Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Особенности течения артериальной гипертензии у мужчин пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями и ее фармакотерапевтическая коррекция

На правах рукописи

МОРОЗОВА Елена Александровна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У МУЖЧИН ПОЖИЛОГО И СТАРЧЕСКОГО ВОЗРАСТА С МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ И ЕЕ ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ

14 00 06 - кардиология, 14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

00317В5ЭЗ

Волгоград - 2007

003176593

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ростовском государственном медицинском университете Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук

Кивва Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Макляков Юрий Степанович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Сабанов Алексей Валерьевич

доктор медицинских наук, профессор Терентьев Владимир Петрович

Ведущая организация ГОУ ВПО «Кубанский

государственный медицинский университет Росздрава»

Защита состоится «_»_2007 г в_часов

на заседании диссертационного Совета Д 208 008 02 при ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию» (400131, Волгоград, пл Павших Борцов,!)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Бабаева А.Р.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы

В последние годы активно изучается роль метаболических нарушений в патогенезе артериальной гипертензии, а также разрабатываются современные подходы к антигипертензивной терапии Однако далеко не все вопросы, касающиеся данной проблемы, нашли свое решение (Стрюк Р И, Цыганок Н Ю, 2006, Окуневич В Д, Хныченко Л К, Сапронов Н С, 2007) Особенно актуальным это становится для лиц пожилого и старческого возраста Это обусловлено не только неуклонным старением населения и высокой распространенностью артериальной гипертонии у пожилых, но и особенностями течения артериальной гипертонии в сочетании с метаболическими нарушениями у лиц старшей возрастной категории (Бойцов С А, 2006) Наличие у пациентов с артериальной гипертонией метаболического синдрома, несомненно, негативно сказывается на прогнозе, однако, какие именно факторы являются ответственными за неблагоприятный прогноз у пожилых и старых больных остается пока не ясным (Азизов В А, Мирза-заде В А , Аскеров М М , 2007, Константинов В О , Сайфулина Я Р ,2006)

В доступной нам литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению состояния сердечно-сосудистой системы у пожилых пациентов с метаболическим синдромом При этом исследования, как правило, проводились фрагментарно, и практически не предпринималось попыток дать комплексную оценку гемодинамическим нарушениям у этой категории больных (Носов В П, Боровков Н Н, Сальцева М Т и др , 2004)

Это диктует необходимость проведения новых, более углубленных исследований, которые бы изучали гемодинамику всесторонне — с оценкой состояния миокарда, вегетативных влияний на сердце, учитывая при этом профиль артериального давления и нарушения со стороны микроциркуляторного русла

Немаловажным является и поиск новых методических приемов для диагностики осложнений артериальной гипертонии в сочетании с метаболическими нарушениями - в частности, гипертрофии миокарда Гипертрофия миокарда является самостоятельной проблемой, во многом ответственной за негативный прогноз у рассматриваемой категории пациентов (Шарандак А П , Кириченко Л Л, Цека ОС, и др, 2006) Однако, не смотря на существующие многочисленные способы Л диагностики столь распространенного состояния, как гипертрофия "" миокарда, далеко не все из них могут быть успешно применены у больных старшей возрастной группы и принести достоверные результаты

(Салтыкова М М , Рогоза А Н , Ощепкова Е В , и др , 2006)

Особенно актуальным этот вопрос становится при длительном динамическом наблюдении за пожилыми пациентами, когда множественная сопутствующая патология может приводить к существенному изменению антропометрических характеристик, и как следствие - искажению реальной картины наличия гипертрофии По той же причине, использование известных диагностических методик при проведении эпидемиологических исследований не позволяет достоверно следить за изменением массы миокарда в ходе длительной антигипертензивной терапии, что очень важно для реальной оценки ее эффективности и сердечно-сосудистого риска

Все это делает, несомненно, актуальным разработку такого способа диагностики гипертрофии миокарда, который бы давал устойчивые достоверные результаты и был применим в ходе эпидемиологических исследований, в том числе, и у пациентов старшей возрастной группы

Особая роль в настоящее время отводится изучению факторов, имеющих существенное прогностическое значение (Подпалов В П , Деев А Д, Сиваков В П и др , 2006) Детальное выявление факторов риска, ответственных за неблагоприятное течение заболевания у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом - отдельная терапевтическая проблема (Шестакова М В , 2006, Бойцов С А, 2006) Понимание сути и характера данных предикторов, этиологических причин их формирования, позволяет разрабатывать патогенетически обоснованные подходы к терапии артериальной гипертонии, и как следствие - улучшить прогноз и качество жизни пациента В связи с этим, в данном исследовании предпринята попытка выявить и проанализировать ряд предикторов, ответственных за негативный прогноз у больных пожилого и старческого возраста с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом

Несомненно актуальным видится исследование эффективности антигипертензивной терапии у пациентов старшей возрастной группы Пожилой и старческий возраст, практически всегда сопряженный с полиорганной патологией диктует необходимость формирования особых подходов к тактике антигипертензивной терапии (Преображенский Д В , 2006, Комисаренко И А , Лазебник Л Б , Преображенская И Н, 2006, Гонохова Л Г, 2006) Вопрос о влиянии на эффективность антигипертензивных средств наличия метаболических нарушений у пожилых пациентов практически не исследовался (Шутемова Е А, Ушакова С Е , Назарова О А , 2006) Между тем, имеются теоретические предпосылки, указывающие на возможность изменения ответа на антигипертензивные препараты у данной категории больных

Кроме того, практический и научный интерес вызывает разработка современных способов индивидуального подбора антигипертензивных средств Способов, которые бы позволяли персонифицировать выбор антигипертензивного препарата с учетом патогенетических факторов, ответственных за формирование прогностически неблагоприятных осложнений артериальной гипертонии (Кобалава Ж Д , Виллевальде С В, 2006)

Несмотря на несомненную актуальность проблемы, практически открытым остается и вопрос о формировании толерантности к антигипертензивным средствам (Мазур Н А, 2006, Скворцов А А, Мареев В Ю, Насонова С Н и др, 2006) Во многом, это, вероятно, обусловлено тем, что отсутствуют адекватные подходы к диагностике данного состояния Весьма нелегко провести грань между неблагоприятным течением собственно гипертонии и потерей эффективности применяемого антигипертензивного препарата

На сегодняшний день нет общепризнанных методик, позволяющих своевременно диагностировать развитие толерантности к антигипертензивным средствам Поэтому поиск адекватных

диагностических критериев, позволяющих выявить потерю либо ослабление антигипертензивной активности препарата - несомненно, важнейшая задача клинической фармакологии

Работ, посвященных изучению наличия, распространенности и возможного механизма формирования толерантности к антигипертензивным препаратам у пациентов с метаболическим синдромом в доступной нам литературе не обнаружено Это, на наш взгляд, делает интересным проведение подобного исследования

Целью настоящего исследования явилось изучить состояние сердечно-сосудистой системы у больных пожилого и старческого возраста, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с метаболическими нарушениями и оценить фармакодинамические эффекты длительной терапии антигипертензивными средствами у данной категории пациентов

Задачи:

1 Изучить особенности профиля артериального давления и его вариабельность у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями по результатам суточного мониторирования

2 Определить характер изменений в микроциркуляторном русле у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями по данным осмотра глазного дна

3 Изучить состояние миокарда, центральной гемодинамики по данным эхокардиографии и вариабельность сердечного ритма у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста с метаболическими расстройствами

4 Оценить распространенность у пациентов старшей возрастной группы с метаболическими нарушениями известных факторов риска, ответственных за негативный прогноз

5 Разработать новые, оригинальные способы индивидуального подбора антигипертензивных препаратов, позволяющие оптимизировать выбор лекарственного средства у больных с артериальной гипертензией

6 Оценить фармакодинамические эффекты продолжительной антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическими нарушениями в пожилом и старческом возрасте

