Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние антиоксидантного препарата пробукола на липидный состав крови и клиническое состояние больных ИБС с коронарным атеросклерозом

НАУЧНО ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЕ ИНСТИТУТ КАРДЙЗЕ'ГИИ имени А. Л. МЯСНЙКОВА. ЙНЦ РАЖ

На . права рукописи

РЕБЕЕНО . Виталий Мирчегич

ВЛИЯНИЕ АШИОКСВДШЮГО ПРЕПАРАТА ПРОБШЖ НА ЛШВДНШ СОСТАВ КРОВИ И КЛИНИЧЕСКОЕ СОСТОЯНИЕ БОЛЬНЫХ ИБС С КОРОНАРНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗ®

14.00. Об - Кардиология '03.00.04 - Биохимия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Шсква 1992

Работа выполнена в Научно-исследовательском Институте кардиологии имеш А. Л. Ыяснинова КНЦ РАМЕ.

Научный руководитель академик Евгений Иванович Чазов Научный консультант - доктор биологических наук, профессор

Вадим Зиновьевич Ланкин

Официальные оппоненты; доктор медицинских наук, профессор

Давид Меерович Аронов докгор медицинских наук

Владишр Анатольевич' Нриечкин

Ведупря организация: Российский Государственный Медицинский

Университет /

Зашита диссертации состоится " в часов

на заседании ' специализированного совета К. 001.22.01.' по присуждению учэной степени кандидата медицинских наук в НИИ кардиологии им. А. Л Шсникова КЩ РАШ ( 121552, Шскза, 3-я Черепковская ул., д. 15-а). " '

С диссертацией ыожо оенакомиться в библиотеке КНЦ РАМН.

Автореферат разослан " " 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат мэдидаских наук

Т.Ю. Шваб

ОБЩАЯ XAPAKISFKTIEA FAEOTH

Актуальность исследования.

Ее второй половине' IOC века в -экономически развиты:-: страна:-; основную опасность для здороеьн население стали представлять не-инфеккионные болезни, в первую очередь патология еердечно-сосу-дистой системы, занимающая первое место среди причин заболеваемости, инвалидности и смертности. Из сердечно-сосудистых заболеваний наиболее распространена итемическая болезнь сердца (ИБС). ИБС является в 50% случаев причиной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний ( Чазов E.JL, 1982, Braunwald Е. , 1989). Причиной развития инфаркта миокарда в 90-95% случаев является стеноз иругаций атеросклероз коронарных артерий сердца (Roberts V.C. et al., 1980).

Наряду с лшшдной теорией атеросклероза, в последние годы получены экспериментальные доказательства вакной роли перекисного окисления липндов в патогенезе атеросклероза- 3 частности, в работах (Ланкга 'Е.З. , 1985, 1989 ), выполненных. в ШЩ_?АМН , была доказана атерогенность продуктов окисления холестерина. Установлено, что рззЕитие гиперхолестеринемик сопровождается интенсификацией процессов перекисного окисления липияов в печени, увеличением секреции окисленных лишпротездог в кровяное русло и накоплением продуктов окисления лишщоз е интиме з мадии аорты. Увеличение, содержания продуктов перекисного окисления лшшдов в тканях при гипэрхолестеринемш. происходит на йене резкого снижения активности антиокспдаЕт-ннх ферментов - сушрокЕиддисмутавы а глутатиоЕпероксадазы (ГШ, утилизкрукшрх соответственно зхтъти фермы кислорода и лшоперсксиды. Одновременно бки> обнаружено, .что в крови больжи: коронарным атеросклерозом (диагноз полтверж-

дек данными ксгс-нарографик) происходит накопление лшсперокскдоз к продуктов их окислительной деструкции на фене резкого си-кения.-акгивности утелнзиругацйго липопероксиды Фермента - глутатионпе-г' роксидазы. Кроме того, при исследовании аутопсийного материала аорты, полученного через 1-3 часа после внезапной- смерти больных ИБС было показано, что активность антиоксидантных ферментов ' в интиме и медна аорты достоверно- снижается в зонах атероекдеро-тическаго шрагэния, причем степень снижения активности фермен- ' toe прогрессирует с увеличением степени атеросклеротического поражения (Ланкин В. S. и соавт., 1984).

