Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Клиническая эффективность трехкомпонентных схем лечения антигипертензивными препаратами у больных с трудно контролируемой артериальной гипертензией

На правах рукописи

Лазарев Алексей Владимирович

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРЕХКОМПОНЕНТНЫХ СХЕМ ЛЕЧЕНИЯ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ У БОЛЬНЫХ С ТРУДНО КОНТРОЛИРУЕМОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

14.01.05 - «Кардиология» (медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 НОЯ 2015

005564432

Москва - 2015

005564432

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России)

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Маркова Людмила Ивановна Официальные оппоненты:

Жиров Игорь Витальевич, доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации, отдел заболеваний миокарда и сердечной недостаточности, ведущий научный сотрудник

Автандилов Александр Георгиевич, доктор медицинских наук, профессор, Заслуженный врач РФ, Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра терапии и подростковой медицины, заведующий кафедрой

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «.О/л 2015 г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 20041.01, созданного на базе ГБОУ ВПО МГМСУ имени А.И. Евдокимова Минздрава России по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20, стр.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета имени А.И. Евдокимова (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а) и на сайте http://dissov.msmsu.ru/

Автореферат разослан «JZ^1*J-2Q\5 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Лобанова Елена Георгиевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) - основной фактор риска сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [Рекомендации ESH/ESC, 2013]. Доля смертности от осложнений АГ в РФ составляет около 40% [Оганов Р.Г. и др., 2011].

По данным ряда эпидемиологических исследований в РФ, Европе целевого уровня артериального давления (АД) достигают не более 20% больных гипертонической болезнью (ГБ), что во многом связано с нерациональным выбором лекарственных средств, ошибками в выборе дозирования, а также с недостаточным использованием их приоритетных комбинаций [Шальнова С.А., 2006; Кобалава Ж.Д., 2009; Armario Р., 2013].

Результаты многочисленных рандомизированных исследований последних лет продемонстрировали, что для достижения контроля над АД требуется комбинированная антигипертензивная терапия (АГТ), состоящая из двух и более АГП [Calhoun D.A., 2008; Остроумова О.Д, Максимов M.JL, 2011].

Выделяют категорию больных АГ, которым для снижения АД до 160/100 мм рт. ст., требуется прием двух и более АГП в полных дозах. Ряд экспертов [Calhoun D.A., 2008; Чазова И.Е. и др., 2010; Waeber В., 2013] такой вариант АГ характеризуют как трудно контролируемую.

Трудно контролируемая АГ часто ассоциируется с концентрической гипертрофией миокарда левого желудочка (ГЛЖ), ранним развитием хронической болезни почек, сахарным диабетом 2 типа и др. и с ухудшением прогноза [Zanchetti А., 2005; Waeber В., 2013].

Несомненно, всем пациентам с трудно контролируемой АГ необходимо проводить полное обследование, направленное на раннее выявление признаков поражения органов-мишеней [Чазова И.Е. и др., 2010]. Данной категории больных необходимо назначение трех и более АГП с учетом механизмов их действия, а также вышеуказанных предикторов, что позволит перевести трудно контролируемую АГ в контролируемую [Calchoun D.A., 2009; Black H.R., 2009; Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2011].

Однако, в доступной литературе работы по прямому сравнительному анализу клинической эффективности различных трехкомпонентных схем антигипертензивных препаратов у больных с трудно контролируемой АГ малочисленны. Поэтому дальнейшие исследования в данном направлении представляются своевременными и актуальными.

Степень изученности и разработанности проблемы. Несмотря на значительное число работ, посвященных клиническим эффектам комбинированной антигипертензивной терапии, серьезных исследований в отношении сравнительной эффективности трехкомпонентных схем у больных с трудно контролируемой АГ не проводилось. Малочисленны данные по влиянию сочетанного применения трех и более антигипертензивных средств на структурно-функциональные показатели левого желудочка, церебральный и почечный кровоток, эндотелиальную функцию, липидный спектр у данной категории больных. Поэтому дальнейшие исследования в данном направлении представляются своевременными и актуальными.