7 Предложить новые подходы к оценке формирования толерантности к антигипертензивным препаратам и изучить наиболее вероятные механизмы ее развития у больных с метаболическими нарушениями

Научная новизна работы:

В ходе исследования впервые проведено комплексное изучение состояния сердечно-сосудистой системы у геронтологических больных, имеющих метаболические нарушения суточный профиль артериального давления, показатели центральной гемодинамики, состояние миокарда и вариабельность сердечного ритма Предложен новый способ диагностики гипертрофии миокарда, имеющий весомые преимущества перед способами, применявшимися ранее Способ защищен патентом РФ №2275168

Впервые выявлен ряд существенных в прогностическом отношении особенностей течения артериальной гипертонии у пожилых пациентов с расстройствами метаболизма Описано состояние микроциркуляторного русла по результатам осмотра глазного дна

Впервые дана оценка эффективности длительной антигипертензивной терапии у пожилых больных с метаболическим синдромом Разработаны оригинальные методики подбора антигипертензивных средств (защищены патентами РФ №2275165, №2275166), учитывающие патогенетические механизмы формирования факторов сердечно-сосудистого риска у больных пожилого и старческого возраста

Впервые проведены динамические наблюдения за изменением целого ряда прогностически важных показателей, отражающих степень сердечно-

сосудистого риска, у пациентов с метаболическими нарушениями в ходе продолжительной антигипертензивной терапии

Впервые предпринята попытка на основании объективных критериев разграничить неблагоприятное течение собственно артериальной гипертонии и формирование толерантности к антигипертензивным средствам Определены патогенетические механизмы формирования толерантности к антигипертензивным препаратам у больных с метаболическими нарушениями Подана заявка на изобретение №2007118813

В ходе работы сформулированы практические рекомендации по тактике ведения пациентов в пожилом и старческом возрасте, имеющих сочетание артериальной гипертонии и нарушений метаболизма

Научно-практическая значимость работы

Представленное исследование имеет важное значение для определения сути причинно-следственных взаимосвязей между нарушениями метаболизма в пожилом и старческом возрасте и поражением сердечно-сосудистой системы

В работе дан целостный анализ состояния сердечно-сосудистой системы у больных старшей возрастной группы, имеющих метаболические нарушения Он включает подробное описание основных гемодинамических показателей, а также охватывает и изменения на микроциркуляторном уровне, свойственные больным с метаболическим синдромом В большой своей части данные исследования проведены впервые

Несомненно, научную и практическую значимость работы составляет целый ряд разработанных новых методик диагностики и лечения состояний, связанных с артериальной гипертонией

В процессе исследования получены новые знания об эффективности различных антигипертензивных препаратов у пациентов пожилого и старческого возраста в ходе длительного приема Определены возможности медикаментозной коррекции ряда факторов риска

Сформулированы конкретные практические рекомендации по рациональному использованию антигипертензивных средств и разработаны новые способы индивидуального подбора данных средств, оптимизирующих их использование у наиболее сложной категории больных - больных пожилого и старческого возраста

Основные положения, выносимые на защиту

1 У лиц пожилого и старческого возраста имеется взаимосвязь между расстройствами метаболизма и прогностически значимыми

гемодинамическими нарушениями

2 Наличие у больных пожилого и старческого возраста метаболических нарушений приводит к снижению эффективности ряда антигипертензивных препаратов - нифедипина прологированного (кордафлекса-ретард), эналаприла и индапамида за счет развития к ним толерантности

3 В формировании толерантности к антигипертензивным препаратам у больных с метаболическим синдромом ведущая роль принадлежит активации симпато-адреналовой системы

4 Терапия, основанная на учете влияния антигипертензивных препаратов на временные показатели вариабельности сердечного ритма, позволяет улучшить отдаленные результаты лечения артериальной гипертензии и снижает вероятность формирования толерантности к применяемым лекарственным средствам

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационного исследования, основные положения, разработки и практические рекомендации диссертации внедрены в лечебную практику ГУЗ «Областная больница №2» г Ростова-на-Дону, Центра медицинской и социальной реабилитации ГУФСИН России по Ростовской области и используются при диагностике, терапевтической коррекции и оценке прогноза заболевания у больных артериальной гипертонией

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на межкафедральной конференции кафедры внутренние болезни №3, кафедры фармакологии и клинической фармакологии от 25 09 2007 (протокол №3), заседании проблемной комиссии «Теоретическая и клиническая фармакология Интенсивная терапия» Волгоградского государственного медицинского университета от 27 06 2007 (протокол №9)

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, получены патенты на изобретение «Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов» (патент РФ №2275165), «Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов» (патент РФ №2275166), «Способ диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка» (патент РФ №2275168), подана заявка на изобретение «Способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам» (Заявка №2007118813)

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения выводов и предложений, списка литературы (162 публикаций отечественных и 85 зарубежных авторов) и приложений Общий объем работы составляет 188 страниц машинописного текста Диссертация иллюстрирована 34 таблицами, 22 рисунками

Материалы и методы

Объектом исследования послужил 131 мужчина пожилого и старческого возраста с артериальной гипертензией Из них у 84 пациентов (первая группа) были обнаружены метаболические нарушения на основании клинических и лабораторных данных в виде дислипидемии, гиперурикемиии, нарушения толерантности к углеводам или сахарного диабета, а также абдоминальной формы ожирения В контрольную (вторую) группу вошли 47 мужчин, без выше обозначенных нарушений Средний возраст пациентов в обеих группах на конец исследования составил 75,1 лет в первой группе и 75,6 лет - во второй

Диагноз артериальной гипертензии у пациентов, включенных в исследование, был установлен в соответствии с классификацией АГ ВОЗ-МОАГ Больные с вторичными формами артериальной гипертонии (с симптоматической артериальной гипертензией), а также страдающие изолированной систолической артериальной гипертензией в исследование не включались

Больные были сопоставимы по продолжительности и тяжести клинических проявлений артериальной гипертензии и ее осложнений Все больные, включенные в исследование, страдали ишемической болезнью сердца и были сопоставимы по тяжести в обеих группах

Всем больным проводилось выполнение серии биохимических исследований и антропометрических измерений, суточное мониторирование ЭКГ с оценкой вариабельности сердечного ритма и суточное мониторирование АД, эхокардиографию, изучение состояния сосудов глазного дна на немидриатической ретинальной камере В настоящей работе применялись также разработанные в соавторстве оригинальные методики диагностики гипертрофии миокарда (защищен патентом РФ), индивидуального подбора антигипертензивных препаратов (защищены патентами РФ) и диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам Подробное их изложение находится в тексте диссертации

Исследования проводили на фоне комбинированной антигипертензивной терапии эналаприлом (энапом, производства компании КРКА), индапамидом 2,5 мг (арифоном, производства компании

Сервье), нифедипином пролонгированным (кордафлекс-ретард 20 мг, производства компании Эгис) Выбор препаратов определялся их метаболической нейтральностью

Индапамид назначали больным исключительно в дозе 2,5 мг 1 раз в день Кратность приема эналаприла и кордафлекса-ретарда преимущественно была 1-2 раза в день Дозы эналаприла и пролонгированного нифедипина подбирались индивидуально для достижения целевых уровней артериального давления

Целевыми уровнями артериального давления считали значения для систолического - ниже 140 ммртст, для диастолического - ниже 90 мм рт ст

В ходе оценки фармакодинамических эффектов антигипертензивной терапии у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями пациенты были разделены на 2 группы по 47 человек в каждой. В первую группу методом случайной выборки были включены пациенты, имеющие метаболические нарушения, во вторую - не имеющие метаболических нарушений Обе группы были сопоставимы по тяжести клинических проявлений артериальной гипертензии у составивших их пациентов Всем больным была назначена метаболически нейтральная терапия, соответственно описанным выше подходам Дозы препаратов подбирались индивидуально Средние дозы препаратов на старте терапии в группах не имели статистически достоверных различий Всем больным выполнялось суточное мониторирование АД в начале терапии (через 2 недели после начала приема препаратов) и спустя 12±1,3мес от начала исследования Помимо этого оценивалась частота развития толерантности к лекарственному препарату