Е последние годы получены данные, свидетельствующие о важной роли модифицированных е результате перекисного окисления липоп-ротеидов в процессе атерогенева (Steinberg D. et al. 1986). Было продемонстрировано, что значительное снижение урогня холестерина в крови кроликов с наследственной гиперхолестеринешей под влиянием гшохолестеринемического препарата ловастатина вызывает незначительное снижение степени липоидоза аорты, тогда как использование анткоксиданта пробукола, не обладающего сильным • гипохолестеринеыкческим действием, сопровождается резким подавлением предатерогенных поражений аорты у экспериментальных животных.

Приведенные данные по существу являются теоретическим обоснованием использования нетоксичных антиоксидаятов для профилактики и снижения скорости прогрессировать атеросклеротического процесса. С этой целью в течение последних 10 - 15 лет в разных странах широко используется фенольный антиоксидант пробукол (Buckley М.М. Т. et al., 1989, Dujovrie С. A. et al. , 1991). Исходя кз того, что фэнольные антиоксид анты при введении в организм могут изменять активность антиоксидантных ферментое, а также

отсутствие ь литературе ланкьпс о влиянии пссСткс."!. кг а:-:;ив кость глутатпокиероксндагы нам! проведены исследования г =тог: неправ- -ленин.

Цель исследования.

Целью исследования являлось изучение влияния пробукоза на показатели дипидного обмена, активность антиоксидентного фермента - глутатионпероксидагы и клиническое состояние больных ИЗО с ги-перлипидемией

Задачи исследования.

1. Изучить влияние пробукола на уровень липидов сыворотки крови у больных ИБС с коронарным атеросклерозом.

2. Исследовать влияние пробукола на активность антиоксидантного фермента крови - глутатионпероксидазы в процессе терапии гипер-таестеринеши у больных с коронарным атеросклерозом.

3. Оценить эффективность лечения больных ИБС с изронарнш атеросклерозом при длительном применении пробукола.

Научная новизна.

'В работе ЕперЕые проведена комплексная оцеша эффективности лечения больных ИБС с коронарным атеросклероз™ антиоксидантом пробуколом с одновременным изучением изменений показателей ли-пидвого обмена и активности антиоксидантного фермента крови -глутатионпероксидазы в процессе длительной терщик.

Практическая ценность.

Полученные данные подтвервдашт эффективность длительной терапии пробуколом больных ЮЗ с гипердипидемией, г также позволяют рекомендовать внедрение в перечень стандартных клинических исследовании анализ изменения-активности антиоксидантного фермента - глутатионпероксидазы в крови при терапии аняшксидакташ.

Азтробакия работы.-

Основные материалы диссертации положены на 1-ом Российском национальном конгрессе "Человек к лекарство". Москва. 199£ г.

Апробация диссертации состоялась ка межотделенченской конфе-.-реящш Института кардиологии юл А. Л. Мясникава КНН РАМН 8 коня 1532 г.

Публикации: по теме диссертации опубликовано 5 печатных работы.

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на ■ страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работ отечественных авторов и иностранных авторов.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ

Всего обследовано 105 больных ИБС с гиперлипидемией. 1-ую основную группу, ■ принимавшую пробукод (липомал, фирмы "Alkalaid", .Югославия), составили 50 больных ИБО (45 мужчин и 5 женщин) в возрасте от 31 до 51 года (средний гозраст 47,5 + 1,3 года), у которых содержание 2D в сыворотке крови превышало 6,5 ммоль/л. Гиперлишщемия (ГЛЗ) типа Па установлена у 28 больных (56%), типа 116 - у 22 больных (44Х). Все больные включались в исследование на стационарном этапе, в дальнейшем они продолжали лечение пробукалом в амбулаторных условиях.

Пробукол назначали больным в дозе 1000 мг в сутки (500 № х 2 раза в день после еды) в течение 6 месяцев. Основную терапию антиангинальными препаратами не изменяли.-

Давность стенокардии составляла от 1 до 18 лет ( в среднем

5.0 - 0.5 годе.;. момент;' первичнот:- сбеленозенпл " не;:: C-c.ii-нах 11БС набюлзлас; типичная стенокардия наглягйнг?. с частотой г средн-гм 25.3 I 5 приступе в неделя. Тяи-ст* стекэкарди: опениза-ли по критевиям. предложенным Канадским обтестго.м кардиологов. При этом I фут-килокальный класс (<ЕК) был у 1 Сольного (2%':, IГ ФК - у 18 {25%;.. II! ФК - у 25 (46%) и Г< -К у 5 больных (16-). 3 анамнезе у 30 Сольных (б0£) были инйареты миокарда. По данным ЗКГ, рубцовые изменения миокарда определялись у 22 (44%) больных.