Цель работы: оценить клиническую эффективность комбинированной терапии трехкомпонентными антигипертензивными схемами с использованием кандесартана и моксонидина в их сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом у больных с трудно контролируемой АГ. Задачи исследования: 1. Изучить суточный профиль АД, структурно-функциональные показатели левого желудочка, состояние церебрального и почечного кровотока, толщину комплекса интима-медиа, эндотелиальную функцию, показатели липидного, углеводного и пуринового обмена у больных с трудно контролируемой АГ исходно и на фоне лечения кандесартаном и моксонидином в их сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом и выявить основные корреляционные связи между изучаемыми показателями. 2. Оценить эффективность действия изучаемых антигипертензивных схем лечения на нарушенные показатели суточного профиля АД, структурно-функциональные показатели левого желудочка, состояние церебрального и

почечного кровотока, эндотелиальную функцию, толщину комплекса интима-медиа и метаболический профиль у больных с трудно контролируемой АГ.

3. Провести сравнительный анализ корригирующего действия изучаемых трехкомпонентных схем лечения антигипертензивными препаратами на показатели суточного профиля АД, структурно-функциональные показатели левого желудочка, показатели церебрального и почечного кровотока, эндотелиальную функцию, толщину комплекса интима-медиа, метаболический профиль у больных с трудно контролируемой АГ.

4. Оптимизировать лечение больных с трудно контролируемой АГ. Научная новизна. На основании комплексного кпинико-инструментального обследования впервые дана оценка клиническим эффектам трехкомпонентных схем лечения современными антигипертензивными препаратами, включающими кандесартан и моксонидин в их сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом у больных с трудно контролируемой АГ.

Проведён сравнительный анализ эффективности изучаемых комбинаций современных антигипертензивных препаратов на суточный профиль АД, структурно-функциональные показатели левого желудочка, церебральный и почечный кровоток, толщину комплекса интима-медиа, эндотелиальную функцию, липидный, углеводный и пуриновый обмен.

На основании полученных данных определена приоритетность назначения изучаемых комбинаций АГП в зависимости от степени нарушений гемодинамики, эндотелиальной функции, церебрального и почечного кровотока, метаболического профиля у больных с трудно контролируемой АГ.

Предложена новая рациональная комбинация антигипертензивных средств в составе моксонидина, лерканидипина и гидрохлортиазида. Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные данные позволят рекомендовать трехкомпонентные схемы лечения современными антигипертензивными препаратами больным с трудно контролируемой АГ для достижения целевых значений АД и коррекции имеющихся нарушений со стороны макрогемодинамики, периферического кровотока и метаболического

профиля, что, в свою очередь, приведет к повышению эффективности лечения, сокращению сроков подбора антигипертензивных средств, снижению количества сердечно-сосудистых осложнений.

Методология и методы диссертационного исследования. Исследование проводилось на основе всестороннего комплексного обследования больных ГБ, не достигших целевых значений АД на фоне приема рекомендованных рациональных схем антигипертензивных препаратов в максимальных дозах, с использованием клинических, лабораторных, инструментальных методик и современных методов статистической обработки полученной информации, что позволило оценить влияние предложенных схем лечения на отдельные звенья нарушенной гемодинамики, показатели суточного профиля АД, метаболического профиля, структурно-функциональные показатели левого желудочка и выделить приоритетность сочетанного применения рекомендованных схем.

Степень обоснованности и достоверности научных результатов и выводов

обеспечена использованием хорошо апробированных методик, высокой степенью воспроизводимости данных, строгим соблюдением дизайна исследования, и основана на результатах обследования большого числа пациентов. Полученные данные согласуются с результатами работ других авторов и с современными представлениями по рассматриваемой проблеме.

Хранение полученной информации осуществлялось с помощью персонального компьютера на основе коммерческой программы М1сгозоАОШсе 2010. Исследуемые материалы обрабатывались стандартными статистическими методиками с помощью пакета программ 8ТАТ18Т1СА 6.0. Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных АГ, включенных в исследование, не достигающих целевых значений АД при применении рациональных двухкомпонентных схем лечения, выявлены выраженные нарушения показателей суточного профиля АД, сочетающиеся с гипертрофией миокарда левого желудочка и его диастолической дисфункцией, метаболическими нарушениями, ухудшением церебрального,

почечного кровотока и эндотелиальной функции, что позволяет включить данную категорию больных в группу трудно контролируемой АГ и рекомендовать антигипертензивную терапию, состоящую из трех антигипертензивных препаратов, используемых в максимальных терапевтических дозах.

