Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Постпрандиальная гиперлипемия и ремоделирование артерий у больных с ишемической болезнью сердца и метаьолическим синдромом



КРОВЯКОВА ТАТЬЯНА ВАЛЕРЬЕВНА

ПОСТПРАНДИАЛЬНАЯ ГИПЕРЛИПЕМИЯ И РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ АРТЕРИЙ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ

СИНДРОМОМ

14,01. 04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 3 ид? 2011

Самара-2011

4856414

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университег Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Лебедев Петр Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Давыдкин Игорь Леонидович доктор медицинских наук, профессор Зарубина Елена Григорьевна

Ведущее учреждение: Государственное образовательное учреждение высшего

профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»

Защита диссертации состоится 222011 года в « -^и часов на заседании

диссертационного совета Д 208.0S5.05 при ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Росздрава (443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б»)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Самарский государственный медицинский университет Росздрава (443001 г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171)

Автореферат разослан « ЗУ» ли&аАЯт 1 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор ....................

С-.

.............Захарова Н.О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, определяемые натощак, являются доказанными факторами риска атеросклероза артерий жизненно важных органов (Национальные клинические рекомендации, 2009). Около 30% пациентов с клинически выраженным атеросклерозом (в том числе коронарных артерий - КА) имеют показатели атерогенных фракций липидов и липопротеинов (ЛП) в пределах нормальных значений (Талаева Т.В. и соавт., 1999). Однако, этот факт не свидетельствует о нормальном состоянии у них липидтранспортной системы (ЛТС) крови, поскольку в обычной практике не тестируются эффекты экзогенных жиров на показатели липидного спектра (ЛС). В настоящий момент известно, что после приема жирной пищи в норме у всех людей развивается постпрандиальная липемия, определяемая повышением главным образом уровня триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови. У больных ИБС в ответ на жировую нагрузку (ЖН) развивается феномен иостпрандиальной гиперлипемии (ППГ), характеризующийся более выраженными количественными и временными сдвигами в липидном спектре крови. (Самойленко ЕЛО. и соавт., 2007). Это также подтверждают результаты проведенных эпидемиологических и клинических исследований, продемонстрировавших участие ППГ в развитии и прогрессировании атеросклероза и ишемической болезни сердца (W.A. Bradley et al., 1994; F. Karpe et al„ H.N. Hodis et al., 1999; J.R. Patch et al., 1992; M.S. Weintraub et a!., 1996; H.N. Hodis et al., 1994).

Атерогенность ППГ обусловлена повышенным образованием в кишечнике хиломикронов, обогащенных пищевыми ТГ, и накоплением в кровотоке образующихся после их липолиза ремнантов. Циркулирующие в постпрандиальной плазме крови ремнанты, обогащенные эфирами холестерина, способны проникать в артериальную стенку и поглощаться макрофагами и/или гладкомышечными клетками, превращая их в пенистые клетки, и, таким образом, стимулировать атерогенез (D.B. Zilversmitet al., 1973-1979).

Пищевые жировые нагрузки (ЖН) и алиментарная гиперлипемия являются важным элементом повседневной жизни человека. Средняя диета здорового человека включает приблизительно 50100 г жира в день, потребляемого в 3-6 приемов. В зависимости от объема и состава еды, постпрандиальный липемический ответ может продлиться до 8 ч, и поэтому типичная диета приводит к непрерывному воздействию ППГ (Gotto A.M. et al., 1991; Перова H.B. и др., 1995). Поэтому можно сказать, что «человек - это постпрандиальный субъект».

Данные литературы свидетельствуют о наиболее неблагоприятном атерогенном влиянии экзогенных жиров, вызывающих феномен ППГ, у пациентов с метаболическим синдромом (Тыренко В.В. и соавт., 2005).

С другой стороны, функция сосудистого эндотелия определяет возможность атерогенных липидов проникать в интиму артерий и образовывать атеросклеротические бляшки. Причем степень выраженности эндотелиальной дисфункции периферических артерий соответствует тяжести коронарного атеросклероза (T.L. Anderson et al., 1995; R.A. Vogel et al., 1997).

Недостаточно исследовано влияние ППГ на эндотелиальную дисфункцию, а также влияние статинов на постпрандиальные показатели ЛС и эндотелий - зависимую вазодилатацию.

Цель исследования: оптимизация диагностики коронарного атеросклероза путем определения роли постпрандиальной гиперлипемии и вазорегулирующей функции эндотелия периферических артерий у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Задачи исследования:

1. Исследовать параметры компьютерной фотоплетизмографии исходно и в ходе пробы с ишемией верхней конечности у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

2. Изучить влияние стандартной жировой нагрузки на изменения липидного спектра крови у больных ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом в сравнении с группой контроля.

3. Определить влияние стандартной жировой нагрузки на показатели поток-индуцированной эндотелий-зависимой вазодилатации периферических артерий у больных ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом в сравнении с группой контроля.

4. Исследовать атеросклеротическое ремоделирование общих сонных артерий, а также оценить вклад постпрандиальной гиперлипемии в его развитие у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

5. Изучить параметры ремоделирования левых отделов сердца и их связь с показателями постпрандиальной гиперлипемии и компьютерной фотоплетизмографии у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

6. Оценить влияние терапии розувастатином на исходные и постпрандиальные показатели липидного спектра и параметры компьютерной фотоплетизмографии у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Научная новизна

Впервые в России применен неинвазивный метод компьютерного анализа объемной пульсовой волны - фотоплетизмография - для комплексной оценки эндотелий-зависимой вазодилатации периферических артерий у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Выявлена взаимосвязь эндотелий - зависимой вазодилатацин периферических артерий, определенной фотоплетизмографически, и выраженности атеросклероза коронарных артерий у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Впервые в комплексном исследовании определена роль постпрандиальной гиперлипемии в патогенезе эндотелиальной дисфункции у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Продемонстрированы взаимосвязи между признаками экстракраниального атеросклероза и параметрами фотоплетизмографии, а также установлена степень влияния на них показателей постпрандиальной гиперлипемии у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Установлена взаимосвязь показателей компьютерной фотоплетизмографии и эхокардиографических параметров левого желудочка, а также оценена степень влияния на них показателей постпрандиальной гиперлипемии у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Проведена комплексная оценка влияния терапии розувастатином на исходные и постпрандиальные показатели липидного спектра крови, а также на динамику параметров фотоплетизмограммы у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Практическая значимость

1. Обоснована важность проведения фотоплетизмографического исследования функций периферических артерий для выявления пациентов с высоким риском стенозируюшего поражения коронарных артерий. Особенностью используемого метода является удобство применения в повседневной врачебной практике.

2. Доказана важность исследования динамики показателей липидного спектра в ходе пробы со стандартной жировой нагрузкой для своевременного выявления атерогенных нарушений в липидтранспортной системе крови и начала их коррекции.

3. Обоснована целесообразность коррекции исходных и постпрандиальных показателей липидного спектра и эндотелиальной дисфункции у лиц с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом препаратами группы статинов.

4. Полученные данные могут быть использованы для оптимизации диагностики ранних проявлений атерогенеза на основе определения вазорегулирющей функции эндотелия периферических артерий, а также лечения больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Положения, выносимые на защиту

1. Параметры фотоплетизмографии периферических артерий имеют высокую степень связи с выраженностью атеросклеротического ремоделирования коронарных и сотых артерий, что позволяет

5

их использовать в качестве дополнительного критерия стратификации больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом; ПФЭ периферических артерий менее 3 % через 6 часов после стандартной жировой нагрузки свидетельствует о высоком риске стенозирутощих поражений коронарных артерий.

2. Феномену постпрандиальной гкперлипемии свойственна высокая атерогенность, что подтверждается существенной связью с эндотелиалыюй дисфункцией периферических артерий и коронароангиосклерозом по данным коронарографии.

3. Лечение розувасгатином в дозе 10 мг/сутки положительно влияет как на показатели липидного спектра натощак, так и в постпрандиальный период, улучшая эндотелий - зависимую вазодилатацию периферических артерий.

Апробация диссертации

Материалы диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007); Научно-практической конференции, посвященной 100-летию Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина (Самара, 2008); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009); Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология 2010» (Москва, 2010); III съезде кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО -возможности и перспективы» (Самара, 2010). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры терапии ИПО и кафедры пропедевтической терапии ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава».

По результатам проведенного исследования опубликовано 12 печатных работ, в том числе, 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные тактические подходы, разработанные в диссертации, были внедрены в работу отделения кардиологии СОКБ им. М.И. Калинина.