У всех пациентов диагноз ИБС был верифицирован данными коро-нарографии и левой вентрккудографии. ХЪралгние одного магистрального сосуда (левой передней нисходящей, огибашей или правой коронарной артерии) было у 19 (38%) больны?:, дзуг - у 11 (22%) и трех у 20 (40Х), больных. В среднем по группе фракция выброса левого желудочка по данным вешгрикулографии составила 0,59 ± 0,01.

Индекс Кетле (отношение массы тела в кг к квадрату значения роста в метрах) равнялся в среднем по группе 25,2 ± 0,33.

В течение 3 мес до исследования больные не получали гиполипи-дешческих препаратов и ва 1 мес до исследования находились на антиатероге"нной диете { ниэкохолестериновая, с ограничением животных жиров).

Больные с недавно перенесенным инфарктом миокарда (сроком менее 6 мес).. нестабильной стенокардией, сложными нарушениями рит-1га (частые желудочковые экстрасистолы, пароксизмы тахиаритмии), увеличением интервала 0-Т на ЗКГ более 15% от верхних значений нормы, с клиническими признаками недостаточности кроЕообрадания., гипертензией ( АЛ более 130 /110 мм.рт.ст), гипотиреозом, сахарным диабетом, выраленным ожирением (II - III стадией), хрони-

ческой почечной недостаточностью, заболеваниями печени и обострениям}! заболеваний желудочно-кишечного тракта из исследования . исключались. ■

В качестве контроля были использованы две группы больных. В первую вошли 30 пациентов с хронической ИБС (25 мужчин и 5 женщин) , принимавших плацебо в течение 1 месяца. Средний Еозраст равнялся 51,1 ±1,07 лет. Содержание Ж в сыворотке крови равнялось в среднем 7,39 + 0,12 ммоль/л. ГЛ11 типа Па установлена у 17 больных (571), типа Пб - у 13 больных (43%). Давность стенокардии составляла от 3. до 12 лет (в среднем 5,7 + 1,2 года). К моменту первичного обследования стенокардия напряжения наблюдалась с частотой в среднем 19,6 + 1,6 приступов в неделю. При этом I ФК был 1 больного (ЗУ, II ФК - у 15 (50%) больных, III ФК - у И (37%) и 1У ФК у 3 больных (10%). В анамнезе у 17 больных (56%) имелись указания на инфаркт миокарда. По данным ЭКГ, рубцовые изменения миокарда определялись у 12 (40%) больных. Ш результатам селективной коронароангиографии, поражение одного магистрального сосуда было у 9 (30%) больных, двух - у 13 (43%) ' и трех у 8 (27%) больных. Фракция выброса левого желудочка, по данным Еентрикулографии, составляла 0,57 ± 0,02%. Индекс Кетле равнялся в среднем 25,5 ± 0,39.

Вторую группу сравнения составили 25 больных хронической ИБС

(20 мужчин и 5 женщин), принимавших ловастатин в течение 3-х

мес (по 40 - 80 иг в день). Содержание Ж в сыворотке крови

составило 7,72 ± 0,09 мшль/л. Средний возраст равнялся 52,''6 ±

1,1 года Давность стенокардии составляла от 3 до 16 лет (в

среднем 6,0 ±0,5 года). ГШ типа Па установлена у 14 больных

(56%), типа Пб - у 11 больных (44%). Частота стенокардии напряжения равнялась в среднем 21,3 ± 3 приступа в неделю. I ФК был у

: больного (4Í;, 'i с-' - ;• = ::i - s=: y 12 £4sr»;- и IY ФУ. y 4 больных iî5%). 5 анамнезе y 14 больны:-: f 56."} имелись указании на перенесенный инфаркт миокарда. Коронарный атеросклероз был подтвержден данными селективной коронароангиографии у 23 больных. Поражение 1 сосуда было найдено у - 5 больных С 35Á). двух - у 12 i 43%) и трех - у 4 ! 163) больных. Индекс Кетде равнялся в среднем 25,5 ± 0.3S.

Все больные из первой и второй контрольных групп до исследования не получали гиполигощемических препаратов и за 1 мес до исследования находились на антиатерогенной диете, аналогичной основной группе. Критерии исключения иг исследования были те же, что и у больных основной группы.

