Автореферат и диссертация по медицине (14.00.48) на тему:Влияние антикоагулянтной терапии на функциональное состояние почек и внутрипочечный кровоток у пациентов с нефропатией при антифосфолипидном синдроме (АФС)
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.48
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние антикоагулянтной терапии на функциональное состояние почек и внутрипочечный кровоток у пациентов с нефропатией при антифосфолипидном синдроме (АФС)
На правах рукописи
, ШАХНОВА
j ЕЛЕНА АЛЕКСЕЕВНА
ВЛИЯНИЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПОЧЕК И ВНУТРИПОЧЕЧНЫЙ КРОВОТОК У ПАЦИЕНТОВ С НЕФРОПАТИЕЙ ПРИ АНТИФОСФОЛИПИДНОМ СИНДРОМЕ
14.00.48. - НЕФРОЛОГИЯ
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Москва-2005
Работа выполнена в Московской медицинской академии им. ЯМ. Сеченова
Научный руководитель:
Доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор
Доктор медицинских наук, профессор
Евгений Михайлович Шилов
Лидия Владимировна Козловская Игорь Анатольевич Борисов
Ведущее учреждение:
Российский Государственный Медицинский Университет
Защита состоится «_»___2005 года в___
на заседании диссертационного совета Д 208.040.05 при Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119992, Москва, Б. Пироговская ул., д.2, стр. 3
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. ШМ Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49).
Автореферат разослав «_»_2005 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова
kseio
Актуальность исследования
Описаппый около 20 лет назад антифосфолипидный синдром (АФС) в настоящее время рассматривают как хроническое заболевание, в основе которого лежит тромбоокклюзивное поражение сосудов разного калибра, приводящее к полиорганной ишемии. Исследованиями последних лет показано, что при АФС почки являются одним из основных органов-мишеней [Piette J.C., 1996; Nochy D., 1999; Daugas В., 2002]. Поражение почек в рамках АФС многообразно, однако наиболее часто встречается форма, получившая название АФС-ассоциированной нефропатии (АФОН), которая характеризуется сочетанием острых и хронических вазоокклюзивных изменений в мккроциркуляторном русле почек [Nochy D., 1999]. Острые изменения АФСН представлены тромбозами артериол и капилляров (тромботическая микроангиопатия), хронические - артерио- и артериолосклерозом и фиброзом сосудистой стенки. Тромботическая и фиброзная окклюзия внутрипочечпых сосудов приводит к нарушению перфузии и выраженной ишемии почек, клинически проявляющейся артериальной гипертензией, нарушением функции почек и мочевым синдромом. При естественном течении АФС-нефропатия отличается неблагоприятным прогнозом: 10-летняя почечная выживаемость составляет 50%; в то же время лечение антикоагулянтами оказалось единственным фактором, улучшавшим прогноз больных АФСН [Метелева H.A., 2004]. Общепринятых подходов к лечению АФС-нефропатии не разработано. Имеются лишь единичные описания пациентов, лечение которых включало, наряду с другими препаратами, антикоагулянты, как правило, непрямые [Bridoux F., 1998; Козловская Н.Л., 2001; Scully R.E., 2001]. Показания к назначению антикоагулянтной терапии больным АФСН не определены, не установлены продолжительность лечения и дозы препаратов. В связи с чем изучение этих вопросов является актуальным.
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА Петербург
Цель работы: оценить возможность применения антикоагулянтов для лечения и профилактики поражения почек при первичном и вторичном АФС.
Задачи исследования:
1. Оценить влияние терапии клексаном на основные проявления АФС-нефропатии, изучив в динамике показатели функции почек (креатинин крови и скорость клубочковой фильтрации), уровень протеинурии и АД.
2. Оценить влияние терапии варфарином на основные проявления АФС-нефропатии, изучив в динамике показатели функции почек (креатинин крови и скорость клубочковой фильтрации), уровень протеинурии и АД.
3. Оценить влияние терапии клексаном и варфарином на внутрипочечный кровоток методом ультразвуковой донплерографии (УЗДГ) почечных сосудов.
4. Разработать режимы антикоагулянтной терапии прямыми и непрямыми антикоагулянтами на разных стадиях течения АФС-нефропатии.
5. Определить показания к назначению прямых и непрямых антикоагулянтов при поражении почек у больных первичным и вторичным АФС.
Научная новизна
Впервые на достаточно большом клиническом материале изучено влияние длительной (2,5 года) антикоагулянтной терапии в различных режимах на основные клинические проявления АФСН (мочевой синдром, нарушение функции почек, артериальную гипертензию) и параметры внутрипочечного кровотока при первичном и вторичном АФС (связанном с системными заболеваниями соединительной ткани).
Изучено влияние терапии низкомолекулярным гепарином клексаном на уровень протеинурии, АД и функциональное состояние почек у больных АФСН,
Изучено влияние терапии варфарином на уровень протеинурии, ЛД и функциональное состояние почек у больных АФСН.
Впервые методом УЗДГ почечных сосудов изучены особенности воздействия разпых режимов антикоагулянтной терапии на параметры внутрипочечного кровотока.
Выявлена связь между клиническими проявлениями АФС-нефропатии (показателями функции почек), титром антител к кардиолипину и параметрами внутрипочечного кровотока.
Практическая значимость
Определены показания для лечения прямыми и непрямыми антикоа1-улявтами, а также получены данные об эффективносш и безопасности антикоагулянтной терапии больных с АФС-нефропатией. Установлено, что лечение АФС-нефропатии низкомолекулярным гепарином (НМГ) клексаном, кроме антитромботического эффекта, сопровождается ангигипертензивным и антипротеинурическим действием. Стабилизация функции ночек и уровня протеинурии, достигнутая лечением клексаном, поддерживается дальнейшим назначением непрямого антикоагулянта варфарина. Лечение антикоагулянтами - безопасный вид терапии: при лечении клексаном геморрагических осложнений не отмечалось, при лечении варфарином у 46% пациентов регистрировались «малые» геморрагические осложнения (синяки, легкие носовые кровотечения, кровоточивость десен, мено-метроррагии), не требовавшие отмены препарата.
Внедрение результатов исследования
Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных АФС в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова, включены в материалы лекционных курсов для курсантов кафедры нефрологии и гемодиализа ФПГЮВ ММА им. И.М. Сеченова.
Положения, выносимые на защиту
1. У больных АФС-нефроггатией при первичном и вторичном ЛФС отмечается нарушение фильтрационной функции почек, выраженность которого коррелирует со степенью нарушения внутрипочечного кровотока в дистальных почечных артериях.
2. У больных АФС-нефропатией с высоким титром антител к кардиолипину отмечается более значительная гипоперфузия паренхимы почек.
3. Лечение клексаном приводит к уменьшению выраженности клинических проявлений АФС-нефропатии и улучшению перфузии паренхимы почек по данным УЗДГ внутршючечных сосудов.
4 Лечение варфарином приводит к стабилизации функции почек, замедляя прогрессирование почечного процесса.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, отражающих основной материал диссертации. Материалы диссертации доложены на 10 Международном конгрессе по антифосфолипидным антителам (Италия, сентябрь 2002г.), Конференции молодых ученых ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова (декабрь 2002г.), Городской конференции нефрологов г.Екатеринбурга «Сосудистые болезни почек» (ноябрь 2004г.), заседании нефрологической секции Московского городского общества терапевтов (январь 2005г.).
Апробация работы:
Апробация работы проведена 22 октября 2004 года на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа ФГОЮВ, отдела нефрологии НИЦ и кафедры терапии и профессиональных заболеваний ММА им. И.М. Сеченова.
Объем и структура диссертации
» Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста,
включает 31 таблицу, 18 рисунков, 3 клинических наблюдения; состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 27 отечественных и 170 зарубежных источников.
База проведения исследования
Базой проведения исследования были кафедра нефрологии и гемодиализа Ф11ПОВ (зав. - профессор Е.М. Шилов) и нефрологическое отделение клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова. Иммунологические исследования проведены в межюшнической иммунологической лаборатории ММА им. И.М. Сеченова (зав. А.Г. Серова), коагулологические - в межклинической коагулологической лаборатории ММА им. И.М. Сеченова (зав. - С.Г. Нестерова), изучение биопсийного материала проводилось проф. В.А. Варшавским на кафедре патологической анатомии (зав. академик РАН, РАМН, проф. М.А. Пальцев), УЗДГ внутрипочечных сосудов выполнено к.м.н. В.В. Кушнир в межклшшческом отделении ультразвуковой диагностики отдела лучевой диагностики кафедры лучевой диагностики ММА им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой - акад. РАМН, проф. С.К. Терновой).
Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю -профессору Е.М. Шилову за неоценимую помощь в работе над диссертацией. Автор выражает благодарность директору клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М Тареева академику РАМН, профессору H.A. Мухину, врачу межклинического отделения УЗИ-диашостики к.м.н. В.В. Кушнир, за помощь в организации проведения i
исследования и обсуждении результатов, а также коллективам кафедры нефрологии и гемодиализа ФШЮВ, отдела нефрологии НИЦ, '
нефрологического отделения клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева, коллективам коагулологической и иммунологической лабораторий ММА им. И.М. Сеченова за большую помощь в работе.
