Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Нарушения в системе гемостаза у беременных с различным уровнем антифосфолипидных антител и факторами тромбогенного риска

На правах рукописи

ии^-_ "(У*

УРАЗОВА

Наталья Владимировна

НАРУШЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ С РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ И ФАКТОРАМИ ТРОМБОГЕННОГО РИСКА

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 ОКТ ^

/ ; ¡1

Челябинск - 2009

003480867

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедрах внутренних болезней и эндокринологии, акушерства и гинекологии №2.

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, Профессор

Синицыи Сергей Петрович Долгушина Валентина Федоровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, Шапошник Игорь Иосифович

профессор

Доктор медицинских наук, Брюхина Елена Владимировна

профессор

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», г. Екатеринбург.

Защита состоится «10» ноября 2009 года в _ часов на заседании

диссертационного совета Д.208.117.02 при ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (454092, г. Челябинска, ул. Воровского, 64)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_ 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Тишевская Наталья Викторовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Проблема антифосфолипидного синдрома (АФС) привлекает внимание врачей различных специальностей и активно изучается с 80-х гг. XX века. Открытие антифосфолипидных антител (АФА) заставило по-новому взглянуть на проблему тромбофшшческих состояний, как идиопатических тромбозов, так и тромботических осложнений на фоне другой патологии.

Результаты многочисленных клинических и морфологических исследований на сегодняшний день свидетельствуют о том, что основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, связанная с тромботическим и/или окклюзивным поражением кровеносных сосудов, причем патологический процесс может затрагивать сосуды любой локализации и любого калибра. Это определяет полиморфность клинических проявлений АФС, что привлекает к себе внимание представителей разных медицинских специальностей -терапевтов, ревматологов, кардиологов, сосудистых хирургов, акушеров-гинекологов (Решетняк Т.М. и соавт., 1999, Насонов ЕЛ., 2004, Макацария А.Д. и соавт., 2007).

На практике клиницистам приходится встречаться с ситуациями, когда имеется неполный набор критериев АФС. В связи с этим было введено понятие сомнительной формы АФС (Krnis-Barrie S., 1997, Макацария А.Д., 2007). Тактика при сомнительной форме АФС до сих пор не отработана, недостаточно изучен спектр клинических проявлений в зависимости от типа и различного уровня АФА.

Одним из важнейших и социально значимых проявлений АФС является акушерская патология: привычное невынашивание беременности, хроническая плацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, внутриутробная гибель плода, гестоз. Согласно данным литературы, частота АФС среди пациенток с привычной потерей беременности составляет 27 - 42%, причем без проведения лечения гибель эмбриона (плода) наблюдается у 90 -95% женщин, имеющих АФА. В то же время нафоне коррекции нарушений гемостаза более чем в 70 % случаев беременность заканчивается родами живым плодом (Lima F. et al., 1996, Grandger, K.A., 1997, Агаджанова A.A., 1999, Bachos M. et al., 1999, Сидельникова B.M., 2002, Levine J:, 2002).

Оценка тромботического риска при различных сочетаниях лабораторных и клинических критериев АФС, решение задач дифференциального диагноза, выработка оптимальной тактики ведения пациенток во время беременности с целью профилактики тромботических осложнений во время родов и в послеродовом периоде является не только акушерской, но и важнейшей терапевтической проблемой.

Цель работы

На основании комплексного изучения факторов тромбогенного риска, клинических (экстрагенитальных И акушерских) проявлений и состояния

гемостаза в динамике оптимизировать тактику ведения беременных в зависимости от наличия и уровня антител к кардиолипинам класса О и волчаночного антикоагулянта.

Задачи исследования

1. Изучить спектр тромботических проявлений (экстрагенитальных и акушерских) у женщин в анамнезе, в течение беременности и послеродовом периоде в зависимости от титра и длительности циркуляции антител к кардиолипинам класса й и волчаночного антикоагулянта.

2. Проанализировать частоту, структуру и комбинации АФС-ассоциированных клинических проявлений у беременных с различным уровнем циркуляции антител к кардиолипинам класса в и волчаночного антикоагулянта.

3. Проанализировать частоту и структуру факторов тромбогенного риска, структуру сопутствующей патологии у беременных с различным уровнем циркуляции антител к кардиолипинам класса в и волчаночного антикоагулянта.

4. Изучить в динамике по триместрам беременности состояние гемостаза у женщин с различным уровнем циркуляции антител к кардиолипинам класса С и волчаночного антикоагулянта.

5. Оценить независимое значение изучаемых клинических и лабораторных факторов для исходов беременности в исследуемых группах.

Научная новизна исследования

Расширено представление о роли циркуляции антител к кардиолипинам класса в, волчаночного антикоагулянта и факторов тромбогенного риска у беременных в возникновении осложнений гестационного и послеродового периодов. Показано, что стойкая циркуляция антител к кардиолипинам класса О даже в титрах менее 40 ОРЬ/мл ассоциируются с высокой частотой репродуктивных потерь.

Впервые описан спектр и выявлены особенности АФС-ассоциированных экстрагенитальных проявлений у беременных с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом при различных титрах антител к кардиолипинам класса в и волчаночного антикоагулянта. Установлено, что у женщин с антифосфолипидными антителами чаще встречается комбинация АФС-ассоциированных экстрагенитальных проявлений в различных сочетаниях в сравнении с женщинами без выявления антифосфолипидных антител.

Впервые проведено динамическое наблюдение за развитием тромботических событий во время беременности и в послеродовом периоде у женщин с различными титрами антител к кардиолипинам класса в и волчаночного антикоагулянта и наличием факторов тромбогенного риска.

Впервые изучены изменения показателей гемостаза в разные триместры беременности в зависимости от наличия указанных антифосфолипидных

антител и факторов тромбогенного риска. Установлено, что у женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, начиная с 1-го триместра, независимо от наличия и уровня циркулирующих антифосфолипидных антител выявлена высокая частота тромбогенных сдвигов в различных звеньях гемостаза.

Впервые установлен высокий риск репродуктивных потерь у женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом при наличии в анамнезе одного и более случаев потери плода, циркуляции антифосфолипидных антител вне зависимости от титра и длительности, и особенно при выявлении волчаночного антикоагулянта.

Обоснована необходимость гемостазиологического контроля в динамике с интервалом 4-6 недель и оптимизации антитромботической коррекции у беременных с факторами тромбогенного риска, независимо от наличия, уровня и длительности циркуляции антител к кардиолипинам класса в и волчаночного антикоагулянта.

Практическая значимость исследования

1. Продемонстрирована необходимость учета комбинации АФС-ассоциированных клинических проявлений для определения риска тромботических осложнений. Это может служить дополнительным показанием для обследования на АФС даже в отсутствии отягощенного тромботического анамнеза.

2. Определен независимый количественный вклад наличия волчаночного антикоагулянта (в том числе и при однократном определении) и антител к кардиолипинам класса в в реализации неблагоприятных исходов беременности, что может использоваться при создании интегральной шкалы риска.

3. Определены наиболее критические сроки осложнений беременности при циркуляции антител к кардиолипинам класса О и волчаночного антикоагулянта: 11 - 22 недели в отличие от женщин без АФА.

4. Обоснована важность контроля состояния гемостаза по триместрам и применения антитромботической коррекции у женщин с отягощенным тромботическим анамнезом вне зависимости от наличия, титра и длительности циркуляции антифосфолипидных антител, расширенного диагностического поиска других причин тромбофилии в случае отсутствия критериев определенного АФС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У женщин с отягощенным тромботическим анамнезом выявляется высокая частота репродуктивных потерь, особенно при стойкой циркуляции волчаночного антикоагулянта и/или антител к кардиолипинам класса О в титре >20 ОРЬ/мл. При наличии указанных АФА критическими являются сроки 11-22 недель в отличие от женщин без указанных АФА.

2. Комбинация АФС-ассоциированных клинических проявлений в различных сочетаниях чаще встречается у женщин при выявлении волчаночного антикоагулянта и/или АКЛ G, независимо от титра и длительности циркуляции в отличие от беременных без выявления АФА.

