после проведения жировой нагрузки НЖК у больных с МС и НТГ характеризовались значимым возрастанием общего холестерина, ХС ЛПНП, достоверным уменьшением ХС ЛПОНП в крови, а также активацией спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

3. Для больных с метаболическим синдромом, нарушенной толерантностью к углеводам и ишемической болезнью сердца в наибольшей степени свойственно повышение исходных и постпрандиальных уровней общего холестерина и ХС ЛПНП в крови, а также активация спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

4. Применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев у больных с МС и НТГ сопровождается коррекцией антропометрических параметров, нормализацией теста толерантности к углеводам, снижением уровня С-пеп-тида, артериального давления, значимой коррекцией дислипидемии по уровню общего холестерина, триглицеридов и ХС ЛПНП, а также достоверным уменьшением спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

5. У больных с МС, НТГ и ИБС применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев не приводит к нормализации теста толерантности к углеводам в отличие от больных без клинических проявлений коронарного атеросклероза.

6. Постпрандиальные изменения через б часов после проведения жировой нагрузки НЖК у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам после курсового применения акарбозы характеризуются значимым снижением уровня ОХС, триглицеридов, ХС ЛПНП плазмы, уменьшением спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, а также достоверным возрастанием суточной экскреции адреналина.

ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной оценки сопутствующих метаболических нарушений у больных с НТГ в клинической и научно-исследовательской практике необходимо проводить оценку антропометрических параметров (ИМТ, ОТ, ИТБ), уровня С-пептида, общего холестерина, ХС ЛПНП, триглицеридов в крови, а также спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации Тр.

2. Учитывая выраженность нарушений углеводного, липидного обмена, усиления спонтанной и индуцированной агрегации Тр, а также изменения симпатоадреналовой активности больные с МС и НТГ в особенности с абдоминальным ожирением (ИМТ более 30 кг/м2, ИТБ более 0,9), гиперт-риглицеридемией, гиперхолестеринемией и повышением САД более 160 мм рт. ст. подлежат обязательной медикаментозной коррекции показателей углеводного обмена.

3. Жировая нагрузка НЖК (50 г сливочного масла) у больных с МС и НТГ предлагается, как дополнительный диагностический тест для характеристики выраженности нарушений липидного обмена и тромбоцитарной функции при данной патологии.

4. Применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев у больных с МС и НТГ предлагается как эффективный способ лечения, приводящий к нормализации теста толерантности к углеводам у данного контингента больных.

5. У больных с МС и ИБС для лечения нарушенной толерантности к углеводам должна использоваться в дозе большей, чем 150 мг/сут и/или курсом продолжительностью более, чем 3 месяца.

СПИСОК РАБОТ ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Евлочко Н. В., Дороднева Е. Ф., Медведева И. В., Пятницкая Л. М., Починок Е. М. Особенности постпрандиальной дислипидемии у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам//Вестник Тюменского государственного университета. — 2004. — № 3. - С. 154-159.

2. Евлочко Н. В., Дороднева Е. Ф., Медведева И. В., Пятницкая Л. М., Починок Е. М. Параметры постпрандиальной дислипидемии у больных с метаболическим синдромом, нарушенной толерантностью к глюкозе и ИБС//Тези-сы докладов Х1-ой ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», посвященной 60-летию РАМН и 60-летию Тюменской области. — Тюмень, 2004. — С. 78.

3. Дороднева Е. Ф., Евлочко Н. В., Медведева И. В., Пятницкая Л. М., Починок Е. М. Характеристика суточной экскреции катехоламинов у больных с метаболическим синдромом//Тезисы докладов Х1-ой ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», посвященной 60-летию РАМН и 60-летию Тюменской области. — Тюмень, 2004. - С. 74.

4. Дороднева Е. Ф., Евлочко Н. В., Медведева И. В., Пятницкая Л. М., Починок Е. М. Характеристика основных клинических параметров и показателей по-стпрандиальной дислипидемии у больных с метаболическим синдромом// Уральский медицинский журнал. - 2004. — № 5 (6). — С. 45-48.

