Поражение почек при синдроме Снеддона

Кирсанова, Татьяна Валерьевна

Диссертации по медицине → Нефрология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.29) на тему:Поражение почек при синдроме Снеддона

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Кирсанова, Татьяна Валерьевна Москва 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.29

Автореферат диссертации по медицине на тему Поражение почек при синдроме Снеддона

На правах рукописи

КИРСАНОВА Татьяна Валерьевна

«ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК ПРИ СИНДРОМЕ СНЕДЦОНА»

14.01.29-нефрология

14.01.11 - нервные болезни !

• \

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003430662

Москва 2010

003490662

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская Медицинская Академия имени

И.М.Сеченова

Научный руководители: доктор медицинских наук Наталья Львовна Козловская доктор медицинских наук Людмила Андреевна Калашникова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Алексей Юрьевич Николаев доктор медицинских наук, профессор Михаил Александрович Лобов Ведущее учреждение:

Российский государственный медицинский университет

Защита состоится « » 2010 года в часов

на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 в Московской медицинской

академии им. И.М.Сеченова по адресу: 119991 Москва, ул. Трубецкая, д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ММА им. И.М.Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан « » 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Профессор, доктор медицинских наук

Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

За полвека, прошедшие с момента первого описания синдрома Снедона (СС), число больных с этой патологией постоянно увеличивается. Интерес к различным аспектам СС обусловлен тем, что наряду с мозгом и кожей поражаются и другие органы (сердце, почки, желудочно-кишечный тракт), что дает основания рассматривать это заболевание как системную патологию и делает необходимым изучение СС представителями разных медицинских специальностей.

Возможность поражения почек при СС до настоящего времени недооценивалась. Однако, развитие артериальной гипертонии (АГ) преимущественно диастолического типа у большинства больных с этой патологией позволяет обсуждать вклад возможного поражения почечных сосудов в формирование АГ. Несмотря на имеющиеся описания поражения почек у отдельных больных с СС и высокую частоту нефропатии, достигающую в малых сериях наблюдений 50 % [F. Macario et al., 1997, JI.А. Калашникова, 2003], до настоящего времени отсутствуют серьезные исследования по изучению характера и особенностей течения поражения почек при СС, не разработаны методы его диагностики и подходы к лечению.

С момента обнаружения у большинства пациентов с СС антифосфолипидных антител (АФА) [Л.АКалашникова, 1988] эту патологию рассматривают как вариант антифосфолипидного синдрома (АФС). Принимая во внимание существование связи между микроангиопатическим поражением почек и АФА, можно предположить, что основу поражения почек при СС составляет АФС-ассоциированная нефропатия (АФСН), однако это не доказано. Наличие прямой связи между частотой АФСН и ишемического поражения головного мозга при АФС [Н.Л. Козловская, 2006] дает основание предполагать общность механизмов развития сосудистого поражения ЦНС и почек.

Изучение характера и клинических особенностей поражения почек при СС позволит улучшить диагностику, уточнить патогенез нефропатии и причину связи между поражением головного мозга и почек при микроангиопатических синдромах, в том числе при АФС. Цель работы

Изучить клинические проявления, характер течения и возможности диагностики поражения почек при СС. Задачи работы У больных с СС:

1. Охарактеризовать особенности клинической картины нефропатии.

2. Сравнить информативность различных методов определения СКФ.

3. Оценить возможности ультразвуковой допплерографии внутрипочечных сосудов как неинвазивного метода диагностики нефропатии.

4. Сравнить особенности поражения микроциркуляторного русла разных органов на основании изучения особенностей внутрипочечной и внутриглазной гемодинамики.

Научная иовшна

На основании сравнительного анализа поражения почек у больных с СС, АФСН и хронической тромботической микроангиопатии (ТМА) в исходе перенесенного гемолитико-уремического синдрома (ГУС) установлено, что в основе нефропатии при СС лежит процесс тромбообразования в мелких внутрипочечных сосудах.

Установлено, что оптимальным способом определения СКФ при ТМА является проба Реберга и расчет по формуле МЛ КБ.

Показано, что нефропатия у больных СС, как и при других почечных ТМА, характеризуется изменениями почечной гемодинамики: обеднением коркового

кровотока с уменьшением скоростных показателей, мозаичным снижением индекса резистивности и чередованием форм спектров, свидетельствующими об ишемическом характере поражения почек, а также развитием компенсаторно-приспособительных реакций (сплено-ренального и артерио-венозного шунтирования).

На основании сопоставления внутрипочечной и внутриглазной гемодинамики установлена единая природа поражения сосудов микроциркуляторного русла (МЦР) глаз и почек при СС, Практическая значимость

Подробно охарактеризована клиническая картина нефропатии у больных с СС, предложен метод диагностики, приближающийся по информативности к морфологическому исследованию ткани почки, использование которого позволяет верифицировать диагноз почечной ТМА независимо от ее природы в многочисленных группах больных. Внедрение результатов исследования

Результаты настоящего исследования используются при обследовании пациентов с АФС в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней имени Е.М.Тареева ММА им. И.М. Сеченова, включены в материалы лекционного курса для курсантов кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова. Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа факультета послевузовского профессионального образования и кафедры терапии профессиональных болезней медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова, отдела нефрологии НИЦ ГОУ ВПО ММА им. И.М.Сеченова (протокол № 8 от 30.10.2009г). Материалы диссертации доложены на V конференции молодых ученых с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», посвященной 250-летию ММА (Москва, май 2008г.), на Московском городском обществе терапевтов (Москва, 26 ноября 2008г), на

7-ом Международном конгрессе по системной красной волчанке (Амстердам, май 2008г.), на Всемирном конгрессе нефрологов World (Милан, май 2009). Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 2 в отечественных рецензируемых журналах.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У всех пациентов с синдромом Снеддона имеется поражение почек, обусловленное тромботической микроангиопатией и клинически представленное артериальной гипертензией и/или нарушением функции почек в сочетании с мочевым синдромом или без него.

2. Проба Реберга является оптимальным клиническим методом оценки СКФ у пациентов с синдромом Снеддона.

3. Ультразвуковая допплерография почечных сосудов является высокоинформативным методом неинвазивной диагностики почечной тромботической микроангиопатии независимо от ее генеза.

4. Синдром Снеддона - финальная фаза генерализации микроангиопатического процесса при системном заболевании тромботической природы с преимущественным поражением сосудов микроциркуляторного русла различных органов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 144 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 231 наименование (56 работ отечественных и 175 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 29 таблицами, 48 рисунками и 7 клиническими наблюдениями. Базы проведения исследования

Работа выполнена на базе клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева (директор-академик РАМН Н.А.Мухин) Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова.

Иммунологические исследования проведены в межклинической иммунологической лаборатории (зав. - А.Г. Серова), биохимические - в межклинической биохимической лаборатории (зав. - Т.Н. Александровская), коагулогические - в межклинической коагулологической лаборатории (зав. -С.Г. Нестерова), генетические маркеры тромбофилии - в межклинической лаборатории молекулярных методов диагностики (зав.лаб. к.м.н. Е.М. Пальцева), морфологическое исследование ткани почки выполнено профессором В.А. Варшавским на кафедре патологической анатомии (зав,-академик РАН, РАМН М.А.Пальцев) ММА им. И.М. Сеченова.

Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю-профессору H.JI. Козловской за поддержку и повседневную помощь в работе над диссертацией, а также всему коллективу кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, отдела нефрологии НИЦ, клиники нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева ММА им. И.М. Сеченова за помощь и содействие в работе. Автор выражает искреннюю благодарность научному руководителю - профессору JI.A. Калашниковой, а также всему коллективу Научного центра неврологии РАМН (директор-академик РАМН З.А.Суслина). Автор особенно признателен д.м.н. В. И. Садовникову, к.м.н. E.H. Платовой, к.м.н. JI.A. Беляевой и всему коллективу кафедры ультразвуковой и функциональной диагностики ФППОВ ММА им. Сеченова (зав. кафедрой - акад. РАМН В.А. Сандриков), а также врачу В.В. Кушнир, работавшей до 2006 г. в межклиническом отделении ультразвуковой диагностики отдела лучевой диагностики ММА им. Сеченова (зав. кафедрой акад. РАМН, проф. С.К. Терновой) за неоценимую помощь в разработке подходов к неинвазивной диагностике микроангиопатического поражения почек. Автор выражает благодарность лаборатории радиоизотопной диагностики РНЦХ РАМН (зав. лабораторией - профессор, д.м.н. Е.Б. Свирщевский). Автор глубоко признателен к.м.н. Т.В. Смирновой за помощь в проведении развернутого офтальмологического обследования пациентов на

базе ГУ НИИ Глазных болезней РАМН (директор академик РАМН С.Э Аветисов).

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

аг

Обследовано: п=75

(ср. возраст 38,0+12,1 лет)

п , ~

Первичный АФС П=62

(40,1+11,6 лет)

Без АФА п»13

(33,2+13,6 лет)

Генетическая

форма тромбофилии

ÜD-

Женщины 56(75%)

" Мужчины 19(25%)

Перенесенный'

—N ГУС

" V п=7

(22.6+7.0 лет)

Без ГУСа

п=6

135,7+8,6 лет)

Гр.1

Синдром Снеддона п=33 (41,0+11,9 лет)

2£==-xt

Гр.2

только НМК п=8

lf41,6±11,5ngr)J

>—

Гр.З

только ливедо

п=8 (44,8t 14,9)

Гр.4

другое п=26

1(30, 96 ±8,4 лет: __'

ПАФС ПЧО (42,0+11,8 лет)

Без АФА п=3 (31,3+7,0 лет)

Группы сравнения

п=42 (ср. возраст 36,6+11,9 пет).

В исследование

включено 75 больных (рис.1,а) с аутоиммунной и генетической формами тромбофилии в возрасте от 16 до 62 лет (ср. возраст 38,0+12,1 лет), наблюдавшихся в

клинике нефрологии, внутренних и

профессиональных

Рис.1(а,б). Характеристика обследованных больных болезней им Тареева. У всех больных в анамнезе отмечены тромбозы различной локализации и/или акушерская патология. У 62 пациентов в соответствии с критериями Sapporo 1998г. в модификации от 2004г. был диагностирован первичный АФС. У 13 пациентов диагностирована мультигенная форма тромбофилии в отсутствие АФА. 7 из них перенесли в детстве ГУС, что позволило диагностировать у них хроническую форму ТМА. Все пациенты были разделены на 4 группы (рис.1,6): основную группу (гр.1) составили 33 пациента с СС, у 90% из которых был диагностирован ПАФС, у оставшихся 10% выявлена мультигенная тромбофилия. Остальные 42 пациента были разделены на 3 группы сравнения. В гр.2 вошли 8 пациентов, у которых из двух обязательных признаков СС было только нарушение мозгового кровообращения (НМК) в анамнезе. Гр.З составили 8 пациентов, которые из двух обязательных признаков СС имели только генерализованное сетчатое ливедо. В гр.4 были включены 26

пациентов с разнообразной клинической картиной без НМК и ливедо. В каждой группе соотношение пациентов имевших и не имевших АФА было сходным, в связи с чем при статистическом анализе при необходимости мы объединяли больных 2-Й-4-Й групп в единую когорту.