3. Беременные с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом имеют высокую частоту (70%) дополнительных клинических факторов тромбогенного риска. У женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом имеются поликомпонентные сдвиги в зону тромбогенного риска независимо от титра и длительности циркуляции антифосфолипидных антител, начиная с 1 триместра беременности.

4. Репродуктивные потери в анамнезе и наличие антифосфолипидных антител (антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта) независимо повышают риск неблагоприятного исхода беременности и родов.

Внедрение результатов исследования

Отработанная тактика гемостазиологической коррекции у пациенток с различным уровнем антифосфолипидных антител в предгравидарный период, во время беременности и послеродовый период используется в практике городского отдела патологии гемостаза. Результаты исследования внедрены в работу женских консультаций МУЗ ГКБ №8, МУЗ ГКБ №11, отделения патологии беременности МУЗ ГКБ №8 г. Челябинска. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и эндокринологии, кафедре акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «ЧелГМА Росздрава».

Апробация диссертации

Основные положения диссертационной работы были представлены на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (г. Москва, 2008), на IV Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (г. Москва, 2009), Челябинском областном научном обществе терапевтов (2008).

Публикации

По материалам flnccepráuHH опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 - в издании, рекомендованном высшей аттестационной комиссией.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 странице печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и

библиографического указателя, включающего 225 источников литературы, в том числе 72 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 23 рисунками.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Тип исследования: проспективное когортное со сроком наблюдения в течение беременности и в послеродовом периоде до 1 месяца.

Источниковая популяция: женщины, направленные на гемостази о логическое обследование в городской отдел патологии гемостаза из женских консультаций и гинекологических отделений больниц г. Челябинска, за период 2003 - 2006 годы. Показаниями для направления женщин на консультацию являлись: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, отягощенное течение настоящей беременности, тромботические события в анамнезе, отягощенная наследственность у родственников 1 и 2 линии родства по ранним тромбозам (до 45 лет).

Критерии включения: отягощенный акушерско-гинекологический анамнез (самопроизвольные аборты и перинатальные потери), экстрагенитальные тромбозы в анамнезе (венозные или артериальные), наследственная отягощенность по тромбозам (тромбозы различных локализаций у кровных родственников в возрасте до 45 лет). Включение в исследование проводилось при наличии хотя бы одного из перечисленных критериев при согласии на участие в исследовании.

Критерии исключения: системная красная волчанка и другие системные заболевания соединительной ткани, злокачественные новообразования на момент исследования и в анамнезе менее 5 лет, ментальные расстройства, затрудняющие контакт, хронический алкоголизм и наркомания.

В качестве совокупного неблагоприятного исхода в настоящую беременность принималось наличие одного или более событий:

• артериальные и венозные тромбозы экстрагениталыюй локализации,

• потеря плода (самопроизвольные аборты и перинатальные потери).

Совокупным положительным исходом считались роды живым плодом

(своевременные роды и преждевременные роды в сроки 28 - 37 недель беременности).

Ход исследования

В исследование было включено 219 беременных. Пациентки обследовались на основные маркеры антифосфолипидного синдрома (BÁ и АЮ1 IgG), наиболее ассоциированные с риском тромботических осложнений (Макацария А.Д. и соавт., 1993, Olee Т. et al., 1996, Агаджанова A.A., 1999, Тихонова Т.Л., 2003, Насонов Е.Л., 2004). После получения результатов лабораторного тестирования на наличие АФА, пациентки были распределены на 3 группы с учетом разработанных диагностических критериев (Саппоро, 1999 г.). В группу 1 вошли 41 человек с АФА в стойко положительном титре

(>20 GPL) с интервалом более 6 недель. В группу 2 включили 75 женщин с АФА в сомнительном титре (2-х кратно) или однократно положительном. У 103 человек (группа 3) АФА не обнаруживались.

В качестве контроля взято 30 пациенток без отягощенного акушерско-гинекологического и тромботического анамнеза с неосложненным течением беременности, завершившейся рождением живых доношенных детей.

Осуществлялся динамический анализ индивидуальных карт наблюдения беременных в женской консультации, выписных эпикризов с выкопировкой результатов обследования на перинатально значимые инфекции, гинекологического осмотра, результатов УЗИ, допплерографии, заключений смежных специалистов (эндокринолога, генетика).

Проводился сбор анамнеза, клинический осмотр в динамике с интервалом 4-6 недель в течение беременности и через 1 месяц после родов. Заполнялась специально разработанная индивидуальная карта пациента, в которой отмечались соматические и акушерско-гинекологические факторы тромбогенного риска.

К экстрагенитальным тромбогенным факторам относились: возраст старше 30 лет, курение, артериальная гипертензия (АГ), избыточная масса тела (ИМТ>25кг/м"), варикозная болезнь вен нижних конечностей (ВБНК) с проявлениями хронической венозной недостаточности (ХВН) 2 степени по СЕАР и выше, отягощенная наследственность по тромбозам, экстрагенитальные очаги инфекции (хронический пиелонефрит, хронический тонзиллит и др.), прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) более 1 года с отменой менее, чем за 3 месяца до беременности.

В качестве клинических проявлений, часто ассоциированных с АФС, оценивались: сетчатое ливедо, трофические язвы, фотосенсибилизация, синдром Рейно, суставной синдром, поражение клапанов сердца, артериальная гипертензия, неврологические проявления (мигрень, хорея, эпилептический синдром), поражение почек, тромбоцитопения, гемолитическая анемия (Насонов ЕЛ., 2004, Макацария А.Д. и соавт., 2007).

Определение ВА и AKJ1 проводилось в динамике дважды с интервалом 6 недель. AKJI определяли методом непрямого твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) на аппарате «Multiskan MS» (Финляндия) с использованием тест-систем «Orgentec ELISA» производство фирмы ORGENTEC Diagnostika GmbH. Значение AKJI класса G определяли в международных единицах согласно инструкции фирмы-производителя. По рекомендации ЕЛ. Насонова (2004 г.) принимались следующие значения уровней позитивности AKJI: высокоположительный - > 65 GPL, умеренноположительный - 30 - 65 GPL, низкоположительный - 19 - 30 GPL, сомнительный - 11 - 19 GPL, нормальный < 10 GPL (Насонов Е.Л., 2004). Для исключения аутоиммунной патологии проводилось однократное определение антител (иммуноглобулинов класса G) к нативной ДНК методом ИФА на аппарате «Multiskan MS» (Финляндия) с помощью тест-системы «ВектоДНК - IgG — стрип». Определение антител и интерпретация полученных

данных производилась согласно инструкции фирмы-производителя: положительный, сомнительный, отрицательный результат.

ВА определялся в фосфолипидзависимых коагуляционных реакциях с проведением корригирующих проб с пулом донорских плазм и тромбоцитином с помощью набора «Экспресс-Люпус-тест» производства фирмы «Технология-стандарт» (г. Барнаул). Оценивался показатель ЫИ — отношение, которое количественно оценивает гипокоагуляционный эффект В А. В А (+) при N11 > 1,29, ВА (±) при Ш- 1,2 - 1,29, ВА (-) при N11 < 1,19.

Проводилось лабораторное гемостазиологическое исследование. Оценивались основные показатели гемостаза - активированное время рекальцификации (АВР), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПГВ), уровень фибриногена, тромбиновое время (ТВ), протромбиновое время (ПВ), ХНа-зависимый фибринолиз (ХНа-ЗФ), эуглобулиновый фибринолиз (ЭФ), активность антитромбина III (АТ III), этаноловый тест (ЭТ), ортофенантролиновый тест (ОТ), агрегация тромбоцитов на основные индукторы - АДФ, адреналин. Показатели коагуляционного и фибринолитического звеньев определялись с помощью полуавтоматического коагулометра «01аМес1-С04» (Швейцария) и с помощью стандартных мануальных методик. Исследование агрегационной способности тромбоцитов осуществлялось на двухканальном лазерном анализаторе «БИОЛА ЬА 230-2» (Россия). Исследование гемостаза проводилось до наступления беременности, в I, II, III триместрах беременности каждые 4-6 недель в плановом порядке, а при выявлении существенных отклонений и по клиническим показаниям чаще, а также через > 1 месяц после родов. При наличии более 1-й гемостазиограммы в течение триместра для изучения динамики показателей гемостаза у каждой женщины отбирались гемостазиограммы с наиболее выраженными тромбогенными сдвигами во все триместры беременности. Оценка степени смещения показателей в сторону тромбогенного риска проводилась относительно параметров гемостаза пациенток контрольной группы. Показатели беременных женщин во всех группах исследования также сравнивались с нормой, отработанной в лаборатории, для небеременных женщин фертильного возраста (N=50 человек).