С целью изучения отдаленных результатов антигипертензивной терапии у больных с метаболическим синдромом, основанной на учете влияния препарата на вариабельность ритма, общая группа больных с метаболическим синдромом методом случайной выборки была разделена на 2 подгруппы, с равным количеством пациентов - по 42 человека в каждой подгруппе В первой подгруппе антигипертензивные препараты назначались с учетом их влияния на вариабельность ритма сердца, во второй - по стандартной методике, основанной исключительно на клинических данных В обеих подгруппах оценивали отдаленные результаты терапии по изменению профиля АД, динамике прогностически значимых факторов - вариабельности сердечного ритма, угрожающих нарушений ритма, наличия задержанной фрагментированной активности, изменению массы миокарда левого желудочка, а также по развитию толерантности к антигипертензивным средствам Средняя продолжительность терапии составила 2,5±0,3 года

Статистическую обработку полученных данных проводили на персональном компьютере IBM PC/XT в среде электронных таблиц Excel 7.0. и с помощью пакета прикладных программ «Statgrafics». Вычисляли средние величины (М), ошибку их репрезентативности (ш), коэффициент вариации (С). Достоверность различий данных, получаемых в разных группах больных, оценивали по критерию t-Стьюдента. Связь между количественными показателями оценивали на основании коэффициента линейной корреляции (г). Статистический показатель считали достоверным при р<0,05.

Содержание диссертационной работы

В результате исследования, у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями обнаружены значимые изменения в вегетативной регуляции работы сердца, которые проявляются в усилении агрессивных симпатических воздействий и ослаблении протективных вагусных влияний на миокард. Это подтверждается полученными данными в результате исследования.

У пациентов с метаболическими нарушениями средний уровень SDNN был ниже физиологической нормы (рис.1) В группе контроля аналогичное значение было на 35,9% выше, (р<0,002).

Активность симпатической нервной системы, маркером которой является SDANN у больных с метаболическими нарушениями была существенно выше чем в контроле. Об этом свидетельствовало снижение данного показателя на 28,5 % по сравнению с контролем, (р<0,001)

140, МС

БОМ ЗОАМ , гМвЭй

Рис.1. Состояние вегетативной нервной системы по данным временного анализа сердечного ритма.

Активность парасимпатического отдела вегетативной нервной

системы у исследуемой категории пациентов снижалась. Об этом

свидетельствовало достоверное снижение обоих показателей, отражающих степень вагусных воздействий на миокард - гМББО и

р!Ш50 Первый показатель был ниже, чем в контрольной группе на 32,4%, (р<0,001), второй - на 40,3%, (р<0,001)

В процессе анализа результатов проведенных исследований выявлено, у пациентов с метаболическими нарушениями в пожилом и старческом возрасте частота развития желудочковых нарушений ритма значительно выше по сравнению с лицами той же возрастной группы не имеющих метаболических расстройств

Так, у данной категории больных с метаболическими нарушениями достоверно чаще выявлялись экстрасистолии высоких градаций по Лауну - более чем в 2 раза и составила в этой группе 65,48%, по сравнению с 31,91% в контрольной группе, (р<0,001)

Пробежки пароксизмальной желудочковой тахикардии регистрировали у больных с метаболическими нарушениями в 15,48% случаев Это было достоверно выше аналогичного показателя в контрольной группе - 2,13%, (р<0,001)

Высокую распространенность желудочковых нарушений ритма у пациентов с метаболическими расстройствами, можно объяснить наличием у большинства пациентов этой группы феномена фракционированной высокочастотной активности.

Так, в первой группе наличие поздних потенциалов отмечено в 63,27% В группе контроля поздние потенциалы зарегистрированы в 5 случаях -15,6%, (р<0,001) Наличие поздних потенциалов по двум критериям отмечалось у 38,78% больных в группе с метаболическими нарушениями По всем трем критериям поздние потенциалы определялись у 12 пациентов с метаболическими расстройствами (24,49%) У больных без метаболических расстройств два критерия было зафиксировано у 4 человек (12,5%), а три критерия зарегистрированы лишь в одном случае (3,13%)

При этом обращал на себя внимание тот факт, что продолжительность низкоамплитудных сигналов совместно со среднеквадратичной амплитудой последних 40мс - являлись наиболее чувствительными критериями, указывающие на наличие поздних потенциалов у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями

В ходе проведения эхокардиографии выявлено, что толщина задней стенки левого желудочка у больных с метаболическими расстройствами, была выше, чем в контрольной группе на 12,1%, а толщина межжелудочковой перегородки на 13,7%, (р<0,001)

Естественно, что значимое утолщение стенок миокарда ЛЖ у пациентов с метаболическими расстройствами приводило к увеличению массы миокарда Так масса левого желудочка в первой группе была в

среднем на 23,2% выше, чем в контроле. Индекс массы миокарда, рассчитанный в группе больных с метаболическими расстройствами также был выше - на 11,2%, (р<0,001).

Наличие вышеописанных изменений в миокарде сопровождалось тенденцией к снижению фракции выброса на 10,2% у пациентов с метаболическими нарушениями по сравнению с контролем.

Большая выраженность морфо-функциональных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных с метаболическими нарушениями подтверждалась и в ходе изучения распространенности глазных заболеваний, в патогенезе которых главную роль играют сосудистые нарушения.

Первичная открытоугольная глаукома, в первой группе выявлялась в 10,71% случаев, т.е. в 2,51 раза чаще, чем в контроле, (р<0,05). Патология макулярной области также в 2,7 раза чаще встречалась в группе пациентов с метаболическими нарушениями - в 45,24% случаев, а в контроле - в 17,02% случаев, (р<0,001).

Проведение калиброметрии ретинальных сосудов продемонстрировало в группе больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями меньший диаметр центральной артерии сетчатки - на 13,83%, и артериол 1 порядка - на 17,15% по сравнению с контролем.

Сужение артериол у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями сопровождалась увеличением диаметра венозных сосудов на глазном дне. Отмечалось увеличение диаметра венул 2-го порядка на 12,6%, по сравнению с контрольной группой, (р<0,001). Следствием описанных изменений явилось более выраженное снижение артериоловенулярного коэффициента у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями. Отношение калибра артериол к венулам 1-го порядка - на 24%, (р<0,001), 2-го порядка - на 19,04%, (р<0,001), (рис.2).

□ Контроль

0 Метаболический синдром

0,35 0,4 0,45 0,5

Рис.2. Значение артериовенозного коэффициента сосудов глазного дна у пациентов в исследуемых группах.

Таким образом, соотношение калибра артериол к венулам 1-го и 2-го порядка является весьма информативным критерием, позволяющим выявлять расстройства микроциркуляции у пациентов с метаболическими нарушениями Интересен тот факт, что у 94,05 % пациентов с метаболическими нарушениями значения этого коэффициента не превышали 0,45 На наш взгляд, это позволяет использовать данный показатель в качестве дополнительного маркера в диагностике и прогнозе оценки риска сосудистых расстройств в геронтологической практике

В результате, больные артериальной гипертензией с метаболическими расстройствами характеризуются более выраженными сосудистыми нарушениями на микроциркуляторном уровне Это ведет к выраженным функциональным и органическим изменениям зрительного анализатора с одной стороны, а с другой - является дополнительным маркером микроциркуляторных нарушений в системе кровообращения в целом Последние, несомненно, в определенной мере ответственны за неблагоприятный прогноз у больных, имеющих метаболические расстройства, и влияют на эффективность проводимой терапии