Всем больным, наряду с общеклиническим обследованием, проводилось исследование АФА. Части больных были выполнены специальные исследования (рис.2).

Исследование антифосфолипидных антител

Исследование полиморфизма _генов гемостаза_

Морфологическое исследование нефробиоптата

Сравнение различныхметодов определения скорости клубочковой фильтрации

Изучение почечной гемодинамики _методом У 3 Д Г_

Ультразвуковое сканирование _орбиты методом Ц Д К_

МРТилиКТ головного мозга

Рис.2. Структура исследования: перечень специальных методов uccj

Мы определяли полиморфизмы 6 генов: метилентетрагидрофолатредуктазы, (MTHFR С677Т), V фактора свертывания крови (FV Leiden G1691A), фибриногена (FGB G455A), тромбоцитарного рецептора фибриногена ITGB3 (Т176С L33P), протромбина (PTG G20210A) и ингибитора активатора плазминогена (PAI-1 4G/5G 675). Мутация в одном гене была выявлена у 3 (12%) больных, мультигенная форма тромбофилии - у 22 (88%) больных. Все больные, включенные в исследование, были обследованы неврологически. У 61% больных с СС были обнаружены повторные инфаркты головного мозга, у 94% - выраженные когнитивные нарушения. Помимо ливедо, поражение кожи у больных с СС было представлено акроцианозом и обширными язвенными дефектами. При этом ливедо было выявлено не только у больных

больных

I едования

Генетические тромбофилии

маркеры были

исследованы у 25

пациентов. В это число вошли все больные с тромбозами и/или

акушерской патологией в отсутствие маркеров АФС в том числе 7 пациентов, перенесших ГУС, а также 12 пациентов с

верифицированным ПАФС.

с АФС, но и у 10% пациентов с СС в отсутствие АФА. Признаки поражения сердца были выявлены у 61% пациентов с СС, причем коронарная патология (27%) встречалась реже, нежели признаки клапанного поражения (48%). Акушерская патология была представлена ранней нефропатией и синдромом потери плода и была выявлена у 65% женщин с СС. Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка выполнялась с помощью статистического пакета SPSS for Windows 11.5.0: для описания полученных данных рассчитывали среднее значение (М) и стандартное отклонение (ст) исследуемых показателей. Достоверность различий показателей рассчитывали с использованием методов непараметрической статистики: по Mann-Whitney и Т - методу Student. Определения корреляций проводили по методу Spearman. Достоверными считали различия р < 0,05, при 0,05<р<0,1, считали, что имеется тенденция к различию.

Результаты исследования и их обсуждение

Распространенность и характеристика признаков поражения почек

У всех пациентов с СС, отобранных нами в исследование по сочетанию цереброваскулярных нарушений и ливедо, были выявлены признаки поражения почек в виде АГ и/или нарушения их функции в сочетании с мочевым синдромом или в его отсутствие. При этом у 90 % пациентов с СС был верифицирован диагноз АФС, что позволило диагностировать у них АФСН.

Табл.1. Морфологическая характеристика нефропатии

Остальные 10% пациентов имели мультигенную форму тромбофилии. 12 пациентам, в том числе 3 пациентам с СС, выполнена биопсия почки. У всех были выявлены морфологические

Морфологические признаки ТМА п(%)

Тромбы в капиллярах клубочков и в артериолах 6(50%)

Утолщение/ удвоение базальных мембран 11(92%)

Склероз сосудистых петель 9(75%)

Артериолосклероз 12(100%)

Интерстициальный фиброз 8(67%)

признаки хронической почечной ТМА, у половины - в сочетании с острыми тромбозами капилляров клубочков и мелких внегломерулярных сосудов (табл.1.) Табл.2.Сравнительная характеристика нефропатии у больных с синдромом Снеддона и больных с морфологически верифицированной почечной ТМА

Показатели 1.Синдром Снеддона (п=30) 2.ТМА, подтвержденная морфологически (п=12) Р 1.2

Креатинин, мг/дл 1,46± 0,68 1,53+0,55 >0,05

СКФ, мл/мин 61,5±24,1 57,0+ 28,5 >0,05

Систолическое АД, мм рт ст 173,94+37,8 161,00+31,8 >0,05

Диастолическое АД, мм.рт.ст И 1,1 ±22,1 102,0+15,5 >0,05

Суточная протеинурия (СПУ),г 1,07*2,3 1,02± 1,59 >0,05

Клинические проявления нефропатии у больных с СС и пациентов с морфологически подтвержденным диагнозом ТМА не различались между собой (табл.2). Самым частым проявлением нефропатии у больных с СС была АГ, она наблюдалась у 85% пациентов, причем у большинства - тяжелая (рис.3).

Напротив, в группах сравнения достоверно преобладали умеренная и транзиторная АГ. Величина АД у пациентов с СС оказалась выше, чем у больных группы сравнения (рис.4).

I тяжелая АГ Нумеренная □ нет или транзиторная Рис.3. Характеристика АГ у пациентов с СС

Рис.4. Выраженность АГ у пациентов с СС

большей половины больных не достигала 1г/сут. (рис. 6)

У 57% пациентов отмечался мочевой синдром, в большинстве случаев

представленный изолированной протеинурией (ПУ) (рис.5). Те же закономерности прослеживались и в группе сравнения. ПУ варьировала от следовых значений до нефротического уровня, хотя у

Н в сочетании с гематурией □ изолированная протеинурия ■ нет

Рис.5.Характеристика мочевого синдрома

гр.1 гр.2 гр.З гр.4

Рис.6. Выраженность протеинурии

Нарушение функции почек было вьивлено у 67% больных с СС. Показатели функции почек не отличались от таковых в объединенной группе сравнения (рис.7).

Крсатинин, мг/дп

1,И

Синдром Снеддона] [группа сравнения]

Рис.7 Показатели функции почек у больных с тромбофилиями

Выраженность АГ коррелировала с показателями функции почек: прямо - с уровнем креатинина (г=0,44,р=0,01), обратно - с СКФ (г=-0,31, р=0,08). Сравнение всех клинических характеристик нефропатии у больных с СС и пациентов с хронической ТМА, перенесших ГУС, не выявило различий (рис.8).

Синдром Снеддона

Рис.8. Клинические проявления нефропатии у больных с СС и больных, перенесших ГУС

Таким образом, наши данные свидетельствуют о едином характере поражения

почек у больных с СС независимо от того, является ли его причиной АФС или

генетическая тромбофилия (рис.9).

Пациенты с синдромом Снедцона п=33

Мочевой синдром п=19

Артериальная гипертензия

п=28 V

Нарушение функции почек

V 1=22 /

Клинические проявления нефропатии _ п=33 ,_,

АФСН п=30(90%)

Наследственная форма тромбофилии

п=3(10%)

Почечная ТМА

Рис. 9. Причины и проявления поражения почек у больных с синдромом Снеддона Сравнение различных методов оценки СКФ

В связи с появлением большого числа альтернативных методов оценки фильтрационной функции почек мы сопоставили результаты различных

методов определения СКФ: по клиренсу эндогенного креатинина и экзогенных

радиоактивных меток (ИтТс-ОТРА) и

расчетных показателей по формулам Кокрофта-Голта и МШШ у 10 больных с СС для выявления

оптимального способа определения СКФ у пациентов с ТМА. Наиболее близким к значениям клиренса "тТс-ОТРА оказался клиренс эндогенного

Кокрофта-Голта

п=10 Проба Реберга Нефросцинтиграфия с 99тТс-ОТРА МРКй Кокрофт-Голт

СКФ, мл/мин 51,9±17,5 52,0±16,1 47,5±21,7 71,1±23,3

Рис.10. Показатели СКФ в зависимости от способа её определения

креатинина, определенный в пробе Реберга. Результаты определения СКФ по формуле МБ1Ш были недостоверно ниже значений клиренса технеция. Расчет СКФ по формуле Кокрофта-Голта, напротив, продемонстрировал существенно завышенные результаты (рис.10), что позволяет рекомендовать в качестве основных методов оценки СКФ у больных с почечными ТМА использование пробы Реберга и формулы МБЫ). Параметры виутрипочеченого кровотока

Исследование почечной гемодинамики методом ультразвуковой допплерографии проведено 91 человеку: 29 пациентам с СС, всем больным групп сравнения и 20 здоровым добровольцам. Проводили стандартное рутинное измерение систолических (УрБ ) и диастолических (Vес1) скоростных показателей и расчет индексов резистивности (Ы=(Урз-Уес1)/Урз) в почечных, сегментарных, междолевых (МА) и дуговых (ДА) артериях. Для изучения гемодинамики в сосудах малого калибра исследовали скоростные и резистивные показатели как минимум в 5 различных МА и 5 ДА в каждой почке. Параметры артериального кровотока в почечных и сегментарных артериях у пациентов с СС и больных из объединенной группы сравнения не отличались от таковых у здоровых лиц (табл.3).

Табл.З.Параметры кровотока на уровне магистральных почечных и сегментарных артерий

Крупные артерии почки 1. Синдром Снеддона (п=29) 2. Группа сравнения (п=42) 3. Волонтеры (п=20)

Почечные (ворота) Урв 0, 8±0,12 0,78±0,1 0,82±0,09

Щ 0,66±0,04 0,64±0,06 0,68±0,03

Сегментарные УрБ 0,45±0,08 0,43±0,05 0,42±0,07

ы 0,62±0,07 0,59±0,09 0,60 ±0,07

р1,3 и2,3>0,05

У больных с СС и всех групп сравнения систолические скоростные показатели кровотока на уровне МА и особенно ДА были значимо снижены по сравнению со скоростями у здоровых лиц и достоверно не различались между собой. Выявленные изменения позволили установить тот же «дистальный» тип поражения внутрипочечного сосудистого русла при СС, что и при АФСН (рис.11).