Выявление хронической вирусной инфекции: вируса простого герпеса I и II типов (ВПГ I, II) и цитомегаловируса (ЦМВ) проводилось с помощью комплексного клинико-лабораторного обследования. Осуществлялись сбор анамнеза, жалоб пациенток, качественное обнаружение ДНК ВПГ I, II и ЦМВ в биологических образцах методом ПЦР, обнаружение специфических иммуноглобулинов М и в в сыворотке крови, определение индекса авидности иммуноглобулинов О к ВПГ I, И и ЦМВ методом иммуноферментного анализа.

Оценивались инструментальные методы обследования -электрокардиограмма, глазное дно, при обнаружении аускультативной шумовой картины проводилась ЭХО-кардиоскопия (ЭХОКС) для уточнения клапанной патологии. ЭХОКС проводилась в отделении функциональной

диагностики ГКБ № 11 по стандартной методике с помощью ультразвукового сканера «Sonos 100» фирмы «HP» (Германия).

В ходе комплексного лечения с целью коррекции недостаточности прогестерона и при угрозе прерывания беременности назначался дюфастон или утрожестан; при выявлении урогенитальных бактериальных инфекций проводилась антибактериальная терапия, при выявлении вирусных инфекций: ВПГ I, II и ЦМВ — назначались вобэнзим, человеческий иммуноглобулин для внутривенного введения (при активации процесса), виферон, при угрозе прерывания беременности (преждевременных родов) - спазмолитические средства (но-шпа), магне-Вб, токолитики (гинипрал).

В качестве антигипертензивной коррекции чаще всего назначался допегит (500-750 мг/сут.), как препарат первой линии при лечении АГ. В качестве препаратов второй линии использовались ß-адреноблокаторы и антагонисты кальция пролонгированного действия.

Для коррекции гемостаза назначались различные антитромботические препараты: антиагреганты - аспирин (кардиомагнил) 75 мг/сут., дипиридамол (курантил) 75-150 мг/сут., антикоагулянты - низкомолекулярные гепарины курсами по 7-14 дней (эноксапарин 20-40 мг, надропарин 0,3 мл). Антиагреганты применялись также с целью профилактики тромбозов при наличии АФА в 1 и 2 группах. Аспирин получали 108 человек (49,3%). Курантил назначался 90 женщинам (41%). Пациенткам с циркуляцией АФА рекомендовался данный препарат в случае непереносимости аспирина или отказа пациентки от его приема. Всего антиагрегантную терапию получали 144 женщины (65,8%). Антикоагулянтная терапия применялась у 69 пациенток (31,5%).

Для снижения активности аутоиммунного процесса, на начальных этапах нашего исследования (2002 - 2003 годы) части пациенток с АФА и синдромом потери плода назначались глюкокортикостероиды (ГКС) в малых дозах -преднизолон (5 мг) или метипред (4 мг в сутки). ГКС получали 24 человека (11%). Стероидную терапию продолжали на протяжении всей беременности и 10-15 дней послеродового периода с постепенной отменой (Сидельникова В.М., 2002).

На этапе предгравидарной подготовки пациенткам с высоко- и среднепозитивным уровнем АФА назначался дискретный плазмаферез в 8 случаях (3,7%), во время беременности - в 10 случаях (4,6%), из них 3 женщинам ПА проводился до и во время беременности. Данное лечение применялось у 7 женщин в 1 триместре беременности (по 5, 7,10 процедур), в 2 случаях - во 2 триместре (по 3 процедуры), у 1 пациентки - в 3 триместре (3 процедуры). Всего плазмаферез применялся у 15 человек (6,8%).

Статистический анализ данных проводился при помощи пакета статистических программ STATISTICA 6.0 (Stat-Soft, 2001), (пакетов прикладных программ Microsoft Excel, SPSS 14,0).

При нормальном распределении признака в выборке, количественные значения представлялись в виде средней арифметической и ее

среднеквадратичного отклонения (М±8). При непараметрическом распределении признака рассчитывались медиана и интерквартильный размах (Ме, 25-75%).

Для оценки количественных различий между группами при нормальном распределении и равенстве дисперсий применяли t-критерий Стьюдента, в остальных случаях - непараметрический тест Манна-Уитни.

Качественные признаки описаны абсолютными и относительными (проценты) частотами. Оценка межгрупповых различий по качественным признакам проводилась с использованием критерия %2, а при ожидаемых частотах менее 5 - с помощью точного двустороннего теста Фишера.

С целью выявления независимого вклада факторов, связанных с неблагоприятными исходами беременности, применен метод множественной логистической регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Обследовано 219 женщин фертильного возраста с отягощенным акушерско-гинекологическим и тромботическим анамнезом. АФА были обнаружены у 116 (53%) человек. В группу 1 (стойкая циркуляция ВА и АКЛ IgG в диагностических титрах) вошли 41 человек, в группу 2 («сомнительный» АФС) - 75 человек, в группу 3 (без выявления АФА) - 103 человека.

По возрасту группы не различались. Средний возраст пациенток в группах составил (М;о): в группе 1 - 28,05±4,8 лет; в группе 2 - 28,56±5,2 и в группе 3 - 28,52±4,4 лет (р>0,05). Женщины старше 30 лет составляли около 40% во всех группах.

AT к н-ДНК в 7 раз чаще выявлялись в группе 1, что статистически значимо различало группы 1 и 2 (8 случаев (19,5%) и 2 случая (2,7%) соответственно) (pl-2=0,006).

Таблица 1

Сравнительная характеристика исследуемых групп по исходам предыдущих

беременностей

Исходы предыдущих беременностей Группа 1 N=93 беременности Группа 2 N=137 беременностей Группа 3 N=170 беременностей Р

Роды живым плодом 7 (7,5%) 18 (13,1%) 26 (16,2%) pl-2>0,05 pl-3>0,05 р2-3>0,05

Репродуктивные потери 86 (92, 5%) 116 (84,7%) 136 (80%) pl-2>0,05 р 1-3=0,013 р2-3>0,05

При анализе анамнестических данных обнаружено, что среди тромбозов экстрагенитальной локализации встречался тромбоз глубоких вен у женщин в группе 1 (у 3-х женщин из 41).

При изучении частоты акушерской патологии выявлено, что репродуктивные потери в анамнезе преобладали в группе 1. Роды живым плодом в 2 раза чаще отмечались в группе исследования без АФА, чем при стойкой циркуляции АФА (см. табл. 1).

Проведен анализ структуры самопроизвольных абортов, как одного из основных акушерских критериев АФС. Данные представлены на рис. 1.

%

О Группа 1 ■ Группа 2 П Группа 3

Рис. 1. Структура репродуктивных потерь у обследованных женщин

Примечание. * - различия достоверны при сравнении группы 2 с группой 3 (р<0,05); ** - различия достоверны при сравнении группы 1 и 2 с группой 3 (р<0,05).

Выявлено, что более половины выкидышей во всех группах происходило на ранних сроках беременности (до 10 недель), причем статистически значимо чаще в группе 3 в сравнении с группой 2 (р2-3=0,012). Наиболее часто самопроизвольные аборты до 10 недель встречались в группе 3 (без АФА), что, возможно, связано с генетическими аномалиями, дисфункцией яичников и инфекцией. Самопроизвольные аборты на сроках от 11 до 22 недель беременности достоверно чаще встречались у женщин с АФА вне зависимости от титра и длительности циркуляции, что может быть ассоциировано с плацентарной недостаточностью, связанной с циркуляцией АФА (р1-3=0,048, р2-3=0,041).

Привычных выкидышей (2 и более) было в 1,5 раза больше в группах 1 и 2 в сравнении с группой 3, причем со статистически значимой разницей между группами 2 и 3 (р2-3=0,009).