Забор крови, иа локтевой вены, у пациентов производился утром, натошак, после 14-часового голодания. В основной группе пробы крови брали до лечения, ежемесячно в течение б месяцев лечения и спустя месяц после прекращения лечения. В контрольной группе, получавшей плацебо, пробы крови брали до лечения и спустя месяц по окончании лечения. У пациентов, получавших ло-застатин, забор крови производился до лечения и ежемесячно в течение 3 месяцев приема препарата.

Проведено измерение следующих параметров сыворотки крови: общего холестерина ( SD) , тригдицеридоЕ (ТГ), холестерина липопро-теидов высокой плотности (лС ЛПЩ, холестерина липопротеидов низкой плотности (2В ЛПпП), апобелков Al, В и Ш Содержания Ж, ТГ и Ж ЛПВП определялось энзиматическим методом на спектрофото-метркческом анализаторе "KQNE Propreзз" ( Синляндия), согласно стандартным методам, которые применяются в липидных центрах нашей страны и США., и используются в качестве контроля выполняемых исследований в Центре по контролю заболеваемости г. Атланта,

CSA. AsGCèJKii £1 и •£ определяли::! методс-п :-и,гмунопреm-inriTс помощью наборе® фирмы "КОКЕ". Уровень лО ДШИ был определен по форуме: ЗЕ ЛйНй = ЗЕ - {ГС ЛПЕЯ - ГР/5) (Friedewald V/. 1573}.

Лля биохимических характеристик липидного спектра сыворотки крови е качестве границ кормы были использованы уровни рекомендованные Европейским Обществом по атеросклерозу.

Тшшрование ггаерлшгадемии проводили по методу D. Fredrickson и созет. , согласна рекомендациям ВОЗ (1970 г).

.Актиеность ГП измеряли на химическом анализаторе FP-9QQ (Labsistsrns OY", йшлнндия) в сопряженной глутатиок-глутатионре-дуктазной системе по окислению MADFH, . используя гидроперекись третбутила ь качестве субстрата. Sa единицу активности ГП принимали количество фармента. необходимое для окисления 1 ммоль восстановленного глугатиона (Ланкин ЕЗ., 1980 ).

Содержание гэюглобиЕа е пробах определяли циангемоглобиновым методом на химятеском анализаторе FP-9QQ.

У всех больных помимо оценки клинического состояния, проводилась запись ЭКГ в 12 стандартных отведениях.

Дозироганная физическая нагрузка (ВЗМ - проба) проводилась по методике, принятой в КНЕ РАМН, на велоэргометре ширыы "Siemens-Elema" (Швеция) с регистрацией ЭКГ в 12 отведениях на 4-канальном электрокардиографе "Ming-ûgraf-34" фирмы "Siemens", Германия. Пробу прекращая при появлении клинических и электро-кардиографическвх признаков ишемии миокарда (типичный приступ стенокардии или депрессия сегмента SÏ на 0,1 мЗ горизонтального или косонисходя^го типа, длительностью не менее 0,08 с после точки J) иди Ери достижении субмаксимальной ЧСС по возрасту, равной 85Х от ¡ексимальной ЧСС по К. L. Andersen. "Двойное произ-

ведение" вычисляли по формуле: систолическое А_ - ЧГГ '100.

Селективная коронаоотафия и левая вентрпкулсграшк по метолу V. Р. .Тийкшз выполнена г лаборатории ангис-графетески:-: методов исследования ЯКЕ им. А. Л Мясникова (руководитель - проеессс? А. П. Савченко) на ангиографической установке фирмы "З'еггепЕ". осназьенкой электронно-оптическим преобразователем с телевизионным монитором и кинокамерой, позволяющей произвол:1ть скоростную рентгеносъемку. Гемодингмпчески значшлым считали сужение более 5С% диаметра одного 'или нескольких магистральных сосудов.

РЕЗУЛЬТАТЫ Ж!СЛЕДОВАНйЯ К JG ОЕСУЕДЕНИЕ

Влияние длительного приема пробукола на липидннй состав крови у больных ИБС с коронарным атеросклерозом и гиперли-пидемией.