□ СС В гр.2

□ пй. В гр.4

■ Здоровые

Меидолевые Дуговые артерии артерии

Рис. 11. Параметры внутрипочечного кровотока на уровне МА и ДА

ранее Е.А.Шахновой (2005г) (табл.4). Табл. 4. Шкала степени ишемии

Анализ

почечного

режиме

состояния кровотока в цветового

допплеровского картирования (ЦДК) при оптимальных значениях скоростных показателей ни у одного пациента с тромбофилиями не выявил нормального кровотока в соответствии со шкалой ишемии, предложенной

Выраженность ишемии УЗДГ картина

0 Нормальный кровоток Нормальный внутрипочечный кровоток

1 Умеренная ишемия Обеднение внутрипочечного кровотока,снижение скоростных показателей в дуговых и междолевых артериях при нормальных параметрах в сегментарных

2 Выраженная ишемия Внутрипочечный кровоток прослеживается только до междолевых артерий

Все они имели признаки ишемии почек, при этом, умеренная и выраженная ишемия были выявлены практически с равной частотой у пациентов с СС и группы сравнения (табл.5)

Табл.5. Выраженность почечной ишемии у больных с тромбофилиями и здоровых лиц

Группа, (п) (О)Нормальный кровоток (1)У меренная ишемия (2)Выражеиная ишемия

п(%) П(%) п(%)

1 Синдром Снедцона (п =29) 0 62% 38%

2 Группа сравнения(п =42) 0 69% 31%

3 Здоровые(п =20) 100% 0 0

Выраженность ишемии обратно коррелировала с СКФ (г=-0,4, р=0,03) и прямо -с уровнем креатинина (1=0,4, р=0,04). Выявлена связь между величиной ПУ и

степенью ишемии (г=0,3, р=0,09), что позволяет предполагать ишемический генез ПУ у пациентов с ТМА.

У 17 % пациентов с СС и того же числа больных из группы сравнения выявлены инфаркты почек, прямо свидетельствующие о тромбозе внутрипочечных артерий.

Практически у всех больных с СС и группы сравнения была выявлена мозаичность кровотока на уровне МА и ДА. Она проявлялась чередованием нормальных, низко и высоко-резистивных форм спектров и

выраженными колебаниями индекса резистивности в различных

исследуемых точках на одном и том же сосудистом уровне. Здоровым людям колебания индекса

резистивности не свойственны (рис.12). Рис.12. Различные спектры кровотока в диетальном почечном русле

По-видимому, мозаичное снижение Ы в дистальном почечном сосудистом русле свидетельствует о чередовании зон ишемии и нормально кровоснабжаемых участков коры и отражает очаговый характер ишемического процесса. У 14% больных с СС и 14% пациентов из групп сравнения, длительность заболевания у которых превышала 10 лет, были выявлены крупные артерио-венозные фистулы на уровне МА. У 10% больных с СС и 11% пациентов из групп сравнения обнаружен асимметричный характер почечного кровотока в режиме ЦДК: при довольно выраженном обеднении кровотока правой почки, в левой почке сосудистыи рисунок был практически

шрма и-ный сГЕ«йр

<ф1Ср)Ш

речнетшшый спеьггр

неизмененным. У всех этих пациентов слева были обнаружены спленоренальные анастомозы со сбросом крови из бассейна селезеночной артерии в бассейн левой почечной артерии, что, по-видимому, объясняет причины такой асимметрии. Этот феномен наряду с артерио-венозным шунтированием мы рассматриваем как компенсаторную реакцию организма, обеспечивающую нормальную функцию почек в условиях ишемии. Полученные данные позволили разработать диагностические критерии для УЗ-верификации окклюзивного поражения внутрипочечных сосудов при почечной ТМА любого генеза, в т.ч. при СС (табл.6). Основным диагностическим критерием, достаточным для установки диагноза является инфаркт почки. Наиболее часто встречающиеся УЗ-феномены можно рассматривать как «большие» критерии, редкие феномены -как «малые». Сочетание двух «больших» критериев или одного «большого» и одного «малого» указывают на высокую вероятность ТМА. Табл.6. УЗДГ■ критерии диагностики ТМА

Основной критерий

1 | инфаркт почки

«Большие» критерии

1 снижение скоростных показателей кровотока в дуговых и междолевых артериях

2 обеднение дистального почечного кровотока в режиме ЦДК

3 мозаичное снижение индекса резистивности в дистальном почечном сосудистом русле, чередование низкорезистивных форм и нормальных спектров

4 Диффузное снижение индекса резистивности на уровне МА и ДА

«Малые» критерии

1 артериовенозные внугрипочечные шунты

2 спленоренальные анастомозы

Анализ глазных проявлений СС

У 18 пациентов (12 больных с СС и 6 пациентов с первичным АФС из группы сравнения) наряду с исследованием почечной гемодинамики, была также исследована гемодинамика в сосудах глаза - в более крупной глазной и более мелкой центральной артерии сетчатки (ЦАС) с помощью ЦДК. У больных с СС и группы сравнения было выявлено двустороннее снижение кровотока в глазной и ЦАС, более выраженное в последней (рис.13). Кроме того, у трети больных с СС не удалось зафиксировать диастолическую

скорость в ЦАС (рис.14). Такой же феномен мы отметили при исследовании внутрипочечной гемодинамики в дуговых артериях почек.

Центральная артерия сетчатки

1,6/1

Глазная артерия

Урэ, м/с

Рис.13 Параметры кровотока о глазной и ЦАС

Сопоставление параметров кровотока в дуговых артериях почки и ЦАС выявило прямую достоверную связь между ними (г=0,4, р=0,04), что дает основания обсуждать общность гемодинамических нарушений в сосудах малого калибра разных органов. Наши данные подтверждают системный характер

микроангиопатического процесса при СС и позволяют предположить, что сочетание поражения почек и головного мозга при тромбофилиях, как приобретенных (АФС), так и наследственных, по-видимому, можно рассматривать как закономерность.

Рис.14.Кровоток в ЦАС у пациента с СС

Рис.15. Взаимосвязь основных клинических проявлений при СС

больных с СС. Оказалось, что они более чем на 3 года опережали первое НМК, однако развивались после появления локального ливедо (рис.16).

По-видимому, почечную ТМА (рис.17) в рамках

тромбофилии, независимо от ее генеза, можно

Результаты исследования

свидетельствуют о существовании «церебро-ренальной» связи у больных с поражением сосудов малого калибра при тромбофилиях (рис. 15). Правомерность такого предположения подтверждена

анализом ранних клинических признаков поражения почек у

о <ч

= £

0 О. СХ

Первые признаки поражения почек

ср.возр.31,5 ±11,6

Появление ливедо

ср.возр.29,3 ±11,7

Р-0,4

Р=0,1

Первые нарушения мозгового кровообращения

ср.возр. 35,6 ±10,0

Р=0,04

Рис.16. Анализ сроков появления признаков СС

рассматривать как начальное проявление генерализованного

микроангиопатического процесса, в который последовательно и постепенно вовлекается

микроциркуляторное русло ряда жизненно важных органов. Клинически манифестный СС-завершающий этап этого процесса

Рис.17. Структура Синдрома Снеддона

Выводы

1. У всех больных с синдромом Снеддона выявлены признаки поражения почек, представленные артериальной гипертензией у 85% пациентов, нарушением функции почек - у 67% и мочевым синдромом - у 57% больных. В основе нефропатии при синдроме Снеддона лежит тромботическая микроангиопатия, ассоциированная у большинства (90%) больных с антифосфолипидным синдромом и у 10% - с наследственной тромбофилией (мультигенная форма).

2. У больных с синдромом Снеддона точность оценки СКФ с помощью пробы Реберга и расчётной по формуле МБЯТ) сопоставима с референсным методом радиоизотопной нефросцинтиграфии, в то время как СКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта, демонстрировала завышенные значения.

3. Выявленные методом ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) у 100% больных с ТМА, независимо от ее причины (АФС, наследственная тромбофилия) нарушения внутрипочечной гемодинамики, свидетельствующие об ишемическом характере процесса, представлены снижением скоростных показателей и обеднением коркового кровотока у всех больных, инфарктами почек - у 17% из них. Мозаичное снижение индекса резистивности и чередование форм спектров кровотока на уровне междолевых (у 94 % больных) и дуговых (78 % больных) артерий отражает очаговый характер внутрипочечной ишемии.

4. Обнаруженные у части больных с ТМА сплено-ренальные шунты и артерио-венозные фистулы на уровне междолевых артерий, коррелирующие с длительностью нефропатии (г=0,6), можно рассматривать как локальную компенсаторную реакцию, направленную на обеспечение перфузии почек в условиях развивающейся ишемии.

5. При УЗДГ сосудов орбиты у больных с синдромом Снеддона выявлено снижение скорости кровотока в центральной артерии сетчатки, коррелирующее с

аналогичным показателем в дуговых артериях почки (г=0,4), что указывает на единый характер поражения сосудов микроциркуляторного русла у больных с тромбофилиями.

6. У больных с синдромом Снеддона поражение почек развивалось практически одновременно с сетчатым ливедо (в возрасте 31,5 ±11,6 лет и 29,3 ±11,7 лет, соответственно) и на 3 года опережало развитие первых нарушений мозгового кровообращения (в возрасте 35,6 ± 10,0 лет), что дает основания рассматривать синдром Снеддона как финальную фазу генерализации микроангиопатического процесса при системном заболевании с преимущественным поражением сосудов микроциркуляторного русла, обусловленным приобретенной (АФС) или наследственной формами тромбофилии.

Практические рекомендации

1. Всем больным с ливедо независимо от наличия нарушений мозгового кровообращения в анамнезе и тромбозов иных локализаций показано определение СКФ либо с помощью пробы Реберга-Тареева, либо по формуле MDRD

2. Всем больным с СС независимо от наличия или отсутствия мочевого синдрома показано определение СКФ в пробе Реберга-Тареева

3. Больным с генетическими или приобретенными формами тромбофилии, особенно при наличии поражения МЦР, показано проведение УЗДГ почечных сосудов, являющейся высокоинформативным и неинвазивным методом диагностики почечной ТМА независимо от ее генеза.

4. Предложенные критерии диагностики почечной ТМА позволяют своевременно диагностировать поражение МЦР почек особенно у больных с тяжелой неврологической симптоматикой, тромбоцитопенией или находящихся на антикоагулянтной терапии, которым невозможно выполнение нефробиопсии из-за соматического состояния.

5. Пациентам с СС показано наблюдение у нефролога.