Таким образом, анализ исследуемых групп выявил более неблагоприятную картину по тромботическому и акушерско-гинекологическому анамнезу в группе женщин со стойкой циркуляцией АФА в положительном титре. Так, тромботические события в анамнезе встречались только в этой группе. Репродуктивные потери статистически значимо чаще отмечались в группе 1 в сравнении с группой 3. Самопроизвольные аборты на ранних сроках беременности (до 10 недель) встречались более чем у половины женщин во всех группах исследования, но по частоте поздних выкидышей (11

- 22 недель) и привычной потери беременности группы с АФА достоверно отличались от группы без АФА.

Из АФС-ассоциированных проявлений нами выявлены: сетчатое ливедо у 13 человек (5,9%), фотосенсибилизация у 5 человек (2,3%), синдром Рейно у 3 человек (1,4%), артралгии у 2 человек (0,9%). Артериальная гипертензия обнаружена всего у 25 из 219 человек (11,4%). В группе 1 АГ встречалась несколько чаще, чем в других группах: в группе 1 - у 6 человек (14,6%), в группе 2 -у 9 человек (12%), в группе 3 -у 10 человек (9,7%) (р>0,05).

Одиночные вышеперечисленные проявления в 2 раза чаще обнаруживались у женщин с наличием АФА, но без достоверных различий во всех группах наблюдения. Комбинация АФС-ассоциированных клинических признаков в различных сочетаниях встречалась только у женщин с циркуляцией АФА - у 5 человек в группе 1 и у 3 человек в группе 2. В группе 3 подобных комбинаций не выявлялось.

ДЭХОКС проводилась только при изменении аускультативной картины и у женщин с АГ (Ы = 54). У 18 человек из 54 обследуемых (33,3%) обнаружено изолированное поражение митрального клапана: пролапс с прогибом створки более 3-х мм и уплотнение створок. У пациенток группы 1 данный признак встречался в 8 случаях из 21 проведенного исследования, в группе 2 - в 6 случаях из 27 исследований, что составило 38% и 22,2 % соответственно (р>0,05).

Нами не было зафиксировано ни одного случая тромбоцитопении, гемолитической анемии, неврологических проявлений и нефропатии.

Проводилась сравнительная оценка групп по дополнительным факторам тромботического риска (соматическим и акушерско-гинекологическим).

Доля женщин старше 30 лет в группах существенно не различалась. Оценивалась частота таких тромботических событий у кровных родственников как инфаркт миокарда, ишемические инсульты, венозные тромбозы до 45 лет, а также акушерская патология, ассоциированная с тромбофилией (привычное невынашивание беременности, внутриутробная гибель плода). Данные события чаще отмечались в группе 1 в 9 (22%) случаях, в группе 2 - в 9 (12%) и в группе 3 - в 17 (16,5%) случаях без статистически значимой разницы. При изучении экстрагенитальных факторов тромбогенного риска статистически значимых различий в группах не выявлено. Однако курящие до настоящей беременности в 3 раза чаще встречались среди женщин группы 1 (р>0,05), что, вероятно, было причиной усугубления эндотелиальной дисфункции.

Повышенная масса тела также чаще отмечалась в группе 1 у 10 пациенток (24,4%), несколько реже в группе 2 у 14 пациенток (18,2%), в группе 3 у 17 пациенток (16,5%) (р>0,05).

Такой значимый фактор тромбогенного риска как варикозная болезнь вен нижних конечностей с ХВН 2 и более стадии по СЕАР чаще наблюдалась у женщин группы 2 - у 7 человек (9,3%), в группе 3 — у 4 человек (3,9%). У женщин со стойкой циркуляцией АФА в положительном титре данное заболевание не выявлялось (р>0,05).

Проводилась сравнительная характеристика исследуемых групп по частоте соматической патологии. Наиболее часто встречались заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), мочевыделительной системы (МВС), очаги хронической инфекции лор-органов. Заболевания ЖКТ и МВС чаще встречались у женщин в группах 2 и 3, в то время как заболевания лор-органов преобладали у пациенток группы 1. Очаги хронической инфекции могут приводить к активации гемостаза и хронической гиперкоагуляции, что, несомненно, влияет на течение и исход беременности. Статистически значимых различий в группах найдено не было (р>0,05). Аутоиммунный тиреоидит в состоянии эутиреоза встретился у 1 женщины (2,4%) в группе 1 и у 2 (2,6%) - в группе 2 (р>0,05).

Таким образом, во всех группах у 72,8 - 80% женщин встречался по меньшей мере один дополнительный тромбогенный фактор и у 34,9 - 44% -сочетание двух и более соматических факторов тромбогенного риска без различий между группами.

Хроническая вирусная инфекция (ВПГ I, II и ЦМВ), по данным литературы (Долгушина Н.В., 2001, Макацария А.Д., 2007, Гафурова Д.Н., 2008) часто ассоциируется с циркуляцией АФА и нарушениями гемостаза. Достоверно чаще встречалось сочетанное инфицирование ВПГ I, II и ЦМВ в группах 2 и 3 - у 41 пациентки (54,7%) и у 69 пациенток (67%) соответственно в сравнении с группой 1 -у 14 пациенток (34,1%) (pl-2=0,05, pl-3=0,000).

В нашем исследовании мы не получили преобладания частоты вирусного инфицирования в группе со стойкой циркуляцией АФА в титре >20 GPL по сравнению с другими группами наблюдения. Достаточно высокая частота инфицирования встречалась во всех группах независимо от титра и длительности циркуляции АФА.

Схожая характеристика групп имеется и по бактериальным инфекциям. В настоящую беременность у женщин группы 1, инфекция не выявлялась, в то время как в группах 2 и 3 отмечалась у 9 (12%) и 15 (14,6%) пациенток соответственно (р 1-2=0,04, pl-3=0,01).

Таким образом, по ассоциации с инфекционной патологией группа 1 выглядела более благоприятно в сравнении с группами 2 и 3.

Другая гинекологическая патология (дисфункция яичников, миома тела матки и др.) в изучаемой когорте встречалась у 72 женщин (32,9%), а сочетание 2 и более гинекологических заболеваний отмечалось у 24 пациенток (11%).

У женщин группы 3 в анамнезе воспалительные заболевания органов малого таза (хронический эндометрит, сальпингоофорит) встречались чаще по сравнению с группой 1 - в 5 случаях (12,2%) и в 31 случае (30%) соответственно (pl-3=0,043). Общее количество женщин с гинекологическими заболеваниями было больше в группах 2 и 3 - 26 человек (34,7%) и 39 человек (37,9%) по сравнению с группой 1 - 7 человек (17%) (pl-2=0,073, pl-3=0,027). В группах 2 и 3 в 3 раза чаще встречалось сочетание 2-х и более заболеваний, но без достоверных различий с группой 1 (р>0,05).

Исследование состояния гемостаза проводили всем пациенткам по мере обращения и далее в динамике через 4 — 6 недель. Из общего числа обследованных для анализа отобрано 105 человек, у которых исследование начинали с 1-го триместра беременности и осуществляли в динамике до исхода. Эти беременные были разделены в зависимости от наличия и титра циркулирующих АФА также на 3 группы соответственно общей исследуемой популяции: группа 1 - 30 человек, группа 2-30 человек и группа 3-45 человек. Эти группы по частоте тромботических событий, по акушерско-гинекологическому анамнезу, АФС-ассоциированным проявлениям и факторам тромбогенного риска существенно не отличалась от основной когорты.

При сравнении показателей гемостаза группы контроля у беременных и небеременных выявлено закономерное адаптационное нарастание уровня фибриногена, растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК), замедление фибринолиза. Функциональная активность тромбоцитов при физиологическом течении беременности сохранялась в диапазоне нормоагрегации, приближаясь к ее верхней границе. Активность AT III в нашем исследовании в контрольной группе не отличалась от группы небеременных. Характерная динамика показателей гемостазиограммы при беременности объясняется рядом сложных адаптационных процессов в системе гемостаза в виде повышения коагуляционного потенциала и функциональной активности тромбоцитов (Баринов В.Г. и соавт., 1997, Аляутдина О.С. и соавт., 1999, Шехтман М.М., 1999, Шмаков Р.Г. и соавт., 2003, Макацария А.Д. и соавт., 2007).