Материалы диссертации используются в учебном процессе и включены в лекционный курс на кафедре терапии с курсом функциональной диагностики института последипломного образования ГОУ ВПО «СамГМУ Росздрава».

Структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, из которых 117 - основной текст, 30 - указатель литературы. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 5 разделов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 272 наименования, из которых 77 -

отечественных, 195 - иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 4 диаграммами и 25 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Объект и методы исследования

В исследование было включено 73 больных с хроническими формами ИБС и проявлениями метаболического синдрома, из которых 52 были обследованы на 1-ом этапе и 21 - на 2-ом этапе исследования.

Дизайн исследования предполагал наличие двух этапов: _ _ __I этап

1. Изучение влияния стандартной жировой нагрузки на показатели липидного спектра и ремоделирование периферических артерий у 70 пациентов 2. Оценка роли постпрандиальной гиперлипемии в развитии атеросклеротического ремоделирования общих сонных артерий в общей когорте больных с ИБС и МС 3. Изучение параметров ремоделирования левых отделов сердца и их связь с показателями постпрандиальной гиперлипемии и компьютерной ФПГ в общей когорте больных с ИБС и МС

Группа контроля п = 18 Группа контроля I группа я = 27 Пациенты с ИБС, МС и суммарным индексом стенозов (СИС) коронарных артерий от 1 до 4 баллов И группа п = 25 Пациенты с ИБС, МС и СИС коронарных артерий от 5 до 16 баллов

^__II этап_

Оценка влияния терапии розувастатином на исходные и постпрандиальные показатели липидного спектра и параметры ФПГ у 21 пациента с ИБС и МС

Группу контроля составили 18 практически здоровых лиц из них в возрасте от 50 до 59 лет (средний возраст 51,21 ± 2,21 лет), 11 женщин и 7 мужчин. Пациентам этой группы для исключения атеросклеротического поражения артерий была проведена велоэргометрия и ультразвуковая доплерография брахиоцефального ствола (УЗДГ БЦС) с расчетом ТИМ ОСА. По результатам велоэргометрической пробы был исключен ишемический тип реакции. Данные УЗДГ БЦС продемонстрировали отсутствие атеросклеротического поражения артерий. Среднее значение ТИМ ОСА у пациентов группы составило 0,77+0,02 мм (при норме < 0,9 мм). Кроме этого, у лиц этой группы был исключен МС (ВНОК, 2008). Среднее значение окружности талии составило 75,64+2,60 см, а среднее значение ИМТ (индекса Кетгле) - 22,34±0,64 кг/м2.

Основную группу на 1-ом этапе составили 52 человека в возрасте от 41 до 69 лет, средний возраст 55,58+6,85 лет, из них 35 мужчин и 17 женщин. Диагноз был верифицирован на основании данных анамнеза, антропометрических измерений, лабораторных данных, ЭКГ, ЭхоКГ', данных коронароангиографии (КАГ). Все пациенты были обследованы в условиях стационара в соответствии с обязательными диагностическими стандартами, рекомендованными АСС/АНА (2008) и ВНОК (2008 - 2009). В группе обследованных пациентов ИБС проявлялась стабильной

7

стенокардией напряжения II-III функциональных классов без признаков застойной сердечной недостаточности. У 34 пациентов в анамнезе диагностирован инфаркт миокарда (65,4% от общего числа пациентов). У всех обследуемых пациентов был выявлен MC в соответствии с критериями ВНОК (2008).

Таблица 1

Характеристика обследованных групп

--------- I группа II группа Контроль

Кол-во человек в группе, (п) 27 25 18

Возраст, лет 54,63±1,23 56,60+1,46 51,21+2,21

Курение, (п) 19* (70%) 16*(64%) 4 (22%)

ОТ, см (>80 см- у женщин, >94 см- 106,39+3/13 113,50+3,62 76,79±2,45

у мужчин)

ИМТ, кг/м2 31,35+0,88** 31,25+0.68** 22,34+0,64

АГ 2 ст., (п) 9 2 4

АГ 3 ст., (п) 19 24 -

САД, мм рт.ст. 174,81+4,60** 183,80±5,38** 134,50+3,26

ДАД, мм рт.ст. 98,70+1,72* 107,60±2,66** 86,43±3,53

Отягощенная наследственность 78% 90% -

ССН Нф.кл.Дп) 23 3 -

ССН III ф.кл., (п) 5 23 -

Перенесенный ИМ, (п) 10 24 -

Перенесенное ОНМК, (п) - 2 -

ХСН 1ст. <п) (п) -

ХСН 2Аст. (П) (п) -

Нарушение толерантности к 7(30%) 11(44%) -

глюкозе, (п)

СД 2, (п) 6(22%) 10(40%) -

Примечание:*- р<0,05; ** - р<0,01 в сравнении с группой контроля.

Всем пациентам основной группы по результатам КАГ был рассчитан индивидуальный суммарный индекс стенозов (СИС), на основании которого все пациенты с ИБС и МС были разделены на 2 группы: в 1-ю вошли 27 больных с СИС от 1 до 4 баллов, а во 2-ю группу - 25 больных с СИС от 5 до 16 баллов. Клиническая характеристика обследованных групп представлена в таблице 1.

Критериями исключения из исследования являлись: острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, оперативные вмешательства на сосудах сердца в последние 6 месяцев; тяжелые нарушения ритма и проводимости; тяжелые сопутствующие заболевания в стадии обострения, в т.ч. нарушения функции печени, почек и щитовидной железы; хронический алкоголизм; прием любого холестеринснижающего препарата в течение последних 2 недель до исследования.

Для всех обследуемых был рассчитан индекс массы тела Кетле (ИМТ): ИМТ - всс [кг] / рост2[м2]. Оценка массы тела и степени ожирения проводилась по классификации ВОЗ (1997), определялась окружность талии, как критерий наличия и степени абдоминального ожирения.

Постоянную терапию р-адреноблокаторами получали 50 больных, ингибиторы АПФ - 52 , антагонисты кальция - 34 , диуретики - 25 , антиагреганты - 52 б-ных, , 27 человек использовали нитраты пролонгированного действия.

На И-ом этапе нами было обследовано 21 больных с ИБС и МС, леченные розувастатином в дозе 10 мг/сугки в течение 3-х месяцев, в возрасте от 41 до 66 лет (средний возраст составил 54,05+1,40 лет), 9 женщин и 12 мужчин.

Все пациенты были исследованы в условиях стационара в соответствии с обязательными диагностическими стандартами, рекомендованными АСС/АНА (2008) и ВНОК (2008 - 2009). Диагноз был верифицирован на основании данных анамнеза, антропометрических измерений, лабораторных данных, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗДГ БЦС. У пациентов ИБС проявлялась стабильной стенокардией напряжения 1-П ф.кл. 6 пациентов в анамнезе перенесли инфаркт миокарда, 9 пациентов страдали артериальной гипертонией, 11 больных в прошлом перенесли острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), 4 пациента наблюдались с диагнозом СД 2 типа. Индекс массы тела составил 31,19+0,93 кг/м2.

Критерии исключения: острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия давностью менее 6 мес, оперативные вмешательства на коронарных артериях, тяжелые нарушения ритма и проводимости, декомпенсированный СД типа 2, нарушение функции почек, печени и щитовидной железы, а также непереносимость статинов.

Всем пациентам назначался розувастатин в дозе 10 мг для однократного приема; доза препарата не изменялась в течение исследования. Во время исследования коррекции терапии и доз препаратов не проводилось.

Эндотелийзависимая вазодилатация периферических артерий изучалась с помощью метода компьютерной фотоплетизмографии (ФПГ). ФПГ представляет собой цифровую обработку объемных характеристик периферической пульсовой волны (ПВ), регистрирующейся с указательного пальца правой руки с последующим компьютерным анализом с помощью серийно выпускаемого прибора - пульсоксиметра «ЭЛОКС-01» и программного обеспечения «Пульс», разработанных в инженерно - медицинской лаборатории «Новые приборы» на базе Самарского аэрокосмического университета под руководством профессора Л. И. Калакутского. Контур ФПГ формируется слиянием прямой и отраженной пульсовых волн. Оценивались параметры ФПГ исходно и через 6 ч после стандартной ЖН: индекс отражения (ИО, %), время отражения (Т, с), индекс жесткости (ИЖ, м/с).