При лечении пробуколом уровень общего ХС на 3-м месяце лечения достоверно снизился в среднем по группе на 21% (таблица 1) и поддерживался приблизительно на этом уровне при дальнейшем лечении. Так, .после 3 месяцев лечения уровень общего .ХС снЕсротга снизился на 22л. Соответственно было отмечено енюданке уровня Ж! JïHHil плазмы крови. Через 3 месапа лечения их уровень снизился на 15%. Максимальное скитание ХС ЛПНП было достигнуто после 6 месяцев лечения пробуколом и в среднем ьо группе снижение составило 23% (р < 0,0С1). Уровэнг ТГ сыроротки крови после 3 месяцев лечения снизился на 12%, а после б месяцев леченкя снизился на 15% и достоверно не отличался от показателей до лечения. Под влиянием лечения пробуколом отмечалось снижение урогня 7С ЛПЕП плазмы

кров::: через £ месяца лечения его снижение составило 12л. после 5 месаиеЕ на 81, что достоверно не отличалось от такового до на- . чала лечения. Уровень гас .41 и апо Е на веем протяжении лечения-практически не Езменялся (таблица 1).

Таблица 1. Влияние дробукола на липиды сыворотки крови у 5и больных ИБС с коронарным атеросклерозом в течение 3 ы 6 месяцев лечения С И ± ш).'

Показатели Единица До Шсле 3 мес Шсле 6 мес

измерения лечения лечения лечения

Ж ммолъ/л 7,39 ± 0,12 5,85 ^ 0,15*' 5,77 + 0,11**

тг шоль/л 2,31 1 0,20 2,03 ± 0,14 1,95 ± 0,12

ХП ЛПНП ммоль/д 5,68 + 0,15 4,84 + 0,14* 4,39 + 0,14**

303 ЛПНП МШЛЬ/1 1,08 ± 0,03 0,96 ± 0,04 0,99 + 0,02

апо-А1 г/л 1,20 ± 0,04 1,14 ± 0,05 1,19 + 0,02

апо-В Г/Л 1,03 ± 0,06 1,05 ± 0,03 1,07 + 0,03

Примечание: * - достоверность различия показателей до лечения и

после 3 мес лечения (р < 0,001). ** - достоверность различия показателей до лечения и шсле 5 мес лечения (р < 0,001).

Пробукол оказывал большее влияние на уровень ИЗ в группе больных ИБС с типом Па гиперлипидемии, чем с типом Пб. Так, уровень общего ЗС у больных с типом Па через 3 мес лечения про-буколом достоверно снижался на 21%, через 6 мес уровень его снизился на 23%. Содержание Ж ЛПНП после 3 мес лечения снизилось достоверно на 24Х, а после 5 мес - на 26Х (таблица 2).

У больных с типом 116 гиперлипидемии общий Я? после 3 мес ле-

чьник пробуколом снижался на 15S и после б мее на 16;». Содержание лС ЛЗНП снизилось в среднем на 13» после S мес приема препарата и на 18S после 5 месяцев (таблица 3).

Таблица 2. Влияние пробукола на лкпиды сыворотки крови у 26 больных ИБС с коронарным атеросклерозом и Па типом гиперлипидемш С M + и).

Показатели Единицы До После 3 мес После 6 мее

измерения лечения лечения лечения

233 ммоль/д 7.38 ± 0,11 5,86 ± 0,14* 5,71 + 0.12**

ТГ мао ль/л 1,52 + 0.15 1,54 ± 0,14 1,46 ± 0,13

Ж ЛШП тюль/л 5,01 + 0,14 4,54 ± 0,12* 4,45 + 0,12**

Ж ЛЕШ ммоль/д 1,05 + 0,01 1,07 + 0,05 0,96 ± 0,03

апо А1 г/л 1,30 + 0,04 1,29 ± 0,03 1,2с' ± 0,04

апо В г/л 1,12 + 0,06 1,14 + 0,04 1,10 ± 0,05

Примечание: * - достоверность различия показателей до лечения и . после 3 мес лечения (р < 0,001).

** - достоверность различия показателей до лечения и после о мес лечения (р < 0,001).

В обеих группах больных снижение уровня ТГ, 2С ЛПЕП, апо А1 и апо В после 6- месячного лечения пробуколом достоверно не отличалось от показателей до лечения (таблица 2. 3). Так, у больных с типом Па гиперлипидемии уровень ТГ снижался на 4%, уровни апо А1 и апо В на 2X. У больных с типом 116 уровень ТГ снизился на 10л, уровень аш А1 - на ЗХ, уровень апо В - на 2%. Уровень Ж ЖШП несколько болъш? снижался у больных с типом Па гиперли-

пидэми» (на чем у бс-дыак с тадог. 11С на (2£'..

Таблицу Влияние тгсобукола ка лишшы снвсесткп ксонг. *"

Сольны:-: ¡ЕС с коронарным атеросклерозом и ¡1С ткнем гшерлилидемии (Ы + т;.