Особую благодарность за большую повседневную помощь автор выражает доценту кафедры нефрологии и гемодиализа к.м.н. H.JI Козловской.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В исследование включено 32 пациента АФС с поражением почек, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова в период с 2001 по 2004 годы: 24 женщины и 8 мужчин в возрасте от 23 до 59 лет. Диагноз АФС устанавливали в соответствии с международными диагностическими критериями [Sapporo, 1998г]. У 17 больных в отсутствие другой патологии диагностирован первичный АФС (ПАФС), у 15 вторичный (ВАФС), из которых 13 больных страдали СКВ, I ревматоидным артритом и 1 -синдромом Черга-Стросса. Группу сравнения составили 9 больных волчаночным нефритом (ВН) без признаков АФС.
Поражение почек (АФС-нефропатию) у больных ПАФС диагностировали по следующим клиническим критериям: наличию
мочевого синдрома, артериальной гипертензии (АГ) и нарушения функции почек в различных сочетаниях. У 70% больных отмечалась протеинурия от минимальной до нефротической без изменений мочевого осадка. У 80% больных до начала лечения отмечалось снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) с повышением уровня креатинина крови (СКр) у половины из них; более 90% больных имели AI" разной степени тяжести.
Из 13 больных СКВ у 1 АФС-нефропатия была единственной формой поражения почек, что было подтверждено морфологически; у 12 отмечалось сочетание АФСН и ВН. Во всех 12 случаях ВН был активным: у 3 -быстропрогрессирующим, у 9 - медленно прогрессирующим, при этом в 5 случаях - с НС, в 4-х с выраженным мочевым синдромом. Биопсия почки была выполнена у 7 из 13 больных в разные сроки до включения в исследование (от 8 месяцев до 7,5 лет) в связи с высокой активностью волчаночного нефрита. Повторные нефробиопсии не проводились. С о ч е т а кие АФСНиВН диагностировали на основании только клинических критериев, в качестве которых пригашалось отсутствие ожидаемой динамики основных клинических признаков ВН в результате адекватной по длительности и объему иммуподепрессивной терапии. Эти критерии включали в себя: сохраняющееся нарушение фильтрационной функции почек, резистентную к комбинированной антигипертензивной терапии (не менее 3 препаратами) артериальную гипертензию и изолированную иротеинурию после исчезновения гематурии. У 11 из 12 больных терапия привела к ремиссии ВН: в 7 случаях из 8 купирован нефротический синдром, у всех больных было отмечено снижение протеинурии. У 6 больных исчезла i ематурия, у 3 стабилизировалось АД. Нормализация уровня СКр была отмечена у 2 пациентов из 7, имевших до начала аммуносупрессивной терапии нарушение азотовыделительной функции почек. Однако, несмотря на проводимую иммуносупрессивную терапию, у всех больных сохранялось нарушение фильтрационной функции
почек, у части с повышением уровня СКр, у большинства не изменился характер АГ, несмотря на комбинированную антигипертензивную терапию.
Для обследования больных использовали общеклинические и специальные методы. Специальные методы включали определение антител к кардиолипину (АКЛ) и «волчаночного антикоагулянта» («ВА»), биопсию почки (выполнена 13 больным) и исследование внутрипочечной гемодинамики методом УЗДГ сосудов почек, которое проведено всем 32 пациентам до начала антикоагулянтной терапии. На основании обследования 18 здоровых добровольцев, сопоставимых по полу й возрасту с пациентами основной группы, определены значения скоростных параметров кровотока и показателей периферического сопротивления в иптраренальных артериях. Сочегание обеднения дистального почечного кровотока в режиме цветового допплеровского картирования и снижения скоростей кровотока в интраренальных артериях, особенно в дуговых и междолевых, при исследовании в импульсно-волновом режиме, рассмагривались как косвенные признаки ишемии паренхимы почек. Прямым подтверждением тромбоза иптраренальных сосудов, полученным с помощью УЗДГ, был инфаркт почки, который выявлен у 1 пациентки с НАФС и 3 больных СКВ с АФС. Для количественной оценки степени нарушения енутрипочечного кровотока была разработана шкала: в 1 балл оценивали нормальную картину кровотока; в 2 балла - картину обеднения кровотока со снижением скоростей в дуговых и междолевых артериях при нормальных параметрах в сегментарных; 3 балла, если кровоток прослеживался только до междолевых сосудов и скорости в междолевых и сегментарных артериях были сниженными (таблица 1).
Для лечения больных использовали:
1. Монотерапию клексаном.
2. Монотерапию варфарином.
3. Терапию клексаном с переходом на профилактический прием варфарина.
Таблица 1. Шкала для оценки степени нарушения внутрипочечною
Нормальный внутрипочечный кровоток
Умеренная ишемия: обеднение внутрипочечного кровотока, снижение скоростей в ДА и МА при нормальных параметрах в СА
Выраженная ишемия: внутрипочечный кровоток прослеживается до МА, скорости в МА и CA снижены
Примечание: CA - сегментарные артерии; МА - междолевые артерии; ДА - дуговые артерии.
Показаниями к назначению клексана были: сочетание АФСН с экстраренальными проявлениями (поражением ЦНС, сердца, кожи), беременность у пациент ок с АФСН и признаки активации внутрисосудистого свертывания крови по данным коагулограммы. Варфарин назначали при изолированной АФСН в отсутствие активации внутрисосудистого свертывания крови, а также с профилактической целью после окончания курса клексана.
Прямой антикоагулянт эноксапарин (KJIEKCAH, «Aventis Pharma», Франция) использовали в стандартной дозе 1мг/кг, однократно, подкожно, в течение не менее 4х недель. Непрямой антикоагулянт варфарин натрия (ВАРФАРИН НИКОМЕД, «Nycomed», Дания), назначался в дозе 2,5-10 мг/сутки для поддержания целевого уровня международного нормализованного отношения от 2,0 до 3,0. Длительность лечения в среднем составила 15 ± 7 мес. (от 7 до 32 месяцев).
Эффективность лечения препаратами оценивали по динамике основных клинических признаков АФСН и изменению параметров кровотока в интраренальных артериях.
Критерии эффективности терапии клексаном включали в себя:
1. Антииротеинурический эффект -- снижение протеинурии на 50% и более через 4 недели лечения НМГ (значения протеинурии менее 0,3 г/сутки не учитывались).
2. Антигипертензивный эффект:
■ исходная и сохраняющаяся нормотензия
■ достижение меньшей степени тяжести АГ или нормализация АД.
3. Влияние на функциональное состояние почек:
■ нормализация или повышение СКФ на 25% и более
■ нормализация или снижение СКр на 25% и более.
4. Положительную динамику параметров внутрипочечного кровотока согласно предложенной шкале оценок.
Терапия считалась эффективной при наличии не менее 3 критериев. Критериями эффективности лечения варфарином считали:
1. Слабильное состояние функции почек в течение 6 мес. наблюдения и более - отсутствие прироста уровня СКр более чем на 25%.
2. Отсутствие в это г период рецидивов остронефритического синдрома как проявлений острой тромботической микроангиопатии (ТМА).
3. Отсутствие признаков ухудшения внутрипочечного кровотока по данным УЗДГ.
4. Отсутствие рецидивов экстраренальных тромбозов.
Пациентам с ПАФС клексан назначали в виде монотерапии (исключение - 1 пациентка с катастрофическим АФС (КАФС), которой проводилась «пульс»-терапия ЦФА в дозе 1000мг), варфарин - в виде монотерапии или в сочетании с аспирином. У 16 больных с АГ лечение антикоагулянтами проводилось на фоне антигипертензивных препаратов: ингибиторов АПФ, р-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов и а1-блокаторов, назначаемых как в виде единственного антигипертензивного
средства, гак и в различных сочетаниях. Больным с ВАФС лечение антикоа1улянтами проводилось на фоне базисной терапии предничолоном, цитостатиками и антигипертензивными препаратами.
Статистический анализ. Для описания результатов рассчитывали среднее значение (X) и стандартное отклонение (а) исследованных д показателей. Достоверность различий рассчитывали с использованием
методов непараметрической статистики: между независимыми выборками по \ Mann-Whitney, для парных рядов (при оценке динамики исследуемых
показателей) - по Wilcoxon. Анализ корреляционной связи проводили методом Spearman. Все расчеты проводили на персональном компьютере с использованием пакета программ SPSS 10 for Windows.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Внугрипочечиый кровоток и функциональное состояние ночек у больных АФСИ.
На первом этапе работы были сопоставлены клинико-лабораторные показатели и параметры внутрипочечного кровотока у больных с поражением почек при ПАФС, СКВ с АФС и ВН без АФС. В 1 группу вошли 12 больных АФСН при ПАФС, во 2-ю - 9 больных СКВ с АФС. Третью группу (группу сравнения) составили 9 больных ВН без признаков АФС.
У больных 1-й и 2-й групп были выявлены одинаково выраженные признаки нарушения функции почек (снижение СКФ, повышение СКр), которые достоверно (р<0,05) отличались от больных 3-й группы, имевших нормальную функцию почек. Артериальная гипертензия была отмечена во всех группах больных. Более высокие цифры АД, особенно диастолического, зарегистрированы у пациентов с ПАФС (р<0,05). Выраженность протеинурии достоверно не различалась, однако у больных с сочетанием ВН и АФСН и особенно изолированным ВН имелась тенденция к более высокому уровню, чем у больных ПАФС (таблица 2).
Таблица 2. Клипико-лабораторные показатели у пациентов с ПАФС и
СКВ
Примечание: * р<0,05 по сравнению с гр. 3; ** р<0,05 по сравнению с гр. 1.