2. Изученные трехкомпонентные схемы лечения современными антигипертензивными препаратами корригируют нарушенные показатели суточного профиля АД до нормативных значений. Терапия кандесартаном в сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом позволяет достичь целевых значений АД у 88% больных; а терапия моксонидином в сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом - у 82% больных, что способствует переводу трудно контролируемой АГ в контролируемую.

3. Применяемые трехкомпонентные схемы лечения у больных с трудно контролируемой артериальной гипертензией в равной степени устраняют нарушения липидного обмена и эндотелиальной функции. Терапия кандесартаном в сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом более эффективна в отношении нарушенных структурно-функциональных показателей левого желудочка, церебрального, почечного кровотока и пуринового обмена, а у комбинации моксонидина с лерканидипином и гидрохлортиазидом превалирует положительное действие на нарушенный углеводный обмен и толщину комплекса интима - медиа.

4. Различная степень выраженности корригирующего действия изученных трехкомпонентных антигипертензивных схем на нарушенные показатели макрогемодинамики, церебрального, почечного кровотока, метаболизма, эндотелиальной функции позволяет осуществлять дифференцированный подход к лечению больных с трудно контролируемой артериальной гипертензией. Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс амбулаторно-поликлинической службы «Отделенческой поликлиники на станции Москва-Курская ОАО «РЖД», терапевтического и кардиологического отделений ГБУЗ «Городская

клиническая больница №52 Департамента здравоохранения г. Москвы». Материалы работы используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии № 2 МГМСУ им. А.И. Евдокимова.

Личное участие автора. Автором самостоятельно проведен набор и обследование пациентов в соответствии с критериями включения в исследование. Автором лично проводились: эхокардиография с допплерографией, суточное мониторирование АД, исследование эндотелийзависимой вазодилятации, систематизация полученных клинико-инструментальных показателей и их статистическая обработка. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации - 75%.

Апробация материалов диссертации. Материалы диссертации доложены на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии №2 и госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ им. А.И. Евдокимова, врачей ГКБ №52, состоявшемся 03.10.2014 г.

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 182 страницах

машинописного текста, иллюстрирована 36 таблицами и 22 рисунками. Состоит

из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов

исследования, изложением результатов собственного исследования,

обсуждения, заключения и клинических примеров, выводов и практических

рекомендаций. Список литературы состоит из 287 наименований, среди

которых 135 отечественных и 152 иностранных источников.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 6 печатных работ, в

том числе 4 работы - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Основное содержание работы Материал и методы исследования

В исследование были включены 80 больных ГБ II-III стадии, 2-3 степени

АГ (ВНОК, 2010; ESH/ESC, 2013) в возрасте от 40 до 60 лет, не достигшие целевого уровня АД на фоне приема двух АГП в течение 6 месяцев в максимальных терапевтических дозах в сочетании с тремя и более факторами сердечно-сосудистого риска и 20 условно здоровых лиц (группа контроля) для

уточнения нормативов изучаемых показателей. Все пациенты подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Из исследования исключались больные с симптоматической АГ, перенесенным острым инфарктом миокарда или инсультом (менее 6 месяцев), застойной сердечной недостаточностью, тяжёлыми стойкими нарушениями ритма и проводимости, тяжёлой сопутствующей соматической, неврологической и онкологической патологией.

Все больные были сопоставимы по основным изучаемым показателям, что позволило провести статистический анализ (табл. 1).

Таблица 1 - Общая характеристика групп больных и условно здоровых лиц

Показатели Группа контроля (п=20) Группа 1 (кандесартан+ лерканидипин+ гидрохлортиазид) (п=42) Группа 2 (МОКСОНИДИН+ лерканидипин+ гидрохлортиазид) (п=38)

Мужчины (чел., %) 8 (40%) 15 (35,7%) 12(31,5%)

Женщины (чел., %) 12 (60%) 27 (64,3%) 26 (68,5%)