По теме диссертации опубликовано 7 работ

1. Кирсанова Т.В.,Козловская H.JL, Кушнир В.В., Шахнова Е.А., Платова E.H., Садовников В.И, Беляева Л.Е. Ультразвуковая допплерография почечных сосудов в диагностике поражения почек при тромботических микроангиопатиях. Нефрология и диализ 2008; 10 (3-4): 219-225

2. Козловская H.JL, Боброва J1.A., Кирсанова Т.В., Шахнова Е.А., Шилов Е.М. Ультразвуковая допплерография внутрипочечного сосудистого русла как метод диагностики тромботической микроангиопатии при первичном антифосфолипидном синдроме. Сборник статей под ред. Акад.РАМН, проф. Н.А.Мухина «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» М.2008,с.129-138

3. Кирсанова Т.В., Козловская Н.Л., Платова E.H., Беляева Л.Е., Калашникова Л.А. Ультразвуковая допплерография (УЗДГ) в оценке особенностей внутрипочечного кровотока при нефропатии, ассоциированной с антифосфолипидным синдромом Сборник тезисов конференции молодых ученых, посвященной 250 летию ММА 2008, с. 192.

4. Кирсанова Т.В., Козловская Н.Л., Калашникова Л.А., Смирнова Т.В., Рощупкина C.B., Хафизова Е.Ю. Особенности поражения почек у больного с синдромом Снеддона. Терапевтический архив 2009; 8: 73-77.

5. Кирсанова Т.В., Козловская Н.Л., Калашникова Л.А., В.И. Садовников, Платова E.H. Почечная тромботическая микроангиопатия у больных с синдромом Снеддона. Материалы всероссийского конгресса нефрологов, Санкт -Петербург, 29 сентября-1 октября 2009. Приложение к журналу «Нефрология», СПбГМУ, «Левша»2009, с.66.

6. Kirsanova Т., Kozlovskaya N., Platova Е., Sadovnikov V., Kalashnikova L. Features of intrarenal blood flow in patients with PAPS-nephropathy Abstracts of 7th European lupus meeting, Amsterdam, The Netherlands, May 7-10,2008, p.477.

7. Kirsanova T., Kozlovskaya N., Platova E., Sadovnikov V.,Belyaeva L.

Evaluation of intrarenal blood flow in patients with PAPS-nephropathy. Abstracts of

XLVIERA-EDTA Congress, Stockholm, Sweden, May 10-13,2008, p. 432.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

AT - Артериальная гипертония

АД - Артериальное давление

АФА- Антифософлипидные антитела

АФС - Антифосфолипидный синдром

АФСН - АФС-ассоциированная нефропатия

ГУС - Гемолитико-уремический синдром

ДА - Дуговая артерия

ДАД - Диастолическое артериальное давление

МЦР - микроциркуляторное русло

MA - Междолевая артерия

НМК - Нарушение мозгового кровообращения

ПАФС - Первичный антифосфолипидный синдром

ПУ - Протеинурия

САД - Систолическое артериальное давление

СКФ - Скорость клубочковой фильтрации

СС - Синдром Снеддона

СПУ - Суточная протеинурия

ТМА - Тромботическая микроангиопатия

УЗДГ- Ультразвуковая допплерография

ЦАС- Центральная артерия сетчатки

ЦДК -цветовое допплеровское картирование

ЦНС - Центральная нервная система

Подписано в печать: 12.11.09

Объем: 1,0 усл. печ. л. Тираж: 50 экз. Заказ № 876 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского, 39 (495) 363-78-90; www.reglet.rn

Оглавление диссертации Кирсанова, Татьяна Валерьевна :: 2010 :: Москва

Список сокращений

Введение

I. Обзор литературы

1.1.История изучения синдрома Снеддона

1.1.1 .Первые описания заболевания

1.1.2 Синдром Снеддона и антитела к фосфолипидам

1.1.3 .Эпидемиологические данные

1.2.0рганные поражения при СС.

1.2.1 .Поражение центральной нервной системы

1.2.2.Глазные проявления СС

1.2.3.Поражение кожи

1.2.4.Поражение сердца

1.2.5. Акушерская патология при СС

1,2.6.Венозные тромбозы

1.2.7.Гематологические проявления СС

1.2.8. Отличительные особенности клинических проявлений СС от прочих случаев АФС

1.3.Поражение почек при СС

1.3.1 Морфологические изменения ткани почки при СС

1.3.2.Клинические проявления поражения почек при СС

1.3.3. Исследование внутрипочечного кровотока

Введение диссертации по теме "Нефрология", Кирсанова, Татьяна Валерьевна, автореферат

Список сокращений, используемых в работе

АГ — Артериальная гипертензия

АД — Артериальное давление

АКЛ — Антитела к кардиолипину

АТШ — Антитромбин III

АФА — Антифосфолипидные антитела

АФС — Антифосфолипидный синдром

АФСН — АФС-нефропатия

АЧТВ — Активированное частичное тромбопластиновое время

В А» — Волчаночный антикоагулянт

ВАФС — Вторичный антифосфолипидный синдром

ГА — Глазная артерия

ГУ — Гематурия

ДА — Дуговые артерии

ДАД — Диастолическое артериальное давление

ИБС — Ишемическая болезнь сердца

КАФС — Катастрофический антифосфолипидный синдром

МА — Междолевые артерии

MHO — Международное нормализованное отношение

МЦР — Микроциркуляторное русло нмг — Низкомолекулярный гепарин нмк — Нарушение мозгового кровообращения

НС — Нефротический синдром онмк — Острое нарушение мозгового кровообращения

ИАФС — Первичный, антифосфолипидный синдром пнз — Преходящие нарушения зрения пнмк — Преходящее нарушение мозгового кровообращения

ПУ — Протеинурия

РААС — Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

РКФМ — Растворимые комплексы фибрин-мономера

СА — Сегментарные артерии

САД. — Систолическое артериальное давление

СКВ Системная красная волчанка

СКр — Креатинин крови

СКФ — Скорость клубочковой фильтрации

СН — Сердечная недостаточность сс — Синдром Снеддона

ТМА — Тромботическая микроангиопатия

УЗДГ — Ультразвуковая допплерография хгн — Хронический- гломерулонефрит хпн — Хроническая почечная недостаточность

ЦАС — Центральная артерия сетчатки

ЦДК — Цветовое допплеровское картирование цнс — Центральная нервная система.

ЭУ — Эритроцитурия

AF — Amaurosis fugax

02-ГП-1 — (32-гликопротеин-1

Vps — Систолическая скорость кровотока

Ved — Диастолическая скорость кровотока

RI — Индекс резистивности

Актуальность темы

Возможность поражения почек при СС до настоящего времени недооценивалась. Однако, развитие артериальной гипертонии (АГ) преимущественно диастолического типа у большинства больных с этой патологией позволяет обсуждать вклад возможного поражения почечных сосудов в формирование АГ. Несмотря' на имеющиеся описания поражения почек у отдельных больных с СС и высокую частоту нефропатии, достигающую в малых сериях наблюдений 50 % [F. Macario et al., 1997, Л.А. Калашникова; 2003], до настоящего времени отсутствуют серьезные исследования по изучению характера и особенностей течения поражения почек при СС, не разработаны методы его диагностики и подходы к лечению.

С момента обнаружения у большинства пациентов с СС антифосфолипидных антител (АФА) [Jli А.Калашникова, 1988] эту патологию рассматривают как вариант антифосфолипидного синдрома, (АФС). Принимая во внимание существование связи между микроангиопатическим поражением почек и АФА, можно предположить, что основу поражения почек при СС составляет АФС-ассоциированная нефропатия (АФСН), однако это не доказано. Наличие прямой связи между частотой АФСН и ишемического поражения головного мозга при АФС [Н.Л. Козловская, 2006] дает основание предполагать общность механизмов развития сосудистого поражения ЦНС и почек.

Изучить клинические проявления, характер течения и возможности диагностики поражения почек при СС. Задачи работы

У больных с СС:

1. Охарактеризовать особенности клинической картины нефропатии.

2. Сравнить информативность различных методов определения СКФ.

3. Оценить возможности ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) внутрипочечных сосудов как неинвазивного метода диагностики нефропатии.

Научная новизна

Впервые на большом клиническом материале (33 пациента с СС) изучены распространенность, характер поражения почек и клинические особенности нефропатии при СС, а также ее ранние клинические проявления, особенности течения у мужчин и женщин. На основании сравнительного анализа поражения почек у больных с СС, АФСН и хронической тромботической микроангиопатией (ТМА) в исходе перенесенного гемолитико-уремического синдрома (ГУС) установлено, что в основе нефропатии при СС лежит процесс тромбообразования в мелких внутрипочечных сосудах. Установлено, что оптимальным способом определения СКФ при ТМА-является проба Реберга и расчет по формуле MDRD.

Показано, что нефропатия у больных СС, как и при других почечных

ТМА, характеризуется изменениями почечной гемодинамики: обеднением коркового кровотока с уменьшением скоростных показателей, мозаичным снижением индекса резистивности и чередованием форм спектров, 6 свидетельствующими об ишемическом характере поражения почек, а также развитием компенсаторно-приспособительных реакций (сплено-ренального и артерио-венозного шунтирования).

На основании сопоставления внутрипочечной и внутриглазной гемодинамики установлена единая природа поражения сосудов микроциркуляторного русла (МЦР) глаз и почек при СС. Практическая значимость

I. Обзор литературы

Заключение диссертационного исследования на тему "Поражение почек при синдроме Снеддона"

Выводы

2. У больных с синдромом Снеддона точность оценки СКФ с помощью пробы Реберга и расчётной по формуле MDRD сопоставима с референсным методом радиоизотопной нефросцинтиграфии, в то время как СКФ, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта, демонстрировала завышенные значения.

3. Выявленные методом ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) у 100% больных с ТМА, независимо от ее причины (АФС, наследственная тромбофилия) нарушения внутрипочечной гемодинамики, свидетельствующие об ишемическом характере процесса; представлены снижением скоростных показателей и обеднением коркового-кровотока у всех больных, инфарктами почек - у 17% из них. Мозаичное снижение индекса резистивности и чередование форм спектров кровотока на уровне междолевых (у 94 % больных) и дуговых (78 % больных) артерий отражает очаговый характер внутрипочечной ишемии.

5. При УЗДГ сосудов орбиты у больных с синдромом Снеддона выявлено снижение скорости кровотока в центральной артерии сетчатки, коррелирующее с аналогичным показателем в дуговых артериях почки г=0,4), что указывает на единый характер поражения сосудов микроциркуляторного русла у больных с тромбофилиями. 6. У больных с синдромом Снеддона поражение почек развивалось практически одновременно с сетчатым ливедо (в возрасте 31,5 ±11,6 лет и 29,3 ±11,7 лет, соответственно) и на 3 года опережало развитие первых нарушений мозгового кровообращения (в возрасте 35,6 ± 10,0 лет), что дает основания рассматривать синдром Снеддона как финальную фазу генерализации микроангиопатического процесса при системном заболевании с преимущественным поражением сосудов микроциркуляторного русла, обусловленным приобретенной (АФС) или наследственной формами тромбофилии.