В результате проведенных исследований установлено, что ответ пациентов с метаболическими нарушениями на длительную антигипертензивную терапию менее выражен, чем у пациентов, не имеющих расстройств метаболизма Так нами выявлено, что на старте терапии группы больных не имели статистически значимых отличий в средних показателях систолического АД ни за один из анализируемых периодов времени Спустя год терапии проявились статистически значимые различия в результатах воздействия препаратов на этот показатель Среднее систолическое АД, определяемое за сутки, было выше у больных с метаболическими нарушениями на 7,9%, (р<0,02), за день - 7,7%, (р<0,05) за ночь - на 8%, (р<0,01)

Средние значения диастолического АД на старте терапии статистически значимых отличий в группах не имели Спустя 12 месяцев группы уже статистически достоверно отличались по уровню среднего диастолического АД в ночное время на 9,5% Средние значения ДАД в группе пациентов с метаболическими нарушениями были выше, чем в контроле

Анализируя вышеизложенное, можно сделать вывод о том, что пациенты с метаболическими нарушениями в течение длительного (не менее 1 года) антигипертензивного лечения постепенно утрачивают собственно антигипертензивный эффект терапии Особенно это касается потери контроля над уровнем АД в ночные часы, как систолического, так и диастолического Потеря клинической эффективности антигипертензивных средств в данном случае может быть обусловлена

двумя причинами - агрессивным течением собственно артериальной гипертензии у пациентов с метаболическими нарушениями и развитием толерантности к антигипертензивным препаратам

К сожалению, на сегодняшний день в доступной нам литературе мы не нашли методик, позволяющих разграничить два этих состояния В связи с этим, нами была предпринята попытка разработать способ диагностики толерантности к антигипертензивным средствам По данному способу подана заявка на изобретение № 2007118813

Предлагаемый способ осуществляется путем проведения трехкратных исследований артериальных сосудов глазного дна на немидриатической ретинальной камере до назначения лечения, после принятия первой дозы антигипертензивного препарата и очередной, идентичной дозы препарата в ходе проводимого курса лечения

Производят одновременное автоматическое измерение диаметра ветви центральной артерии сетчатки в одном и том же месте По увеличению диаметра артерии на 10% и более от исходного судят об исходной эффективности препарата

В случае отсутствия расширения верхнее-височной ветви центральной артерии сетчатки в ответ на прием антигипертензивного препарата на 10% и более от исходного, судят о развитии к нему толерантности

Используя вышеописанный способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам, мы проанализировали частоту развития толерантности к следующим антигипертензивным препаратам кордафлексу-ретард 20 мг, эналаприлу и индапамиду 2,5 мг в течение 12 месяцев терапии (таблица 1)

Таблица 1

Анализ частоты развития толерантности к используемым _антигипертензивным препаратам_

Кордафлекс-ретард, 20 мг Эналаприл Индапамид, 2,5 мг

МН Контроль МН Контроль МН Контроль

29,8 12,8 14,9 6,4 12,8 6,4

Полная или частичная толерантность к одному или нескольким антигипертензивным препаратам развивалась к концу исследования в группе больных с метаболическими нарушениями в 2,1 раза чаще, чем в контроле

Обращал на себя внимание тот факт, что толерантность к различным антигипертензивным препаратам отмечалась преимущественно у одних и тех же больных На наш взгляд, это свидетельствует о едином механизме ее формирования Причем у этих же пациентов отмечался наиболее

высокий уровень активности симпатической нервной системы по данным анализа ВРС Это еще раз подтверждает ведущую роль активации симпатической нервной системы в формировании толерантности к антигипертензивным препаратам

С целью оптимизации терапии антигипертензивными средствами у больных пожилого и старческого возраста, в том числе с метаболическими нарушениями, нами был предложен новый способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов (способ защищен патентом РФ №2275165)

Способ заключается в том, что больному до приема лекарственных препаратов осуществляют 24-часовую запись ЭКГ с одновременным измерением АД, после чего проводят временной анализ вариабельности сердечного ритма Затем пациенту назначают препарат и проводят повторное исследование

О целесообразности применения антигипертензивного препарата у больного с артериальной гипертензией судят по степени снижения артериального давления и характеру изменений показателей вариабельности сердечного ритма Наличие адекватного гипотензивного эффекта и увеличение показателей вариабельности БОЫЫ, гМББО ББАКК после приема антигипертензивного препарата, свидетельствует о его эффективности и благоприятном влиянии на нейрогуморальные механизмы регуляции работы сердца В этом случае делается вывод о предпочтительном использовании данного медикамента у данного больного

Если назначение препарата вызывает снижение АД на 20% и более от исходного, при незначительном (менее 10%) изменении показателей БОКМ, гМББО и 80АЫ1Ч, то применение данного антигипертензивного средства у больного с артериальной гипертензией возможно

В случае, если после приема препарата антигипертензивный эффект отсутствует, или адекватный антигипертензивный эффект сочетается с ухудшением показателей вариабельности сердечного ритма (значительное уменьшение значения гМББО, 80А1Ш), то препарат использовать

нецелесообразно

Преимуществами данного способа являются его простота, доступность, неинвазивность и высокая информативность Он может применяться у лиц любого возраста, не зависимо от наличия сопутствующих заболеваний

С целью изучения отдаленных результатов антигипертензивной терапии у больных с метаболическими нарушениями, основанной на предложенных способах индивидуального подбора антигипертензивных препаратов, нами было предпринято дополнительное исследование

Общая группа больных, имеющих метаболические нарушения была разделена на 2 подгруппы, с равным количеством пациентов - по 42 человека в каждой. В первой подгруппе антигипертензивные препараты назначались в соответствии с предложенными новыми способами, во второй - по стандартной методике.

Средняя продолжительность терапии составила 2,5±0,3 года.

До начала терапии группы были абсолютно сопоставимы по оцениваемым показателям во всех временных промежутках.

Результаты проведенных нами исследований показали, что спустя 2,5 года в группах имелись статистически достоверные отличия по ряду показателей. Прежде всего, уровень среднего систолического АД в ночное время был достоверно выше на 6,8%.(р<0,05), чем у больных во второй группе, где терапия проводилась без учета влияния препарата на вариабельность сердечного ритма.

Существенные изменения произошли в группах и с показателем, отражающим суточную вариабельность систолического АД. В группе пациентов, получавших антигипертензивные препараты благоприятно воздействующие на вегетативный баланс, рассматриваемый показатель был на 9% ниже, нежели в контроле (р<0,005).

Рис. 3. Отдаленные результаты. Вариабельность суточного АД по результатам суточного мониторирования.

Аналогичная тенденция к более высоким значениям вариабельности в контрольной группе отмечалась и при анализе вариабельности систолического АД в дневное время.

Индекс времени в систолического АД в ночные часы также был достоверно ниже в первой группе по сравнению с контролем. Разница составила 18,9% (р<0,05).

Подобные вышеописанным изменения наблюдались и при анализе диастолического АД Средний уровень диастолического АД и индекс времени в ночное время в первой группе больных были на 8,1% и на 18,1% ниже, чем в контрольной группе

Спустя 2,5 года антигипертензивной терапии в группах появились различия по показателям вариабельности сердечного ритма В первую очередь, в результате назначенной терапии с учетом вариабельности сердечного ритма у больных изменилась средняя продолжительность кардиоинтервала - он увеличился на 6,5% В контрольной группе данный показатель, как впрочем, и остальные, остался на прежнем уровне

Вариабельность сердечного ритма закономерным образом возросла у больных, где терапия строилась на назначении препаратов, благоприятно воздействующих на данный показатель Спустя 2,5 года БОЫК в 1 группе возрос на 31,6% Тогда как в контрольной группе он не претерпел значимых изменений (таблица 2)

Благоприятный баланс вариабельности, достигнутый в первой группе, связан в первую очередь со снижением активности симпатических влияний на миокард в ходе длительной антигипертензивной терапии Об этом достоверно свидетельствовало повышение уровня 80АЫК на 28,7%

Активность парасимпатического отдела автономной нервной системы в ходе длительной антигипертензивной терапии изменилась в меньшей степени и не превысила порог статистической значимости