Возраст мужчин (лет, М±8Б) 52,11±2,85 50,25±4,27 50,47±5,19

Возраст женщин (лет, М±БО) 53,77±3,44 52,71±5,11 53,11±4,75

САД, мм рт.ст. (МгЬББ) 124,54±5,27 168,84±8,12 167,23±7,55

ДАД, мм рт.ст. (М±8Б) 75,88±4,32 106,54±7,32 104,61±6,63

ЧСС, ударов в мин. (М±ББ) 69,54±4,55 76,37±5,77 78,11±6,28

Курение, % 4 (20%) 19(45,2%) 16(42,1%)

Индекс массы тела, кг/м2 25,68±3,53 29,67±4,31 29,21±3,97

Продолжительность АГ (лет, М±БО) - 7,74±2,53 8,11±3,35

Дислипидемия, % 6 (30%) 26 (61,9%) 27 (64,3%)

Гипертрофия ЛЖ, % - 42 (100%) 38 (100%)

Утолщение ТИМ, % 4 (20%) 38 (90,5%) 34 (89,7%)

После отмывочного периода больные с трудно контролируемой АГ были рандомизированы случайным способом на 2 группы: группа 1 получала терапию комбинацией кандесартана в суточной дозе 8-32 мг в сочетании с гидрохлортиазидом 12,5 мг в сутки и лерканидипином 10-20 мг в сутки, группа 2 — моксонидин 0,2-0,6 мг в сутки в сочетании с гидрохлортиазидом 12,5 в сутки и лерканидипин 10-20 мг в сутки (табл. 1). Дозы АГП подбирались

методом титрования каждые 2 недели до достижения целевых цифр АД. При отсутствии достижения целевых значений АД положительным антигипертензивным эффектом считалось снижение САД на 10% и ДАД на 5% от исходного уровня.

Всем больным исходно, через 3 и 6 месяцев проводилось клинико-инструментальное обследование. Ежемесячно больным проводился клинический осмотр с определением АД, ЧСС, оценки переносимости терапии и наличия побочных эффектов. Больные осматривались неврологом исходно, через 1, 3 и 6 месяцев. После завершения исследования пациенты продолжали принимать рекомендуемые комбинации АГП.

У более 40% больных АГ отмечалась клиническая симптоматика в виде головной боли, головокружения, шума в голове, нарушение сна, у 1/3 больных отмечалась одышка, тахикардия, снижение работоспособности.

Методы исследования

При суточном мониторировании АД оценивались средние показатели САД, ДАД, ЧСС, временной гипертонический индекс и вариабельность АД.

Трансторакальная эхокардиография проводилась по стандартной методике с оценкой конечно-систолического и конечно-диастолического размеров левого желудочка (ЛЖ), фракции выброса ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ в конце диастолы и индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Диастолическая функция ЛЖ изучалась на основании отношения максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ и времени замедления раннего диастолического наполнения.

Оценка мозгового кровотока проводилась методом ультразвуковой допплерографии на уровне сонных и позвоночных артерий, а почечного кровотока - на уровне устья и сегментарных почечных артерий по стандартным скоростным и резистивным показателям.

Измерение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) проводилось по дальней стенке сонной артерии на расстоянии от 1,0 до 1,5 см проксимальнее бифуркации общей сонной артерии (ОСА).

Эндотелиапьную функцию оценивали ультразвуковым методом по показателю эндотелийзависимой вазодилятации (ЭЗВД) по методике D.Celermaier et al. (1992).

Лабораторная диагностика включала определение показателей липидного профиля, тощакового и постпрандиального уровня глюкозы, креатинина, калия, мочевой кислоты.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ STATISTICA 6.0. Описание изучаемых параметров в группах производилось путём расчёта средних значений, стандартной ошибки средних и доверительного 95% интервала. Парные групповые сравнения проводились непараметрическим методом Mann-Whitney и параметрическими методами с помощью гипотезы о равенстве средних. Значимость различий устанавливалась при р<0,05 и р<0,001. Взаимосвязи между изучаемыми показателями устанавливали при помощи коэффициента корреляции Спирмена (г).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Завершили исследование 70 (87,5%) больных АГ: в группе на фоне терапии кандесартаном в сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом — 37 (88,1%) больных, в группе на фоне терапии моксонидином в сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом - 33 (86,7%). В обеих группах отмечена хорошая переносимость терапии. В группе 1 титрование доз АГП потребовалось 71,4% больным АГ, в группе 2 - 94,7%. Целевого уровня АД достигли 88% больных АГ в группе 1 против 82% в группе 2.