5. Усачева Ю. Г., Медведева И. В., Дубровина Н. А., Дороднева Е. Ф., Евлочко Н. В. Тромбоцитарная дисфункция и показатели активности симпатоад-реналовой системы у больных с метаболическим синдромом//Медицинс-кая наука и образование Урала. — 2004. — № 3-4. — С. 100-101.

6. Дороднева Е. Ф., Усачева Ю. Г., Медведева И. В., Дубровина Н. А., Евлоч-ко Н. В. Параметры тромбоцитарного гемостаза и показатели активности симпатоадреналовой системы у больных метаболическим синдромом в зависимости от типа и степени ожирения//Медицинская наука и образование Урала. - 2004. - № 3-4. - С. 73.

7. Евлочко Н. В., Дороднева Е. Ф., Медведева И. В., Пятницкая Л. М., Починок Е. М. Особенности постпрандиальной дислипидемии у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам// Медицинская наука и образование Урала. — 2004. — № 3-4. - С 74.

8. Медведева И. В., Пугачева Т. А., Евлочко Н. В. Питание и сахарный диабет. Рекомендации для пациентов//Тюмень: издательский центр «Академия». - 2004. - 36 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД — артериальное давление

АДФ — аденозиндифосфат

АО — абдоминальное ожирение

ГИ — гиперинсулинемия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМ — инфаркт миокарда

ИМТ — индекс массы тела

ИТБ - индекс «талия/бедро»

ЛП — липопротеиды

ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

МС - метаболический синдром

НЖК - насыщенные жирные кислоты

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

ОТ — окружность талии

ОХС - общий холестерин

ППГ - постпрандиальная гликемия

САД — систолическое артериальное давление

САС - симпатоадреналовая система

СД - сахарный диабет

ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТТГ — тест толерантности к глюкозе

Тр — тромбоциты

УЗИ — ультразвуковое исследование

ФК — функциональный класс

НЬА. — гликозилированный гемоглобин

ЕВЛОЧКО НАТАЛЬЯ ВАЛЕРЬЯНОВНА

ПОСТПРАНДИАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ АКАРБОЗЫ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Отпечатано в типографии издательского центра «Академия». Лицензия ИД №05351 от 10.07.01 г. Подписано к печати 22.11.2004 г. Печать ризограф. Печ. листов 1,0. Тираж 100 экз. Заказ №105

p2473 t

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) относится к числу наиболее распространенных, высокозатратных хронических заболеваний й остается одной из основных проблем здравоохранения и общества в целом. Анализ мировых тенденций заболеваемости и смертности свидетельствует о значительных темпах роста [Morrish N.J. et al., 2001; Meigs J.B. et al., 2003].

Почти у половины больных дебют СД 2 типа протекает асимпто-матично и выявляется случайно [Благосклонная Я.В., Красильникова Е.И., 2004]. Третье национальное исследование здоровья и питания (NHANES III), проведенное в США, выявило высокий уровень распространенности недиагностированного СД 2 типа среди населения [Harris M.I., Goldstein D.E. et al., 1998; Бутрова С.А., 2003]. В связи с этим предполагается, что фактическая распространенность СД 2 типа в 2-3 раза превышает регистрируемую [Сунцов Ю.И., 1999; Dunstan D., Zim-met Р. et al., 2002; Карпова И.A., 2002; Дедов И.И., 2003; Бутрова С.А., 2003]. В среднем длительность СД 2 типа к моменту установления диагноза составляет около 10 лет [Карпова И.А., 2002]. По определению A.F.Amos et al., 1997 СД типа 2 является степенью нарушенной толерантности к глюкозе, которая является кумулятивной и постоянно увеличивающейся с возрастом [Amos A.F. et al., 1997; Балаболкин М.И., 2003].