ИО = Al/А, * 100% НЖ = h (м)/Т(с), h -рост (м) Ai. амплитуда прямой волны, Аг. амплитуда отраженной волны, Т - время отражения пульсовой волны

Рис.1 Параметры фотоплетизмограммы

Для определения функции эндотелия параметры ФПГ оценивались в ходе пробы с реактивной гиперемией. Для этого записывалась исходная ФПГ, затем на ту же конечность накладывалась манжета, в которой нагнеталось давление выше исходного САД на 30 мм рт. ст. Давление сохранялось в течение 5 минут и затем быстро стравливалось. Запись ФПГ проводилась неперерывно в течение 3 минут. Параметры ФПГ оценивались на 3 минуте постокклюзионного кровотока. Показатель функции эндотелия характеризовался изменением индекса отражения (Д ИО, %) в ходе пробы с реактивной гиперемией. Данная методика была разработана на базе кафедры терапии ИПО под руководством д. м. н., профессора Лебедева П. А. с целью оценки реактивности сосудов как способа раннего выявления эндотелиальной дисфункции (Лебедев П. А., Калакугский Л. И., Власова С. П., 2003).

Эхокардиографическое исследование проводилось на аппарате ACUSON ASPEN (2001) - 128 с целью получения как диагностических параметров, так и количественной информации, характеризующей внутрисердечную и центральную гемодинамику, и включало исследования в М-, В- и D- режимах в стандартных позициях (АСС/АНА 2003 г.).

Диагностические интервенционные процедуры проводились в условиях рентгеноперационной. Селективная коронароангиография (КАГ) выполнялась по методике Judkins (1967). Ангиометрию проводили с помощью компьютерной программы количественного ангиографического анализа коронарных артерий (QCA). Морфологические характеристики стеноза определяли в соответствии с классификацией АСС/АНА.

Для оценки поражения коронарных артерий использовался суммарный индекс стенозов (модифицированный индекс G.Gensini, 1978 г.). Суммировали степени максимального стеноза (от 0 до 100%) 15 основных сегментов коронарных артерий (рекомендации Американской ассоциации сердца, 1975): ствол левой артерии, проксимальные, средние и дистальные сегменты трех магистральных артерий (правая артерия, передняя межжелудочковая ветвь и огибающая ветвь), септальные, первая и вторая диагональные ветви передней нисходящей артерии, артерии тупого

10

края, заднебсжовая и задненисходящая артерии. Оценке 0 баллов соответствовало сужение просвета на 0% от диаметра, 1 балл - до 49 %, 2 балла - на 50-74 %, 3 балла - на 75-99 % и 4 балла - на 100 %, т.е. окклюзия коронарной артерии. Сумма баллов, полученная при оценке поражения коронарного русла, представляла коронарный индекс стенозов для каждого больного. Суммарное значение составляло от 0 до 16 баллов.

Ультразвуковое исследование сонных артерий проводилось в B-режиме линейным датчиком с частотой 5-8 МГц на ультразвуковом сканере Vivid pro-7 (General Electrics, США). Исследовались общая сонная артерия, ее бифуркация, наружная и внутренняя сонные артерии. Измерение ТИМ проводилось трижды, после чего вычислялось среднее значение. Нами использовалось среднее арифметическое значение ТИМ правой и левой ОСА.

Оценка распространенности атеросклеротического поражения проводилась в соответствии с классификацией Т. В. Балахоновой и соавт.: 0 - нет атеросклеротического поражения, 1 -единичная бляшка со стенозом менее 50%, 2 - множественные бляшки со стенозом менее 50%, 3 -единичные бляшки со стенозом более 50%, 4 - множественные бляшки со стенозом более 50%. Процент стеноза определялся при поперечном сканировании сонных артерий как отношение площади атеросклеротической бляшки к общей площади сосуда (Bluth F. I., McWay L. V., Merrit C., 1988).

Всем пациентам проводилась стандартная жировая нагрузка по J. Patsch (1983) в модификации Т.В. Талаевой и соавт. (1999), которая представляла собой стандартный завтрак, содержащий сливочное масло, изготовленное по ГОСТу, из расчета 1 г на 1 кг массы тела обследуемого. Энергетическая ценность ЖН составила = 700 ккал. Взятие образцов крови и их исследование проводили натощак (через 12 часов после последнего приема пищи), т.е. перед ЖН, и через 6 часов после ЖН. В течение 6 ч после ЖН обследуемые лица не принимали пищи.

Объектом исследования была кровь из локтевой вены. Определяли концентрацию общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), антиатерогенного холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) ферментативным методом на биохимическом анализаторе ARCHITECT С 8000 (США). Индекс атерогенности рассчитывался по формуле: ИА = {ЛПНП + (ТГ/2,18)} / ЛПВП.

Нарушение толерантности липидтранспортной системы к экзогенным жирам определяли по тенденции показателей липидного спектра, разработанным М.Г. Бубновой и соавт. (2003).

Содержание глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом на глюкометре "Эксан-Г". Уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) определяли методом боратного аффинного анализа тест-системами фирмы «Drew».

Методологической основой данного исследования явились принципы научно-обоснованной медицинской практики (Котельников Г.П., A.C. Шпигель, 2000). Статистическая обработка

11

результатов исследования проводилась с использованием пакетов прикладных программ Excel 2003 (Microsoft), Statistica for Windows 6.0 (StatSoft Inc.) и включала: 1) оценку вероятностного распределения показателей и их свойства, 2) расчет первичных статистических характеристик исследуемых показателей, установление точности и надежности последних (среднее, среднеквадратическое отклонение, ошибка средней); 3) парный корреляционный анализ. Критическое значение уровня значимости р принималось равным 0,05.

Результаты исследований и их обсуждение Исходные параметры ФПГ представлены в таблице 2. Так, в 1-й и 2-й группах выявлены более высокие исходные показатели ФПГ (ИО,% и ИЖ, м/с) в сравнении с контрольной группой. Причем, во 2-ой группе ИО и ИЖ были выше по сравнению с аналогичными показателями 1-ой группы.

Таблица 2

Исходные параметры фотоплетизмографии в исследуемых группах (М ± ш)_

Показатель Группа контроля (п = 18) Группа больных ИБС и МС (п = 52)

с СИС от 0 до 4 с СИС от 5 до 16

1-я группа (п=27) 2-я группа (п=25)

ИО, % 55,48+0,55 64,90+1,19*** 70,69+0,96***

Т, мс 198,19±1,13 161,50+2,21*** 158,62+2,08***

ИЖ, м/с 8,67±0,12 10,56+0,19*** 10,95+0,15***

Примечание.*- р<0,05, ** - р<0,01, ***- р < 0,001 в сравнении с группой контроля

Увеличение ИЖ в группе больных свидетельствует о большей ригидности эластических артерий, что приводит к увеличению скорости пульсовой волны. Это же характеризует и уменьшение времени отражения (Т) в I -й и 2-й группах больных ИБС и МС в сравнении с группой контроля. Увеличение ИО в группе больных ИБС и МС свидетельствует о повышении тонуса мелких мышечных сосудов и о повышении периферического сопротивления.

ИЖ коррелировал с возрастом (г=0,31, р<0,05) во всех группах. Это отражает естественные процессы старения, что выражается в снижении эластичности артерий и увеличении скорости пульсовой волны. Кроме этого, ИЖ коррелировал с уровнями ОХ, ТГ и ЛПНП, определенного натощак (г=0,38, р<0,05, г=44, р<0,01, г=0,34, р<0,05, соответственно), а также в постпрандиальный период (г=0,34, р<0,05, г=0,66, р<0,001, г=0,59, р<0,001, соответственно). Выявленные связи характеризуют процессы ремоделирования эластических артерий, включающее утолщение интимы и уменьшение эластичности сосудов, происходящие с возрастом и усугубляющиеся под влиянием атерогенных фракций липидов и ЛП, определенных натощак и под воздействием ЖН. Уровни ЛПВП, определенные натощак и через 6 ч после ЖН, обратно

коррелировали с ИЖ (г= -0,30, р<0,05, г= -0,42, р<0,01, соответственно). Кроме этого, выявлена корреляция ИЖ и окружности талии (г=0,57,р<0,001), свидетельствующая о развитии процессов ремоделирования эластических артерий при наличии у пациента абдоминального ожирения. Также выявлена корреляционные связи ИЖ с СИС (г= 0,44, р<0,01) и ТИМ (г= 0,60, р<0,001), демонстрирующие параллельное развитие ремоделирования периферических артерий и крупных магистральных сосудов (коронарных артерий и ОСА).

Следующим этапом исследования была оценка функции эндотелия натощак и через 6 ч после ЖН в ходе проведения пробы с реактивной гиперемией в исследуемых группах. Показатель функции эндотелия (ПФЭ) характеризовался величиной снижения индекса отражения (Д ИО, %) в ходе пробы с реактивной гиперемией (Лебедев П. А. и соавт., 2003).