Проведен анализ частоты и структуры тромбогенных сдвигов в исследуемых группах по триместрам. Гиперкоагуляцией считалось укорочение АПТВ и/или увеличение уровня РФМК. К гиперкоагуляционным сдвигам условно отнесена и гиперфибриногенемия с учетом «затравочного» влияния фибриногена на процессы тромбообразования. Замедление фибринолиза расценивалось по превышению верхнего предела ХПа-ЗФ и/или ЭФ в контрольной группе в определенный триместр беременности.

ГК ГА >ф-м < AT III 2и>

Рис. 2. Частота и структура тромбогенных сдвигов в 1 триместре Примечание. * - различия достоверны при сравнении группы 1 с группой 3 (р<0,05); ** - различия достоверны при сравнении группы 2 с группой 3 (р<0,05); ГК -гиперкоагуляция, ГА - гиперагрегация, > ф-за - замедление фибринолиза, < AT III -снижение активности AT III, 2 и > - 2 и более сдвигов в зону тромбогенного риска.

В 1-м триместре беременности гиперкоагуляционные сдвиги отмечались у 1/2 женщин в группе 1 и 2/3 пациенток в группах 2 и 3. В группах 2 и 3 наблюдалась также высокая частота гиперагрегации: у 18 человек (60%) и у 35 человек (77,8%) соответственно. Более 1/3 женщин во всех группах имели замедление фибринолиза. Снижение АТ III достоверно чаще встречалось в группе 2 в сравнении с группой 3. Более 1/2 всех женщин имели сочетание 2-х и более сдвигов в зону тромбогенного риска (см. рис. 2).

Во 2-м триместре беременности увеличилась частота гиперкоагуляционных сдвигов в группах с АФА. Во всех группах в динамике реже встречалась гиперагрегация тромбоцитов и замедление фибринолиза. Частота комбинированных тромбогенных сдвигов уменьшилась в группах 1 и 3 и не изменилась в группе с сомнительным уровнем АФА (см. рис. 3).

□ группа 1 ■ группа 2

□ группа 3

> фиб-за

Рис. 3. Частота и структура тромбогенных сдвигов во 2 триместре Примечание * - различия достоверны при сравнении группы 1 с группами 2 и 3 (р<0,05); ПС - гиперкоагуляция, ГА - гиперагрегация, > ф-за - замедление фибринолиза, < АТ III - снижение активности АТ III, 2 и > - 2 и более сдвигов в зону тромбогенного риска.

Частота и структура тромбогенных сдвигов в 3 триместре представлена на рис. 4.

%

о группа t ■ группа 2 О группа 3

> фиб-за < АТ III

Рис. 4. Частота и структура тромбогенных сдвигов в 3 триместре Примечание. ПС - гиперкоагуляция, ГА - гиперагрегация, > ф-за - замедление фибринолиза, < АТ III - снижение активности АТ III, 2 и > - 2 и более сдвигов в зону тромбогенного риска.

В 3-м триместре беременности на фоне проводимой коррекции с меньшей выраженностью, но также более чем у 1/2 женщин во всех группах сохраняется гиперкоагуляция; более чем у 1/3 пациенток гиперагрегация тромбоцитов и комбинированные тромбогенные сдвиги без достоверных различий между группами.

Таким образом, сдвиги в зону тромбогенного риска выявлены у большинства пациенток во всех группах наблюдения без стойких достоверных различий между группами. Эти сдвиги наблюдались в различных звеньях гемостаза: тромбоцитарном, коагуляционном и системе фибринолиза.

Мы не обнаружили взаимосвязи между тромбогенными сдвигами и уровнем циркулирующих АФА на фоне проводимой коррекции. Так как, во всех группах исследования выявлена высокая частота экстрагенитальных и акушерско-гинекологических факторов тромбогенного риска, наиболее вероятна комбинированная причина гемостазиологических нарушений с нивелированием различий, обусловленных различным уровнем АФА. Учитывая достоверно более частое обнаружение акушерско-гинекологических факторов тромбогенного риска в группах 2 и 3 в сравнении с группой 1 (перинатально значимые инфекции и гинекологические заболевания), можно частично связать полученные тромбогенные сдвиги с воспалительным ответом и метаболическими нарушениями. Полученные результаты согласуются с данными литературы (Мальцева Л.И., 2000, Долгушина Н.В., 2001, Макацария А.Д., 2007, Гафурова Д.Н., 2008).

По определению Научного Центра Акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, пациентки с различным уровнем циркулирующих АФА (группы 1 и 2) входят в группу «высокого риска» развития тромботических осложнений во время беременности, родов, операции кесарева сечения и послеродовом периоде (Кулаков В.И. и соавт., 2005). Пациентки без выявления АФА, но с дополнительными факторами тромбогенного риска, должны были бы иметь более низкий риск развития подобных осложнений. Однако, учитывая отсутствие в нашей работе исследования на другие типы АФА, в частности на В2-гликопротеин-1, генетические формы тромбофилии, группа 3, с учетом анамнеза и выраженности сдвигов, мониторировалась нами как группа «высокого риска». Этим пациенткам проводилась коррекция тромбогенных сдвигов по общим схемам, как в группах 1 и 2.

В результате проведенного исследования были получены следующие показатели по клиническим исходам. Наблюдаемая беременность завершилась родами живым плодом в 32 случаях (78%) в группе 1, в 71 случае (94,7%) в группе 2 и в 95 случаях (92,2%) в группе 3 (pl-2=0,02, pl-3=0,04). Преждевременные роды живым плодом достоверно чаще происходили в группе 2 - у 15 человек (20%) в сравнении с группами 1 и 3 - у 2 человек (4,9%) и 8 человек (7,8%) соответственно (pl-2=0,05, р2-3=0,03). Однако по общему количеству всех благоприятных исходов группы 2 и 3 были сопоставимы и достоверно отличались от группы 1.

Для оценки исследуемых групп по исходам беременности на фоне проведенной терапии мы проанализировали исходы предыдущих беременностей, когда коррекция гемостаза не проводилась. Сравнительная характеристика исследуемых групп по частоте родов живым плодом в анамнезе и в настоящую беременность представлена на рис.5.

Рис. 5. Частота родов живым плодом в анамнезе и в настоящую беременность

Примечание. * - различия достоверны при сравнении группы 1 с группами 2 и 3 (р<0,05); Роды ЖП в анам. - роды живым плодом в анамнезе, Роды ЖП в наст. бер. - роды живым плодом в настоящую беременность.

Так, в группе 1 предыдущую беременность планировали вынашивать 39 женщин, в группе 2-57 женщин, в группе 3-78 человек. Отмечалась очень низкая частота благоприятных исходов в анамнезе.

В результате проведенного динамического контроля и корригирующей антитромботической терапии наблюдалось повышение доли благоприятных исходов данной беременности во всех группах.

Новые тромбозы в наблюдаемый период произошли только в группе 1 у 2-х человек. У пациентки А., 36 лет, (с высоким уровнем АФА и крайне отягощенным анамнезом, несмотря на проводимую коррекцию) после преждевременных родов на сроке 26 недель развился тромбоз глубоких вен правой голени, тромбоз воротной вены и сосудов плаценты. Еще 1 эпизод тромбоза глубоких вен наблюдался у пациентки через 1 месяц после своевременных родов при самостоятельном прекращении антитромботической коррекции.

Гестоз тяжелой степени осложнил настоящую беременность в 1-м случае (2,5%) в группе 1, в 4-х случаях (5,3%) в группе 2 и в 2-х случаях (2%) в группе 3 без существенных различий между группами.

Предыдущие вынашиваемые беременности завершились самопроизвольными абортами в большинстве случаев во всех группах исследования - 36 (92,3%), 50 (87,7%), 74 (94,9%) соответственно.

Таким образом, совокупный неблагоприятный исход наблюдался статистически значимо чаще в группе 1 - у 12 пациенток (29%) в сравнении с группами 2 и 3 -у 8 пациенток (10,7%) и у 10 пациенток (9,7%) соответственно (р 1-2=0,02, р 1-3=0,007).

В группах исследования репродуктивные потери встречались соответственно статистически значимо реже - в 4 раза, 16,5 раз и в 12 раз.