Клиническая значимость патологических состояний, объединенных рамками метаболического синдрома, заключается в наличии целого комплекса факторов риска ССЗ, которые формируются задолго до развития СД 2 типа [Breuer H.-W.M., 2000, 2003; Hu F.B. et al., 2002; Дороднева Е.Ф. и соавт., 2002; Hanley A.J. et al., 2004; Meigs J.B. et al., 2003, 2004]. По различным данным, частота выявления MC в развитых странах составляет 15-25%, и вероятность его развития увеличивается с возрастом [Бутрова С.А., 2001; Чазова И.Е. и соавт., 2002, 2004].

Важность выделения НТГ в рамках МС подтверждается тем, что лица, имеющие нарушения углеводного обмена на самых ранних стадиях, уже подвержены высокому абсолютному риску развития и СД 2 типа, и ССЗ с фатальными исходами [Мкртумян A.M., 2002 а,б; Blake D.R. et al., 2004].

Гиперинсулинемия, сопутствующая развитию НТГ, вносит существенный вклад в развитие и прогрессирование макрососудистых поражений уже в преддиабетический период [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003]. В настоящее время многочисленные экспериментальные и клинические данные подтвердили влияние гиперинсулинемии на развитие атеросклероза коронарных сосудов [Stolar M.W., 1988; Соколов Е.И., 2002].

Неоспоримым фактом является существование пролонгированной посталиментарной липемии, в особенности после приема пищи, богатой НЖК, которая может способствовать развитию атерогенных сдвигов в липидтранспортной системе. Именно поэтому в последние годы появились исследования, в которых использовалась жировая нагрузка для изучения метаболизма липопротеидов [Мс Lean L.,1986; Cohn J., 1988; Gard A., 1988; Перова H.B., 1991, 2004; Соколов Е.И., 1996, 2002, 2004; Delhplangue В. et al., 1997; Tada N. et al., 1997; Hamsten A. et al., 1998; Бубнова М.Г., 2000, 2004].

Результатами большого количества клинических исследований установлены выраженные нарушения постпрандиалыюго метаболизма липидов при различных инсулинорезистентных состояниях. Так, у лиц с абдоминальным ожирением регистрируется высокий уровень и затяжной характер постпрандиальной липемии [Пугачева Т.А., 1999].

Взаимосвязь инсулина с показателями метаболизма пищевого жира позволяет рассматривать гиперинсулинемию как фактор, детерминирующий липемический ответ на жировую нагрузку. Влияние инсулина на процессы метаболизма пищевого жира очевидно связано с его липогенным эффектом [Бубнова М.Г. и соавт., 2004].

На основании приведенных данных представляется возможным полагать, что алиментарные факторы и вызываемые ими изменения ли-пидного обмена, в том числе и постпрандиального метаболизма, играют важную роль в процессах атерогенеза, а во многих случаях являются дополнительными факторами, увеличивающими риск атеросклероза и ИБС у больных с МС, что делает их дальнейшее изучение весьма актуальным.

Высокий риск развития ССЗ и СД 2 типа, а также повышенные уровни преждевременной смертности у больных с МС и начальными нарушениями углеводного обмена диктуют необходимость наиболее раннего профилактического вмешательства и коррекции имеющихся гормонально-метаболических расстройств [Мкртумян A.M., 2002 а,б,в; Blake D.R. et al., 2004; Shrot R.J. et al., 2004]. Высокая эффективность немедикаментозных мероприятий не вызывает сомнений и была доказана результатами многочисленных крупных рандомизированных исследований [Tuomilehto J., 2001; Buchanan Т.А., 2002].

Неблагоприятное влияние постпрандиальной гипергликемии на прогрессирование гормонально-метаболических расстройств у больных с МС обусловили наш интерес к медикаментозной коррекции имеющихся нарушений углеводного обмена с применением обратимого ингибитора а-глюкозидаз.