Таблица 3

Параметры фотоплетизмографии исходно(1) и после жировой нагрузки (2) в

обследованных группах в ходе ншемической пробы (М+т)_

Параметр Группа контроля (п=18) Группа больных ИБС и МС (п = 52)

1-я группа с СИС от 0 до 4 (п=27) 2-я группа с СИС от 5 до 16(п=25)

ИО исх, % 1 55,48±0,55 64,90±1,19*** 70,69±0,96***

2 58,92+0,65 68,64±1,04*** 73,92±0,88***

ИО через 2 мин, % 1 46,34±1,11 60,11±1,73*** 70,16±1,74***

2 52,92±0,96 71,61 + 1,74*** 84,53±1,95***

Т исх, м/с 1 198,19±1,13 161,50±2,21*** 158,60±2,08***

2 197,91±1,15 155,67+2,19*** 153,54±2,20***

Т через 2 мин, м/с 1 241,87+5,17 166,60±2,18*** 165,92+2,19***

2 239,19±5,25 162,34±2,13*** 160,68±1,98***

ДТ, % 1 46,68 ±4,92 5,10±0,77*** 7,30+1,28***

2 41,28+4,94 б,67±0,70*** 6,52+1,31***

ПФЭ, % 1 16,56 ± 1,51 7,76±1,05*** 1,09+1,31***

2 10,20±1,27 - 4,13±1,33*** - 14,08+1,67***

Примечание. * - достоверность отличий в группах больных ИБС и МС (1 и 2) по сравнению с контрольной группой, *** р <0,001.

Влияние пробы с реактивной гиперемией на функцию сосудистого эндотелия заключается в том, что через 3 минуты после снятия окклюзии происходит увеличение объемной и линейной скорости кровотока. На ФПГ это отражается увеличением времени отражения Т и снижением ИО. В ответ на увеличение постокклюзионного кровотока возрастает напряжение сдвига на эндотелии (V.}. Бгаи, 1990) и выработка вазорелаксирующих факторов, в основном N0 и простациклина (Е^е11се К. А. е1 а1., 1996), что приводит к релаксации резистивных мышечных артерий. Параметры ФПГ в исследуемых группах в ходе ишемической пробы натощак и через 6 ч после стандартной ЖН представлены в таблице 3.

В ходе пробы с реактивной гиперемией достоверное снижение ИО (р<0,001) и увеличение времени отражения Т (р<0,001) произошло только в группе контроля. Аналогичные показатели в

1-ой и 2-ой группах достоверно не отличались от исходных показателей ФПГ, что свидетельствует о нарушении способности к релаксации мышечных артерий в ответ на стресс в виде окклюзии в отличие от пациентов контрольной группы, показатели которой продемонстрировали сохраненную функцию сосудистого эндотелия.

Под воздействием жировой нагрузки ИО увеличивался, а время отражения Т уменьшалось во всех исследуемых группах. Данные изменения были выражены в большей степени в группах больных ИБС и МС по сравнению с группой контроля. Подобная динамика показателей ФПГ (ИО и Т) под воздействием ЖН свидетельствует о негативном влиянии экзогенных пищевых жиров на вазорегулирующую функцию эндотелия.

Еще одним маркером эндотелиальной дисфункции является динамика ПФЭ в ходе проведения пробы с ЖН. В контрольной группе ПФЭ составил 16,56±1,51 %. ПФЭ исходно в 1-й и

2-й группах больных был достоверно ниже в сравнении с группой контроля и составил 7,76+1,05% - в 1-й и 1,09+1,31% - во 2-й группе (р<0,001) (нижняя граница нормы ПФЭ: 10%) (рис.2). В постпрандиальный период ПФЭ снижался во всех 3-х группах по сравнению с исходными показателями, приводя у больных 1-й и 2-й групп к парадоксальной - вазоспастической реакции и значительному достоверному снижению ПФЭ по сравнению с группой контроля (р<0,001). Кроме этого, снижение ПФЭ ниже 3% через 6 ч после стандартной ЖН свидетельствует о высоком риске развития стенозирующего атеросклероза коронарных артерий (рис.3).

40

30

¡я 2 20

5

о и 10

т 0

©

С -10

-20

<Р

J J

1С

15

25

♦ группа контроля * 1-я группа Д 2-я группа

Рис. 2. Уровень исходного показателя функции эндотелия в исследуемых группах

В группе больных выявлена корреляция исходного уровня ПФЭ% с исходными и постпрандиальными уровнями ТГ (г= - 0.43, р<0,001 и г= - 0,69, р<0,001, соответственно), ЛПНП

(г= - 0,34, р<0,01 и г= -0,58, р<0,001, соответственно), ЛПВГ1 (г= 0,33. р<0,01 и г= 0,46, р<0,001, соответственно), постпрандиальным уровнем ОХ (г= -0,44, р<0.001. соответственно), а также постпрандиального ПФЭ% и исходными и постпрандиальными показателями ТГ (г= -0,48, р<0,001 и г= -0,74, р<0,001. соответственно), ЛПНП (г= -0.38, р<0,01 и г= - 0,62, р<0,001, соответственно), ЛПВП (г= 0,30, р<0,05 и г= 0,44, р<0,001, соответственно), постпрандиальным уровнем ОХ (г= -0,49, р<0,001). Таким образом, полученные данные свидетельствуют о неблагоприятном влиянии атерогенных факторов липидного спектра натощак, и увеличение их воздействия в постпрандиальный период на эндотелиальную дисфункцию.

20

Я £

ёЗ-

10

-ю

т -20

в

с

-30

10

а

15

Я)

А #

А А

25

' группа контроля 1-я группа А 2-ягруппа

Рис. 3. Уровень постпрандиального показателя функции эндотелия в исследуемых группах

| На следующем этапе исследования мы оценивали динамику показателей липидного спектра \ исходно и через 6 часов после стандартной ЖН у пациентов с различной выраженностью атеросклероза коронарных артерий. Полученные данные представлены в таблице 4.

У больных 1-й и 2-й групп выявлены достоверно более высокие уровни атерогенных ЛП (ЛПНП, ТГ) натощак при более низком уровне антиатерогенного ЛПВП, по сравнению с лицами контрольной группы. В 1-й и 2-й группах исходные уровни ОХ, ТГ, ЛПВП, ХС-не-ЛПВП достоверно не отличались, хотя уровни ЛПНП и ИА были достоверно выше в группе с большим поражением коронарных артерий (2-я группа). Выраженность гиперхолестеринемии натощак в 1-й и 2-й группах можно охарактеризовать как умеренную (Р.Г, Оганов, 2009).

Нами использовалось определение постпрандиальных показателей через 6 часов после ЖН, поскольку этот период представляется наиболее информативным. Прирост атерогенных липидов (ТГ, ЛПНП) в раннюю постпрандиальную фазу (через 3 часа после ЖН) является физиологичным, сопровождаясь довольно быстрой нормализацией показателей ЛС к 6 часу, что подтверждает отсутствие различий в этот период по сравнению с исходными показателями в группе контроля.

15

Напротив, у пациентов 1-й и 2-й групп, отмечалось повышение ОХ, ТГ, ЛПНП и ХС-не-ЛПВП, при достоверном снижении ЛПВП во 2-й группе (р<0,05). При этом, постпрандиальный уровень ОХ во 2-й группе достоверно был выше, по сравнению с аналогичным показателем 1-й группы, р<0,001, а также уровень ХС-не-ЛПВП через 6 ч после стандартной ЖН во 2-й группе был выше в сравнении с 1-й, р<0,01.

Таблица 4

Показатели липндного спектра крови исходно(1) и после жировой нагрузки (2) в

обследованных группах (М+т)

Показатель Группа контроля (п=18) Больные ИБС+МС (п=52)

с СИС от 0 до 4 баллов с СИС от 5 до 16 баллов

1-я группа (п=27) 2-я группа (п=25)

ОХ (ммоль/л) 1 4,97+0,19 5,22+0,25 5,97+0,28**

2 4,63+0,21 5,51+0,23** 6,42+0,19***

ТГ (ммоль/л) 1 1,25+0,10 1,91+0,16*** 2,19+0,14***

2 1,27+0,12 3,61+0,20*** 4,48+0,19***

ЛПВП (ммоль/л) 1 1,54+0,18 1,33±0,06 1,22+0,06*

2 2,04+0,30 1,07+0,05*** 0,91+0,04***

ЛПНП (ммоль/л) 1 3,04+0,29 3,90+0,24* 4,62+0,23***

2 2,52+0,26 5,51+0,23*** 6,70+0,20***

ИА 1 2,64+0,32 3,86+0,32** 4,87+0,28***

2 1,86+0,27 4,35+0,30*** 6,49+0,48***

ХС-не-ЛПВП 1 3,43±0,27 3,89±0,25 4,76±0,28*

(ммоль/л) 2 2,59±0,19 4,44±0,23*** 5,51±0,19***

Примечание. *- р<0,05; **- р<0,01; ***- р<0,001- в сравнении с исходными показателями группы контроля.