Практические рекомендации

2. Всем больным с СС независимо от наличия или отсутствия мочевого синдрома показано определение СКФ в пробе Реберга-Тареева.

3. Больным с генетическими или приобретенными формами тромбофилии, особенно при наличии поражения МЦР, показано проведение УЗДГ почечных сосудов.

4. Пациентам с СС показано наблюдение у нефролога.

5. Всем больным с почечной ТМА показано обследование у окулиста независимо от того, предъявляют они жалобы или нет.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Кирсанова, Татьяна Валерьевна

1. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Москва «Ньюдиамед» 2001 ;420с.

2. Гусева Н.Г Системная склеродермия и псевдосклеродермические синдромы М, Медицина, 1993; 129с.

3. Ермакова Н.А. Клиника, этиопатогенез и лечение ангиитов сетчатки. Автореферат дисс. докт.мед. наук. М. 2004; 388 с.

4. Ермакова Н.А., Алекберова З.С., Насонов E.JI. и др. Роль антифосфолипидных антител в окклюзии сосудов сетчатки при различных сосудистых заболеваниях глаза. Вестн.офтальмол. 2002.- № 2.- с. 29-32.

5. Калашникова Л.А. Синдром Снеддона артериопатия с преимущественным поражением мозга и кожи в виде ливедо. Клиника, диагностика, патогенез. Автор, диссерт. докт. мед.наук - М., 1990.

6. Калашникова Л.А. Нарушения мозгового кровообращения и другие неврологические проявления антифосфолипидного синдрома. Журнал невропатол. и психиатр, им. С.С.Корсакова.- 1997.- № 10. с. 65-73.

7. Калашникова Л.А. Неврология антифосфолипидного синдрома. М.: Медицина, 2003; 256 с.

8. Калашникова Л.А. Сосудистое поражение головного мозга у больных с livedo reticularis Клиническая медицина 1986; 9:48-53.

9. Калашникова Л.А., Ефремов Е.Е., Насонов Е.Л. Антитела к окисленному липопротеину низкой плотности и ишемические нарушения мозгового кровообращения в молодом возрасте. Тер.архив, 1998,3, 48-51.

10. И. Калашникова Л.А., Берковский А.Л. , Добрынина А.А. и соавт. Синдром Снеддона и VIII фактор свертывания крови. Клин.Мед. 2003(1); 81(9): 42-45.

11. Калашникова JI.А., Насонов ЕЛ., Александрова Е.Н. и др. Антитела к фосфолипидам и ишемические нарушения мозгового кровообращения в молодом возрасте. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсакова 1997; 6 : 59-65.

12. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. и др. Ишемические нарушения мозгового кровообращения и поражения клапанов сердца при первичном антифосфолипидном синдроме. Клин.мед, 1996;6:46-49.

13. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Баранов А.А., Александрова Е.Н. Синдром Снеддона и антиген фактора Виллебрандта. Клин.Мед., 1994(1); 72(3): 29-32.

14. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Борисенко В.В.и др. Синдром Снеддона: кардиальная патология и антифосфолипидные антитела. Клин. мед.Д990;6: 37-41.

15. Калашникова Л. А., Насонов Е.Л., Добрынина Л.А.,Гнездецкий В.В. Эпилептические припадки при антифосфолипидном синдроме. Неврол.журнал, 1999;5: 12-17.

16. Калашникова Л.А.,.Насонов Е.Л, Кушекбаева А.Е., Л.А.Грачева . Синдром Снеддона: связь с антителами к кардиолипину Клиническая медицина 1988; 10: 32-37.

17. Калашникова Л.А., Насонов Е.Л.,Стоянович Л.З. и др. Синдром Снеддона и первичный антифосфолипидный синдром. Тер.архив,1993,3,64-70.

18. Калашникова Л.А., Саложин К.В., Насонов Е.Л. и соавт. Антиэндотелиальные антитела при синдроме Снеддона. Тер.архив, 1996,№1; 68(1): 54-56.

19. Калашникова Л.А., Чапман И., Насонов Е.Л. и соавт. Синдром Снеддона: клинические и иммунологические данные. Клин. Мед., 1998 (1) 76(6): 34-38.

20. Калашникова Л.А., Ревенок Е.В., Кашина Е.М. Когнитивные нарушения и деменция при синдроме Снеддона. Материалы 2ой Российской конференции. Кн. Болезнь Альцгеймера и старение:от нейробиологии к терапии. 18-20 сентября 1999г.,147-148.

21. Квятковский Е.А., Квятковская Т. А. Ультрасонография и допплерография в диагностике заболеваний почек.-Днепропетровск .-Новая идеология,2005.-с.318.

22. Козловская Н.Л.Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом: клинико-морфологическая характеристика, диагностика, лечение. Автореферат диссерт. доктора мед.наук-М., 2006.

23. Козловская H.JI. Тромбофилические состояния. Клин, фармакология и терапия 2003; 1: 74-80.

24. Козловская H.JL, Тареева И.Е., Камышова Е.С., и соавт. Поражение почек при первичиом антифосфолипидном синдроме. Тер. арх. 2001; 6: 25-33.

25. Козловская H.JL, Шахнова Е.А., Кушнир В.В., Шилов Е. М. Низкомолекулярные гепарины в лечении АФС-ассоциированной нефропатии при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме.Терапевтический архив 2004; 9: 35-40.

26. Козловская H.JL, Шилов Е.М., Метелева Н.А. и др. Клинико-морфологические особенности нефропатии при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме. Терапевт.архив 2007; №6: 16-25.

27. Козловская H.JL, Шилов Е.М., Метелева Н.А., Шахнова Е.А. Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом: новая форма тромботического микрососудистого поражения почек. Materia Medica 2003; 1: 15-23.

28. Кутырина И.М., Швецов М.Ю., Мартынов С.А.; Ишемическая нефропатия; 2003;Нефрология и диализ, Том 5, № 2: 56-62.

29. Ложникова С.М., Сахарова А.В., Калашникова Л.А., Людковская И.Г. Морфологические изменения в коже и поверхностных височных артерий при синдроме Снедцона.Арх.патол.1991 ;1:47г52.

30. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. М.: Руссо.-2000,с.348.

31. Мартынов С.А., Швецов М.Ю., Кутырина И.М., и соавт. Роль ультразвуковой допплерографии с использованием острой фармакологической пробы с каптоприлом в оценке почечной гемодинамики при хроническом гломерулонефрите. Тер. архив. 2003; 6:41-46.

32. Метелева Н.А. Поражение почек при первичном антифосфолипидном синдроме. Автореферат диссертации канд. мед.наук-М., 2004.

33. Мухин Н.А., Лысенко Л.В., Козловская Н.Л., и соавт. Поражение почек при антифосфолипидном синдроме. Врач 2002; 6: 13-18.

34. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Кобалава Ж.Д., Моисеев B.C., Фомин В.В.; Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек;Тер.арх. 2004; 6; 39-46 •

35. Насникова И.Ю., Харлап С.И., Круглова Е.В. Пространственная ультразвуковая диагностика заболеваний глаза и орбиты. М.: издательство РАМН.- 2004.- 176 с.

36. Насонов Е.Л., Алекберова З.С., Калашникова Л.А. и др. Антифосфолипидный синдром (синдром Hughes): 10 лет изучения в России. Клин, мед.- 1998.- № 2.- с.4-11.

37. Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром. М.: Литера.- 2004.- 440с.

38. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкин Н.П. и др. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). М.: Ярославль.- 1995.

39. Наточин Ю.В. Основы физиологии почек.М:, Медицина 1982: 15-30,

40. Ольхова Е.Б. Ультразвуковое исследование почек при гемолитико-уремическом синдроме у детей. Нефрология и диализ, 2001;3(1): 61-66

41. Ольхова Е.Б. Эхографическая оценка почек при рефлюкс-нефропатии у детей. Детская хирургия 1999;5:27-31

42. Пытель А.Я. Лоханочно-почечные рефлюксы и их клиническое значение. М., Медгиз. 1959:274

43. Пытель А.Я., Погорелко И.П. Основы практической урологии. УзССР "Медицина" 1969.

44. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагноз и принципы терапии. Consilium Medicum 2002; 4(8): 408-415

45. Сандриков В.А., Садовников В.И. Клиническая физиология трансплантированной почки. М., МАИК «Наука/Интерпериодика»2001:14

46. Смирнова Т.В. Глазные проявления антифосфолипидного синдрома. Автореф. диссерт. канд.мед. наук.М.2008

47. Смирнова Т.В., Козловская H.JL, Киселева Т.Н. и соавт. Передняя ишемичекская нейропатия, ассоциированная с антифосфолипидным синдромом. Вестник офтальмологии, 2006 (6): 46-47,

48. Ходасевич Л.С., Чуркин H.JI. Морфология почек при гемолитико-уремическом синдроме.Архив патологии 1988;11: 54-60,

49. Шахнова Е.А. Влияние антикоагулянтной терапии на функциональное состояние почек и внутрипочечный кровоток у пациентов с нефропатией при антифосфолипидном синдроме Автореф. диссерт. канд.мед. наук -М., 2004

50. Шилов Е.М., Козловская H.JL, Метелева Н.А. . Клинические проявления нефропатии, связанной с антифосфолипидным синдромом, при первичном антифософлипидном синдроме. Терапевт.архив 2003; №6: 22-27,.

51. Янушкевич Т.Н., Неверов Н.И., Калашникова JI.A., Семенкова Е.Н. Синдром Снеддона и поражение почек. В кн. «Редкие заболевания в нефрологической клинике: Сборник научн. трудов. Харьков, 1987: с. 12-15

52. Akiguchi I., Tomimoto Н., Kinoshita М et al Effects of antithrombin on Binswanger's disease with antiphospholipid antibody syndrome.Neurology, Jan 1999; 52: 398.

53. Alarcon-Segovia D and Cabral AR The anti-phospholipid antibody syndrome: clinical and serological aspects.Baillieres Best Pract Res Clin Rheumatol, Mar 2000; 14(1): 139-50.

54. Alarcon-Segovia D, Perez-Vazquez ME, Villa AR, Drenkard C, Preliminary classification criteria for the antiphospholipid syndrome within systemic lupus erythematosus.Semin Arthritis Rheum, Apr 1992; 21(5): 275-86.