показатели Единицы Ло После 3 мес После 5 мес

измерения лечения лечения лечения

Ж мысль/л 7,14 ± 0,10 6,05 0,11* о,29 1 0,11**

ТГ ммоль/л 2,88 + 0,18 2,79 + 0,12 2,60 -А- 0,14

33 ЛПЕП ммоль/л 5,44 + 0,12 4,53 ± 0,14* 4,51 ± 0,14**

Ю ЛПВП ммоль/л 1,12 + 0,02 1,08 + 0,05 1,10 и. 0,03

апо А1 г/л 1,19 + 0,05 1,22 + 0,02 1,15 ± 0,04

апо Е г/л 1,07 + 0,06 1,12 + 0,07 1,05 и. 0,04

Примечание: * - достоверность различия показателей до леченая к после 3 мес лечения (р < 0,001). ** - достоверность различия показателей до лечения к после 6 мес лечения (р < 0,001)."

В контрольной группе, принимавшей плацебо з течение 1-го месяца, уровень липидое сыворотки крови у больных КВЗ с коронарным атеросклерозом достоверно не изменялся. Т;зК', в среднем по груше обшяй Ж до лечения равнялся 6,95 ± 0,11 имоль/л, после месяца приема плаяебо его величина составила 6,72 ± 0,12 ммоль/л (р > 0,05), уровень ТГ до назначения равнялся 1.96 + 0,13 ммрлъ/л, после 1-го месяца - 1,95 + 0,17 ммоль/л (р > С,05), Ж ЛПВП - 1,13 + 0,03 шолъ/л до приема и 3,12 + 0,04 шода/д (р > 0,05) после месяца приема плацебо, соответственно Ж ЛПЗП - 5,42 + 0,10 ммоль/л и 5,18 + 0,12 ммоль/л (р > 0,05). Уровень апо А1

до приема плацебо равнялся 1,15 ± С.05 г/л у. 1,22 » 0,04 г/л Ср > 0,05) после месяца приема плацебо. Величина ало 3 тага» достоверно не изменялась: если до приема уронен! ало Е составил 1,10 ± 0,05 г/л. то после 1-го нес-яца - 1.05 ± 0,04 г/л Ср » 0,05).

В группе сравнения, пациенты которой получали ловастатин в дозе 40 и 80 мг в течение 2-х месяцев, гидоходестеринемическое действие препарата было более выраженным, чем в группе получав- . пих щюбукол (таблица 4).

Таблица 4. Ешяииэ 3 - месячного лечения ловастатином на липкды сыворотки крови у 25 больных ИБС с коронарным атеросклерозом и гиперлшшдемиями Па и Пб (Ы + т).

показатели Единицы До После 3 мес Р

измерения лечения лечения

V I II 1-П

Ж ммоль/л П 1 , 73 0,09 5,32 ± 0,1 <0,001

ТГ тюль/л 2, ,27 + 0,14 1,89 + 0,1 <0,05

70 ЖШ ммоль/л е, ,07 ■ + 0,13 3,64 ± 0,15 <0,001

Ж ЛШП 1.'МО ль/л 1, ,19 + 0,11 1,30 ± 0,09 >0,05

апо А1 г/л 1, ,17 ± 0,05 1,24 ± 0 05 >0,05

апо В г/л 1, ,24 0,05 1,09 + 0,06 <0,05

Примечание: Р 1-П - достоверность различия показателей до лечения и после 3 мес лечения.

Так, уровень общего Ж снижался достоверно Сна 21%). Уровень ТГ снижался в среднем по группе на 17й. При 3- месячном лечении ловастатгагам уровень лС ЛПВП возрастал на 9£. Величина 712 ЛШП

снижалась е средне»,: пс груше на Уровень апс А. ьозоаптгл

45. с*^. Под 2ЛР?н:1е»: ловас^атнуе. в—Л1тчнка ~ ■,* —-

группе снималась на 12^.

Таким образом. прсбуксл на идентичной группе больны:-; с пшер-лншшемией обладает меньше,; гипс-хслестерикемцческш: эффектом по сравнения с ловастатпном.

Влияние длительного применения пробугала на активность антиокевдантного фермента - гдутатионпероксидазы у больных ИБС с коронарным атеросклерозом.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о резком увеличении активности антиокевдантного фермента - гдутатионпероксидазы в крови больных при длительном приеме пробукола (таблица 5). Активность анткоксидантного фермента в крови последовательно увеличивалась в течение первых 3 месяцев лечения.