Параметры внутрипочечного кровотока в группе пациенгов с изолированным ВН были в пределах нормы. Скорости кровотока в сегментарных и междолевых артериях в обеих группах пациентов с АФСН были значимо (р<0,05) ниже, чем у пациентов с изолированным ВН и здоровых лиц. В обеих группах больных с АФС скорости кровотока во всех сосудах оказались сниженными Наибольшие изменения отмечались в дистальных сосудах: так, у 92% больных с ПАФС и у 56% с В АФС скорости кровотока в дуговых артериях определи гь не удавалось, в то время как у всех больных с изолированным ВН параметры кровотока не отличались от нормальных значений (рисунок 1). Индексы периферического сопротивления (РТ и Ш) во всех изучаемых сосудах были нормальными и не различались между группами (р > 0,05).
Таким образом, у пациентов как с первичным, так и вторичным АФС были выявлены нарушения внутрипочечной гемодинамики, свидетельствующие о наличии ишемии паренхимы почек, в то время как у пациентов с изолированным ВН параметры внутрипочечного кровотока были нормальными. Следовательно, развитие ишемии паренхимы почек является отличительным признаком АФСН, тогда как для изолированного ВН подобные нарушения внутрипочечной гемодинамики не характерны. Также
полученные результаты позволяют предположить, чго для АФСН характерно наличие дистального типа игаемии паренхимы почек.
Кровоток в дуговых артериях
ВН без АФС
ВН+АФС
ПАФС
I не определяется О определяется
Рисунок 1. Кровоток в дуговых артериях у пациентов с ПАФС, ВН с АФС и ВН бе! АФС.
13 связи с отсутствием достоверных различий между показателями функционального состояния почек, уровнем кротеинурии, АД и параметров внутрипочечного кровотока у больных первичным и вторичным АФС для анализа результатов терапии мы объединили их в общую группу АФС-нефропатии (таблица 3).
При анализе связи клшшко-лабораторных показателей и параметров внутрипочечного кровотока выявлена прямая связь между СКФ и скоростью кровотока в междолевых артериях (г=0,41, р<0,05) и обратная связь между уровнем СКр и кровотоком в дуговых артериях (г=-0,52, р<0,01). Оказалось, что у больных с низкими значениями скоростей в междолевых артериях отмечалось снижение СКФ, а для больных, у которых скорости кровотока в дуговых артериях не удавалось зарегистрировать, была характерна гиперкреатининемия. Обнаружена достоверная (р<0,05) прямая связь между скоростями кровотока в междолевых и дуговых артериях. Все пациенты, у которых не удалось зарегистрировать скорости кровотока в дуговых сосудах, имели низкие скорости в междолевых. Помимо этого выявлена статистически значимая (р<0,05) обратная корреляция между титром антител к кардиолипину и скоростями кровотока в сегментарных и междолевых
артериях, косвенно указывающая на возможность развития ТМА. лежащей в
основе нарушения внутрипочечного кровотока (диффузной гипоперфузии
паренхимы почек).
Таблица 3. Клинико-лабораторные показатели у пациентов ПАФС и ВАФС до начала антикоагулянтной теранииф > ОД
2. Эффективность антикоагулянтной терапии больных АФСН.
Длительная антикоагулянтная терапия проводилась 26 пациентам: 17
из них получали клексан с последующим переводом на ьарфарин, 9 - только
варфарин. Еще 6 пациентов получили курс клексана без последующей
антикоагулянтной поддержки (рисунок 2).
26
17
; Клексан } I Клексан + варфарин
¡У I__
23
Расунок 2.Схема режимов антикоагулянтной терапии.
Результаты лечения клексаном. Через 4 недели терапии клексаном у всех больных отмечалось: 1. Достоверное снижение протеинурии в среднем на 50% по сравнению с исходным уровнем, независимо от формы АФС (рисунок 3).
2. Достоверное снижение как систолического, так и диастолического АД, потребовавшее отмены или снижения доз антигипертензивных препаратов (рисунок 4).
3. Достоверное увеличение СКФ и снижение уровня СКр по группе в целом (рисунок 5,6).
АДсист АДдиаст
До лечения После лечения
Рисунок 3. Динамика СТТУ при лечении Рисупок 4. Динамика АД при лечении клсксаном (р<0,001). клексаном (р<0,001).
3.0
2,5
г
£
1,0 ,5
ВЕЗжСг:
До лечения После лечения
§
о
До лечения После лечения
Рисунок 5. Динамика СКр при лечении Рисунок 6. Динамика СКФ при лечении клексаном (р<0,05). клексаном (р<0,01).
У всех 23 пациентов до начала терапии клексаном при УЗДГ зарегистрировано снижение систолической и диастолической скоростей
кровотока в междолевых и дуговых артериях, вплоть до отсутствия регистрации кровотока в дуговых артериях у 20 больных. После окончания курса лечения отмечено достоверное увеличение скоростей кровотока в сегментарных и междолевых артериях у всех 19 больных, которым проводилось повторное исследование (таблица 4). При эюм скоростные показатели в сегментарных артериях, которые изначально были в пределах нормальных значений, повысились, а в междолевых — достигли нижней границы нормы. Среди 19 пациентов, которым УЗДГ проводили повторно, до начала лечения клексаном ни у одного больного не было нормальной картины внутрипочечного кровотока. В результате месячного курса терапии клексаном признаки ишемии паренхимы почек исчезли у 10 больных, у остальных отмечено уменьшение степени выраженности ишемии (таблица
4).
Таблица 4. Динамика УЗДГ-картнны внутрипочечного кровотока у 19 пациентов АФСН на фоне лечения клексаном (р<0,001)
------—— — » ■ ■ ■ ....Л-»- ... . }' .........ими
а даш чг «иЫет. Л** »а
ЗГА»! Л 7
I л* «ЕЙг'Х^ •" «у Ч^Хг'
1 Нормальный внутрипочечный кровоток
0 (0%)
10 (53%)
2 Умеренная ишемия
12 (63%)
9 (47%)
3 Выраже1шая ишемия
7 (37%)
0 (0%)
Каждый из позитивных эффектов клексана был проанализирован в отдельности (рисунок 7). Антигипертензивный эффект отмечался у всех больных, улучшение функции почек - у 78% пациентов. Положительная динамика параметров внутрипочечного кровотока была зарегистрирована у большинства больных, которым проводили повторное исследование. Антипротеинурический эффект был отмечен более чем у половины пациентов.
Согласно принятым критериям эффективности (см. «Материалы и методы»), в целом по группе позитивные результата лечения низкомолекулярным гепарином клексаном отмечены в 70% случаев.
100%
80%
3 60% х
л §
® 40%
20% ■
0% ±
100%
78%
74%
56%
Антигиисрютинный Улучшение Улучшение Антипротеинурический
эффект функции почек УЗДГ-картииы эффект
Рисунок 7. Результата лечения клексаном.
Результаты лечения варфарином анализировались у 26 больных, получавших препарат не менее 6 месяцев. Во время лечения ни у кого из больных с АФСН не отмечено отрицательной динамики уровня протеинурии (рисунок 8). При длительной терапии варфарином у пациентов с АФСН состояние функции почек оставалось стабильным. По группе в целом не было достоверных изменений СКФ и уровня СКр (рисунок 9,10).
До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения
Рисунок 8. Динамика СПУ Рисунок 9. Динамика СКр Рисупок 10. Динамика на фоне приема на фоне приема СКФ на фоне приема
варфарина (р>0,05). варфарина (р>0,05). варфарина (р>0,05).
14 больным УЗДЕ' почечных сосудов была выполнена дважды - до и через 8 мес. от начала лечения варфарином. Исходно нормальная картина внутрипочсчного кровотока отмечалась у 2 пациентов, которым до этого было проведено лечение клексадом. У большинства больных была выявлена ишемия паренхимы почек. У 4 больных после длительного приема варфарина отмечено полное восслановлеиие кровотока. Уменьшение степени нарушения внутрипочечного кровотока зафиксировано у 1 больного, стабильная УЗДГ-картина - у 7 пациентов (таблица 5). Отрицательная динамика отмечена у 2 больных, у коюрых не был достигнут адекватный уровень антикоагуляции. Таким образом, на фоне лечения варфарином у больных АФСН отмечена стабилизация скоростных параметров внутрипочечного кровотока, а у некоторых - его восстановление.
Согласно принятым критериям, эффективность лечения варфарином составила 92%.
Таблица 5. Динамика УЗДГ-картины внутрипочсчного кровотока у 14 больных АФСН на фоне приема варфарина (р>0,05
Нормальный внутрипочечный кровоток
2 (14%)
5 (36%)
2 Умеренная ишемия
11 (79%)
9(64%)
3 Выраженная ишемия
1
Длительная комбинированная антикоагулянтная терапия проводилась 17 больным (рисунок 2). Общая длительность периода наблюдения составила 19 ± 7 месяцев. После курса лечения клексаном отмечено снижение уровня протеинурии в среднем на 50% (р<0,05). В дальнейшем, через 7 месяцев лечения варфарином, уровень протеинурии полностью стабилизировался (таблица 6). После курса лечения клексаном отмечалось увеличение СКФ и
снижение уровня СКр (р<0,05). Не менее чем через 7 месяцев лечения варфарином функция почек оставалась стабильной (таблица 6).
Таблица 6. Динамика лабораторных показателей на фоне
Протеинурия, г/сут.
Креатинин, мг/дл
СКФ, мл/мин.