Для оценки независимого вклада различных клинических факторов, а также вклада ВА и АКЛ нами применен метод множественной

логистической регрессии. В качестве независимой переменной учитывалось наличие или отсутствие неблагоприятного клинического исхода (у = 1/0). Мы оценили 2 модели множественной логистической регрессии.

Факторами, наиболее ассоциированными с неблагоприятным прогнозом, оказались: репродуктивные потери в анамнезе, одновременное обнаружение ВА и АКЛ курение, повышенная масса тела (ИМТ>25 кг/м").

Анализ модели показал, что у беременных с самопроизвольными абортами в анамнезе риск иметь неблагоприятный исход в следующую беременность увеличивается в 4 раза после каждой потери плода (ОР=4,0 при 95% ДИ 1,8 - 8,5, р=0,01). Одновременное обнаружение ВА и АКЛ независимо увеличивает риск иметь неблагоприятный исход в 3,5 раза (ОР=3,5 при 95% ДИ 2,29-4,68, р=0,01). Такие значимые факторы тромбогенного риска, как курение и избыточная масса тела повышают риск неблагоприятного исхода в 2 и 2,5 раза соответственно (р>0,05). Назначение антиагрегантов не позднее 2-го триместра беременности выполняет протекторную функцию и достоверно снижает риск неблагоприятного исхода более чем в 2 раза, что косвенно демонстрирует важнейшую роль нарушений циркуляции в артериальном русле сосудистой площадки и почек у беременных.

1 2 3 4 5 6

_I_I_I_I_1_

Кол-во с/а в анамнезе

ОР=4,0; 95% ДИ 1,8-8,5 р<0,01

2

I

5

I

Избыточная масса тела (>25 кг/м1) ОР=2,5; 95% ДИ 0,27-2,65 р=0,4 Курение

ОР=2,1; 95% ДИ 0,15-2,96 р=0,57

Одновременное обнаружение ВА и АКЛ lg G

ОР=3,5; 95% ДИ 2,3 - 4,7 р<0,01 Антиагреганты

ОР=0,37,95% ДИ 0,003-0,48 р=0,01

Увеличение риска

Уменьшение риска

Рис. 7. Модель 1 - множественная логистическая регрессия. Факторы, ассоциированные с неблагоприятным исходом беременности (X2 =46,530; р<0,001)

Для оценки независимого вклада ВА и АКЛ IgG мы использовали другую модель, включающую эти типы АФА изолированно.

По результатам данной модели, обнаружение хотя бы однократно ВА независимо увеличивает относительный риск иметь неблагоприятный исход в 11 раз (ОР=Ю,7 при 95% ДИ 1,19 - 15,2, р=0,03). Влияние АКЛ IgG оказалось слабее, что совпадает с данными литературы (Arnout J., 1999, Galli М., 2003, Макацария А.Д., 2007).

В настоящее время адекватная оценка эффективности терапии определяется только в рандомизированных клинических испытаниях. Однако мы не сочли возможным не назначить антитромботическую терапию при

наличии клинических проявлений и тромботических гемостазиологических сдвигов, учитывая высокую эффективность коррекции, продемонстрированную в когортных исследованиях, крайне отягощенный акушерско-гинекологический анамнез и высокую степень тромбогенного риска у пациенток.

Проведенное исследование косвенно демонстрирует эффективность антиагрегантной и антикоагулянтной терапии на исходы беременности у женщин с циркуляцией АФА в сравнении с тактикой ведения тех же пациенток без антитромботической коррекции в анамнезе.

ВЫВОДЫ

1. Тромбозы в анамнезе и новые тромботические события экстрагенитальной локализации во время беременности и в послеродовом периоде наблюдались у женщин со стойкой циркуляцией волчаночного антикоагулянта и/или антител к кардиолипинам класса G в титре >20 GPL в сравнении с женщинами без антифосфолипидных антител и с циркуляцией антифосфолипидных антител в сомнительном титре.

2. У пациенток со стойкой циркуляцией волчаночного антикоагулянта и/или антител к кардиолипинам класса G в титре >20 GPL/мл беременность в анамнезе статистически значимо чаще заканчивалась потерями плода в сравнении с женщинами без выявления антифосфолипидных антител. В структуре репродуктивных потерь у женщин с антифосфолипиДными антителами в различных титрах достоверно чаще отмечалось прерывание беременности на сроках 11-22 недель в сравнении с женщинами без выявления антифосфолипидных антител.

3. У женщин с наличием антифосфолипидных антител достоверно чаще встречалась комбинация АФС-ассоциированных клинических проявлений в различных сочетаниях в сравнении с женщинами без выявления антифосфолипидных антител. Различий в частоте и структуре данных клинических проявлений у пациенток с различным титром антифосфолипидных антител не выявлено.

4. У беременных с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом отмечалась высокая частота дополнительных факторов тромбогенного риска: у 72,8 — 80% женщин встречались, по меньшей мере один дополнительный тромбогенный фактор и у 34,9 - 44% - сочетание двух и более факторов тромбогенного риска.

5. У беременных женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, начиная с 1-го триместра, независимо от наличия и уровня циркуляции антифосфолипидных антител, выявлена высокая частота тромбогенных сдвигов в различных звеньях гемостаза: увеличение уровня растворимых фибринмономерных комплексов, фибриногена, замедление фибринолиза, активация агрегационной функции тромбоцитов.

6. Факторами, независимо повышающими вероятность репродуктивных потерь у женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-

гинекологическим анамнезом, явились самопроизвольный аборт в анамнезе, наличие антифосфолипидных антител вне зависимости от титра и длительности циркуляции, особенно при выявлении волчаночного антикоагулянта.

7. Для оптимизации тактики ведения беременных с отягощенным тромботическим, акушерско-гинекологическим анамнезом и факторами тромбогенного риска необходимо проведение гемостазиологического мониторинга и коррекции тромбогенных сдвигов, что позволяет улучшить исходы беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Беременные с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом независимо от титра антифосфолипидных антител требуют совместного динамического наблюдения акушером и терапевтом за клиническим течением беременности с определением интегрального тромботического риска.

У беременных с антифосфолипидными антителами, независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений системной патологии, необходимо проведение исследования на антитела к нативной ДНК с целью выделения группы риска по развитию системной красной волчанки, требующей наблюдения в динамике.

Высокая частота поликомпонентных тромбогенных сдвигов в системе гемостаза у женщин с отягощенным тромботическим анамнезом при отсутствии антител к кардиолипинам класса С и волчаночного антикоагулянта требует продолжения поиска других причин тромбофилического состояния. Необходимо обследование на выявление различных типов антифосфолипидных антител - антител к р2 - гликопротеину 1, антител к протромбину, анексину V, а так же генетических маркеров тромбофилий. Данная категория пациенток также нуждается в проведении гемостазиологического динамического контроля и дальнейшей разработке антитромботической коррекции.

Выявление комбинаций АФС-ассоциированных клинических проявлений является дополнительным показанием для обследования на антифосфолипидные антитела.

Наиболее информативными показателями тромбогенных сдвигов в системе гемостаза следует считать уровень фибриногена, растворимых фибринмономерных комплексов, фибринолитическую активность, агрегационную функцию тромбоцитов.

Исследование данных показателей необходимо оценивать минимум один раз в 4 - 6 недель, что позволяет оптимизировать антитромботическую терапию и профилактику тромботических осложнений.

При прогнозировании течения и исходов беременности необходимо учитывать, что обнаружение волчаночного антикоагулянта и/или антител к

кардиолипинам класса G вне зависимости от титра и длительности циркуляции значительно ухудшают прогноз.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Уразова, Н.В. Изучение экстрагенитальных проявлений и , акушерского анамнеза у беременных с различным уровнем антифосфолипидных антител 7 Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, В.С.Чулков // Уральский медицинский журнал; - 2008. - №12 (52). - С. 150-153.

2. Уразова, Н.В. Изучение исходов беременности у женщин с отягощенным тромботическим анамнезом на фоне антитромботической коррекции / Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, B.C. Чулков // Всероссийская конференция с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению: Тезисы докладов. - Москва, 2008. - С. 136-137.