Таблица 2

Показатели вегетативной регуляции работы сердца в результате назначенной терапии с учетом вариабельности сердечного ритма

Показатель До начала терапии В результате терапии

1 группа 2 группа (Р) 1 группа 2 группа (Р)

БОШ 95,7±5,3 99,7+6,3 нд 125,9+11,2 97,3+7,2 р<0,05

ББАШ 80,5±5,6 84,9+4,4 нд 103,6±6,2 80,3+4,6 р<0,002

48,7±4,3 51,7±5,7 нд 54,6+5,5 50,8±6,1 нд

Как показали результаты исследования, изменилась частота желудочковых нарушений ритма у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями в ходе длительной антигипертензивной терапии На старте исследования различные виды желудочковых аритмий в обеих группах встречались с сопоставимой

частотой Спустя 2,5 года, частота парных желудочковых экстрасистол в первой группе снизилась на 20,5%, желудочковых экстрасистол высоких градаций по Лауну - на 26,5%, (р<0,02), пробежек пароксизмальной тахикардии - на 26,1%, (р<0,05)

Данные позитивные изменения происходили на фоне прогностически неблагоприятных изменений в распространенности пароксизмов желудочковых аритмий в контрольной группе Их частота за 2,5 года у этой категории больных увеличилась более чем в 1,5 раза - на 57,1%

В ходе проведенного исследования нами была проанализирована также частота развития феномена толерантности к антигипертензивным препаратам у двух категорий больных с метаболическими наршениями той, где препарат назначался с учетом его влияния на вариабельность сердечного ритма, и без учета воздействия на вариабельность сердечного ритма, когда выбор препарата осуществлялся на основании только клинических данных Толерантность к антигипертензивному средству диагностировали с помощью описанного выше способа

В течение 2,5 лет толерантность к антигипертензивным средствам развилась у 29,76 % больных с метаболическими нарушениями При этом наиболее часто и в более ранние сроки данное явление регистрировалось в группе больных, где подбор терапии производился эмпирическим путем, без учета влияния препарата на вариабельность сердечного ритма

Полная потеря антигипертензивного эффекта препарата за весь срок наблюдения в первой группе регистировалось у 19,04% больных, а во второй более чем в 2,1 раза чаще - у 40,48% пациентов (р<0,001) Таким образом, с высокой степенью безошибочного прогноза можно утверждать, что использование нового способа индивидуального подбора антигипертензивных средств снижает вероятность формирования толерантности к антигипертензивной терапии не менее чем в 2 раза

Таким образом, оценка индивидуального влияния препарата на вариабельность сердечного ритма в ходе индивидуального подбора лекарственного средства позволила отсрочить развитие толерантности к препарату в среднем по группе на 7,9 мес

Различия в частоте и скорости формирования толерантности к антигипертензивным препаратам, на наш взгляд, является дополнительным доказательством весомой роли гиперсимпатикотонии в процессе развития толерантности к антигипертензивным средствам у возрастных пациентов с метаболическими нарушениями

Более раннее развитие толерантности к антигипертензивным препаратам у пациентов второй группы не могло не сказаться на отдаленных результатах терапии Очевидно, потеря эффективности действия антигипертензивных препаратов у части больных внесла свой

вклад в формирование осложнений артериальной гипертензии, и отчасти определила результаты представленных исследований, в первую очередь у пациентов, где выбор терапии строился исключительно на клинических данных, без учета вариабельности сердечного ритма

Повторные эхокардиографические исследования у пациентов в ходе антигипертензивной терапии выявили существенные изменения в ряде анатомо-функциональных показателей миокарда Наиболее значимые изменения происходили в изменении массы миокарда Так, у пожилых больных, которым терапия назначалась с учетом вариабельности сердечного ритма, масса миокарда достоверно снизилась в ходе лечения по сравнению с исходными данными на 11,1%, тогда как в группе контроля - она возросла на 4%

Толщина задней стенки левого желудочка уменьшилась у больных первой группы в ходе лечения на 5,6% Уменьшилась и толщина межжелудочковой перегородки у пациентов, где терапия назначалась с учетом вариабельности ритма сердца на 5,5%

В группе пациентов с метаболическими нарушениями, где назначение антигипертензивного лечения не опиралось на данные вариабельности сердечного ритма, отмечалась негативная тенденция к увеличению толщины стенок миокарда - задней стенки на 3,1%, межжелудочковой перегородки на - 3,6%

Несомненно, в ходе нашего исследования для диагностики гипертрофии миокарда проводилось вычисление индекса массы миокарда Однако было выяснено, что рассматриваемый индекс оказался не совсем пригоден для лиц пожилого и старческого возраста, страдающих артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями Дело в том, что у ряда пациентов, включенных в исследование, во время его проведения по разным причинам значимо менялись антропометрические показатели Нормальные пропорции тела человека, его органов и тканей, положенные в основу расчетов индекса массы миокарда, могут значительно изменяться при различных патологических состояниях

В связи с этим был предложен новый способ диагностики гипертрофии миокарда, что достигается путем вычисления индекса массы миокарда по результатам эхокардиографического исследования и антропометрических измерений Способ осуществляется следующим образом

С помощью эхокардиографического исследования, вычисляется масса миокарда левого желудочка по формуле Я Эеуегеих и N ЯеюЬек Затем больному проводят антропометрические измерения

-ширина предплечья на уровне шиловидного отростка локтевой кости, с!, (см),

-длина окружности предплечья на уровне шиловидного отростка

локтевой кости, р, (см),

-расстояние от шиловидного отростка локтевой кости до вершины локтевого отростка локтевой кости, Ь, (см) После этого вычисляют костный коэффициент к по формуле

к = (р/2-с!)*с1*Ь

Используя коэффициент к, вычисляют индекс массы миокарда левого желудочка (Н,) по формуле

Н, = ММЛЖ / к

Критерием наличия гипертрофии миокарда левого желудочка считается значение Н, более 0,6

Выводы

1 Ведущим патогенетическим механизмом, ответственным за формирование ряда прогностически опасных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями, является активация симпатической нервной системы

Наличие метаболических расстройств у лиц пожилого и старческого возраста предопределяет выраженное поражение сердечно-сосудистой системы в виде неблагоприятного профиля артериального давления (значения суточного индекса индекса времени для систолического артериального давления - на 41,2%, диастолического - на 66,5% выше, чем в контроле), усиления агрессивных симпатических воздействий при ослаблении протективных вагусных влияний на миокард (средний уровень БОНН на 26,4% ниже, чем в контрольной группе), наличия у больных морфо-функционального субстрата аритмий в виде поздних потенциалов желудочков (выявляются в 4 раза чаще по сравнению с контрольной группой), высокой вероятности развития

прогностически опасных нарушений сердечного ритма (распространенность желудочковых экстрасистол высоких градаций по Лауну в 2 раза выше, чем в контроле), большей массы миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда на 11,2%выше, чем в контроле) и изменения его геометрии по концентрическому типу (в 2 раза чаще, нежели в контроле), а также более выраженных сосудистых нарушений на микроциркуляторном уровне (соотношение диаметров центральной артерии сетчатки к центральной вене сетчатки на 17,39% ниже, чем в контрольной группе)

2 Не менее 30% пациентов с метаболическими нарушениями, в течение 12 месяцев лечения комбинацией антигипертензивных препаратов

(эналаприл, индапамид, кордафлекс ретард), постепенно утрачивают собственно антигипертензивный эффект терапии Потеря контроля за целевыми уровнями АД объясняется быстрым формированием толерантности к антигипертензивным препаратам у лиц с метаболическими нарушениями У этой категории пациентов феномен толерантности к антигипертензивным препаратам формируется в 2 раза чаще по сравнению с больными, не имеющими метаболических расстройств

3 Применение нового способа диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам позволяет безопасно и достоверно предсказать эффективность антигипертензивных препаратов и своевременно распознать утрату гипотензивного эффекта