1,2 ± 1.8
1,36 + 0,5
54 + 30
0,6 ± 0,9*
1,19 ±0,4*
62 ± 22*
0,6 ± 0,8^
1,33 ±0,5
58 ±24
Примечание: * р<0,05 между показателями до лечения и после клексана ^ р<0,05 между показателями до лечения и на фоне приема варфарина
При анализе результатов УЗДГ почечных сосудов 11 больных, которым исследование проводилось на всех этапах лечения, отмечено достоверное улучшение картины внутрипочечного кровотока (р<0,05, рисунок 11). До начала антикоагулянтной терапии у всех 11 больных имелась УЗДГ-картина ишемии паренхимы почек. После терапии клексаном положительная динамика УЗДГ-картины отмечена у 6 больных, при этом полное восстановление внутрипочечного кровотока - у 4 из них. На фоне приема варфарина отмечено стабильное состояние УЗДГ-картины. Таким образом, назначение варфарина после курса лечения клексаном приводит к стабилизации почечного процесса.
При лечении клексаном побочных эффектов зарегистрировано не было, во время терапии варфарином у 46% пациентов отмечались «малые» геморрагические осложнения (синяки, легкие носовые кровотечения, кровоточивость десен, мено-метроррагии), не требовавшие отмены препарата.
Таким образом, результаты этого предварительного исследования позволяют считать, что комбинированное применение прямых и непрямых антикоагулянтов является эффективным и может быть рекомендовано для лечения больных АФСН при первичном и вторичном АФС.
До
лечения
После На фоне
курса лечения
лечения варфарином клексаном
Нормальный
внутрипочечный
кровоток
Умеренная ишемия
Выраженная ишемия
Рисунок 11. Динамика УЗДГ-картинм на фоне длительной комбинированной антккоагулянтной терапии (р<0,05).
Выводы
1. У больных АФС-нефропатией (при первичном и вторичном АФС) выявлены нарушения внутрипочечной гемодинамики, свидетельствующие о наличии гипоперфузии паренхимы почек. Отмеченное у этих больных снижение СКФ (в среднем до 51±19 мл/мин.) коррелировало (г~Ю,41) с нарушением внутрипочечного кровотока в междолевых почечных артериях.
2. Из всех параметров УЗДГ внутрипочечных сосудов линейные скорости кровотока оказались наиболее информативными для диагностики АФСН и оценки эффективности антикоагулянтной терапии.
3. У больных АФСН с высоким титром антител к кардиолипину отмечалось более тяжелое нарушение внутрипочечного кровотока с развитием диффузной гиионерфузии паренхимы почек.
4. Лечение низкомолекулярным гепарином клексаном, применявшимся у больных АФСП с экстраренальными проявлениями (поражением ЦНС, сердца, кожи), при активации внутрисосудистого свертывания крови, а также при беременности, в 70% случаев приводило к уменьшению выраженности проявлений АФСН: уменьшению уровня протеинурии на 50%, снижению или нормализации АД, повышению СКФ на 25%.
5. Лечение непрямым антикоагулянтом варфарином, применявшимся у больных АФСН в случаях изолированного поражения почек и без признаков активации внутрисосудисто! о свертывания крови, приводило к стабилизации функции почек, замедляя прогрсссирование почечного процесса у 92% больных.
6. Антикоагулянгная терапия АФСН сопровождалась улучшением внутриночечной гемодинамики с полным восстановлением внутрипочечного кровотока у 42% больных.
7. Лечение клсксаном и варфарином хорошо переносилось больными. При лечении клсксаном побочных эффектов отмечено не было; на фоне приема варфарина у 46% больных развивались «малые» геморрагические осложнения (синяки, носовые кровотечения, кровоточивость десен, мено-метроррагии), не требующие отмены препарата.
Практические рекомендации
1. Низкомолекулярный гепарин клексан показан больным АФСН с экстраренальными проявлениями (поражением ЦНС, сердца, кожи), активацией внутрисосудистого свертывания крови, а также при беременности у пациенток с АФСН.
2. Непрямой антикоагулянт варфарин показан при изолированной АФСН без признаков активации внутрисосудистого свертывания крови, а также после завершения курса лечения клексаном.
3. Пациентам с первичным и вгоричиым АФС целесообразно проведение УЗДГ внутрипочечных сосудов с оценкой линейных скоростей для диагностики АФС-нсфропатии (гипоперфузии паренхимы почек) и контроля за антикоагулянтной терапией.
4. Оптимальным видом антикоагулянтной терапии больных АФСН при первичном и вторичном АФС является комбинированное применение прямых и непрямых антикошулянтов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Козловская H.JI., Шахнова Е.А., Метелева Н.А., Кутнир В.В., Шилов Е.М. Применение низкомолекулярного гепарина (эноксанарина) в лечении АФС-нефропатии у пациентов с первичным антифосфолипидным синдромом (ПАФС). Сборник материалов I объединенного конгресса «Актуальные проблемы экстракорпорального очищения крови, нефрологии и гемафереза», Москва, 29-31 мая 2002, с.73.
2. Шахнова Е.А., Боброва JI.A. Применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина в лечении АФС-нефропатии при первичном антифосфолипидном синдроме. //Актуальные вопросы клинической медицины. Материалы клинической конференции молодых ученых факультета. Москва 2002, с. 160-164.
3. KozlovskayaN.L., Shakhnova Е.А., Metcleva N.A., Kushnir V.V., Shilov Е.М. Effect of low molecular weight heparin enoxaparine in treatment APS-nephropathy (APSN) patients in primary APS //10* International congress on antiphospholipid antibodies, Sicily, Italy, Sept-Oct, 2002, p.574.
4. Samokishina N.A., Kushnir V.V., Shakhnova E.A., Kozlovskaya N.L., Meteleva N.A. Intrarenal blood flow in patients with APS-nephropathy in primary and secondary APS //10th International congress on antiphospholipid antibodies, Sicily, Italy, Sept-Oct, 2002, p.620.
5. Козловская H.JI., Шилов E.M., Метелева H.A., Шахнова E.A. Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом: новая форма
тромботического микрососудистого поражения почек. Materia Medica 2003,1(37) с. 15-23.
6. Козловская H.JL, Шилов Е.М., Метелева Н.А., Шахнова Е.А., Купгаир В.В. Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом -новая форма сосудистого поражения почек. Всероссийская научно-практическая конференция «Нефрология и диализ» 27-29 января 2003 -Санкт-Петербург; Нефрология 2003; приложение 1,с. 199-200.
7. Шахнова Е.А., Козловская H.JL, Кушнир В.В., Шилов Е.М. Опыт применения низкомолекулярного гепарина (НМГ) эноксапарина для лечения поражения почек при антифосфолипидном синдроме. //Абстр. Всероссийского конгресса "Нефрология и диализ сегодня" 15-17 сентября 2003 - Новосибирск; Нефрология и диализ 2003; 5 (3) с. 323.
8. Шахнова Е.А. Современные представления о терапии антифосфолипидпого синдрома. //Актуальные вопросы клинической медицины. Материалы клинической конференции молодых ученых факультета. Москва 2003, с. 98-108.
9. Shakhnova Е.А., Kozlovskaya N.L., Kushnir V.V., Shilov Е.М. The low molecular weight heparin (LMWIJ) treatment in APS-nephropathy. // Abst. of the World Congress of Nephrology June 8-12, 2003, Berlin; Nephrology Dialys Transplantation 2003; V 18 suppl. 4 p.356.
10.Kozlovskaya N.L., Meteleva N.A., Shakhnova E.A., Shilov E.M. The renal function impairment in patients with renal disease due to primary antiphospholipid syndrome (PAPS) and lupus nephritis (LN) with and without APS. XLI Congress ERA EDTA, Lisbon, Portugal, May 15-18, 2004, p.47.
П.Козловская H.JI., Метелева H.A., Шахнова E.A. Клинические особенности первичного АФС у лиц старшей возрастной группы.//Сборник научных работ Юбилейной конференции факультета послевузовского профессионального образования врачей ММА им. И.М. Сеченова, 23-25 июня 2004 года. Москва 2004, с. 352-357.
12.Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Шахнова Е.А., Кушнир В.В. Низкомолекулярные гепарины в лечении АФС-нефропатии при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме. Терапевтический архив 2004; 9, с. 35-40.