Уровень ТГ через 6 ч после стандартной ЖН превысил в 2 раза исходный (на 85% - в 1-й и на 106% - во 2-й группе) и составил 3,61+0,20 ммолъ/л и 4,48+0,19 ммоль/л соответственно, р<0,001). Уровень ЛПНП и ИА через 6 ч после ЖН достоверно был выше во 2-й группе по сравнению с 1 -й.

Уровень ППГ, оцениваемый по приросту ТГ (ДТГ%) в сыворотке крови после ЖН в нашем исследовании коррелировал с СИС коронарных артерий (г= 0,41, р<0,001). Кроме этого, степень убывания ЛПВП (ДЛПВП%) в сыворотке крови в процессе ЖН коррелировала с СИС и с количеством пораженных коронарных артерий (г= 0,43, р< 0,001 и г=0,50, р<0,001, соответственно).

Нами также были выявлены корреляционные связи СИС коронарных артерий и постпрандиальных показателей ОХ (г= 0,32, р<0,05), ТГ (г= 0,40, р<0,01), ЛПНП (г= 0,32, р<0,05), ЛПВП (г= -0,38, р<0,01) и ИА (г= 0,42, р<0,01), а также числа стекозированных коронарных артерий и ОХ (г= 0,37, р<0,05), ТГ (г=0,36, р<0,05), ЛПНП (г=0,46, р<0,01) и ЛПВП (г= -0,43, р<0,01), определенных через 6 ч после ЖН. Таким образом, получена прямая зависимость

выраженности атерогенных сдвигов в системе транспорта липидов крови после ЖН от степени ангиографических проявлений коронарного атеросклероза.

Кроме этого, СИС коронарных артерий коррелировал с ИТБ (г= 0,32, р<0,05), что подтверждает связь абдоминального ожирения с распространенностью коронарного атеросклероза, а также СИС с уровнем НЬАс1 (г=0,65, р<0,001), отражающего среднее содержание сахара в крови за длительный период времени (до 3-х месяцев), что подтверждает участие нарушений обмена углеводов в развитии коронароангиосклероза.

СИС коронарных артерий коррелировал с ПФЭ исходным и постпрандиальным (г= - 0,44, р<0,01 и г=-0,55, р<0,001, соответственно), а также нами установлено, что при нарастании СИС коронарных артерий в группе больных ИБС и МС, происходит более значительное снижение ПФЭ в ходе пробы со стандартной ЖН (г=0,39, р<0,05). Таким образом, полученные данные свидетельствует о параллельности развития ремоделирования коронарных и периферических артерий, а показатели ППГ вносят неблагоприятный вклад в развитие этих процессов.

Анализ тяжести и распространенности атеросклеротического поражения общих' сонных артерий показал существенное увеличение степени атеросклеротического ремоделирования во 2-й группе: ТИМ ОСА была больше на 0,26 мм, или на 18% по сравнению с 1-й группой (таблица 5). Увеличение ТИМ ОСА в этой группе встречалось у 100% пациентов, в то время как в 1-й - только у 81%. У больных с более выраженным атеросклерозом коронарных артерий атеросклеротические бляшки были обнаружены на 43% чаще, причем случаев обнаружения бляшек со стенозом > 50 % во 2-й группе было больше на 33% по сравнению с 1-ой.

Таблица 5

Распространенность атеросклеротического поражения общих сонных артерий в зависимости от степени стенозируюшего коронароангиосклероза больных ИБС и

МС (п = 52)

Показатель с СИС от 0 до 4 баллов с СИС от 5 до 16 баллов

1-я группа (ч=27) 2-я группа (ч=25)

ТИМ ОСА 1,22± 0,04 1,48 + 0,06*

Атеросклеротические бляшки, п (%) 18(66,7) 23(92)*

Единичная бляшка, стеноз < 50%, п(%) 12(44,4) 4(16)**

Множественные бляшки, стеноз < 50%,п(%) 3(11,1) 8(32)**

Единичная бляшка, стеноз > 50%, п (%) 0 5(20)**

Множественные бляшки, стеноз > 50%,п(%) 3(11,1) 6(24)*

Примечание. *"р <0,01, *р <0,05

Найдена корреляционная связь между ТИМ ОСА и СИС (г= 0,59, р<0,01), между ТИМ ОСА и числом пораженных атеросклерозом коронарных артерий (г= 0,51, р< 0,01), между ТИМ ОСА и ИЖ (г = 0,60, р < 0,001), а также между ТИМ ОСА и ПФЭ %, определенным натощак и в

17

постпрандиальный период (г= - 0,41, р<0,01 и г= -0,49, р<0,01, соответственно). Кроме этого, выявлена корреляционная взаимосвязь ТИМ ОСА с динамикой снижения ПФЭ в ходе проведения пробы со стандартной ЖН (А ПФЭ%) (г = 0,33, р < 0,05). Также, нами обнаружена корреляционная связь ТИМ ОСА и ИТБ (г=0,42, р<0,05), а также ТИМ ОСА с уровнем глюкозы (г=0,43, р<0,01) и уровнем НЬАс1 (г=0,63, р<0,01), что подтверждает связь проявлений МС (абдоминального ожирения и нарушения углеводного обмена) с распространенностью атеросклероза артерий брахиоцефального ствола. В нашем исследовании ТИМ ОСА коррелировал с уровнем САД (г=0,53, р<0,01), ДАД (г=0,50, р<0,01) и ПАД (г=0,43, р<0,01), что подтверждает связь нарастания ТИМ ОСА с повышением уровня артериального давления.

Кроме этого, нами обнаружены корреляционные взаимосвязи ТИМ ОСА с исходным и постпрандиальным уровнем ТГ (г=0,37, р<0,05 и г=0,68, р<0,001, соответственно), ЛПНП (г=0,43, р<0,01 и г=0,64, р<0,001, соответственно), ЛПВП (г= - 0,31, р<0,05 и г= -0,47, р<0,01, соответственно), с ИА (г= 0,50, р<0,01 и г=0,53, р<0,01, соответственно), а также с постпрандиальным уровнем ОХ (г= 0,42, р<0,01) и ХС-не-ЛПВП (г=0,57, р<0,01). Взаимосвязь ТИМ ОСА с исходным уровнем ОХ и ХС-не-ЛПВП была не достоверной. Таким образом, атерогенные сдвиги в липидтранспортной системе крови стимулируют развитие атеросклеротического ремоделирования сонных артерий. Это подтверждает и выявленная нами взаимосвязь уровня ППГ (ДТГ%) с ТИМ ОСА (1= 0,54, р<0,001).

По данным литературы, у больных с экстракраниальным атеросклерозом часто обнаруживаются признаки ремоделирования левых отделов сердца, что подтвердилось и в нашем исследовании. Так, ТИМ ОСА коррелировал с ММЛЖ (г=0,52, р<0,01), ИММЛЖ (г=0,57, р<0,01), ФИ% (г= - 0,37, р<0,05), ТЗС (г= 0,51, р<0,01), ТМЖП (г=0,50, р<0,01) и с КДР ЛЖ (г=0,37, р<0,05).

Эхокардиографическое исследование у пациентов 1-й и 2-й групп выявило увеличение массы миокарда ЛЖ (ИММ > 120 г/м2) при повышении относительной толщиной стенок ЛЖ (ИГ > 0,45), что свидетельствует о развитии концентрической гипертрофии. Кроме этого, у пациентов этих групп отмечалось изменение параметров трансмитралыгаго кровотока, а именно отношения пиковой скорости кровотока в фазу раннего наполнения ЛЖ (пик Е) к скорости в фазу систолы предсердий (пик А) при увеличении диаметра левого предсердия. При гипертрофии миокарда происходят изменения структуры и функции мышечных волокон, увеличение жесткости и ухудшение его податливости. Это приводит к нарушению активного расслабления миокарда, повышению интрамурального давления в полости ЛЖ и снижению градиента давления между предсердием и желудочком (Фатенков В. Н., 1990). Кровоток в фазу раннего наполнения снижается, а в фазу систолы предсердий увеличивается за счет гиперфункции предсердий.