Активность ГП возрастала на 44% в течение 1 месяца приема препарата, а через 3 месяца лечения активность исследуемого фермента в крови патентов увеличивалось в среднем на 97%.

В период с 3 по 6 месяцы лечения активность анткоксидантного фермента в крови сохранялась на относительно постоянном, но значительно повышенном уровне и после 6 нес лечения уровень акт тивности ГП возрос на 1011. Через 1 мес после отмены препарата активность ГП снижалось на 33%.

По сравнению с пробуколом е группе принимавших плацебо повышения активности антиоксидантннх ферментов не отмечалось. Так. активность ГП до приема равнялась 2,72 + 0,10.ед/1г ЕЬ и достоверно не изменялась через 1 мес приема - 2,81 ± 0,11 ед/1г ЕЬ (р

0,05) (-3%).

Таблица 5. Влияние длительного приема пробукола на активность глутатионпероксидаэы у 50 больных ИБС с коронарным атеросклерозом (М ± га).

Ере мл приема препарата

ГП ед/1г. НЬ

До лечения

1 мес

2 мес

3 мес

4 мес

5 мес

6 мес

Через 1 мес после отмены препарата

2,98 ± 0,15 4,29 ± 0,14* 5,09 + 0,19* 5,86 ± 0,26* 6,15 ± 0,23* 5,96 ± 0,21* 5,98 ± 0,21*

4,01 £ 0,19**

Примечание: * - достоверность различия по сравнении с показателями до лечения (р < 0,001).

** - достоверность различия по сравнению с показателями через 6 мес лечения (р < 0,001).

В группе больных, принимавших ловастатин, по сравнению с больными, получавшими пробукол, изменения активности антибкси-дантного фермента - глутатионпероксидазы также не отмечалось (рисунок 1).

Таким образом, синтетический антиоксидант пробукол в значи-

рисД

изменение активности глутяти0нпер0ксидязы в крови больных коронарным атеросклерозом при лечении пробуколом в срйвнении с ловястятином

"7

х: / и

N

с 5 и,

л 4

и а

3= -г га э к

I-

а: 2

ловястятин

0 12 3 рремя, месяцы

*-Р< 0.001

тельной степени повышает активность антиоксиланткс-го Цементе -глутатпонперскоилагы. тогда как ловастатик. обладая другим механизмом действия, не оказывает воздействия на активность данного антиоксидантнсго фермента.

Елиянке пробукола на клиническое состояние больных

ИВС о коронарным атеросклерозом.

На йоне постоянной антиангинальной терапии, которую не изменяли 'в течение всего периода.наблюдения, лечение пробуколом ни в одном случае не вызывало ухудшения клинического состояния больных ИБС. При- этом у 3 больных (6%) полностью прекратились приступы стенокардии. У 11 больных (22%) приступы стенокардии уменьшились на 50% и более, у 26 больных (52%) частота приступов уредилась менее чем на 50% и у 10 больных (20%) изменения частоты егенокардитических приступов не отмечалось. В среднем частота приступов стенокардии в неделю уредилась с 25,5 ± 3,6 до 18,0 + 2,-7 (на 29%). Количество потребляемых таблеток нитроглицерина е неделю уменьшилось с 20,3 + 2,4 до 13,0 + 1,9 (р < 0,05) на (36%),

Проба с физической нагрузкой- на Еелозргометре проведена 39 больным до и после б-и месяцев лечения пробуколом. Больные продолжали принимать антиангинальные препараты, подобранные в стационаре на продолжении всего периода исследования. Обшй объем выполненной работы увеличился у 27 больных (59%), в среднем по группе с 4190 ± 220 кгм до 5155 ± 309 кгм (р < 0,05) и составил 23Х прироста. Мощность нагрузки возросла на 142 и в среднем по группе увеличилась с 394 ± 34 кгм/мин до 451 ± 33 кгм/мин (р > 0,05). "Двойное произведение" на высоте нагрузки составило 191 +

кчения. ЧСС на высоте нагрузки возросла на 10"=. с- 116 z t уа/мш- до 131 ± 12 уд/ше (р > 0.05). нг сиг зо врэмя взк пробы до начала лечения, снижение сегмента ST более 1 мм было зафиксировано у £4 больных {62%), после 6-месячного курса лечения у 15 больных (28/1). Приступы стенокардии ео время 2ЭМ пробы возникали Г 13 больных {43") до лечения к у 10 больные (25~j; после лечения.