3. Полуянцева, Л.С. Экстрагенитальные проявления и особенности акушерского анамнеза у женщин репродуктивного возраста с различным уровнем антифосфолипидных антител / Л.С. Полуянцева, Г.А. Гординова, Н.В. Уразова // Материалы VI итоговой научно-практической конференции молодых ученых Челябинской государственной медицинской академии. -Челябинск: ЧГМА, 2008. - С. 116-118.

4. Гафурова, Д.Н. Изменение системы гемостаза у беременных женщин с хронической герпетической инфекцией (ВПГ I, II) / Д.Н. Гафурова, Н.К. Вереина, В.А. Тупиков, Н.В. Уразова, Е.В. Первушина // Уральский медицинский журнал. - 2008. - №2. - С. 68-71.

5. Чулков, B.C. Взаимосвязь артериальной гипертензии с факторами тромбогенного риска / B.C. Чулков, С.П. Синицын, Н.К. Вереина, Н.В. Уразова //Врач-аспирант,-2008.-№3 (24).-С. 210-215.

6. Уразова, Н.В. Изучение частоты встречаемости и динамики тромбогенных сдвигов при беременности у женщин с отягощенным тромботическим анамнезом / Н.В. Уразова, С.П. Синицын, Н.К. Вереина // Материалы четвертой всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии»,- М., 2009. - С. 534-535.

7. Чулков, B.C. Изучение роли динамических изменений показателей гемостаза у беременных с артериальной гитертензией / B.C. Чулков, С.П. Синицын,:. Н.К. Вереина, Н.В. Уразова // Материалы четвертой всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии»,- М., 2009. - С. 583-584.

УРАЗОВА

Наталья Владимировна

НАРУШЕНИЯ В СИСТЕМЕ ГЕМОСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ С РАЗЛИЧНЫМ УРОВНЕМ АНТИФОСФОЛИПИДНЫХ АНТИТЕЛ И ФАКТОРАМИ ТРОМБОГЕННОГО РИСКА

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.01 - акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 20.09.2009. Формат 60x84 '/,6. Бумага ВХИ 80 гр. Объем 1,4 усл. п. л. Тираж 100 экз. Заказ №1549

Изготовлено в полном соответствии с качеством предоставленных оригиналов заказчиком в ООО «РЕКПОЛ», 454048, г. Челябинск, пр. Ленина, 77, тел.(351) 265-41-09,265-49-84

Проблема антифосфолипидного синдрома (АФС) привлекает внимание врачей различных специальностей и активно изучается с 80-х гг. XX века. Открытие антифосфолипидных антител (АФА) заставило по-новому взглянуть на проблему тромбофилических состояний, как идиопатических тромбозов, так и тромботических осложнений на фоне другой патологии.

По данным эпидемиологических исследований циркуляция АФА в популяции составляет от 0 до 14% [84]. Однако об истинной распространенности определенного АФС в настоящее время судить трудно из-за малочисленности эпидемиологических исследований, удовлетворяющих пересмотренным в 2006 году клиническим и лабораторным критериям постановки диагноза.

Результаты многочисленных клинических и морфологических исследований на сегодняшний день свидетельствуют о том, что основу АФС составляет своеобразная васкулопатия, связанная с тромботическим и/или окклюзивным поражением кровеносных сосудов, причем патологический процесс может затрагивать сосуды любой локализации и любого калибра. Это определяет полиморфность клинических проявлений АФС, что привлекает к себе внимание представителей разных медицинских специальностей — терапевтов, ревматологов, кардиологов, сосудистых хирургов, акушеров-гинекологов [84, 106, 115].

На практике клиницистам приходится встречаться с ситуациями, когда имеется неполный набор критериев АФС. В связи с этим было введено понятие сомнительной формы АФС, которое даже получило нарицательное наименование «серого лебедя», в сравнении с «черным лебедем» -определенным АФС. Такие пациенты могут иметь низкие титры стандартных АФА - волчаночного антикоагулянта (ВА), антител к кардиолипинам класса G (АКЛ Ig G), антител к В2-гликопротеину 1 (антиВ2-ГП-1) и классические клинические проявления АФС [147]. Встречаются больные, у которых при отсутствии стандартных антител определяются антитела к другим фосфолипидам (антифосфатидилинозитол, антифосфатидилэтаноламин, антифосфатидилглицерин, антифосфотидилхолин), антитела к протромбину, к аннексину V [84, 196].

Тактика при сомнительной форме АФС до сих пор не отработана, недостаточно изучен спектр клинических проявлений, ассоциированных с циркуляцией АФА в различных титрах.

По мнению многих исследователей, одно только присутствие АФА у человека редко самостоятельно вызывает клинически значимые нарушения гемостаза. Существует гипотеза «двойного удара» (two-hypothesis), согласно которой АФА («первый удар») создают условия для гиперкоагуляции, а формирование тромба индуцируется дополнительными медиаторами («второй удар»), усиливающими активацию каскада свертывания крови, уже вызванную АФА [106]. Имеются данные о том, что частота тромбозов у пациентов с АФА в крови существенно нарастает при наличии других известных факторов риска тромбообразования: курения, оперативных вмешательств, ожирения, беременности и других. Акушерская патология является одним из важнейших и социально значимых проявлений АФС. АФС признан одной из основных причин тромбофилических осложнений и связанных с ними привычным невынашиванием беременности, синдромом задержки развития плода, внутриутробной гибелью плода и другой акушерской патологией. Согласно данным литературы, частота встречаемости АФС среди пациенток с привычной потерей беременности составляет 27 - 42%, причем без проведения лечения гибель эмбриона (плода) наблюдается у 90 — 95% женщин, имеющих АФА [1, 133, 160, 198, 200].

По данным исследований последних лет, среди факторов риска тромботических осложнений во время беременности большое значение имеют также различные генетические мутации и полиморфизмы: мутация фактора V

Leiden, протромбина (F2), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), ингибитора активатора плазминогена (PAI-1) и другие [84]. Указывается на достаточно высокую частоту сочетания циркуляции АФА с генетическими тромбофилиями (21%) [79]. Среди женщин фертильного возраста в настоящее время отмечается высокая распространенность известных соматических и акушерско-гинекологических факторов тромбогенного риска, таких как избыточная масса тела, артериальная гипертензия (АГ), наличие хронической инфекции, варикозная болезнь вен нижних конечностей, воспалительные заболевания гениталий.

Оценка тромботического риска при различных сочетаниях лабораторных и клинических критериев АФС, решение задач дифференциального диагноза, выработка оптимальной тактики ведения пациенток во время беременности с целью профилактики тромботических осложнений во время родов и в послеродовом периоде является не только акушерской, но и важнейшей терапевтической проблемой.

Цель работы

На основании комплексного изучения факторов тромбогенного риска, клинических (экстрагенитальных и акушерских) проявлений и состояния гемостаза в динамике оптимизировать тактику ведения беременных в зависимости от наличия и уровня антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта.

Задачи исследования

1. Изучить спектр тромботических проявлений (экстрагенитальных и акушерских) у женщин в анамнезе, в течение беременности и послеродовом периоде в зависимости от титра и длительности циркуляции антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта.

2. Проанализировать частоту, структуру и комбинации АФС-ассоциированных клинических проявлений у беременных с различным уровнем циркуляции антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта.

3. Проанализировать частоту и структуру факторов тромбогенного риска, структуру сопутствующей патологии у беременных с различным уровнем циркуляции антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта.

4. Изучить в динамике по триместрам беременности состояние гемостаза у женщин с различным уровнем циркуляции антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта.

5. Оценить независимое значение изучаемых клинических и лабораторных факторов для исходов беременности в исследуемых группах.

Научная новизна исследования

Расширено представление о роли циркуляции антител к кардиолипинам класса G, волчаночного антикоагулянта и факторов тромбогенного риска у беременных в возникновении осложнений гестационного и послеродового периодов. Показано, что стойкая циркуляция антител к кардиолипинам класса G даже в титрах менее 40 GPL/мл ассоциируются с высокой частотой репродуктивных потерь.

Впервые описан спектр и выявлены особенности АФС-ассоциированных экстрагенитальных проявлений у беременных с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом при различных титрах антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта. Установлено, что у женщин с антифосфолипидными антителами чаще встречается комбинация АФС-ассоциированных экстрагенитальных проявлений в различных сочетаниях в сравнении с женщинами без выявления антифосфолипидных антител.