Суточный профиль АД

Через 3 месяца лечения в обеих группах больных АГ отмечалось достоверное снижение среднесуточных, среднедневных и средненочных значений АД, положительная высоко достоверная динамика в виде снижения временного гипертонического индекса (ВГИ). Однако вариабельность САД и

ДАД достигла нормативных значений только в группе с использованием

I группа 1 3 группа 2

кандесартана, гидрохлортиазида и лерканидипина. *р<0,05; **р<0,001 д % о

Рисунок 1. Среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели АД у больных с трудно контролируемой АГ на фоне 6-месячной терапии

На фоне 6-месячной терапии в обеих группах отмечена достоверная

положительная динамика всех показателей суточного профиля АД с разной степенью выраженности (рис.1), что способствовало снижению прессорной нагрузки АД в виде высоко достоверного уменьшения ВГИ как в дневное, так и в ночное время суток, более выраженное в группе 2 (рис.2). **р< 0,001

■ группа 1 0 группа 2

ВГИ дн.САД ВГИ н.САД ВГИ дн.ДАД ВГИ н.ДАД

Рисунок 2. Временной гипертонический индекс у больных с трудно контролируемой АГ на фоне 6-месячной терапии

Терапия моксонидином в сочетании с лерканидипином и

гидрохлортиазидом привела к достоверному уменьшению среднесуточной ЧСС на 6,91%, в то время как в группе больных, принимающих трехкомпонентную

терапию с включением кандесартана, не было получено достоверных различий (р>0,05).

Более выраженное снижение ВГИ и ЧСС во 2-й группе больных связано с уменьшением гиперсимпатикотонии за счет влияния моксонидина на центральные регуляторные механизмы через активацию 1-1 имидазолиновых рецепторов [Martinez-Pastor A. et al., 2008; Минушкина JI.O., 2011; Тишина Е.В. и др., 2012, Лазарев А.В. и др., 2014]. **р<0,001

Вар.дн.САД Вар.н.САД Вар.дн.ДАД Вар.н.ДАД

Рисунок 3. Вариабельность САД и ДАД у больных с трудно контролируемой АГ на фоне 6-месячной терапии

Вариабельность АД - мощный предиктор крупных сердечно-сосудистых

событий, она часто ассоциируется с повышенной активностью РААС и гиперсимпатикотонией [Ратова Л.Г. и др., 2001; Барсуков A.B. и др., 2003; Карпов Ю.А., 2011]. Нормализация вариабельности АД в группе 2 отмечена только к окончанию исследования, а статистически более значимый эффект был продемонстрирован в группе на терапии комбинацией с включением кандесартана (рис. 3) в более короткие сроки лечения [Маркова Л..И., Лазарев A.B. и др., 2012].

Таким образом, обе изучаемые комбинации АГП эффективно корригируют нарушенный суточный профиль АД, избирательно действуя на различные показатели, что следует учитывать при выборе антигипертензивной терапии. Структурно-функциональные показатели левого желудочка К 3-му месяцу лечения у больных АГ в обеих группах наметилась тенденция к положительной динамике структурно-функциональных показателей

ЛЖ: в группе 1 отмечено достоверное снижение ИММЛЖ на 5,89% (р<0,05), в группе 2 — на 4,18% (р>0,05). Наиболее существенно изменились показатели диастолической функции ЛЖ с высоко достоверным увеличением отношения Ve/Vа в обеих группах больных.

Шестимесячная терапия способствовала дальнейшей положительной динамике структурно-функциональных показателей ЛЖ (рис. 4), более выраженной в группе больных, принимающих кандесартан с лерканидипином и гидрохлортиазидом: достоверно уменьшилась толщина стенок ЛЖ, преимущественно за счет его задней стенки, сочетающаяся со снижением ИММЛЖ на 14,27% (р<0,05), увеличилась фракция выброса ЛЖ (р<0,05) [Лазарев A.B. и др., 2013].