Препарат хорошо переносился больными, лишь у 2-х больны:-:' (4%) отмечались кратковременные боли е эпигастрии, возникшие б течение первой, недели лечения, и у 1 больного (2&) расстройство стула в течение 2-х дней. Указанные явления прошли самостоятельно, без прекращения терапии.

Бгсмотря на возможность увеличения интервала Q-T (Romios L. et al., 1988) сообщений об аритмогенном аффекте пробукола в клинических условиях нет. В нашей работе интервал Q-T на ЭКГ покоя при лечении пробуколои существенно не увеличивался, его продолжительность в среднем по.группе равнялась 0,39 ± 0,02 с до яече-• ния и 0,41 + 0,03 с (.+5%) после лечения (Р > 0,05).

В нашем исследовании, для оценки динамики коронарного атеросклероза, была проведена повторная коронароангиография 5 больным, принимавшим пробукол в течение 1 года. Методом визуальной оценки коронароавгиограмм, у 4 больных прогрессирования коронарного атеросклероза не отмечалось, у 1-го больного атеросклероз передней нисходящей артерии прогрессировал на 30%,,

Результаты проведенного исследования демонстрируют возможность эффективного применения антиоксщсакта пробукола у больных ИБС с коронарным атеросклерозом, препарат может способствовать стабилизации атеросклерэтического процесса. Открывается возмож-

— —

кость для широкого внедрения, назаду с определением зкппея сыворотки крови, оценки активности антпоксилантнсгс- фермента -глутатионпероксидазы в динамике, что позволит контролировать эффективность антиоксидантных препаратов у больных ИБС с гиперхо-лестеринемией.

ЕЫЕОДЫ

1. Пробукол в дозе 1000 iff в сутки является эффективным гипохо-лестеринемическим препаратом, снижающим уроиень общего холестерина (в среднем' на 22Z) и холестерина ЛПНП (в среднем на 237») у больных ИБС с гиперхолестеринемией.

2. Пробукол более эффективно снижает уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП у больных ИБС с типом Па гиперлипидемии, чем с типом 116.

3. Активность антиоксидантного фермента - глутатионпероксидазы в крови больных ИБС с коронарным атеросклёрозом достоверно возрастает в процессе лечения пробуколом.

■ 4. Ловастагин у больных ИБС с гипердипидемией типов Па и Пб обладает более Еыраженньм гипохолестеринемическим действием, чем пробукол. Ловастатин не влияет на активность антиоксидантного фермента - глутатионпероксидазы.

5. Пробукал благоприятно влияет на клиническое состояние больных ИБС: у 2/3 больных наблюдается субъективное улучшение течения заболевания, выражающееся в снижении частоты и интенсивности приступов стенокардии, увеличении толерантности к физической нагрузке.

6. Пробукол хорошо переносится больными, не вызывает выраженных

ПСССЧНЫХ 5ф(1еКТС'Е.

ПРАКТИЧЕСКИЕ FEKOMSHffilffiK

1. Пробукол - гшюхолестеринемический препарат, обладаний ан-тиокспдантныии свойствами, рекомендуется для длительного лечения больных ИБС с коронарным атеросклерозом и гиперхолеотериыемией типов IIa, 116.

2. Измерение активности антиоксиданткого фермента - глутатион-пероксидазы в крови больных с коронарным атеросклерозом мокет быть использовано для оценки эффективности лечения цробуколом и другими антиоксидантами.

СПИСОК ОПУБЛЯКОВАЕЕЫХ РАБОТ

1. Иэхздкзмы антиатерогенного действия пробукола и перспективы его клинического применения. /Кардиология. - 1991. - N 5. -

1991. - С.87 - 90. {соаЕТ. Е.3. Ланкин,_Е.IL Лупанов, A.A. Ляки-шев).

2. Изменение активности антиоксидантных ферментов и уровня липи-дов крови у больных коронарным атеросклерозом при лечении пробу-колом. /Кардиология. - 1991. - К 10. - С. 41 - 44. (соавт. Е. П. Лупанов, Е.З. Ланкин, A.S. Тихазе, A.A. Лякишев, В.В. Кухарчук).

3. Оценка эффективности актиатерогенного действия лекарственных препаратов пробукола (липомал, фенбутол). Тезисы докладов' I Российского национального конгресса "Человек и лекарство", Москва, апрель 1992. (соавт. А. К. Тихазе, В. П. Лупанов, В. 3. Ланкин).