Впервые проведено динамическое наблюдение за развитием тромботических событий во время беременности и в послеродовом периоде у женщин с различными титрами антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта и наличием факторов тромбогенного риска.

Впервые изучены изменения показателей гемостаза в разные триместры беременности в зависимости от наличия указанных антифосфолипидных антител и факторов тромбогенного риска. Установлено, что у женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, начиная с 1-го триместра, независимо от наличия и уровня циркулирующих антифосфолипидных антител выявлена высокая частота тромбогенных сдвигов в различных звеньях гемостаза.

Впервые установлен высокий риск репродуктивных потерь у женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом при наличии в анамнезе одного и более случаев потери плода, циркуляции антифосфолипидных антител вне зависимости от титра и длительности, и особенно при выявлении волчаночного антикоагулянта.

Обоснована необходимость гемостазиологического контроля в динамике с интервалом 4-6 недель и оптимизации антитромботической коррекции у беременных с факторами тромбогенного риска, независимо от наличия, уровня и длительности циркуляции антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта.

Практическая значимость исследования

1. В исследовании продемонстрирована необходимость учета комбинации АФС-ассоциированных клинических проявлений для определения риска тромботических осложнений, что может служить дополнительным показанием для обследования на АФС даже при отсутствии отягощенного тромботического анамнеза.

2. Определен независимый количественный вклад наличия ВА (в том числе и при однократном определении) и AECJ1 IgG в реализации неблагоприятных исходов беременности, что может использоваться при создании интегральной шкалы риска.

3. Определены наиболее критические сроки осложнений беременности при циркуляции AKJI IgG и В А: 11 - 22 недели в отличие от женщин без АФА.

4. Обоснована важность контроля состояния гемостаза по триместрам и применения антитромботической коррекции у женщин с отягощенным тромботическим анамнезом вне зависимости от наличия, длительности и титра антифосфолипидных антител, расширенного диагностического поиска других причин тромбофилии в случае отсутствия критериев определенного АФС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У женщин с отягощенным тромботическим анамнезом выявляется высокая частота репродуктивных потерь, особенно при стойкой циркуляции волчаночного антикоагулянта и/или AKJI G в титре >20 GPL/мл. При наличии указанных АФА критическими являются сроки 11-22 недель в отличие от женщин без указанных АФА.

2. Комбинация АФС-ассоциированных клинических проявлений в различных сочетаниях чаще встречается у женщин при выявлении волчаночного антикоагулянта и/или AKJI G, независимо от титра и длительности циркуляции в отличие от беременных без выявления АФА.

3. Беременные с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом имеют высокую частоту (70%) дополнительных клинических факторов тромбогенного риска. У женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом имеются поликомпонентные сдвиги в зону тромбогенного риска независимо от титра и длительности циркуляции антифосфолипидных антител, начиная с 1 триместра беременности.

4. Репродуктивные потери в анамнезе и наличие антифосфолипидных антител (антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта) независимо повышают риск неблагоприятного исхода беременности и родов.

Внедрение результатов исследования

Отработанная тактика гемостазиологической коррекции у пациенток с различным уровнем антифосфолипидных антител в предгравидарный период, во время беременности и послеродовый период используется в практике городского отдела патологии гемостаза. Результаты исследования внедрены в работу женских консультаций МУЗ ГКБ №8, МУЗ ГКБ №11, отделения патологии беременности МУЗ ГКБ №8 г. Челябинска. Результаты работы используются в учебном процессе на кафедре внутренних болезней и эндокринологии, кафедре акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Апробация и публикации материалов исследования

Основные положения диссертационной работы были представлены на Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению» (г. Москва, 2008), на IV Всероссийской конференции с международным участием «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (г. Москва, 2009), Челябинском областном научном обществе терапевтов (2008).

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 2 в издании, рекомендованном высшей аттестационной комиссией.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 странице печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, трех глав с изложением результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя, включающего 225 источников литературы, в том числе 72 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 23 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. Тромбозы в анамнезе и новые тромботические события экстрагенитальной локализации во время беременности и в послеродовом периоде наблюдались у женщин со стойкой циркуляцией волчаночного антикоагулянта и/или антител к кардиолипинам класса G в титре >20 GPL в сравнении с женщинами без антифосфолипидных антител и с циркуляцией антифосфолипидных антител в сомнительном титре.

2. У пациенток со стойкой циркуляцией волчаночного антикоагулянта и/или антител к кардиолипинам класса G в титре >20 GPL/мл беременность в анамнезе статистически значимо чаще заканчивалась потерями плода в сравнении с женщинами без выявления антифосфолипидных антител. В структуре репродуктивных потерь у женщин с антифосфолипидными антителами в различных титрах достоверно чаще отмечалось прерывание беременности на сроках 11-22 недель в сравнении с женщинами без выявления антифосфолипидных антител.

3. У женщин с наличием антифосфолипидных антител достоверно чаще встречалась комбинация АФС-ассоциированных клинических проявлений в различных сочетаниях в сравнении с женщинами без выявления антифосфолипидных антител. Различий в частоте и структуре данных клинических проявлений у пациенток с различным титром антифосфолипидных антител не выявлено.

4. У беременных с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом отмечалась высокая частота дополнительных факторов тромбогенного риска: у 72,8 — 80% женщин встречались, по меньшей мере, один дополнительный тромбогенный фактор и у 34,9 - 44% - сочетание двух и более факторов тромбогенного риска.

5. У беременных женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, начиная с 1-го триместра, независимо от наличия и уровня циркуляции антифосфолипидных антител, выявлена высокая частота тромбогенных сдвигов в различных звеньях гемостаза: увеличение уровня растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибриногена, замедление фибринолиза, активация агрегационной функции тромбоцитов.

6. Факторами, независимо повышающими вероятность репродуктивных потерь у женщин с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом, явились самопроизвольный аборт в анамнезе, наличие антифосфолипидных антител вне зависимости от титра и длительности циркуляции, особенно при выявлении волчаночного антикоагулянта.

7. Для оптимизации тактики ведения беременных с отягощенным тромботическим, акушерско-гинекологическим анамнезом и факторами тромбогенного риска необходимо проведение гемостазиологического мониторинга и коррекции тромбогенных сдвигов, что позволяет улучшить исходы беременности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Беременные с отягощенным тромботическим и акушерско-гинекологическим анамнезом независимо от титра антифосфолипидных антител требуют совместного динамического наблюдения акушером и терапевтом за клиническим течением беременности с определением интегрального тромботического риска.

У беременных с антифосфолипидными антителами, независимо от наличия или отсутствия клинических проявлений системной патологии, необходимо проведение исследования на антитела к нативной ДНК с целью выделения группы риска по развитию системной красной волчанки, требующей наблюдения в динамике.

Высокая частота поликомпонентных тромбогенных сдвигов в системе гемостаза у женщин с отягощенным тромботическим анамнезом при отсутствии антител к кардиолипинам класса G и волчаночного антикоагулянта требует продолжения поиска других причин тромбофилического состояния. Необходимо обследование на выявление различных типов антифосфолипидных антител - антител к (32 — гликопротеину 1, антител к протромбину, анексину V, а так же генетических маркеров тромбофилий. Данная категория пациенток также нуждается в проведении гемостазиологического контроля в динамике и дальнейшей разработке антитромботической коррекции.

Выявление комбинаций АФС-ассоциированных клинических проявлений является дополнительным показанием для обследования на антифосфолипидные антитела.

Наиболее информативными показателями тромбогенных сдвигов в системе гемостаза следует считать уровень фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов, фибринолитическую активность, агрегационную функцию тромбоцитов.

Исследование данных показателей необходимо оценивать минимум один раз в 4-6 недель, что позволяет оптимизировать антитромботическую терапию и профилактику тромботических осложнений.

При прогнозировании течения и исходов беременности необходимо учитывать, что обнаружение волчаночного антикоагулянта и/или антител к кардиолипинам класса G вне зависимости от титра и длительности циркуляции значительно ухудшают прогноз.