*р<0,05

Рисунок 4. Сравнительный анализ динамики структурно-функциональных показателей левого желудочка у больных с трудно контролируемой АГ на фоне 6-месячной терапии

На фоне регресса ГЛЖ в обеих группах наблюдалось видоизменение

геометрии ЛЖ: в группе 1 у 5 (13,5%) больных АГ наблюдалась тенденция к переходу концентрической ГЛЖ в эксцентрическую ГЛЖ, в группе 2 -аналогичная тенденция отмечена только у 2 (6,1%) больных.

Диастолическая функция существенно улучшилась к окончанию исследования в обеих группах - отношение Уе/Уа увеличилось на 33,75% (р<0,001) в группе 1, и на 27,16% (р<0,001) в группе 2. Время замедления раннего диастолического наполнения (БТ) достоверно снизилось на фоне терапии обеими комбинациями (р<0,05) (рис. 5). Более выраженная

положительная динамика показателей диастолической функции к концу исследования наблюдалось в группе больных, принимающих кандесартан в сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом.

Улучшение структурно-функциональных показателей ЛЖ к окончанию исследования сопровождалось уменьшением клинической симптоматики: снижением тахикардии - на 17% и 22%, повышением работоспособности — на 23% и 20% в группе 1 и 2 соответственно.

Рисунок 5. Сравнительный анализ динамики показателей диастолической функции у больных с трудно контролируемой АГ на фоне 6-месячной терапии

На фоне 6-месячной терапии в обеих группах усилились корреляционные связи между показателями суточного профиля АД и ИММЛЖ. Аналогичные данные демонстрируют ряд исследований [Мапспи О.В. е! а1., 2004].

Таким образом, терапия кандесартаном в сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом приводит к более выраженной кардиопротекции, что обусловлено действием БРА на основной патогенетический механизм ГБ —

активацию РААС и СНС.

Церебральная гемодинамика и толщина комплекса интима-медиа

Через 3 месяца лечения в исследуемых группах больных отмечена тенденция к увеличению линейной скорости кровотока по экстракраниальным артериям с уменьшением индексов сопротивления в данных сосудах, более значимая на фоне терапии кандесартаном в сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом [Лазарев A.B. и др., 2013].

*р<0,05; **р<0,001

й%

Я группа 1

□ группа 2

J

К 6 месяцу наблюдения на фоне лечения изучаемыми антигипертензивными комбинациями констатировано дальнейшее улучшение скоростно-резистивных показателей в сонных и позвоночных артериях. В группе 1 получены достоверные различия (р<0,05) по показателям скорости кровотока как в систолу, так и в диастолу в ОСА, ВСА и ПА с наибольшим увеличением конечно-диастолической скорости в позвоночных артериях (р<0,001), индекс резистивности достоверно снизился только в общих сонных и позвоночных артериях на 5,56% и 7,48% соответственно (р<0,05), в то время как пульсационный индекс - во всех изучаемых экстракраниальных сосудах на фоне терапии обеими комбинациями (рис.6).

*р<0,05; **р<0,001

Vps Vps Ved Rl Rl PI

ОСА ПА ВСА ОСА ПА ВСА

Рисунок 6. Сравнительный анализ динамики показателей церебрального кровотока у больных с трудно контролируемой АГ на фоне 6-месячной терапии

Доказано, что использование в лечении больных АГ антагонистов кальция снижает риск развития инсульта, что обусловлено выраженным ангиопротективным действием этой группы АГП [Angeli F., 2004]. Результаты работы свидетельствуют о том, что, используя в трехкомпонентных антигипертензивных схемах лерканидипин у больных с трудно контролируемой АГ, можно в короткие сроки добиться регресса ремоделирования сосудистой стенки, тем самым уменьшая риск развития острых сосудистых событий, а сочетание лерканидипина с блокатором РААС или моксонидином усиливает этот эффект [Лазарев A.B. и др., 2014; 2015].

На фоне длительной терапии кандесартаном в сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом отмечено усиление прямых корреляционных связей между PI ОСА, ВСА и ВГИ ДАД, между показателями диастолической функции и периферическими индексами ОСА и ВСА. К окончанию исследования в группе больных, получающих моксонидин с лерканидипином и гидрохлортиазидом констатированы умеренные прямые связи преимущественно между PI ВСА и ВГИ САД, ДАД, показателями диастолической функции ЛЖ, обратные связи - между Ved экстракраниальных артерий и ВГИ САД и ДАД, между резистивными показателями и показателями диастолической функции ЛЖ.