55. Alarcon-Segovia D.Clinical manifestations of the antiphospholipid syndrome.J Rheumatol, Nov 1992; 19(11): 1778-81.

56. Amigo M.-C., Garcia-Torres R., Robles M., Bochiccio T. and Reyes P.A. Renal involvement in primary antiphospholipid syndrome. J. Rheumatol. 1992; 19: 1181-1185.

57. Antoine JC, Michel D, Gamier P et al.Sneddon syndrome: 9 cases. Rev Neurol (Paris), Jun 1994; 150(6-7): 435-43, PuisieuxF., Groote P, Millaire A et al Sneddon syndrome and mitral valve disease,Ann Cardiol Angeiol (Paris), Feb 1996; 45(2): 64-7.

58. Antoine JC, Michel D, Gamier P, Genin С .Rheumatic heart disease and Sneddon's syndrome. Stroke, Mar 1994; 25: 689 691.

59. Aquade P. J, Ferrandiz C., Ferrer Roca O. and Ingelmo M.Livedo reticularis and cerebro-vascular accidents Med Cutan Ibero Lat Am, 1975( January 1); 3(4): 257-65.

60. Asherson R.A., Cervera R., Piette J. et al. Catastrophic antiphospholipid syndrome.Clues to the pathogenesis from a series of 80 patients. Medicine 2001; 80: 355377.

61. Asherson R.A., Cervera R. Microvascular and microangiopathic antipospholipid-associated syndromes ("MAPS") semanric or antisemantic? Autoimmun Rev. 2008; 7:164167.

62. Asherson R. A., Cervera R Catastrophic antiphospholipid syndrome.Curr Opin Hematol, Sep 2000; 7(5): 325-329.

63. Asherson R.A., Khamashta M.A., Gil A. et al. Cerebrovascular and neurological disease and antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus, lupus-like disease and the primary antiphospholipid syndrome. Amer. J. Med. 1989; 86: 391-399.

64. Asherson R. A., Pierangeli S., Cervera R. Microangiopathic antipospholipid-associated syndromes revisited new concepts relating to antipospholipid antibodies and syndromes. Journ.Rheumatol. 2007;34:1793-1795:

65. Asherson R. A., Noble GE, Hughes GR Hypertension, renal artery stenosis and the "primary" antiphospholipid syndrome.J Rheumatol, Sep 1991; 18(9): 1413-5.

66. Ayoub N., Esposito G., Barete S. et al. Protein С Deficiency in Antiphospholipid-Negativc Sneddon's Syndrome. Stroke, Jun 2004; 35: 1329 1332.

67. Aziz A., Conway M.D., Robertson H.J. et al. Acute optic neuropathy and transverse myelopathy in patients with antiphospholipid syndrome: favorable outcome after treatment with anticoagulants and glucocorticoids. Lupus. 2000; 9(4): 307-310.

68. Aznar J, Villa P, Yaya R et al Sneddon's syndrome and antiphospholipid antibodies.Thromb Res, Mar 1993; 69(6): 555-60.

69. Baleva, M., Chauchev A., Dikova C. et al. Sneddon's syndrome: echocardiographic, neurological, and immunologic findings. Stroke, Jul 1995; 26(7): 1303-4.

70. Barbut D., Borer J.S., Wallerson D. et al. Anticardiolipin antibody and stroke: possible relationof valvular heart disease and embolic events. Cardiology. 1981; 79: 99-109.

71. Besbas N.,Karpman D., Landau D. et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders. Kidney Int.2006;70: 423-431.

72. Besnier R, Frances С , Ankri A. et al. Factor V Leiden mutation in Sneddon syndrome. Lupus, 2003:Vol. 12(N.5); 406-408.

73. Blecic S., Bogousslavsky J. General management of patients with ischaemic stroke: clinical features and epidemiology. Curr Opin Neurol, Feb 1995; 8(1): 30-7.

74. Bolayir E, Kececi H, Akyol M et al. Sneddon's syndrome and antithrombin III. J Dermatol 1999 Aug;26(8):532-4.

75. Boiling J.P., Brown J.C. The antiphospholipid antibody syndrome. Curr. Opin. Ophthalmol. 2000; 11(3): 211-213.

76. Bowie E.J., Thompson J.H., Pascuzzi C.A, Owen C.A. Thrombosis in systemic lupus erythematosus despite circulating lupus anticoagulant. J.Lab.Clin.Med.l963;62:416-430.

77. Branch D.W. , Silver R.M. Criteria for antiphospholipid syndrome: early pregnancy loss, fetal loss, or recurrent pregnancy loss? Lupus, Oct 1996; 5(5): 409-13.

78. Branch D.W., Silver R.M., Blackwell J.L. et al. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome: an update of the Utah experience. Obstet Gynecol, Oct 1992; 80(4): 614-20.

79. Brenner В., Blumenfeld Z., Markiewicz W., Reisner S. Cardiac involvement in patients with primary antiphospholipid syndrome. J.Am. Coll.Cardiol.1991;18: 931-936.

80. Brey R., Hart, R., Sherman D. et al. Antiphospholipid antibodies and cerebral ischemia in young people. Neurology. 1990; 40: 1190-1196.

81. Briley D.P., Coull B.M., Goodnight S.H. Neurological disease associated with antiphospholipid antibodies. Ann. Neurol. 1989; 25: 221-227.

82. Bruyn R.P. Sneddon's syndrome.Acta Neurol Scand, November 1, 1991; 84(5): 460

83. Bruyn R.P, Veen J.P, Donker AJ et al. Sneddon's syndrome. Case report and literature review.J Neurol Sci, Jul 1987; 79(3): 243-53.

84. Cabral AR, Amigo MC, Cabiedes J, Alarcon-Segovia D The antiphospholipid/cofactor syndromes: a primary variant with antibodies to beta 2-glycoprotein-I but no antibodies detectable in standard antiphospholipid assays.Am J Med, Nov 1996; 101(5): 472-81.

85. Cacciapaglia F, Vadacca M, Coppolino G, et al. Spontaneous splenorenal shunt in a patient with antiphospholipid syndrome: the first case reported Lupus, Jan 2007; 16: 56 58.

86. Cacoub P, Wechsler B, Piette JC et al.Malignant hypertension in antiphospholipid syndrome without overt lupus nephritis.Clin Exp Rheumatol, Sep 1993; 11(5): 479-85.

87. Castanon C., Amigo M.C., Banales J.L. et al. Ocular vasoocclusive disease in primary antiphospholipid syndrome. Ophthalmology. 1995; 102(2): 256-262.

88. Champion R., Rook A.Livedo reticularis.Proc R Soc Med, 1960 (November 1); 53: 961-2.

89. Chancellor A., Cull R., Kilpatrick D. Neurological disease associated with anticardiolipin antibodies in patients without lupus erythematosus: clinical and immunological features. J. Nuerol. 1991; 238: 401-407.

90. Chartash E.K, Lans DM, Paget SA, et al Aortic insufficiency and mitral regurgitation in patients with systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome.Am J Med, Apr 1989; 86(4): 407-12.

91. Church R. Reticular livedo with cerebrovascular lesions Br J Dermatol, Apr 1962; 74: 156-7.i

92. Conley C., Hartman R.A hemorrhagic disorder caused by Circulating anticoagulant in patients with disseminated lupus erythematosus.J.Clin.Invest. 1952;31:621-622.

93. Daugas E., Nochy D., Thi Huong, et al. Antiphospholipid syndrome nephropathy in systemic lupus erythematosus. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13: 42-52.

94. Dikova Ch, Kolarov G, M Baleva, К Nikolov Spontaneous abortions in Sneddon's syndrome. Akush Ginekol (Sofiia), Jan 2000; 39(2): 24-5.

95. Donnet A, Khalil R, Terrier et al Cerebral infarction, livedo reticularis, and familial deficiency in antithrombin-III. Stroke, Apr 1992; 23: 611 612.

96. Eiser A.R., Katz S.M., Swartz C. Reversible nephrotic range proteinuria with renal, artery stenosis: a clinical example of rennin-associated proteinuria. Nephron. 1982; 30: 374376.

97. Fetoni V., Berti E., Cecca E. et al Sneddon's syndrome: clinical and immunohistochemical findings.Clin Neurol Neurosurg, November 1, 1994; 96(4): 310-3.

98. Frances С, Papo T, Wechsler В et al Sneddon syndrome with or without antiphospholipid antibodies. A comparative study in 46 patients.Medicine (Baltimore), Jul 1999; 78(4): 209-19.

99. Frances C, Piette, JC, Viard JP, and Tourbah AAnti-beta 2-glycoprotein I antibodies in Sneddon's syndrome.Dermatology, Jan 1993; 186(4): 273.

100. Frances C, Piette JC. The mystery of Sneddon syndrome: relationship with antiphospholipid syndrome and systemic lupus erythematosus. J Autoimmun 2000 Sep; 15 (2): 139-43.

101. Frances С, Tonqueze M L, Salohzin KV et al Prevalence of anti-endothelial cell antibodies in patients with Sneddon's syndrome.J Am Acad Dermatol, Jul 1995; 33(1): 64-8.

102. Francois B, Moulin G, Assenat H, Jandot B.The kidney in systemic scleroderma. A report of 38 consecutive cases. Nephrologie, Jan 1982; 3(2): 85-91.

103. Galli M., Luciani D., Bertolini G., Barbui T. Anti-fc-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome Blood, Oct 2003; 102: 2717 2723.

104. Gantcheva M, Tsankov N. Livedo reticularis and cerebrovascular accidents (Sneddon's syndrome) as a clinical expression of antiphospholipid syndrome. J Eur Acad Dermatol Venereol 1999 Mar; 12(2): 157-60.

105. Garel L., Habib R., Babin C, et al. Hemolytic-uremic syndrome: diagnostic, prognostic value of ultrasound//Ann.Radiol. 1983. - V.26.- P. 169-174.

106. Geschwind D.H., FitzPatrick M., Mischel P.S., Cummings J.L. Sneddon's Syndrome Is a Thrombotic Vasculopathy: Neuropathologic and Neuroradiologic Evidence. Neurology, Mar 1995; 45: 557 560.

107. Giorgi D., Gabrieli C.B., Bonomo L. The clinical-ophthalmological spectrum of antiphospholipid syndrome. Ocul. Immun. Inflam. 1998; 6(4): 269-273.

108. Giorgi D., David V., Afeltre A. et al. Transient visual symptomus in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome. Ocul. Immun. Inflam. 2001; 9: 49-57.

109. Goforth RL, Rennke H, Sethi S. Renal vascular sclerosis is associated with inherited thrombophilias. Kidney Int.2006;70:743-750.