4 У больных пожилого и старческого возраста в течение года приема антигипертензивных препаратов, а именно, пролонгированного нифедипина (кордафлекс-ретард), индапамида (арифона) и эналаприла (энапа) развивается толерантность к их действию Наиболее быстро она формируется к пролонгированному нифедипину (кордафлекс-ретард), -в 2 раза быстрее по сравнению с эналаприлом (энапа) и индапамидом (арифоном) Толерантность к индапамиду и эналаприлу развивается с одинаковой частотой

5 Длительная антигипертензивная терапия, основанная на учете влияния препаратов на временные показатели вариабельности сердечного ритма, у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями, позволяет осуществлять лучший контроль за уровнем артериального давления (снижение индекса времени систолического артериального давления на 18,9%, диастолического - на 18,1%), уменьшает риск развития прогностически опасных желудочковых нарушений не менее чем на 26%, снижает массу миокарда на 11,1% и повышает вариабельность ритма сердца на 31,6%, по сравнению с общепринятым клиническим подходом к назначению антигипертензивных средств

6 Применение нового способа индивидуального подбора антигипертензивных препаратов, основанного на учете влияния препаратов на временные показатели вариабельности сердечного ритма, снижает вероятность формирования толерантности к антигипертензивной терапии у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями не менее чем в 2 раза и позволяет отсрочить развитие толерантности к препарату у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями в среднем на 7,9 мес

Практические рекомендации

1 Значение показателя БО№4 ниже 100 мс, определяемого при проведении временного анализа вариабельности ритма сердца, может служить дополнительным диагностическим критерием наличия у больных пожилого и старческого возраста метаболического синдрома

2 Продолжительность низкоамплитудных сигналов и среднеквадратичная амплитуда последних 40 мс являются наиболее чувствительными критериями в оценке наличия задержанной фрагментированной активности (постпотенциалов) желудочков у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями

3 В качестве дополнительного маркера в диагностике метаболического синдрома может использоваться соотношение калибра артериол к венулам 1-го порядка менее или равно 0,45

4 Для адекватной оценки антигипертензивного эффекта препарата и диагностики развития к нему толерантности можно использовать способ, основанный на повторных исследованиях артериальных сосудов глазного дна на немидриатической ретинальной камере с измерением диаметра артерий сетчатки Отсутствие изменений диаметра сосудов в результате повторных фармакологических проб, позволяет судить о развитии толерантности к антигипертензивному средству

5 Более частое развитие у пациентов с метаболическими нарушениями толерантности к антигипертензивным препаратам (и в первую очередь к нифедипину пролонгированному), требует динамического контроля за эффективностью используемых антигипертензивных средств Для этого может использоваться новый способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам

6 Для оптимизации антигипертензивной терапии может быть применен один из предлагаемых новых способов индивидуального подбора антигипертензивных препаратов, основанный на учете персонифицированного влияния лекарственного средства на вариабельность сердечного ритма В случае позитивных изменений вариабельности сердечного ритма, возникающих при приеме антигипертензивного средства ему необходимо отдавать приоритет

7 Для проведения длительного наблюдения за динамикой массы миокарда у лиц пожилого и старческого возраста, страдающими артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями, рекомендуется использовать индекс, связывающий массу миокарда с костным коэффициентом, рассчитанным на основании антропометрических измерений костей предплечья Полученный таким путем индекс массы миокарда имеет ряд преимуществ, поскольку

предлагаемый индекс привязывает массу миокарда к размерам костей

предплечья, которые являются более стабильными, чем рост и вес,

определяющие площадь поверхности тела

Список опубликованных работ по теме диссертации

1 Морозова Е А Вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями /Е А Морозова //Знания молодых -будущее нашей нации Сборник научных статей молодых ученых -медиков - Ростов-на-Дону, 2003 -С 16-18

2 Морозова Е А Влияние метаболических нарушений на вариабельность артериального давления у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста/ Е А Морозова//Сердечно-сосудистые заболевания Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН -2003 -Т4, №11 -С 337

3 Морозова ЕА Поражение миокарда у геронтологических больных артериальной гипертензией с метаболическими расстройствами/Е А Морозова//Сердечно-сосудистые заболевания Бюллетень НЦССХ им Бакулева РАМН - 2003 - Т 4, №11 - С 330

4 Морозова Е А Ремоделирование миокарда у геронтологических больных артериальной гипертензией с метаболическими расстройствами/Е А Морозова //57-я итоговая научная конференция молодых ученых - Ростов-на-Дону, 2003 - С 142.

5 Морозова Е А Толерантность к антигипертензивным препаратам /Е А МорозоваУ/Медицина Юга России -2003 -№6 -С 16-18

6 Морозова Е А Толерантность к антигипертензивным препаратам у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями//57-я итоговая научная конференция молодых ученых - Ростов-на-Дону, 2003 - С 142

7 Пшеничкин К И , Пшеничкина Н А , Морозова Е.А , Славская Н А Применение нового индекса массы миокарда левого желудочка//Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация - залог успеха кардиологической службы: материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа 25-27 мая 2006 г г Кисловодск - Ростов-на-Дону, 2006 - С 225-226

8 Пшеничкин К И , Пшеничкина Н А , Морозова Е А, Славская Н А Применение нового метода подбора гипотензивной терапии//Диспансеризация, качественная диагностика, лечение и реабилитация - залог успеха кардиологической службы Материалы V съезда кардиологов Южного федерального округа 25-27 мая 2006 г г Кисловодск - Ростов-на-Дону, 2006 - С 226-227

9 Макляков Ю С , Кивва В Н, Морозова Е А , Пшеничкин К И Проблемы толерантности к нитратам и антигипертензивным препаратам//Ростов-на-Дону, 2005г, стр 24, рукопись депонирована в ГЦНМБ ММА им Сеченова №Д-27634 от 23 11 2005

10 Макляков ЮС, Кивва ВН, Пшеничкин КИ, Морозова Е А Проблемы гипертрофии миокарда в пожилом и старческом возрасте//Ростов-на-Дону, 2005г, стр 47, рукопись депонирована в ГЦНМБ ММА им Сеченова №Д-27635 от 23 11 2005

11 Макляков Ю С , Кивва В Н , Морозова Е А Роль метаболических нарушений в развитии нарушения ритма и проводимости//Ростов-на-Дону, 2005г, стр 33, рукопись депонирована в ГЦНМБ ММА им Сеченова №Д-27636 от 23 11 2005

Печать цифровая Бумага офсетная Гарнитура «Тайме» Формат 60х84Л6 Объем 1,0 уч-изд-л Заказ № 478 Тираж 100 экз Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г Ростов-иа-Дону, ул Суворова, 19, тел 247-34-88

Актуальность проблемы. В последние годы активно изучается роль метаболических нарушений в патогенезе артериальной гипертензии, а также активно разрабатываются современные подходы к антигипертензивной терапии. Однако далеко не все вопросы нашли свое решение [102; 136]. Особенно актуальным это становится для лиц пожилого и старческого возраста. Обусловлено это не только неуклонным старением населения, высокой распространенностью артериальной гипертонии у пожилых, но и особенностями течения артериальной гипертонии в сочетании с метаболическими нарушениями у лиц старшей возрастной категории [15]. Наличие у пациентов с артериальной гипертонией метаболических нарушений, несомненно, негативно сказывается на прогнозе. Однако какие именно факторы являются ответственными за неблагоприятный прогноз у пожилых и старых больных, остается пока не ясным [1; 62].

В доступной нам литературе имеются лишь единичные работы, посвященные изучению состояния сердечно-сосудистой системы у пожилых пациентов с метаболическими нарушениями. При этом исследования, как правило, проводились фрагментарно, и практически не предпринималось попыток дать, комплексную оценку гемодинамическим нарушениям у этой категории больных [101; 112].

Это диктует необходимость проведения новых, более углубленных исследований, которые бы изучали гемодинамику всесторонне — с оценкой состояния миокарда, вегетативных влияний на сердце, учитывая при этом профиль артериального давления и нарушения со стороны микроциркуляторного русла.