Список сокращений
АГ - Артериальная гипергензия
АД - Артериальное давление
АДдиаст - Диастолическое артериальное давление
АД сп - Систолическое артериальное давление
AKJI - Антитела к кардиолипину
АФА - Антифосфолипидные антитела
АФС - Антифосфолипидный синдром
АФСН - АФС-нефропатия
«ВА» Волчаночный антикоагулянт
ВАФС - Вторичный антифосфолипидный синдром
ВН Волчаночный нефрит
ДА - Дуговые артерии
КАФС ~ Катастрофический антифосфолипидный синдром
MA ~ Междолевые артерии
MHO _ Международное нормализованное отношение
НМГ Низкомолекулярный гепарин
НС - Нефротический синдром
ПА ~~ Почечная артерия
ПАФС - Первичный антифосфолипидный синдром
ПЗ ' Преднизолон
РА - Ревматоидный артрит
СА - Сегментарные артерии
СКВ - Системная красная волчанка
СКр - Креатинин крови
СКФ - Скорость клубочковой фильтрации
ТМА ~ Тромботическая микроангиопатия
УЗДГ - Ультразвуковая допплерография
ХГН ~ Хронический гломерулонефрит
ХПН - Хроническая почечная недостаточность
ЦФА _ Циклофосфамид
Отпечатано в типографии ЧП «Литвиненко М.Л» лиц N* 066521 от 19апреля 1999Г
тел ЗЙ9-21-50 Тираж Joo_ эта Заказ № £__
РНБ Русский фонд
2005-4 45170
Оглавление диссертации Шахнова, Елена Алексеевна :: 2005 :: Москва
Список сокращений
Введение:
I. Обзор литературы
1. Определение и диагностика АФС
2. Классификация АФС
3. Патогенез тромбообразования при АФС
4. Локализация тромбозов при АФС
5. Поражение почек при АФС
6. Лечение
7. Кортикостероиды
8. Антикоагулянты•
9. Прямые антикоагулянты
10. Применение гепарина в нефрологической практике 11. Антикоагулянты непрямого действия 12. Другие подходы к терапии
13. Лечение тромботического поражения почечных сосудов при АФС
II. Материалы и методы
1. Характеристика больных
2. Общеклиническое обследование
3. Морфологическое исследование биоптата почки
4. Специальные методы исследования
- Исследование АКЛ
- Исследование «ВА»
- Исследование почечной гемодинамики
5. Режимы антикоагулянтной терапии
6. Протокол исследования эффективности лечения клексаном
7. Протокол исследования эффективности лечения варфарином
8. Критерии эффективности терапии
9. Сопутствующее лечение
10. Длительность терапии эноксапарином
11. Статистический анализ
III. Результаты собственных исследований
1. Сравнение параметров внутрипочечного кровотока у пациентов с нефропатией при ПАФС и СКВ (±АФС)
2. Сравнение клинико-лабораторных показателей и параметров внутрипочечного кровотока у 32 больных основной группы
3. Анализ терапии антикоагулянтами
- Анализ терапии клексаном
- Результаты лечения варфарином8^
- Результаты длительной комбинированной антикоагулянтной терапии
IV. Обсуждение результатов
V. Выводы
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние антикоагулянтной терапии на функциональное состояние почек и внутрипочечный кровоток у пациентов с нефропатией при антифосфолипидном синдроме (АФС)"
выводы
1. У больных АФС-нефропатией (при первичном и вторичном АФС) выявлены нарушения внутрипочечной гемодинамики, свидетельствующие о наличии гипоперфузии паренхимы почек. Отмеченное у этих больных снижение СКФ (в среднем до 51±19 мл/мин.) коррелировало (г=0,41) с нарушением внутрипочечного кровотока в междолевых почечных артериях.
2. Из всех параметров УЗДГ внутрипочечных сосудов линейные скорости кровотока оказались наиболее информативными для диагностики АФСН и оценки эффективности антикоагулянтной терапии.
3. У больных АФСН с высоким титром антител к кардиолипину отмечалось более тяжелое нарушение внутрипочечного кровотока с развитием диффузной гипоперфузии паренхимы почек.
4. Лечение низкомолекулярным гепарином клексаном, применявшимся у больных АФСН с экстраренальными проявлениями (поражением ЦНС, сердца, кожи), при активации внутрисосудистого свертывания крови, а также при беременности, в 70% случаев приводило к уменьшению выраженности проявлений АФСН: уменьшению уровня протеинурии на 50%, снижению или нормализации АД, повышению СКФ на 25%.
5. Лечение непрямым антикоагулянтом варфарином, применявшимся у больных АФСН в случаях изолированного поражения почек и без признаков активации внутрисосудистого свертывания крови, приводило к стабилизации функции почек, замедляя прогрессирование почечного процесса у 92% больных.
6. Антикоагулянтная терапия АФСН сопровождалась улучшением внутрипочечной гемодинамики с полным восстановлением внутрипочечного кровотока у 42% больных.
7. Лечение клексаном и варфарином хорошо переносилось больными. При лечении клексаном побочных эффектов отмечено не было; на фоне приема варфарина у 46% больных развивались «малые» геморрагические осложнения (синяки, носовые кровотечения, кровоточивость десен, мено-метроррагии), не требующие отмены препарата.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Низкомолекулярный гепарин клексан показан больным АФСН с экстраренальными проявлениями (поражением ЦНС, сердца, кожи), активацией внутрисосудистого свертывания крови, а также при беременности у пациенток с АФСН.
2. Непрямой антикоагулянт варфарин показан при изолированной АФСН без признаков активации внутрисосудистого свертывания крови, а также после завершения курса лечения клексаном.
3. Пациентам с первичным и вторичным АФС целесообразно проведение УЗДГ внутрипочечных сосудов с оценкой линейных скоростей для диагностики АФС-нефропатии (гипоперфузии паренхимы почек) и контроля за антикоагулянтной терапией.
4. Оптимальным видом антикоагулянтной терапии больных АФСН при первичном и вторичном АФС является комбинированное применение прямых и непрямых антикоагулянтов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Шахнова, Елена Алексеевна
1. Баркаган З.С. О применении фраксипарина для профилактики и лечения тромбоэмболий у больных с индуцируемой гепарином тромбоцитопенией. Тер. Арх. 1993; 65 (10): 77-82.
2. Баркаган З.С., Sanson В., Lensing А., и соавт. Применение низкомолекулярных гепаринов при беременности. Клиническая фармакология и терапия 1998; 7 (4): 21-24.
3. Баркаган З.С., Васильева Е.Ю., Шпектор A.B. Фармакотерапия и профилактика тромбозов в терапевтической практике. Мет. реком. Москва 1997; 3-43.
4. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Москва «Ньюдиамед» 2001.
5. Баркаган З.С., Сердюк Г.В., и соавт. Опыт применения этапного плазмафереза для предупреждения потери плода женщинами, в крови которых циркулируют антикоагулянты волчаночного типа. Тер. арх. 1989; 7: 124-128.
6. Бицадзе В.О., Макацария А.Д. Патогенетическое обоснование и возможности применения низкомолекулярных гепаринов в акушерской практике. Акушерство и гинекология 1999; 2: 37-41.
7. Кабаенкова Г.С. Тромбоцитарные нарушения при волчаночном нефрите. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 1996.
8. Козловская Н.Л. Тромбофилические состояния. Клин, фармакология и терапия 2003; 1: 74-80.
9. Козловская Н.Л., Бобкова И.Н., Тареева И.Е., Пономарева И.К. Применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина в лечении больных хроническим гломерулонефритом. Клиническая фармакология 2001; 10: 47-49.
10. Козловская Н.Л., Тареева И.Е., Камышова Е.С., и соавт. Поражение почек при первичном антифосфолипидном синдроме. Тер. арх. 2001; 6: 25-33.
11. Козловская Н.Л., Шилов Е.М., Метелева H.A., Шахнова Е.А. Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом: новая форма тромботического микрососудистого поражения почек. Materia Medica 2003; 1: 15-23.
12. Кутырина И.М., Никишова Т.А., Лившиц Н.Л., Александровская Т.Н. К механизму диуретического эффекта гепарина при хроническом гломерулонефрите. Тер. арх. 1982; 7:42-46.
13. Кутырина И.М., Никишова Т.А., Тареева И.Е. Гипотензивное и диуретическое действие гепарина у больных гломерулонефритом. Тер. арх. 1985; 6: 78-81.
14. Макаров В.А., Кондратьева Т.Б. Применение гепаринов в клинической практике. РМЖ 1998; 6 (3):
15. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. Москва «Триада-Х» 2003.
16. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. Москва «Руссо» 2001.
17. Мартынов С.А., Швецов М.Ю., Кутырина И.М., и соавт. Роль ультразвуковой допплерографии с использованием острой фармакологической пробы с каптоприлом в оценке почечной гемодинамики при хроническом гломерулонефрите. Тер. архив. 2003; 6:41-46.
18. Метелева Н.А. Поражение почек при первичном антифосфолипидном синдроме. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 2004.
19. Мухин Н.А., Лысенко J1.B., Козловская Н.Л., и соавт. Поражение почек при антифосфолипидном синдроме. Врач 2002; 6: 13-18.
20. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). Москва; Ярославль, 1995.
21. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагноз и принципы терапии. Consilium Medicum 2002; 4(8): 408-415.
22. Решетняк Т.М. Клиническое значение тромбоцитопении при системной красной волчанке с антифосфолипидным синдромом. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва. 1994.
23. Решетняк Т. М., Алекберова 3. С., Котельникова Г. П., и соавт. Выживаемость и прогностические факторы риска смерти при антифосфолипидном синдроме: результаты 8-летнего наблюдения. Тер. архив 2003; 5: 46-51.
24. Решетняк Т.М., Мач Э.С., Александрова Е.Н., Калашникова Л.А., Алекберова З.С., Насонова В.А. Тромбо АСС в профилактике сосудистых нарушений при антифосфолипидном синдроме. Клиническая медицина 1999; 10: 30-34.
25. Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Воронцов А.В., Дедов И.И. Эффективность сулодексида низкомолекулярного гепарина - в терапии диабетической нефропатии. Тер. архив 1997; 6: 34-37.
26. Шилов Е.М., Козловская Н.Л., Метелева Н.А., и соавт. Клинические проявления нефропатии, связанной с антифосфолипидным синдромом, при первичном антифосфолипидном синдроме. Тер. архив 2003; 6: 22-27.
27. Лечение оральными антикоагулянтами. Рекомендации Всероссийской ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов имени А.А. Шмидта — Б.А. Кудряшова. Москва ЗАО «РКИ Северо пресс» 2002.