110. Grattan C.E., Burton J.L Antiphospholipid syndrome and cutaneous vasoocclusive disorders.Semin Dermatol, Sep 1991; 10(3): 152-9.

111. Grattan C.E., Burton JL, Boon AP Sneddon's syndrome (livedo reticularis and cerebral thrombosis) with livedo vasculitis and anticardiolipin antibodies.Br J Dermatol, Mar 1989; 120(3): 441-7,

112. Griffiths M.H., Papadaki L., Neild G.H.The renal pathology of primary antiphospholipid syndrome: a distinctive form of endothelial injury.QJM, Jul 2000; 93: 457 -467.

113. Hamidou MA, Moreau A, Jego P et al Captopril and aspirin in treatment of renal microangiopathy in primary antiphospholipid syndrome Am J Kidney Dis, Mar 1995; 25(3): 486-8.

114. Hess DC, Sheppard JC, Adams RJ Increased immunoglobulin binding to cerebral endothelium in patients with antiphospholipid antibodies. Stroke, Jul 1993; 24: 994 999.

115. Hughes G.R. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. BMJ 1983; 287: 1088-1089.

116. Hughes G.R., Harris E.N., Gharavi A.E. The anticardiolipin syndrome. J. Rheumatol. 1986; 13: 486-489.

117. Hughes G.R., Khamashta M. A. Seronegative antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2003; 62:1127.

118. Ihara M., Tanaka H., Nishimura Y. Primary antiphospholipid syndrome with recurrent transient ischemic attacks: report of a case and its successful treatment. Item. Med. 1998; 37(8): 704-707.

119. Kalashnikova L., Dobiynina, L Nassonov E. et al Sneddon's syndrome with antiphospholipid antibodies and primary antiphospholipid syndrome with cerebrovascular disease. Abstracts of Oral PresentationsLupus.2002; 11: 541-581.

120. Kalashnikova LA, Korczyn AD, Shavit S, et al.Antibodies to prothrombin in patients with Sneddon's syndrome. Neurology 1999 Jul 13;53(l):223-5.

121. Kaplan SD, Chartash EK, Pizzarello RA, Furie RA Cardiac manifestations of the antiphospholipid syndrome.Am Heart J, Nov 1992; 124(5): 1331-8.

122. Karim M Y, Alba P, Tungekar M F et al Hypertension as the presenting feature of the antiphospholipid syndrome. Lupus, Apr 2002; 11: 253 256.

123. Kenney P.I., Brinsko R.E., Patel D.V., Spitzer R.E., Farrar F.M. Sonography of the kidneys in hemolytic uremic syndrome. Invest. Radiol. 1986;21:547-550.

124. Khoo LA, Belli AM Superior mesenteric artery stenting for mesenteric ischaemia in Sneddon's syndrome. Br J Radiol 1999 Jun;72(858):607-9.

125. Kincaid-Smith P., Fairley K.F., Kloss M. Lupus anticoagulant associated with renal thrombotic microangiopathy and pregnancy-related renal failure. Q. J. Med. 1988; 69: 795815.

126. Kitchens CS Thrombotic storm: when thrombosis begets thrombosis.Ain J Med, Apr 1998; 104(4): 381-385.

127. Kleiner RC, Najarian LV, Schatten S et al. Vaso-occlusive retinopathy associated with antiphospholipid antibodies (lupus anticoagulant retinopathy).Ophthalmology, Jun 1989; 96(6): 896-904.

128. Kleinknecht D., Bobrie G., Meyer O., et al. Reccurent thrombosis and renal vascular disease in patient with lupus anticoagulant. Nephrol. Dial. Transplant. 1989; 4: 854-858.

129. Koupepidou P. Deltas C. Christofides T.C. et al. The MTHFR 677TT and 677CT/1298AC genotypes in Cypriot patients may be predisposing to hypertensive nephrosclerosis and chronic renal failure. Int Angiol. 2005 ; 24(3): 287-294.

130. Lecleire-Collet A., Milea D., Brasseur G. Optic neuropathy associated with primary antiphospholipid syndrome. J. Fr. Ophtalmol. 2005; 28(6): 646 651.

131. Legierse CM, Canninga-Van Dijk MR et al. Sneddon syndrome and the diagnostic value of skin biopsies Three young patients with intracerebral lesions and livedo racemosa. Eur J Dermatol. 2008 May-Jun;18(3):322-8.

132. Leo-Kottler В., Klein R., Berg P.A. et al. Ocular symptoms in association with antiphospholipid antibodies. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 1998; 236(9): 658-668.

133. Levey AS, Coresh J, Balk E, et al. National kidney foundation practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification, and stratification. Ann Intern Med (2003) 139:137-147.

134. Levine S, Branch DW,Rauch The Antiphospholipid Syndrome N. Engl. J. Med., Mar 2002; 346:752 763.

135. Levine S. , Langer S., Albers J., Welch K.M. Sneddon's syndrome: An antiphospholipid antibody syndrome? Neurology, May 1988; 38: 798.

136. Levine S., Brey R., Joseph C. et al. Risk of recurrent thromboembolic events in patients with focal cerebral ischemia and antiphospholipid antibodies. Stroke. 1992; 23: Suppl.I. p.29-32.

137. Levine S., Crofts J.W., Lesser R. et al. Visual symptoms associated with the presence of lupus anticoagulant. Ophthalmology. 1988; 95: 686-692.

138. Levine S., Deegan M.J., Futrell N. et al. Cerebrovascular and neurological disease associated with antiphospholipid antibodies: 48 cases. Neurology. 1990; 40: 1181-1189.

139. Levine S., Welch K.M.A. Cerebrovascular ischemia associated with lupus anticoagulant. Stroke. 1987; 18: 257-263.

140. Lousa M, Pardo A, Arnaiz-Villena A, Jimenez-Escrig A, Gobernado J. Histocompatibility class I and II antigens in extensive kindred with Sneddon's syndrome and related hypercoagulation disorders.Hum Immunol. 2007 Jan;68(l):26-9.

141. Lousa M, Sastre JL, Cancelas JA et al. Study of antiphospholipid antibodies in a patient with Sneddon's syndrome and her family.Stroke, May 1994; 25: 1071 1074.

142. Lubach D , Stamm T Generalized racemose livedo and neurological lesions.Br J Dermatol, Apr 1983; 108(4): 501.

143. Luciani D., Bertolini G., Barbui T. Anti-P2-glycoprotein I, antiprothrombin antibodies, and the risk of thrombosis in the antiphospholipid syndrome Blood, Oct 2003; 102:2717-2723.

144. Macario F, Macario MC, Ferro A et al Sneddon's syndrome: a vascular systemic disease with kidney involvement?Nephron, January 1,1997; 75(1): 94-7.

145. Makanjuola A.D., Scoble J.E. Ischaemic nephropathy is the diagnosis excluded by heavy proteinuria? Nephrol Dial Transplant 1999; 14; 2795-2797.

146. Marcantoni C, Fogo AB. A perspective on arterionephrosclerosis: from pathology to potential pathogenesis. J Nephrol 2007; 20: 518-524.

147. Marinho JL, Piovesan EJ, Leite Neto MP et al Clinical, neurovascular and neuropathological features in Sneddon's syndrome. Arq Neuropsiquiatr. 2007 Jun;65(2B):390-5.

148. Marsch WC Muckelmann R Generalized racemose livedo with cerebrovascular lesions (Sneddon syndrome): an occlusive arteriolopathy due to proliferation and migration of medial smooth muscle cells. Br J Dermatol, Jun 1985; 112(6): 703-8.

149. Marsch WC Muckelmann R., Hautkr Z. Livedo racemosa generalisata. Clinical aspects and histopathology of obliterating arteriolopathy with CNS involvement, Jun 1985; 60(11): 873-4.

150. Martin A. Adson, Jonathan A. van Heerden, and Duane M. Ilstrup The Distal Splenorenal Shunt. Arch Surg, May 1984; 119: 609 614.

151. Matsuura E, Igarashi Y, Fujimoto M et al. Anticardiolipin cofactor(s) and differential diagnosis of autoimmune disease., Lancet, Jul 1990; 336(8708): 177-178.

152. Mayou S. С., Kovacs I. В., Ridler C. D., Kirby J.D.Hemostatic abnormalities in Sneddon's Syndrome.Angiology, Apr 1992; 43: 342 349.

153. McNeil HP, Simpson RJ, Chesterman CN, Krilis SA Anti-Phospholipid Antibodies are Directed Against a Complex Antigen that Includes a Lipid-Binding Inhibitor of Coagulation: ^-Glycoprotein I (Apolipoprotein H) PNAS, Jun 1990; 87: 4120 4124.

154. Meroni PL, Papa ND, Beltrami В et al Modulation of endothelial cell function by antiphospholipid antibodies.Lupus, Oct 1996; 5(5): 448-50.

155. Meroni PL, Raschi E, Camera M et al Endothelial activation by aPL: a potential pathogenetic mechanism for the clinical manifestations of the syndrome.J Autoimmun, Sep 2000; 15(2): 237-40.

156. Miller P.L., Rennke H.G., Meyer T.W. Hypertension and progressive glomerular injury caused by focal glomerular ischemia. Am. J. Renal Physiol. 1990; 259: F239-F245.

157. Mitra D., Jaffe E.A., Weksler B. et al Thrombotic Thrombocytopenic Purpura and Sporadic Hemolytic-Uremic Syndrome Plasmas Induce Apoptosis in Restricted Lineages of Human Microvascular Endothelial Cells Blood, Feb 1997; 89: 1224- 1234.

158. Montalban J., Codina A., Ordi J. et al. Antiphospholipid antibodies in cerebral ischemia. Stroke. 1991; 22: 750-753.

159. Morgan RJ, Feneley RC Renal vein thrombosis caused by primary antiphospholipid syndrome.Br J Urol, Dec 1994; 74(6): 807-8:

160. Moss K., Isenberg D. Comparison of renal disease severity and outcome in patients with primary antiphospholipid syndrome, antiphospholipid syndrome secondary to systemic lupus erythematosus (SLE) and SLE alone. J. Rheumatology 2001; 40: 863-867.

161. Murphy P.T., Rao P. Central retinal venous occlusion with co-existent thrombotic thrombocytopenic purpure and antiphospholipid syndrome. Br. J.Ophthalmol. 2003; 87(5): 658-659

162. Narbay G Sneddon's syndrome in a patient with homonymous hemianopia with macular sparing. Bull Soc Beige Ophtalmol 1996;263:103-7.