Немаловажным является и поиск новых методических приемов для диагностики осложнений артериальной гипертонии в сочетании с метаболическими нарушениями - в частности, гипертрофии миокарда. Гипертрофия миокарда является самостоятельной проблемой, во многом ответственной за негативный прогноз у рассматриваемой категории пациентов [150]. Однако, несмотря на существующие многочисленные способы диагностики, столь распространенного состояния, как гипертрофия миокарда, далеко не все из них могут быть успешно применены у больных старшей возрастной группы, и дать достоверные результаты [126].

Особенно актуальным этот вопрос становится при длительном динамическом наблюдении за пожилыми пациентами, когда множественная I сопутствующая патология может приводить к существенному изменению антропометрических характеристик, и как следствие — искажению реальной картины наличия гипертрофии. По той же причине, использование известных диагностических методик при проведении эпидемиологических исследований не позволяет достоверно следить за изменением массы миокарда в ходе длительной антигипертензивной терапии, что очень важно для реальной оценки ее эффективности и сердечно-сосудистого риска.

Все это делает, несомненно, актуальным разработку такого способа диагностики гипертрофии миокарда, который бы давал устойчивые достоверные результаты и был применим в- ходе эпидемиологических исследований, в том числе, и у пациентов пожилого и старческого возраста.

Особая роль в настоящее время отводится изучению факторов, имеющих существенное прогностическое значение [109]. Детальное выявление факторов риска, ответственных за неблагоприятное течение заболевания у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями - отдельная терапевтическая проблема [15; 152]. Понимание1 сути и характера данных предикторов, этиологических причин их формирования, позволяет разрабатывать патогенетически обоснованные подходы к терапии артериальной гипертонии, и как следствие - улучшить прогноз и качество жизни пациента. В связи с этим, в данном исследовании предпринята попытка выявить и проанализировать ряд предикторов, ответственных за негативный прогноз у больных пожилого и старческого возраста с артериальной гипертонией и метаболическими нарушениями.

Несомненно, актуальным видится исследование эффективности антигипертензивной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста. Пожилой и старческий возраст, практически всегда сопряженный с полиорганной патологией диктует необходимость формирования особых подходов к тактике антигипертензивной терапии [23; 59; 113]. Вопрос о влиянии на эффективность антигипертензивных средств наличия метаболических нарушений у пожилых пациентов практически- не исследовался [112]. Между тем, имеются теоретические предпосылки, указывающие на возможность изменения ответа на антигипертензивные препараты у данной категории больных.

Кроме того, практический и научный интерес вызывает разработка современных способов индивидуального подбора антигипертензивных средств. Способов, которые бы позволяли персонифицировать выбор антигипертензивного препарата с учетом патогенетических факторов, ответственных за формирование прогностически неблагоприятных осложнений артериальной гипертонии [53].

Несмотря на несомненную актуальность проблемы, практически открытым- остается и вопрос о формировании толерантности к антигипертензивным средствам [75; 129]. Во многом, это, вероятно, обусловлено тем, что отсутствуют адекватные подходы к диагностике данного состояния. Весьма нелегко провести грань между неблагоприятным течением собственно гипертонии и потерей эффективности применяемого антигипертензивного препарата. На сегодняшний день нет общепризнанных методик, позволяющих своевременно диагностировать развитие толерантности к антигипертензивным средствам. Поэтому поиск адекватных диагностических критериев, позволяющих выявить потерю либо ослабление антигипертензивной активности препарата — несомненно, важнейшая задача клинической фармакологии.

Работ, посвященных изучению наличия, распространенности и возможного механизма формирования толерантности к антигипертензивным препаратам у пациентов с метаболическим синдромом в доступной нам и £ литературе не обнаружено. Это, на наш взгляд, делает интересным проведение подобного ислледования.

Цель и задачи работы. Целью настоящего исследования явилось изучение состояния сердечно-сосудистой системы у больных пожилого и старческого возраста, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с метаболическими нарушениями и оценка фармакодинамических эффектов длительной терапии антигипертензивными средствами у данной категории пациентов.

Поставленная цель определила следующие задачи исследования.

1. Изучить особенности профиля артериального давления и его вариабельность у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями по результатам суточного мониторирования.

2. Определить характер изменений в микроциркуляторном русле у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста, с метаболическими нарушениями по данным осмотра глазного дна.

3. Изучить состояние миокарда,. центральной гемодинамики по данным эхокардиографии и вариабельность сердечного ритма у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста с метаболическими расстройствами.

4. Выявить наличие у пациентов старшей возрастной группы с метаболическими нарушениями известных факторов риска, ответственных за негативный прогноз.

5. Разработать новые, оригинальные способы индивидуального подбора, антигипертензивных препаратов, позволяющие оптимизировать выбор лекарственного средства у больных с артериальной гипертензией.

6. Оценить фармакодинамические эффекты продолжительной антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическими нарушениями в пожилом и старческом возрасте.

7. Предложить новые подходы к оценке формирования толерантности к антигипертензивным препаратам и изучить наиболее вероятные механизмы ее развития у больных с метаболическими нарушениями.

Научная новизна работы.

В ходе исследования- впервые проведено комплексное изучение состояния сердечно-сосудистой системы у больных пожилого и старческого возраста, имеющих метаболические нарушения: суточный профиль артериального давления, показатели центральной гемодинамики, состояние миокарда и вариабельность сердечного ритма. Предложен новый способ диагностики гипертрофии миокарда, имеющий весомые преимущества перед способами, применявшимися ранее. Способ защищен патентом РФ.

Впервые выявлен ряд существенных в прогностическом отношении особенностей течения артериальной гипертонии у пожилых пациентов с расстройствами метаболизма. Описано состояние микроциркуляторного русла по результатам осмотра глазного дна.

Впервые дана оценка эффективности длительной антигипертензивной терапии у пожилых больных с метаболическими нарушениями. Разработаны оригинальные методики подбора антигипертензивных средств (защищены патентами РФ), учитывающие патогенетические механизмы формирования факторов- сердечно-сосудистого риска у больных старшей возрастной группы.

Впервые проведены динамические наблюдения за изменением целого ряда прогностически важных показателей, отражающих степень сердечнососудистого риска, у пациентов с метаболическими нарушениями в ходе продолжительной антигипертензивной терапии.

Впервые предпринята попытка на основании объективных критериев разграничить неблагоприятное течение собственно артериальной гипертонии и формирование толерантности к антигипертензивным средствам. Определены патогенетические механизмы формирования толерантности к антигипертензивным препаратам у больных с метаболическими нарушениями. Подана заявка на изобретение № 2007118813.

Положения, выносимые на защиту:

У лиц пожилого и старческого возраста имеется взаимосвязь между расстройствами метаболизма и прогностически1 значимыми» гемодинамическими нарушениями.

Наличие у больных пожилого и старческого возраста метаболических нарушений приводит к снижению эффективности ряда антигипертензивных препаратов - нифедипина прологированного (кордафлекса-ретард), эналаприла и индапамида за счет развития к ним толерантности.

В формировании толерантности к антигипертензивным препаратам у больных с метаболическими нарушениями ведущая роль принадлежит активации симпато-адреналовой системы.

Терапия, основанная на учете влияния антигипертензивных препаратов на временные показатели вариабельности сердечного ритма, позволяет улучшить отдаленные результаты лечения артериальной гипертензии и снижает вероятность формирования толерантности к применяемым лекарственным средствам.

Научная и практическая значимость работы.

Представленное исследование имеет важное значение для определения сути причинно-следственных взаимосвязей между нарушениями метаболизма в пожилом и старческом возрасте и поражением сердечнососудистой системы.

В работе дан целостный анализ состояния сердечно-сосудистой системы у больных старшей возрастной группы, имеющих метаболические нарушения. Он включает подробное описание основных гемодинамических показателей, а также охватывает и изменения на микроциркуляторном уровне, свойственные больным с метаболическими нарушениями.