28. Грибаускас П.С. Антикоагулянты непрямого действия (применение, дозирование, показания и противопоказания, лабораторный контроль, осложнения и первая помощь), vvww.rql.kiev.ua/cardio 2002.
29. Adams M.J., Donohoe S., Mackie I.J., et al. Anti-tissue factor pathway inhibitor activity in patients with primary antiphospholipid syndrome. Br. J. Haematol. 2001; 114: 375-379.
30. Aithal G.P., Day C.P., Kesteven P.J., Daly A.K. Association of polymorphisms in the cytochrome P450 CYP2C9 with warfarin dose requirement and risk of bleeding complications. Lancet 1999; 353: 717-719.
31. Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez M.E., Villa A.R. Long-term prognosis of antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus. J. Autoimmunity 2000; 15: 157-163.
32. Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez M.E., Villa A.R., et al. Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus. Semin. Arthritis Rheum 1992; 21: 275-286.
33. Amengual O., Atsumi T., Khamashta M.A., Huges G.R. The role of the tissue factor pathway in the hypercoagulable state in patients with the antiphospholipid syndrome. Thromb. Haemost. 1998; 79: 276-281.
34. Amigo M.-C., Garcia-Torres R., Robles M., Bochiccio T. and Reyes P.A. Renal involvement in primary antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol. 1992; 19: 1181-1185.
35. Arnout J. The pathogenesis of the antiphospholipid syndrome: A hypothesis based on parallelisms with heparin-induced thrombosytopenia. Thromb. Haemost. 1996; 75: 36-41.
36. Asherson R.A., Buchanan N., Baguleu E., et al. Postpartum bilateral renal vein thrombosis in the primary antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol. 1993; 20: 1268-1272.
37. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clues to pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine (Baltimore) 2001; 80: 355-377.
38. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients. Medicine (Baltimore) 1998; 77(3): 195-207.
39. Asherson R.A., Khamashta M.A., Ordi-Ros J., et al. The «primary» antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine (Baltimore) 1989; 68: 366-374.
40. Asherson R.A., Nobel C.E., Hughes G.R.V. Hypertension, renal artery stenosis and the "primary" antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol. 1991; 18(9): 1413-1415.
41. Aster R. Heparin-induced thrombocytopenia and thrombosis. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 1374-1376.
42. Atsumi T., Khamashta M.A., Haworth R.S. et al. Arterial disease and thrombosis in the antiphospholipid syndrome: a pathogenic role for endothelin 1. Arthritis. Rheum. 1998; 41: 800-807.
43. Bara L., Billaud E., Gramond G., et al. Comparative pharmacokinetics of low molecular weight heparin (PK 10 169) and un fractionated heparin after intravenous and subcutaneous administration. Thromb. Res. 1985; 39: 631-636.
44. Bara L., Samama M. Pharmacokinetics of low molecular weight heparins. Acta. Chir. Scand. 1988; 543: 65-72.
45. Barcagan Z., Serdiuk G., Dorochov A. The use of discrete plasmapheresis in therapy of the patients with lupus anticoagulant in the blood. Thromb. Haemost. 1995; 73 (6): 1272.
46. Bhandari S., Harnden P., Brownjohn A.M., Turney J.H. Association of anticardiolipin antibodies with intraglomerular thrombi and renal dysfunction in lupus nephritis. Q. J. Med. 1998; 91:401-409.
47. Blank M., Cohen J., Toder V. Induction of antiphospholipid syndrome in naive mice with mouse lupus monoclonal and human polyclonal anticardiolipin antibodies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991; 88: 3069-3073.
48. Branch D.W., Rogers G.M. Induction of endothelial cell tissue factor activity by sera from patients with antiphoshpholipid syndrome: a possible mechanism of thrombosis. Am. J. Obst. Gynaecol. 1993; 168: 206-210.
49. Bridoux F., Vrtovsnik F., Noel C., et al. Renal thrombotic microangiopathy in systemic lupus nephritis and long-term renal survival. Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13: 298-304.
50. Brigden M.L. Oral anticoagulant therapy: practical aspects of management. Postgrad. Med. 1996; 99:81-94.
51. Cannegieter S.C., Rosendaal F.R., Wintzen A.R., van der Meer F.J.,et al. Optimal oral anticoagulant therapy in patients with mechanical heart valves. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 11-17.
52. Carion R., Tobelem G., Soria C., Caen J. Inhibition of protein C activation by endothelial cells in the presence of lupus anticoagulant. N. Engl. J. Med. 1986; 314: 1193-1194.
53. Castellino G., Cuadrado M.J., Godfrey T., Khamashta M.A., Hughes G.R. Characteristics of patients with antiphospholipid syndrome with major bleeding after oral anticoagulant treatment. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60: 527-530.
54. Cervera R., Khamashta M.A., Font J., et al. Systemic lupus erythematosus: clinical and immunologic patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients. Medicine 1993; 72: 113-124.
55. Costedoat-Chalumeau N., Amora Z., Aymard G., et al. Potentiation of vitamin K Antagonists by High-Dose Intravenous Methylprednisolone. Ann. Intern.Med. 2000; 132: 631-635.
56. Crowther M.A., Ginsberg J.S., Julian J., et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1133-1138.
57. Cuadrado M.J., Khamashta M.A., D'Cruz D., Hughes G.R. Migraine in Hughes syndrome -heparin as a therapeutic trial. Q. J. Med. 2001; 94: 114-115.
58. Cuadrado M.J., Khamashta M.A., Hughes G.R. Migraine and stroke in young women. Q. J. Med. 2002;93:317-319.
59. Cuadrado M.J., Khamashta M.A., Hughes G.R. Sticky blood and headache. Lupus 2001; 10: 392-393.
60. Culclasure T.F., Bray V.J., Hasbargen J.A. The significance of hematuria in the anticoagulated patient. Abstract. Arch. Intern. Med. 1997; 157 (18).
61. Dahlman T. Osteoporotic fractures and the recurrence of thromboembolism during pregnancy and the puerperium in 184 women undergoing thrombopropfylaxis with heparin. Am. J. Obstet. Gynecol. 1993; 168: 1265-1270.
62. Dahlman T., Hellgren M., Blomback M. Thrombosis prophylaxis in pregnancy with use of subcutaneous heparin adjusted by monitoring heparin concentration in plasma. Am. J. Obstet. Gynecol. 1989; 161: 420-425.
63. Daugas E., Nochy D., Thi Huong, et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in systemic lupus erythematosus. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 42-52.
64. De Stefano V., Finazzi G., Mannucci P.M. Inherited thrombophilia: pathgenesis, clinical syndromes and management. Blood 1996; 87: 3531-3544.
65. Derksen R.H., de Groot P.G., Kater L., Nieuwenhuis H.K. Patients with antiphospholipid antibodies and venous thrombosis should receive long term anticoagulant treatment. Ann. Rheum. Dis. 1993; 52: 689-692.
66. Derksen R.IL, de Groot P.G., Nieuwenhuis H.K., Christiaens G.S. How to treat women with antiphospholipid antibodies in pregnancy? Ann. Rheum. Dis. 2001; 60: 1-3.
67. Diamond J.R., Karnovsky M.J. Nonanticoagulant protective effect of heparin in chronic aminonucleoside nephrosis. Ren. Physiol. 1986; 9: 366-374.
68. Drencard C., Villa A.R., Alarcon-Segovia D., Perez-Vazquez M.E. Influence of the antiphospholipid syndrome in the survival of patients with systemic lupus erythematosus. J. Rheumatology 1994; 21: 1067-1072.
69. Dupont P., Jackson J., Warrens A., Lightstone L. Life-threatening thrombosis 18 years after first presentation of primary antiphospholipid antibody syndrome. Nephrol. Dial. Transpl. 2001; 16:843-845.
70. Edwards M.H., Pierangeli S., Xiao W., et al. Hydroxychloroquine reverses thrombogenic properties of antiphospholipid antibodies in mice. Circulation 1997; 96: 4380-4384.
71. Erkan D., Merrill J.T., Yazici Y., Sammaritano L., Buyon J.P., Lockshin M.D. High thrombosis rate after fetal loss in antiphospholipid syndrome: effective prophylaxis with aspirin. Arthritis Rheum. 2001; 44: 1466-1467.
72. Erkan D., Yazici Y., Harrison M.J., Peterson M., Sammaritano L., Lockshin M.D. APLASA study: primary thrombosis prevention in asymptomatic antiphospholipid antibody (APL) patients with low-dose aspirin (ASA). Lupus 2002; 11: 573. Abstract.
73. Faria M.S., Mota C., Barbot J., et al. Haemolytic uraemic syndrome, cardiomyopathy, cutaneous vasculopathy and anti-phospholipid activity. Nephrol. Dial. Transpl. 2000; 15: 1891-1892.
74. Fessler B.J. Thrombotic syndromes and autoimmune diseases. Rheumatic Diseases Clinics of North America 1997; 23(2): 461-479.
75. Flessa H., Karstom A., Glueck H., Will J. Placental transport of heparin. Am. J. Obstet. Gynecol. 1965; 93: 570-573.
76. Ford I., Urbamak S., Greaves M. IgG from patients with antiphospholipid syndrome binds to platelets without induction of platelet activation. Br. J. Haematol. 1998; 102: 841-849.