163. Neucini P., Baruffi C., Abbate R. et al. Lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in young adults with cerebral ischemia. Stroke. 1992; 23: 189-193.

164. Nochy D.s Daugas E., Droz D., et al. The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome. J. Am. Soc. Nephrol. 1999; 10: 507-518.

165. Nochy D., Daugas E., Thi Huong, et al. Kidney involvement in the antiphospholipid syndrome. J. Autoimmunity 2000; 15: 127-132.

166. Ohtani H, Imai H, Yasuda et al A combination of livedo racemosa, occlusion of cerebral blood vessels, and nephropathy: kidney involvement in Sneddon's syndrome.Am J Kidney Dis, September 1, 1995; 26(3): 511-5.

167. Ostuni P A, Lazzarin P, Pengo V, et al Renal artery thrombosis and hypertension in a 13 year old girl with antiphospholipid syndrome.Ann Rheum Dis, Mar 1990; 49: 184 187.

168. Pangborn M.C. A new serologically active phospholipids from beff heart.Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1941 ;48:44\84-486.

169. Papa N, Catelli L Raschi E„ Khamashta MA et al Endothelial cells as a target for antiphospholipid antibodies: role of anti-beta 2 glycoprotein I antibodies. Am J Reprod Immunol, Sep 1997; 38(3): 212-7.

170. Parmeggiani A, Posar A, De Giorgi LB Sneddon syndrome, arylsulfatase A pseudodeficiency and impairment of cerebral white matter. Brain Dev 2000 Sep;22(6):390-3.

171. Patriquin H.B. Doppler examination of the kidney in infants and childrens. Urol. Radiol. 1991; 12:220-227.

172. Patriquin H.B., 0, Regan S., Robitaille P., et al. Hemolytic-uremic syndrome :intrarenal arterial Doppler patterns as a useful guide to therapy.Radiology 1989; 172:625628.

173. Pettee A. D., Wasserman B. A., Adams N. L. Et al. Familial Sneddon's syndrome: Clinical, hematologic, and radiographic findings in two brothers.Neurology, Mar 1994; 44: 399.

174. Piette J.C. Venous vs arterial/arteriolar APS subsets. Lupus 2002; 11: 634.

175. Piette J.C., Cacoub P., Wehsler R. Renal manifestation of the APS.Semin.Arthr.Rheum., 1994; 23:357-366.

176. Piette J.C., Kleinknecht D., Bach J.-F. Renal manifestation in the antiphospholipid syndrome. In: Asherson R., Cervera R., Piette J.C., Schoenfeld Y. (eds.) The antiphospholipid syndrome. Boca Raton: CRC Press; 1996. 169-181.

177. Queffeulou G. Michel C. Vrtovsnik F. et al. Hyperhomocysteinemia, low folate status, homozygous C677T mutation of the methylene tetrahydrofolate reductase and renal arterial thrombosis. Clinl Nephrol. 2002; 57(2):158-162.

178. Quimby SR Perry HO Livedo reticularis and cerebrovascular accidents. J Am Acad Dermatol, October 1,1980; 3(4): 377-83.

179. Quinn M.P., Rainey A., Cairns K. Et al. The practical implications of using standardized estimation equations in calculating the prevalence of chronic kidney disease Nephrol. Dial. Transplant., Feb 2008; 23: 542 548.

180. Raife TJ, Lentz SR, Atkinson BS et al. Factor V Leiden: a genetic risk factor for thrombotic microangiopathy in patients with normal von Willebrand factor-cleaving protease activity. Blood 2002; 99:437-442.

181. Rand J.H.Molecular Pathogenesis of the Antiphospholipid SyndromeCirc. Res., Jan 2002; 90: 29-37.

182. Rebollo M , Berciano J . Idiopathic livedo reticularis and cerebrovascular accidents (Sneddon syndrome)Med Clin (Bare), Nov 1984; 83(15): 644-647.

183. Rebollo M, Val J. F. , Garijo F. et al . Livedo reticularis and cerebrovascular accidents (Sneddon syndrome) clinical, radiological and parhological features in eight cases. Brain, Dec 1983; 106: 965 979.

184. Rehany U. Kassif Y. Rumelt S. Sneddon's syndrome: Neuro-ophthalmologic manifestations in a possible autosomal recessive pattern Neurology, Oct 1998; 51: 1185 -1187.

185. Rein C.R., Kostant G.H. Lupus erythematosus: serological and chemical aspects. Arch.dermatol.syph.l950;61:893-903,Pangborn M.C. A new serologically active phospholipids from beff heart.Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1941 ;48:44\84-486.

186. Remondino G I, Mysler E, Pissano M N, Furattini M С et al A reversible bilateral renal artery stenosis in association with Antiphospholipid SyndromeLupus, Jan 2000; 9: 65 -67.

187. Remuzzi G., Ruggenenti P. The hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 1995:48;2-19.

188. Resnick V.F, Rifkin V.D. Ultrasonography of the urinary tract/Williams & Wilkins.-Baltimore. USA 1991:228-229.

189. Reyes E, ,Alarcon-Segovia D. Leg ulcers in the primary antiphospholipid syndrome. Report of a case with a peculiar proliferative small vessel vasculopathy.Clin Exp Rheumatol, Jan 1991; 9(1): 63-6.

190. Rosenberg R. D., Aird W. C.Vascular-Bed-Specific Hemostasis and Hypercoagulable StatesN. Engl. J. Med., May 1999; 340: 1555 1564.

191. Rumpl E, Neuhofer J, Pallua A et al Cerebrovascular lesions and livedo reticularis (Sneddon's syndrome)~a progressive cerebrovascular disorder?J Neurol, Jan 1985; 231(6): 324-30

192. Sangle S R, D'Cruz D P, Jan W et al Renal artery stenosis in the antiphospholipid (Hughes) syndrome and hypertensionAnn Rheum Dis, Oct 2003; 62: 999 1002.

193. Sanna G., Bertolaccini M. L., Cuadrado M. J., Khamashta M. A. and Hughes G. R. V.Central nervous system involvement in the antiphospholipid (Hughes) syndrome.Rheumato 1 ogy, Feb 2003; 42: 200 213.

194. Schellong SM, Weissenborn K, Niedermeyer J et al .Classification of Sneddon's syndrome. Vasa 1997 Aug;26(3):215-21.

195. Silverman MD, Manolopoulos VG, Unsworth BR, and Lelkes PI Tissue factor expression is differentially modulated by cyclic mechanical strain in various human endothelial cells.Blood Coagul Fibrinolysis, Apr 1996; 7(3): 281-8.

196. Sneddon I.B. Cerebro-vascular lesions and livedo reticularis. Br. J. Dermatol 1965; 77 (April 1): 180-185.

197. Stephens W. P., Ferguson I. T. Livedo reticularis and cerebro-vascular disease Postgrad. Med. J., Feb 1982; 58: 70 73.

198. Stevens JM, Hunt JE, Seymour AE et al.Sneddon's syndrome, anti-cardiolipin antibody and glomerular thrombosis.Clin Nephrol, January 1, 1994; 41(1): 18-22.

199. Stockhammer G, Felber SR, Zelger В et al. Sneddon's syndrome: diagnosis by skin biopsy and MRI in 17 patients. Stroke, May 1993; 24: 685 690.

200. Toschi V., Motta A., Castelli C. High Prevalence of Antiphosphatidylinositol Antibodies in Young Patients With Cerebral Ischemia of Undetermined Cause Stroke, Sep 1998;29:1759- 1764.

201. Toubi E., Krause I., Fraser A. et al. Livedo reticularis is a marker for predicting multi-system thrombosis in antiphospholipid syndrome. Clin. Exp. Rheumatol., July 1, 2005; 23(4): 499-504.

202. Tourbah A, Piette JC, Benoit N et al.Clinical, biological and neuroradiological aspects of Sneddon's syndrome: 26 casesRev Neurol (Paris), Nov 1997; 153(11): 652-8.

203. Tourbah A., Piette J.C., Marie T et al The Natural Course of Cerebral Lesions in Sneddon Syndrome Arch Neurol, Jan 1997; 54: 53 60.

204. Trojet S., Loukil I., Afrit M. et al. Bilateral retinal vascular occlusion during antiphospholipid antibody syndrome: a case report. J. Fr. Ophtalmol. 2005; 28(5): 503-507.

205. Verro P., Levine S., Tietjen G.E. Cerebrovascular ischemic events with high positive anticardiolipin antibodies. Stroke. 1998; 29: 2245-2253.

206. Vianna J.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J., et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome: a European multicenter study of 114 patients. Am. J. Med. 1994; 96: 3-9.

207. Villaizan С, Ferrada MJ, Legarda, I et al. Sneddon's syndrome vasculopathy with antiphospholipid antibodies in a child Neurologia, January 1, 1995; 10(1): 41-5.

208. Vora S.K, Asherson R. A., Erkan D.Catastrophic Antiphospholipid Syndrome J Intensive Care Med, May 2006; 21: 144 159.

209. Wasserman A. Uber die entwicklung und den gegenwartigen stand der serodiagnostic gegenuber syphilis. Berl.Klin.Wehnschr. 1907;44:1599.

210. Weinstein S, Piette W.Cutaneous manifestations of antiphospholipid antibody syndrome.Hematol Oncol Clin North Am. 2008 Feb;22(l):67-77.

211. Weller M., Leo-Kottler В., Berg PA. et al. The antiphospholipid syndrome. The neurological complications and the therapeutic possibilities. Dtsch. Med. Wochenschr. 1991; 116(47): 1794-1796.

212. Wilson W.A., Gharavi A.E., Koike T. et al. International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome. Arthr. And Rheum. 1999; 42:1309-1311.

213. Wohlrab J, Fischer M, Wolter M, Marsch WC Diagnostic impact and sensitivity of skin biopsies in Sneddon's syndrome. A report of 15 cases. Br J Dermatol 2001 Aug;145(2):285-8.

214. Wright RA, Kokmen E Gradually progressive dementia without discrete cerebrovascular events in a patient with Sneddon's syndrome. Mayo Clin Proc 1999 Jan;74(l):57-61.

215. Zelger В., Herold M., Sepp N. The Mystery of Antiphospholipid Antibodies in Sneddon's Syndrome-Reply . Arch Dermatol. 1994;130(4):520.

216. Zelger В., Sepp N. , Stockhammer G. et al Sneddon's Syndrome: a long-term follow-up of 21 patients. Arch Dermatol. 1993;129(4):437-447.

217. Zelger B, Sepp N, Schmid KW et al Life history of cutaneous vascular lesions in Sneddon's syndrome., Hum Pathol, Jun 1992; 23(6): 668-75.