Цель исследования

Изучить особенности липидного обмена, параметры спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, а также уровень суточной экскреции адреналина и норадреналина у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам исходно, в постпрандиальном периоде, а также на фоне курсового применения акарбозы.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать исходные особенности показателей липидного обмена, параметры спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, а также уровень суточной экскреции адреналина и норад-реналина у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам.

2. Дать оценку постпрандиальным изменениям показателей липидного обмена, параметров спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, а также уровня экскреции адреналина и норадрена-лина у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам после жировой нагрузки НЖК.

3. Дать характеристику воздействия курсового применения акарбозы на показатели липидного обмена, параметры спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, а также уровень суточной экскреции адреналина и норадреналина у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам.

4. Оценить изменения постпрандиальных параметров липидного обмена, параметров спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, а также уровня экскреции адреналина и норадреналина у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам после жировой нагрузки НЖК после курсового применения акарбозы.

Научная новизна

В результате проведенного исследования установлено, что для больных с МС и НТГ наряду с гиперинсулинемией, абдоминальным ожирением, АГ и дислипидемией характерно повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, которое в наибольшей степени свойственно для больных с абдоминальным ожирением, гиперхоле-стеринемией, гипертриглицеридемией и повышением уровня САД более 160 мм рт. ст. Наличие стабильной ИБС у больных с МС и НТГ ассоциируется с наибольшим повышением исходных и постпрандиаль-ных уровней ОХС и ХС ЛПНП в крови.

Продемонстрировано, что постпрандиальные изменения после проведения жировой нагрузки НЖК у больных с МС и НТГ характеризуются значимым возрастанием ОХС, ХС ЛПНП, уменьшением ХС ЛПОНП в кровн, а также активацией спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

Доказано, что применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев у больных с МС и НТГ сопровождается коррекцией антропометрических параметров, нормализацией ТТГ, снижением уровня С-пептида, артериального давления, значимой коррекцией дислипидемии, а также достоверным уменьшением спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, в том числе и в постпрандиальном периоде. У больных с МС, НТГ и ИБС применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев не приводит к нормализации ТТГ в отличие от больных без клинических проявлений коронарного атеросклероза.

Практическая значимость

Для комплексной оценки сопутствующих метаболических нарушений у больных с НТГ в клинической и научно-исследовательской практике необходимо проводить оценку антропометрических параметров (ИМТ, ОТ, ИТБ), уровня С-пептида, ОХС, ХС ЛПНП, ТГ в крови, а также спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Учитывая выраженность нарушений углеводного, липидного обмена, усиления спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, а также изменения симпатоадреналовой активности, больные с МС и НТГ в особенности с абдоминальным ожирением (ИМТ более 30 кг/м2, ИТБ более 0,9), гипертриглицеридемией, гиперхолестеринемией и повышением САД более 160 мм рт. ст. подлежат обязательной медикаментозной коррекции показателей углеводного обмена.

Жировая нагрузка НЖК (50 г сливочного масла) у больных с МС и НТГ предлагается как дополнительный диагностический тест для характеристики выраженности нарушений липидного обмена и тромбо-цитарной функции при данной патологии.

Применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев у больных с МС и НТГ предлагается как эффективный способ лечения, приводящий к нормализации ТТГ у данного контингента больных. У больных с МС и ИБС для лечения НТГ акарбоза должна использоваться в дозе большей, чем 150 мг/сут и/или курсом продолжительностью более 3-х месяцев.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных с МС и НТГ наряду с гиперинсулинемией, абдоминальным ожирением, АГ и дислипидемией характерно повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, в том числе и в постпрандиальном периоде после проведения жировой нагрузки НЖК.

2. Тромбоцитарная дисфункция и повышение суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой в наибольшей степени выражены у больных с МС, НТГ и абдоминальным ожирением, гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, а также повышением уровня САД более 160 мм рт. ст.

3. Применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев у больных с МС и НТГ сопровождается коррекцией антропометрических параметров, нормализацией ТТГ, снижением уровня С-пептида, артериального давления, значимой коррекцией дислипидемии, а также достоверным уменьшением спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, в том числе и в постпрандиаль-ном периоде.

4. У больных с МС, НТГ и ИБС применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев не приводит к нормализации ТТГ в отличие от больных без клинических проявлений коронарного атеросклероза.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Основные положения диссертации изложены на симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2004г.), XI-ой ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», посвященной 60-летию РАМН и 60-летию Тюменской области (Тюмень, 2004г.).

- 137 -ВЫВОДЫ

1. Для больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам наряду с гиперинсулинемией, абдоминальным ожирением, артериальной гипертонией и дислипидемией характерно повышение спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов. Тромбоцитарная дисфункция и повышение суточной экскреции адреналина и норадреналина с мочой в наибольшей степени выражены у больных с абдоминальным ожирением (ИМТ более 30 кг/м , ИТБ более 0,9), гиперхолестеринемией, гипертригли-церидемией и повышением уровня систолического артериального давления более 160 мм рт. ст.

2. Постпрандиальные изменения через 6 часов после проведения жировой нагрузки НЖК у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам характеризовались значимым возрастанием общего холестерина, ХС ЛПНП, достоверным уменьшением ХС ЛПОНП в крови, а также активацией спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

3. Для больных с метаболическим синдромом, нарушенной толерантностью к углеводам и ишемической болезнью сердца в наибольшей степени свойственно повышение исходных и постпранднальных уровней общего холестерина и ХС ЛПНП в крови, а также активация спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

4. Применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам сопровождается коррекцией антропометрических параметров, нормализацией теста толерантности к углеводам, снижением уровня С-пептида, артериального давления, значимой коррекцией дислипидемии по уровню общего холестерина, триглицеридов и ХС ЛПНП, а также достоверным уменьшением спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов.

5. У больных с метаболическим синдромом, нарушенной толерантностью к углеводам и ишемической болезнью сердца применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев не приводит к нормализации теста толерантности к углеводам в отличие от больных без клинических проявлений коронарного атеросклероза.

6. Постпрандиальные изменения через 6 часов после проведения жировой нагрузки НЖК у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам после курсового применения акарбозы характеризуются значимым снижением уровня общего холестерина, триглицеридов, ХС ЛПНП плазмы, уменьшением спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, а также достоверным возрастанием суточной экскреции адреналина.

ПРАКТИЧЕКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной оценки сопутствующих метаболических нарушений у больных с нарушенной толерантностью к углеводам в клинической и научно-исследовательской практике необходимо проводить оценку антропометрических параметров (ИМТ, ОТ, ИТБ), уровня С-пептида, общего холестерина, ХС ЛПНП, триглицеридов в крови, а также спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

2. Учитывая выраженность нарушений углеводного, липидного обмена, усиления спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов, а также изменения симпатоадреналовой активности больные с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам в особенности с абдоминальным ожирением (ИМТ более 30 кг/м , ИТБ более 0,9), гипертриглицеридемией, гиперхолестери-немией и повышением систолического АД более 160 мм рт. ст. подлежат обязательной медикаментозной коррекции показателей углеводного обмена.

3. Жировая нагрузка НЖК (50 г сливочного масла) у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам предлагается как дополнительный диагностический тест для характеристики выраженности нарушений липидного обмена и тромбо-цитарной функции при данной патологии.

4. Применение акарбозы в дозе 150 мг/сут в течение 3 месяцев у больных с метаболическим синдромом и нарушенной толерантностью к углеводам предлагается как эффективный способ лечения, приводящий к нормализации теста толерантности к углеводам у данного контингента больных.

5. У больных с метаболическим синдромом и ИБС для лечения нарушенной толерантности к углеводам акарбоза должна использоваться в дозе большей, чем 150 мг/сут и/или курсом продолжительностью более 3-х месяцев.