77. Frampton G., Hicks J., Cameron J.S. Significance of anticardiolipin antibodies in patients with lupus nephritis. Kidney Int. 1991; 39: 1225-1231.
78. Galli M., Comfurius P., Massen C., et al. Anticardiolipin antibodies directed not to cardiolipin but to a plasma protein cofactor. Lancet 1990; 355: 1544-1547.
79. Galli M., Finazzi G., Barbui T. Thrombocytopenia in the antiphospholipid syndrome. Br. J. Haematol. 1996; 93: 1-5.
80. Galli M., Luciani D., Bertolini G., Barbui T. Lupus anticoagulants are stronger risk factors for thrombosis than anticardiolipin antibodies in the antiphospholipid syndrome: a systematic review of the literature. Blood. 2003; 101(5): 1827-1832.
81. Gambaro G., Baggio B. Glicosoaminoglicans: a new paradigm in the prevention of proteinuria and progression of glomerular disease. Nephrol. Dial. Transplant. 1996; 11: 762764.
82. Ginsberg J.S., Hirsh J. Use of antithrombotic agents during pregnancy. Chest 1998; 114: 524-530.
83. Ginsberg J.S.,Crowther M.A., White R.II. Anticoagulation Therapy. Hematology 2001; 339357.
84. Godfrey T., Khamashta M.A., Hughes G.R.V. Antiphospholipid syndrome and renal artery stenosis. Q. J. Med. 2000; 93: 127-129.
85. Grcevska L., Polenakovic M. Low-molccular weight heparin treatment in patient with glomerular sclerosis. Clin. Nephrol. 2000; 54 (3): 14-17.
86. Greaves M. Antiphospholipid antibodies and thrombosis. Lancet 1999; 353: 1348-1353.
87. Greer I.A. Thrombosis in pregnancy: maternal and fetal issues. Lancet 1999; 353: 1258— 1265.
88. Guerin J., Sheng Y., Reddel S., Iverson G.M., Chapman M.G. Heparin inhibits the binding of P2-glycoprotein I to phospholipids and promotes the plasmin-mediated inactivation of this blood protein. J. of Biological Chemistry 2002; 277 (4): 2644-2649.
89. Hanly J.G. Antiphospholipid syndrome: an overview. Canadian Medical association J. 2003; 168(13): 1675-1682.
90. Harris E.N., Phil M., Chan K., et al. Thrombosis, recurrent fetal loss and thrombocytopenia: predictive value of anticardiolipin antibody test. Arch. Intern. Med 1986; 146: 2153-2156.
91. Harris E.N., Pierangeli S. Utilization of intravenous immunoglobulin therapy to treat recurrent pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome: A review. Scan. J. Rheumatol. 1998; 107: S97-S102.
92. Harrison L., Johnston M., Massicotte M.P., et al. Comparision of 5-mg and 10-mg loading doses in initiation of warfarin therapy. Ann. Intern. Med. 1997; 126: 133-136.
93. Hasselaar P., Derksen R.H., Blokzijl L., de Groot P.G. Thrombosis associated with antiphospholipid antibodies cannot be explained by effects on endothelial and platelet prostanoid synthesis. Thromb. Haemost. 1988; 59: 80-85.
94. Hernandez D., Dominguez M.L., Diaz F. et al. Renal infarction in a severely hypertensive patient with lupus erythematosis and antiphospholipid antibodies. Nephron 1996; 72: 298301.
95. Hirsh J., Fuster V. Guide to anticoagulant therapy. Part 2. Oral anticoagulants. Circulation 1994; 89: 1469-1480.
96. Hughes G.R. Migraine, memory loss, and «multiple sclerosis». Neurological features of the antiphospholipid (Hughes') syndrome. Postgrad. Med. J. 2003; 79: 81-83.
97. Hughes G.R. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. BMJ 1983; 287: 1088-1089.
98. Hughes G.R., Harris E.N., Gharavi A.E. The anticardiolipin syndrome. J. Rheumatol. 1986; 13:486-489.
99. Hughes G.R., Khamashta M. A. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62:1127.
100. Hughson M.D., Nadasdy T., McCarty G.A., et al. Renal thrombotic microangiopathy in patients with systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Am. J. Kidney Dis. 1992; 20: 150-158.
101. Hull R., Hirsh J., Jay R., et al. Different intensities of oral anticoagulant therapy in the treatment of proximal-vein thrombosis. N. Engl. J. Med. 1982; 307: 1676-1681.
102. Hunt B.J., Doughty H.A., Majumdar G., Copplestone A., Kerslake S., Buchanan.N., et al. Thromboprophylaxis with low molecular weight heparin (Fragmin) in high risk pregnancies. Thromb. Haemost. 1997; 77: 39-43.
103. I-Iyers T.M., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease. Chest 2001; 119(1): 176-193.
104. Hylek E.M., Singer D.E.: Risk factors for intracranial hemorrhagein outpatients taking warfarin. Ann Intern Med 1994; 120: 897-902.
105. Hylek E.M., Skates S.J., Sheehan M.A., Singer D.E. An analysis of the lowest effective intensity of prophylactic anticoagulation for patients with nonrheumatic atrial fibrillation. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 540-546.
106. Illera-Martin O., Cesar J., Garsia-Abello A., Zea A. Long-term anticoagulant therapy in patients with APS: our experience. Abstract 10th International Congress on Antiphospholipid Antibodies. 2002 Lupus; 575.
107. Janicinova V., Nosal R., Petrikova M. On the inhibitory effect of chloroquine on blood platelet aggregation. Thromb. Res. 1994; 74: 495-504.
108. Jilma B., Kamath S., Lip G.Y.H. Antithrombotic therapy in special circumstances. I-pregnancy and cancer. B.M.J. 2003; 326: 37-40.
109. Joseph J.E., Donohoe S., Harrison P., et al. Platelet activation and turnover in the primary antiphospholipid syndrome. Lupus 1998; 7: 333-340.
110. Kant K.S., Pollak V.E., Weiss M.A., et al. Glomerular thrombosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and significance. Medicine 1981; 60: 71-86.
111. Khamashta M.A., Cuadrado M.J., Mujic F., et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 993-997.
112. Kincaid-Smith P., Fairley K.F., Kloss M. Lupus anticoagulant associated with renal thrombotic microangiopathy and pregnancy-related renal failure. Q. J. Med. 1988; 69: 795815.
113. Kleinknecht D., Bobrie G., Meyer O., et al. Reccurent thrombosis and renal vascular disease in patient with lupus anticoagulant. Nephrol. Dial. Transplant. 1989; 4: 854-858.
114. Kon S.P., Kwan J.T., Raftery MJ. Reversible renal failure due to antiphospholipid antibody syndrome, pre-eclampsia and renal thrombotic microangiopathy. Clin. Nephrol. 1995; 44: 271-273.
115. Komberg A., Renaudineau Y., Blank M., et al. Anti(32-glycoprotein I antibodies and anti-endothelial cell antibodies induce tissue factor in endothelial cells. Isr. Med. Assoc. J. 2000; 2(suppl): 27-31.
116. Krnic-Barrie S., O'Connor C.R., Looney S., et al. A retrospective review of 61 patients with antiphospholipid syndrome: Análisis of factors influencing recurrent thrombosis. Arch. Intern. Med. 1997; 157: 2101-2108.
117. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am. J. Obstet. Gynecol. 1996; 174: 1584-1589.
118. Kutteh W.H., Ermel L.D. A clinical trial for the treatment of antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss with lower dose heparin and aspirin. Am. J. Reprod. Immunol. 1996; 35: 402-407.
119. Landefeld C.S., Beyth R.J. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction, and prevention. Am. J. Med. 1993; 95: 315-328.
120. Landefeld C.S., McGuire E., Rosenblatt M.W. A bleeding risk index for estimating the probabiliti of major bleeding in hospitalized patients starting anticoagulant therapy. Am. J. Med. 1990; 89: 569-578.
121. Laskin C.A., Bombardier C., Hannah M.E., et al. Prednisone and aspirin in women with autoantibodies and unexplained recurrent fetal loss. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 148-153.
122. Levine J.S., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N. Engl. J. Med. 2002; 346: 752-763.
123. Levy Y., George J., Ziporen L., et al. Massive proteinuria as a main manifestation of primary antiphospholipid syndrome. Pathology 1998; 66 (1): 49-52.
124. Lockshin M.D., Erkan D. Treatment of the antiphospholipid syndrome. N. Engl. J. Med. 2003; 349:1177-1179.
125. Lubbe W.F., Butler W.S., Palmer S.J., Liggins G.C. Fetal survival after prednisone suppression of maternal lupus-anticoagulant. Lancet 1983; 1361-1363.
126. Macik B.G., Ortel T.L. Clinical and laboratory evaluation of hypercoagulable states. Clin. Chest. Med. 1995; 16: 375-387.
127. Macik B.G., Rand J.H., Konkle B.A. Thrombophilia: What's a Practitioner to Do? Hematology 2001; 322-338.
128. Macworth-Young G.G., Harris E.N., Steere A.C., et al. Anticardiolipin antibodies in lime desease. Arthritis. Rheum. 1998; 31: 1052-1057.
129. Meroni P.L., Raschi E., Camera M., et al. Endothelial activation by aPL: a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestations of the syndrome. J. Autoimmun. 2000; 15:237-40.
130. Moll S., Ortel T.L. Monitoring warfarin therapy in patients with lupus anticoagulants. Ann. Intern. Med. 1997; 127: 177-185.