В основной группе также выявлена корреляционная взаимосвязь ММЛЖ с ИЖ по данным ФПГ: (г = 0,31, р < 0,05). Увеличение жесткости периферических сосудов приводит к увеличению входного сопротивления в аорте с одной стороны, и раннему возвращению отраженной волны с другой стороны. Эти факторы увеличивают постнагрузку ЛЖ, способствуя развитию компенсаторной гипертрофии его стенок и увеличению ММЛЖ. Также, нами обнаружены корреляционные связи ММЛЖ с исходным и постпрандиальным уровнем ПФЭ% периферических артерий (г = -0,34, р < 0,05 и г= -0,36, р<0,05, соответственно), а также корреляцию ПФЭ% с параметрами трансмитрального кровотока (г = 0,48, р < 0,01). Причину такой взаимосвязи мы видим в увеличении тонуса резистивных сосудов, который связан с дисфункцией эндотелия. Чем меньше ПФЭ%, тем больше периферическое сосудистое сопротивление и постнагрузка на ЛЖ. Это также способствует развитию компенсаторной гипертрофии миокарда, препятствует активному расслаблению миокарда и кровенаполнению ЛЖ в диастолу.

Кроме этого, представляют интерес выявленные нами корреляционные взаимосвязи ММЛЖ и СИС (г=0,40, р<0,01), ТИМ ОСА (г=0,57, р<0,01). Также, ММЛЖ коррелировала с окружностью талии (г=0,35, р<0,05), ИТБ (г= 0,47, р<0,01), НЬАс1 (г=0,45, р<0,01), САД (г=0,41, р<0,01), что подтверждает участие факторов МС (абдоминального ожирения, нарушения обмена углеводов и артериальной гипертензии) в развитии ремоделирования ЛЖ.

Показатель ММЛЖ коррелировал с исходным и постпрандиальным показателем ТГ (г= 0,30, р<0,05 и г=0,41, р<0,01, соответственно), а также с уровнем ППГ (Д ТГ%) (г= 0,31, р<0,05) и с постпрандиальным уровнем ЛПНП (г=0,33, р<0,05). Таким образом, при ИБС и МС развиваются процессы сердечно - сосудистого ремоделирования, включающие изменения геометрии и массы ЛЖ, жесткости аорты и крупных эластических артерий, а также тонуса резистивных сосудов, а ППГ участвует в развитии ремоделирования ЛЖ.

Следующим этапом нашего исследования была оценка гиполипидемических и плейотропных свойств розувастатина - его влияния на уровень показателей липидного спектра натощак и в постпрандиальный период, а также на функцию сосудистого эндотелия. Исследование было выполнено у 21 больного с ИБС и МС. До исследования больные не получали статины. Всем пациентам проводилось исследование реактивности периферических артерий с ишемической пробой методом ФПГ, определение фоновых показателей липидов и ЛП крови исходно и через 6 ч после теста с ЖН. Динамику указанных параметров оценивали через 3 месяца (таблица 6).

Нами были получены данные, свидетельствующие о том, что у больных ИБС и МС лечение розувастатином в дозе 10 мг/сутки однократно вечером привело к достоверному снижению уровня показателей ЛС, определяемых натощак: ОХ (на 29%) , ТГ (на 36%), ЛПНП (на 36%). ХС-не-ЛПВП на фоне терапии снизился на 36%. Уровень антиатерогенного холестерина ЛПВП при

лечении не менялся. Относительные атерогенные показатели на фоне лечения розувастатином также благоприятно снижались: ИА на 37%, ОХ/ЛПВП на 31% и ЛПНП/ЛПВП на 38 %.

Таблица 6

Динамика показателей лнпидиого спектра крови натощак (1) и после стандартной жировой нагрузки (2) исходно и после лечения розувастатином в дозе 10 мг/день у больных

ИБС и МС (М±т)

Показатель До лечения После лечения

(3 мес)

ОХ 1 6,38+0,23 4,54+0,20***

(ммоль/л) 2 6,01+0,30 4,38+0,19***

ТГ 1 2,50+0,23 1,60+0,13**

(ммоль/л) 2 3,57+0,46 2,14+0,24**

ЛПНП 1 4,03+0,22 2,57+0,17*

(ммоль/л) 2 3,20+0,24 2,18+0,17

ЛПВП 1 1,22+0,04 1,24+0,06

(ммоль/л) 2 1,19+0,05 1,22+0,07

ИА 1 4,32+0,22 2,71+0,18***

2 4,12+0,23 2,65+0,16***

ХС-не-ЛПВП 1 5,19+0,21 3,30+0,18***

(ммоль/л) 2 4,92+0,28 3,16+0,16***

ОХ/ЛПВП 1 5,36+0,22 3,71+0,18***

2 5,19+0,23 3,65+0,16***

ТГ/ЛПВП 1 2,13+0,21 1,33+0,13**

2 3,37+0,44 1,80+0,21**

Примечание. 1- натощак, 2 - через 6 часов после ЖН; *- р<0,05; ** - р<001; *** - р<0,001 в сравнении с показателями ло лечения соответственно.

На фоне лечения у больных ИБС и МС отмечалось снижение уровней липидов и липопротеинов в постпрандиальный период. Выявлено благоприятное снижение постпрандиальных уровней ОХ (на 27%), ТГ (на 36%) и ИА (на 36%). Кроме этого, на фоне терапии в постпрандиальной сыворотке снижался ХС-не-ЛПВП (на 36%). Относительные атерогенные показатели в постпрандиальный период также снижались: ОХ/ЛПВП на 30%, ЛПНП/ЛПВП на 31%. ЛПВП через 6ч после ЖН достоверно не отличались. Увеличение уровня ТГ к 6 ч после ЖН происходило и до, и после лечения на 43% и на 34% соответственно, без достоверных отличий. В тоже время после 12-недельного приема розувастатина абсолютные значения ТГ через 6 ч после ЖН достоверно снижались на 40% (р<0,01) по сравнению с показателями до лечения.

Исходя из положения об ответственности липопротеинлиполиза за реципрокные взаимоотношения уровней ТГ и ЛПВП у больных ИБС и МС как натощак, так и в постпрандиальный период в анализ включено отношение ТГ/ЛПВП (Е.А. №Ш1а е1.а\., 1978). Это соотношение рассматривается как показатель активности липопротеинлиполиза ЛП, богатых ТГ, повышение скорости которого сочетается с повышением уровня ЛПВП. На фоне лечения

20

розувастатином отмечалось снижение средней величины отношения ТГ/ЛПВП по сравнению с показателем до лечения на 38% (р<0,01) натощак и на 47% (р<0,01) в постпрандиальный период, что, вероятно, связано с увеличением скорости липопротеинлиполиза ЛП, богатых ТГ.

Как показали исследования D.G. Harrison и соавторов, снижение уровня ЛПНП и ТГ приводит к улучшению функции эндотелия (1987). В ходе нашего исследования отмечалось уменьшение проявлений эндотелиальной дисфункции на фоне приема розувастатина уже через 12 недель. Так, ПФЭ исходно составил 3,13+1,94%, что ниже нормы (в норме ПФЭ > 10%), а через 6 часов после стандартной ЖН ПФЭ уменьшался на 38%, достигая значения -1,94+1,26 %. После проведенной терапии ПФЭ исходно увеличился на 131 % и составил 7,22+1,75 %, а постпрандиальный уровень ПФЭ увеличился на 22 % и составил 2,46+0,60 %.

Таким образом, влияние розувастатина на экзогенные ЛП и на ЭД являются важными механизмами антиатерогенной направленности действия препарата.

ВЫВОДЫ

1. Фотоплетизмография является клинически значимым методом оценки параметров эндотелиальной дисфункции у больных ИБС и МС. Проба с ишемией верхней конечности с фотоплетизмографическим контролем позволяет неинвазивно с высокой достоверностью выделить больных с поражением коронарных артерий.

2. У здоровых лиц и больных ИБС и метаболическим синдромом однократная жировая нагрузка вызывает разнонаправленные изменения липидного спектра крови, фиксируемые через 6 часов. Постпрандиальные показатели липидного спектра у больных ИБС и метаболическим синдромом характеризуются гипертриглицеридемией, увеличением ЛПНП и снижением ЛПВП, а у здоровых лиц - нормотриглицеридемией, снижением ЛПНП и повышением ЛПВП.

3. Феномену постпрандиальной гиперлипемии свойственна высокая атерогенность, что подтверждается существенной связью с эндотелиальной дисфункцией периферических артерий и коронароангиосклерозом по данным коронароангиографии.

4. Степень и распространенность атеросклеротического поражения общих сонных артерий связаны с атеросклерозом коронарных и периферических артерий, а показатели постпрандиальной гиперлипемии вносят отрицательный вклад в развитие этих процессов.