Несомненно, научную и практическую значимость работы составляет целый ряд разработанных новых методик диагностики и лечения состояний, связанных с артериальной гипертонией.

В ходе исследования получены новые знания об эффективности различных антигипертензивных препаратов у пациентов пожилого и старческого возраста в ходе длительного приема. Определены возможности медикаментозной коррекции ряда факторов риска. Сформулированы конкретные практические рекомендации по рациональному использованию антигипертензивных средств и разработаны новые способы индивидуального подбора данных средств, оптимизирующих их использование у наиболее сложной категории больных — больных пожилого и старческого возраста.

Внедрение результатов исследований. Материалы диссертации используются в работе Областной больницы №2 г. Ростова-на-Дону, Центра медицинской и социальной реабилитации ГУФСИН России по Ростовской области.

Апробация материалов диссертации. Основные положения« диссертации обсуждены на итоговых научных конференциях студентов, молодых учёных и специалистов РостГМУ (Ростов-на-Дону 2000, 2001г.), заседании кафедры терапии №3, РостГМУ, а также фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ (протокол №4 от 25.09.07г.)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ. По теме диссертации имеется 3 патента РФ на изобретение: "Способ диагностики гипертрофии миокарда левого желудочка" № 2275168, "Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов" № 2275165, "Способ индивидуального подбора антигипертензивных препаратов" № 2275166, подана заявка на изобретение «Способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам» № 2007118813.

Работа выполнена на базе кафедры фармакологии и клинической фармакологии РостГМУ (зав. - д.м.н., проф. Ю.С. Макляков), лечебнореабилитационного отделения Ростовского областного медицинского лечебно-диагностического центра (глав, врач — В.Ф. Ануфриенко).

Объём работы. Диссертация изложена на 188 страницах машинописного текста, проиллюстрирована 34 таблицами и 22 рисунками. Главы диссертации представлены введением, обзором литературы, использованными материалами и методами, тремя главами собственного исследования, заключением, выводами, практическими рекомендациями и списком литературы, включающего 246 источников (из них отечественных — 161, зарубежных - 85).

13

155 ВЫВОДЫ.

1. Ведущим патогенетическим механизмом, ответственным за формирование ряда прогностически опасных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертензией пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями, является активация симпатической нервной системы.

Наличие метаболических расстройств у лиц пожилого и старческого возраста предопределяет выраженное поражение сердечнососудистой системы в виде: неблагоприятного профиля артериального давления (значения суточного индекса индекса времени для систолического артериального давления — на 41,2%, диастолического — на 66,5% выше, чем в контроле), усиления агрессивных симпатических воздействий при ослаблении протективных вагусных влияний на миокард (средний уровень SDNN на 26,4% ниже, чем в контрольной группе), наличия у больных морфо-функционального субстрата аритмий в виде поздних потенциалов желудочков (выявляются в 4 раза чаще по сравнению с контрольной группой), высокой вероятности развития прогностически опасных нарушений сердечного ритма' (распространенность желудочковых экстрасистол высоких градаций, по Лауну в 2 раза выше, чем в> контроле), большей массы миокарда левого желудочка (индекс массы миокарда на 11,2%выше, чем в контроле) и изменения его геометрии по концентрическому типу (в 2 раза чаще, нежели в контроле), а также более выраженных сосудистых нарушений на микроциркуляторном уровне (соотношение диаметров центральной артерии сетчатки к центральной вене сетчатки на 17,39% ниже, чем в контрольной группе).

2. Не менее 30% пациентов с метаболическими нарушениями, в течение 12 месяцев лечения комбинацией антигипертензивных препаратов (эналаприл, индапамид, кордафлекс ретард), постепенно утрачивают собственно антигипертензивный эффект терапии. Потеря контроля за целевыми уровнями АД объясняется быстрым формированием толерантности к антигипертензивным препаратам у лиц с метаболическими нарушениями. У этой категории пациентов феномен толерантности к антигипертензивным препаратам формируется в 2 раза чаще по сравнению с больными, не имеющими метаболических расстройств.

3. Применение нового способа диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам позволяет безопасно и достоверно предсказать эффективность антигипертензивных препаратов и своевременно распознать утрату гипотензивного эффекта.

4. У больных пожилого и старческого возраста в течение года приема антигипертензивных препаратов, а именно, пролонгированного нифедипина (кордафлекс-ретард), индапамида (арифона) и эналаприла (энапа) развивается толерантность к их действию. Наиболее быстро она формируется к пролонгированному нифедипину (кордафлекс-ретард), - в>2 раза быстрее по сравнению с эналаприлом (энапа) и индапамидом (арифоном). Толерантность к индапамиду и эналаприлу развивается с одинаковой частотой.

5. Длительная антигипертензивная терапия, основанная на учете влияния препаратов на временные показатели вариабельности сердечного ритма, у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями, позволяет осуществлять лучший контроль за уровнем артериального давления (снижение индекса времени систолического-артериального давления1 на 18,9%, диастолического — на 18,1%), уменьшает риск развития прогностически опасных желудочковых нарушений не менее чем на 26%, снижает массу миокарда на 11,1% и повышает вариабельность ритма сердца на 31,6%, по сравнению с общепринятым клиническим подходом к назначению антигипертензивных средств.

6. Применение нового способа индивидуального подбора антигипертензивных препаратов, основанного на учете влияния препаратов на временные показатели вариабельности сердечного ритма, снижает вероятность формирования толерантности к антигипертензивной терапии у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями не менее, чем в 2 раза и позволяет отсрочить развитие толерантности к препарату у геронтологических больных с метаболическими нарушениями в среднем на 7,9 мес.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Значение показателя ниже 100 мс, определяемого при проведении временного анализа вариабельности ритма сердца, может служить дополнительным диагностическим критерием наличия у больных пожилого и старческого возраста метаболического синдрома.

2. Продолжительность низкоамплитудных сигналов и среднеквадратичная« амплитуда последних 40 мс являются наиболее1 чувствительными. критериями в оценке наличия задержанной фрагментированной активности (постпотенциалов) желудочков у больных пожилого и старческого возраста с метаболическими нарушениями.

3. В качестве дополнительного маркера в диагностике метаболического синдрома может использоваться соотношение калибра артериол к венулам 1-го порядка менее или равно 0,45.

4. Для адекватной, оценки антигипертензивного эффекта препарата и диагностики развития к нему толерантности можно использовать способ, основанный на повторных исследований артериальных сосудов глазного дна на немедриатической ретинальной камере с измерением диаметра артерий сетчатки. Отсутствие изменений диаметра сосудов в результате повторных фармакологических проб, позволяют судить о развитии толерантности« к антигипертензивному средству.

5. Более частое развитие у пациентов с метаболическими нарушениями толерантности к антигипертензивным препаратам (и в первую очередь к нифедипину пролонгированному), требует динамического контроля за эффективностью используемых антигипертензивных средств.

Для этого может использоваться новый способ диагностики толерантности к антигипертензивным препаратам.

6. Для оптимизации антигипертензивной терапии может быть применен один из предлагаемых новых способов индивидуального подбора антигипертензивных препаратов, основанный на учете персонифицированного влияния лекарственного средства на вариабельность сердечного ритма. В случае позитивных изменений вариабельности сердечного ритма, возникающих при приеме антигипертензивного средства ему необходимо отдавать приоритет.

7. Для проведения длительного наблюдения за динамикой массы миокарда у лиц пожилого и старческого возраста, страдающими артериальной гипертонией в сочетании с метаболическими нарушениями, рекомендуется использовать индекс, связывающий массу миокарда с костным коэффициентом, рассчитанным на основании антропометрических измерений костей предплечья. Полученный таким путем индекс массы миокарда имеет ряд преимуществ, поскольку предлагаемый индекс привязывает массу миокарда к размерам костей предплечья, которые являются более стабильными, чем рост и вес, определяющие площадь поверхности тела.