131. Morgan R.J., Feneley C.L. Renal vein thrombosis by primary antiphospholipid syndrome. Br. J. Urol. 1994; 74: 807-808.
132. Moss K., Isenberg D. Comparison of renal disease severity and outcome in patients with primary antiphospholipid syndrome, antiphospholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus (SLE) and SLE alone. J. Rheumatology 2001; 40: 863-867.
133. Myrup B., et al. Effect of low-dose heparin on urinary albumin excrection in insulin-dependent diabetes mellitus. Lancet 1995; 345: 421-422.
134. Nacamura N., Shidara Y., Karwagudu N., et al. Lupus anticoagulant autoantibody induced apoptosis in umbilical vein endothelial cells: Involvement of annexin V. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994; 205: 1488-1493.
135. Nachman R.L., Silverstein R. Hypercoagulable states. Ann. Intern. Med. 1993; 119: 819827.
136. Nazal R., Janicinova V., Petrikova M. Chloroquine inhibits stimulated platelets at the arachidonic acid pathway. Thromb. Res. 1995; 77: 531-542.
137. Nochy D., Daugas E., Droz D., et al. The untrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 507-518.
138. Nochy D., Daugas E., Thi Huong, et al. Kidney involvement in the antiphospholipid syndrome. J. Autoimmunity 2000; 15: 127-132.
139. Nzerue C.M., Hewan-Lowe K., Pierangeli S., Harris E.N. «Black swan in the kidney»: Renal involvement in the antiphospholipid antibody syndrome. Kidney Int. 2002; 62: 733-744.
140. Oosting J.D., Derksen R.H., Bobbin K.I., et al. Antiphospholipid antibodies directed against a combination of phospholipids with Protein C or Protein S: An explanation for their pathogenic mechanism. Blood 1993; 81: 2618-2625.
141. Ostuni P.A., Lazzarin P., Pengo V., et al. Renal artery thrombosis and hypertension in a 13 year old girl with antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 1990; 49: 184-187.
142. Perez R.E., McClendon J.R., Lie J.T., Primary antiphospholipid syndrome with multiorgan arterial and venous thrombosis. J. Rheumatol. 1993; 20: 874-876.
143. Petry M. Pathogenesis and treatment of the antiphospholipid antibody syndrome. Med. Clin. North. Am. 1997; 81: 151-177.
144. Pierangeli S.S., Colden-Stanfield M., Line X., et al. Antiphospholipid antibodies from antiphospholipid syndrome patients activate endothelial cells in vitro and in vivo. Circulation 1999; 99: 1997-2000.
145. Pierangeli S.S., Espinola R.G., Liu X., et al. Identification of an Fc receptor independent mechanism by with intravenous immunoglobulin ameliorates antiphospholipid antibody-induced thrombogenic phenotype. Arthritis Rheum. 2001; 44: 876-882.
146. Pierangeli S.S., Espinola R.G., Liu X.W., Harris E.N. Thrombogenic effects of antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion molecule-1, vascular cell adhesion molecule-1 and P-selectin. Circ. Res. 2001; 88: 245-250.
147. Pierangeli S.S., Harris E.N. Experimental thrombosis and antiphospholipid antibodies. New Insights. J. Autoimmun. 2000; 15: 241-247.
148. Piette J.C., Kleinknecht D., Bach J.-F. Renal manifestation in the antiphospholipid syndrome. In: Asherson R., Cervera R., Piette J.C., Schoenfeld Y. (eds.) The antiphospholipid syndrome. Boca Raton: CRC Press; 1996. 169-181.
149. Piette J.C., Le Thi Huong D., Wechsler B. Therapeutic use of intravenous immunoglobulins in the antiphospholipid syndrome. Ann. Med. Intern. 2000; 151: 1551-1554.
150. Pratico D., Ferro D., Iuliano L. Ongoing prothrombotic state in patients with antiphospholipid antibodies: a role for increased lipid peroxidation. Blood 1999; 15; 93(10): 3401-3407.
151. Purkerson M.L., Tollefsen D.M., Klahr S. N-desul-fated/acetylated heparin ameliorates the progression of renal disease in rats with subtotal renal ablation. J.Clin. Invest. 1988; 81: 6974.
152. Radway-Bright E.L., Inane M., Isenberg D.A. Animal models of the antiphospholipid syndrome. Rheumatology 1999; 38: 591 601.
153. Rai R., Cohen II., Dave M., Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). B.M.J. 1997; 314: 253-257.
154. Remondino G.I., Mysler E., Pissano M.N., et al. A reversible bilateral renal artery stenosis in association with antiphospholipid syndrome. Lupus 2000; 9: 65-67.
155. Rogers G.M. Thrombosis and antithrombotic therapy. Winthrobes Clinical Haematology. Williams and Wilkins 1999; 1782-1784.
156. Rosenberg R.D., Aird W.C. Vascular-bed-specific hemostasis and hypercoagulable states. N. Engl. J. Med. 1999; 340: 1555-1564.
157. Rosove M.H., Tabsh K., Wasserstrum N., et al. Heparin therapy for pregnant women with lupus anticoagulant or anticardiolipin antibodies. Am. J. Obstet. Gynecol. 1990; 75: 630634. "
158. Roubey R.A. Autoantibodies to phospholipid-binding proteins: A new view of lupus anticoagulant and other "antiphospholipid" antibodies. Blood. 1994, 84, 2854-2861.
159. Roubey R.A. Mechanisms of autoantibody-mediated thrombosis. Lupus 1998; 7: SI 14-S119.
160. Ruiz-Irastorza G. et al. Bleeding and recurrent thrombosis in antiphospholipid syndrome. Abstract. Arthritis Rheum. 2000; 43: 313.
161. Rysava R., Zabka J., Peregrin J., et al. Acute renal failure due to bilateral renal artery thrombosis associated with primary antiphospholipid syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 1998; 13:2645 -2647.
162. Sangle S.R., D'Cruz D.P, Jan W., et al. Renal artery stenosis in the antiphospholipid (Hughes) syndrome and hypertension. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62: 999-1002.
163. Sanson B.J., Lensing A.W., Prins M.H., Ginsberg JS., Barkagan Z.S., Lavenne-Pardonge E., et al. Safety of low-molecular-weight heparin in pregnancy: a systematic review. Thromb. Haemost. 1999; 81: 668-672.
164. Scully R.E., Mark E.J., M.D., Mcneely W.F., et al. Case 11-2001. N. Engl. J.Med. 2001; 344 (15): 1152-1158.
165. Seligsohn U., Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N. Engl. J. Med. 2001; 344: 1222-1231.
166. Shefras J., Farquharson R. Bone density studies in pregnant women receiving heparin. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1996; 65: 171-174.
167. Sherer Y., Levy Y., Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin therapy of antiphospholipid syndrome. Rheumatology 2000; 39: 421-426.
168. Simantov E., La Sala J., Lo S.K., et al. Activation of cultured vascular endothelial cells by antiphospholipid antibodies. J. Clin. Invest. 1995; 13: 179-185.
169. Stein P.D., Alpert J.S., Bussey H.I., et al. Antithrombotic therapy in patients with mechanical and biological prosthetic heart valves. Chest 2001; 119(1): 220-227.
170. Takeshita Y., Turumi Y., Touma S., Takagi N. Successful delivery in a pregnant women with lupus anticoagulant positive systemic lupus erythematosus treated with double plasmapheresis. Ther. Apher. 2001; 5: 22-24.
171. Takeya H., Mor T., Gabbeza E.C. Anti-beta 2-glycoprotein I (beta 2-GPI) monoclonal antibodies with lupus anticoagulant activity enhance the beta 2-GPI binding to phospholipids. J. Clin. Invest. 1977; 99: 2260-2268.
172. Tektonidou M.G., Ioannidis J.P.A., Moyssakis I., et. al. Right ventricular diastolic dysfunction in patients with anticardiolipin antibodies and antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2001; 60: 43^18.
173. Thomas D.P., Roberts H.R. Hypercoagulability in venous and arterial thrombosis. Ann. Intern. Med. 1997; 126: 638-644.
174. Vaarala O., Palosuo T., Kleemola M., Aho K. Anticardiolipin response in acute infections. Clin. Immunol. Immunopathol. 1986; 41: 8-15.
175. Vaarcola O. Antiphospholipid antibodies and myocardial infarction. Lupus 1998; 7: SI 32134.
176. Van der Meer F.J.M., Rosendaal F.R., Vandenbroucke J.P., Briet E. Bleeding complications in oral anticoagulant patients. Arch. Intern. Med. 1993; 153: 1557-1562.
177. Vianna J.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J., et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients. Am. J. Med. 1994; 96: 3-9.
178. Wallentin L. Low-molecular weight heparins: a valuable tool in the treatment of acute coronary syndromes. Eur. Heart. J. 1996; 17: 1470-1476.
179. Warkentin T. et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low molecular weight heparin. N. Engl. J. Med. 1995; 332: 1330-1335.
180. Weitz J.I. Low-molecular-weight heparins. N. Engl. J. Med. 1997; 337: 688-698.
181. Whitemann T., Hassouna H.I. Hypercoagulable states. Hemat./Oncol. Clin. N. Am. 2000; 14: 1431-1448.
182. Williams F.M.K., Chinn S., Hughes G.R.V., Leach R.M. Critical illness in systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2002; 61: 414-421.
183. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T., et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthritis Rheum 1999; 42: 1309-1311.