5. При ИБС и метаболическом синдроме развиваются процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, включающие изменения массы и геометрии левого желудочка, увеличение жесткости артериальной системы и тонуса резистивных сосудов, на что оказывает воздействие и атерогенные сдвиги в липидтранспортной системе крови в ходе пробы со стандартной жировой нагрузкой.

б. Лечение розувастатином в дозе 10 мг/сутки положительно влияет как на показатели липидного спектра крови натощак, так и в постпрандиальный период, улучшая эндотелий - зависимую вазодилатацию периферических артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Проба со стандартной жировой нагрузкой может быть рекомендована как метод ранней диагностики атерогенных нарушений в липидтранспортной системе крови у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

2. Метод оценки эндотелий - зависимой вазодилатации периферических артерий с фотоплетизмографическим контролем позволяет на амбулаторном и стационарном уровне выявлять лиц с высоким риском стенозирующего коронароангиосклероза (при ПФЭ менее 3% через б часов после пробы со стандартной жировой нагрузкой).

3. Использование статинов эффективно не только для коррекции показателей липидного спектра, определенных натощак, но и для улучшения показателей липидного спектра в ходе пробы со стандартной жировой нагрузкой и уменьшения проявлений дисфункции эндотелия.

Список работ, опубликованных по теме исследования

1. Лебедев П.А. Постпрандиальная гиперлипидемия и сосудодвигательная функция эндотелия у больных с ишемической болезнью сердца / П.А. Лебедев, Т.В. Кровякова, С.А. Силаев // Медицина: достижения и перспективы: Материалы научно - практической конференции, посвященной 100-летию Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина. -Самара. - 2008. - С.397-400

2. Кровякова Т.В. Постпрандиальная гиперлипидемия как фактор нарушения сосудодвигательной функции эндотелия у больных с ишемической болезнью сердца / Т.В. Кровякова, П.А. Лебедев, С.А. Силаев // Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Самара. - 2008. - С.318-319

3. Силаев С.А. Постпрандиальная липемия в патогенезе атеросклеротических поражений головного мозга / С.А. Силаев, Т.В. Кровякова, Е.В. Соболева // Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения: Материалы межрегиональной научно-практической конференции. - Самара. - 2008. - С.338-340

4. Кровякова Т.В. Нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации в ходе пробы с жировой нагрузкой как фактор коронарного атеросклероза / Т.В. Кровякова, П.А. Лебедев // Кардиология: Реалии и перспективы: материалы конгресса. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». - Москва. - 2009. - №8 (6). - С. 194

5. Кровякова T.B. Розувастатин в коррекции атерогенной постпрандиальной пшерлипсмии и эндотелиалыюй дисфункции / Т.В. Кровякова // Аспирантский вестник Поволжья. -2009. - №7-8. - С. 24 - 27

6. Кровякова Т.В. Факторы коронарного атеросклероза у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом и возможности розувастатина в их коррекции / Т.В. Кровякова, М.Ю. Александров, П.А. Лебедев // Самарский медицинский журнал. - 2010. - Том 53-54. -№ 1-2. - С. 14-19

7. Кровякова Т.В. Дисфункция сосудистого эндотелия, ассоциированная с постпрандиальной гиперлипемией как фактор коронарного атеросклероза у больных с метаболическим синдромом / Т.В. Кровякова, П.А. Лебедев // Материалы Всероссийского научно-образовательного форума «Профилактическая кардиология 2010». - 2010. - С. 76 - 77

8. Кровякова Т.В. Факторы коронарного атеросклероза у больных со стабильной стенокардией напряжения и метаболическим синдромом / Т.В. Кровякова, П.А. Лебедев // Российский кардиологический журнал. - 2010. - №3 (83). - С. 12 - 15

9. Кровякова Т.В. Влияние терапии розувастатином на показатели постпрандиальной гиперлипемии и эндотелиалыюй дисфункции у больных ишемической болезнью сердца / Т.В. Кровякова, П.А. Лебедев// Кардиология ПФО: возможности и перспективы: Информационные материалы III съезда кардиологов Приволжского Федерального Округа. - Самара. - 2010. - С. 105-106

10. Кровякова Т.В. Постпрандиальная гиперлипемия и эндотелиальная дисфункция в патогенезе коронарного атеросклероза у больных с метаболическим синдромом / Т.В. Кровякова, П.А. Лебедев И Кардиология ПФО: возможности и перспективы: Информационные материалы III съезда кардиологов Приволжского Федерального Округа. - Самара. - 2010. - С. 295-296

11. Кровякова Т.В. Нарушение эндотелий - зависимой вазодилатации в ходе проведения пробы с жировой нагрузкой как фактор коронарного атеросклероза у больных с метаболическим синдромом, возможность коррекции розувастатином / Т.В. Кровякова // Аспирантский вестник Поволжья. - 2010. - №3-4. - С.32-37

12. Кровякова Т.В. Постпрандиальная гиперлипемия как фактор коронарного атеросклероза у больных с метаболическим синдромом, возможность коррекции розувастатином / Т.В. Кровякова, П.А. Лебедев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2010. - № 8. - С. 23-28

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЖН - жировая нагрузка

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИГ - индекс гипертрофии

ИЖ - индекс жесткости

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИО - индекс отражения

ИТБ - индекс талия-бедра

КАГ - коронароангиография

ЛП - лигюпротеины

ЛГГОП - липопротеикы высокой плотности

ЛПНП — липопротеины низкой плотности

ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности

ЛС - липидный спектр

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

МС - метаболический синдром

ПАД - пульсовое артериальное давление

ПВ - пульсовая волна

ППГ - постпрандиальная гиперлипемия

ПФЭ - показатель функции эндотелия

САД - систолическое артериальное давление

СИС - суммарный индекс стенозов (индекс С.Сеганй)

Т - время отражения

ТГ - триглицериды

ТЗС - толщина задней стенки

ТИМ ОСА - толщина комплекса интима-медия общих сонных артерий

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

УЗДГ БЦС - ультразвуковая доплерография брахиоцефального ствола

ФИ% - фракция изгнания

ФПГ - фотоплетизмография

ХС - общий холестерин

ХСН - хроническая сердечная недостаточность НЬА1с - гликозилированный гемоглобин

Подписано в печать 14.01.2011 Формат 60x84/16. Бумага офсетная. Печать оперативная Объем 1,39 усл. печ. л. Тираж 100 экз. Заказ № 101.

Отпечатано в типографии ООО «Офорт». 443080, г. Самара, ул. Революционная, 70, литера П. Тел.: 372-00-56, 372-00-57.

Гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, определяемые натощак, являются доказанными факторами риска атеросклероза артерий жизненно важных органов (Национальные клинические рекомендации, 2009). Однако, около 30% пациентов с клинически выраженным атеросклерозом (в том числе коронарных артерий - КА) имеют показатели атерогенных фракций липидов и липопротеинов (ЛП) в пределах нормальных значений (Талаева Т.В. и соавт., 1999). Однако, этот факт не свидетельствует о нормальном состоянии у них липидтранспортной системы (JITC) крови, поскольку в обычной практике не тестируются эффекты экзогенных жиров на показатели липидного спектра (JIC). В настоящий момент известно, что после приема жирной пищи в норме у всех людей развивается постпрандиальная липемия, определяемая повышением главным образом уровня триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови в ответ на жировую нагрузку (ЖН). У больных ИБС в ответ на жировую нагрузку (ЖН) развивается феномен постпрандиальной гиперлипемии (11111), характеризующийся более выраженными количественными и временными сдвигами в липидном спектре крови. (Самойленко Е.Ю. и соавт., 2007). Это также подтверждают результаты проведенных эпидемиологических и клинических исследований, продемонстрировавших участие 11111 в развитии и прогрессировании атеросклероза и ишемической болезни сердца (W.A. Bradley et al., 1994; F. Кафе et al., H.N. Hodis et al., 1999; J.R. Patch et al., 1992; M.S. Weintraub et al, 1996; H.N. Hodis et al., 1994).

Атерогенность 11111' обусловлена повышенным образованием в кишечнике хиломикронов (ХМ), обогащенных пищевыми ТГ, и накоплением в кровотоке образующихся после их липолиза ремнантов. Циркулирующие в постпрандиальной плазме крови ремнанты, обогащенные эфирами ХС, способны проникать в артериальную стенку и поглощаться макрофагами и/или гладкомышечными клетками, превращая их в пенистые клетки, и, таким образом, стимулировать атерогенез (D.B. Zilversmit et al., 1973-1979).

Пищевые жировые нагрузки (ЖН) и алиментарная гиперлипемия являются важным элементом повседневной жизни человека. Средняя диета здорового человека включает приблизительно 50-100 г жира в день, потребляемого в 3-6 приемов. В зависимости от объема и состава еды, постпрандиальный липемический ответ может продлиться до 8 ч, и поэтому типичная диета приводит к непрерывному воздействию ППГ (Gotto A.M. et al., 1991; Перова H.B. и др., 1995). Поэтому можно сказать, что «человек — это постпрандиальный субъект».

Данные литературы свидетельствуют о наиболее неблагоприятном атерогенном влиянии экзогенных жиров, вызывающих феномен ППГ, у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом (Тыренко В.В. и соавт., 2005).

С другой стороны, функция сосудистого эндотелия определяет возможность атерогенных липидов проникать в интиму артерий и образовывать атеросклеротические бляшки. Причем степень выраженности эндотелиальной дисфункции периферических артерий соответствует тяжести коронарного атеросклероза. Так, в ряде зарубежных исследований выявлена высокодостоверная корреляция между нарушением ЭЗВД плечевой артерии и индексом стенозирования КА по данным коронароангиографии (КАГ), свидетельствующая о системном характере дисфункции эндотелия (T.L. Anderson et al., 1995; R.A. Vogel et al., 1997).

Недостаточно исследовано влияние ППГ на эндотелиальную дисфункцию, а также влияние статинов на постпрандиальные показатели JIC и эндотелий — зависимую вазодилатацию.

Целью данного исследования является оптимизация диагностики коронарного атеросклероза путем определения роли постпрандиальной гиперлипемии и вазорегулирующей функции эндотелия периферических артерий у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Задачи исследования:

1. Исследовать параметры компьютерной фотоплетизмографии исходно и в ходе пробы с ишемией верхней конечности у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

2. Изучить влияние стандартной жировой нагрузки на изменения липидного спектра крови у больных ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом в сравнении с группой контроля.

3. Определить влияние стандартной жировой нагрузки на показатели поток-индуцированной эндотелий-зависимой вазодилатации периферических артерий у больных ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом в сравнении с группой контроля.

4. Исследовать атеросклеротическое ремоделирование общих сонных артерий, а также оценить вклад постпрандиальной гиперлипемии в его развитие у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

5. Изучить параметры ремоделирования левых отделов сердца и их связь с показателями постпрандиальной гиперлипемии и компьютерной фотоплетизмографии у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

6. Оценить влияние терапии розувастатином на исходные и постпрандиальные показатели липидного спектра и параметры компьютерной фотоплетизмографии у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Научная новизна

Впервые в России применен неинвазивный метод компьютерного анализа объемной пульсовой волны - фотоплетизмография - для комплексной оценки эндотелий-зависимой вазодилатации периферических артерий у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Выявлена взаимосвязь эндотелий - зависимой вазодилатации периферических артерий, определенной фотоплетизмографически, и выраженности атеросклероза коронарных артерий у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Впервые в комплексном исследовании определена роль постпрандиальной гиперлипемии в патогенезе эндотелиальной дисфункции у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Продемонстрированы взаимосвязи между признаками экстракраниального атеросклероза и параметрами фотоплетизмографии, а также установлена степень влияния на них показателей постпрандиальной гиперлипемии у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Установлена взаимосвязь показателей компьютерной фотоплетизмографии и эхокардиографических параметров левого желудочка, а также оценена степень влияния на них показателей постпрандиальной гиперлипемии у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Проведена комплексная оценка влияния терапии розувастатином на исходные и постпрандиальные показатели липидного спектра крови, а также на динамику параметров фотоплетизмограммы у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Практическая значимость работы

1. Обоснована важность проведения фотоплетизмографического исследования функций периферических артерий для выявления пациентов с поражением коронарных артерий. Особенностью используемого метода является удобство применения в повседневной врачебной практике.

2. Доказана важность исследования динамики показателей липидного спектра в ходе пробы со стандартной жировой нагрузкой для своевременного выявления атерогенных нарушений в ЛТС крови и начала их коррекции.

3. Обоснована целесообразность коррекции исходных и постпрандиальных показателей липидного спектра и эндотелиальной дисфункции у лиц с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом препаратами группы статинов.

4. Полученные данные могут быть использованы для оптимизации диагностики ранних проявлений атерогенеза на основе определения вазорегулирющей функции эндотелия периферических артерий, а также лечения больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Параметры фотоплетизмографии периферических артерий имеют высокую степень связи с выраженностью атеросклеротического ремоделирования коронарных и сонных артерий, что позволяет их использовать в качестве дополнительного критерия стратификации больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом; а ПФЭ периферических артерий менее 3 % через 6 часов после стандартной жировой нагрузки свидетельствует о высоком риске стенозирующих поражений коронарных артерий.

2. Феномену постпрандиальной гиперлипемии свойственна высокая атерогенность, что подтверждается существенной связью с эндотелиальной дисфункцией периферических артерий и коронароангиосклерозом по данным коронарографии.

3. Лечение розувастатином в дозе 10 мг/сутки положительно влияет как на показатели липидного спектра натощак, так и в постпрандиальный период, улучшая эндотелий - зависимую вазодилатацию периферических артерий.

Реализация результатов исследования

Основные тактические подходы, разработанные в диссертации, были внедрены в работу отделения кардиологии СОКБ им. М.И. Калинина.

Материалы диссертации используются в учебном процессе и включены в лекционный курс на кафедре терапии с курсом функциональной диагностики института последипломного образования ГОУ ВПО СамГМУ

Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на Всероссийской научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика» (Санкт-Петербург, 2007); Научно-практической конференции, посвященной 100-летию Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина (Самара, 2008); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009); Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология 2010» (Москва, 2010); III съезде кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО - возможности и перспективы» (Самара, 2010). Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры терапии ИПО и кафедры пропедевтической терапии ГОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России.

По результатам проведенного исследования опубликовано 12 печатных работ, в том числе, 4 статьи в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, из которых 117 - основной текст, 30 - указатель литературы. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 5 разделов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 272 наименования, из которых 77 -отечественных, 195 - иностранных авторов. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами, 4 диаграммами и 25 рисунками.

выводы

1. Фотоплетизмография является клинически значимым методом оценки параметров эндотелиальной дисфункции у больных ИБС и МС. Проба с ишемией верхней конечности с фотоплетизмографическим контролем позволяет неинвазивно с высокой достоверностью выделить больных с поражением коронарных артерий.

2. У здоровых лиц и больных ИБС и метаболическим синдромом однократная жировая нагрузка вызывает разнонаправленные изменения липидного спектра крови, фиксируемые через 6 часов. Постпрандиальные показатели липидного спектра у больных ИБС и метаболическим синдромом характеризуются гипертриглицеридемией, увеличением ЛПНП и снижением ЛПВП, а у здоровых лиц - нормотриглицеридемией, снижением ЛПНП и повышением ЛПВП.

3. Феномену постпрандиальной гиперлипемии свойственна высокая атерогенность, что подтверждается существенной связью с эндотелиальной дисфункцией периферических артерий и коронароангиосклерозом по данным коронароангиографии.

4. Степень и распространенность атеросклеротического поражения общих сонных артерий связаны с атеросклерозом коронарных и периферических артерий, а показатели постпрандиальной гиперлипемии вносят отрицательный вклад в развитие этих процессов.

5. При ИБС и метаболическом синдроме развиваются процессы сердечнососудистого ремоделирования, включающие изменения массы и геометрии левого желудочка, увеличение жесткости артериальной системы и тонуса резистивных сосудов, на что оказывает воздействие и атерогенные сдвиги в липидтранспортной системе крови в ходе пробы со стандартной жировой нагрузкой.

6. Лечение розувастатином в дозе 10 мг/сутки положительно влияет как на показатели липидного спектра крови натощак, так и в постпрандиальный период, улучшая эндотелий - зависимую вазодилатацию периферических артерий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применять пробу со стандартной жировой нагрузкой как метод ранней диагностики атерогенных нарушений в липидтранспортной системе крови у больных с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом.

2. Применять исследование эндотелий - зависимой вазодилатации периферических артерий с помощью фотоплетизмографического метода на амбулаторном и стационарном уровне для своевременного выявления лиц с высоким риском стенозирующего коронароангиосклероза (при ПФЭ менее 3% через 6 часов после пробы со стандартной жировой нагрузкой).

3. Использование статинов эффективно не только для коррекции показателей липидного спектра, определенных натощак, но и для улучшения показателей липидного спектра в ходе пробы со стандартной жировой нагрузкой и уменьшения проявлений дисфункции эндотелия.