У 90% больных, включенных в исследование, отмечалось увеличение толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) сонных артерий. На фоне 6-месячной терапии обеими трехкомпонентными антигипертензивными комбинациями выявлена тенденция к уменьшению ТИМ сонных артерий с более выраженной динамикой в группе 2 (рис. 7).

Д%

через 6 месяцев

И группа 1 И группа 2

Рисунок 7. Изменение толщины комплекса интима-медиа у больных с трудно контролируемой АГ на фоне трехкомпонентной терапии

Таким образом, изученные антигипертензивные схемы улучшают

церебральный кровоток у больных АГ, что обусловлено увеличением скорости кровотока и снижением сосудистого сопротивления в экстракраниальных артериях. Данные механизмы обеспечивают достаточную перфузию головного мозга и восстанавливают нарушенные ауторегуляторные механизмы с последующим регрессом ремоделирования сосудистой стенки [Сидоренко Г.И., 2001; Кобалава Ж.Д. и др., 2009].

Усиление корреляционных связей к концу исследования между показателями церебрального кровотока и САД, ДАД, а также с показателями

диастолической функции ЛЖ в обеих группах демонстрирует патогенетическую обоснованность проводимой терапии.

Почечный кровоток

В исследуемых группах больных АГ через 3 месяца лечения отмечена тенденция к увеличению линейной скорости кровотока на уровне устья и сегментарных почечных артерий со снижением индексов периферического сопротивления преимущественно в сегментарных артериях [Лазарев A.B. и др., 2013]. В группе пациентов, получающих кандесартан с лерканидипином и гидрохлортиазидом, показатели скорости кровотока в диастолу увеличились более значимо (р>0,05), а индекс пульсации в сегментарных артериях снизился — на 4,35% (р>0,05). К концу исследования скоростные показатели достоверно увеличились на уровне устья почечных и сегментарных артерий в 1-й группе больных, как в систолу, так и в диастолу, в то время как во 2-й группе больных положительная динамика отмечалась только в период диастолы (рис 8). *р<0,05

Рисунок 8. Динамика скоростных и резистивных показателей почечной гемодинамики у больных с трудно контролируемой АГ на фоне 6-месячной терапии

Индексы резистивности в устье и в сегментарных почечных артериях достоверно снизились к 6 месяцу лечения только в 1-й группе (р<0,05). Индексы пульсации значимо уменьшились только на уровне сегментарных артерий в обеих группах с большей динамикой в 1-й группе - на 9,42% (р<0,05) против 6,47% (р<0,05) в группе 2 (рис. 8).

Снижение внутрипочечного сопротивления ассоциировано со снижением риска сердечно - сосудистых и почечных осложнений, так как установлено, что индекс резистивности почечных сосудов — независимый фактор неблагоприятного прогноза у больных ГБ [Doi Y. et al., 2012].

К окончанию исследования только в группе больных АГ на фоне терапии с использованием кандесартана достоверные различия в скоростных показателях получены как в период систолы, так и в период диастолы (р<0,05), а наиболее достоверная положительная динамика в снижении индексов сопротивления получена в 1 -й группе (рис. 8).

Как известно, в почках имеется собственная РААС, активация, которой способствует прогрессированию почечного поражения при ГБ [Zhuo J.L., Li Х.С., 2011]. Инактивация почечной РААС - важное звено в лечении больных ГБ [Kagami S., 2012; Kobori Н. et al., 2007]. Поэтому применение комбинации с кандесартаном в данной ситуации является более патогенетически обоснованным.

Результаты проведенного исследования подтверждают уже доказанные в других исследованиях [Bang L.M. et al., 2003] преимущества БРА, равно как и ингибиторов АПФ, перед другими антигипертензивными препаратами в отношении нефропротекции. Лерканидипин, вызывая дилятацию приносящей и выносящей артериол почечного клубочка, усиливает корригирующее действие кандесартана на нарушенный почечный кровоток.

Эндотелиальная функция

Нарушение эндотелиальной функции, имевшее место у 2/3 больных, включенных в исследование, было устранено к 3-му месяцу лечения у 76 % в группе 1 и у 60% в группе 2, что обусловлено увеличением эндотелийзависимой вазодилятации плечевой артерии. К концу исследования коррекция нарушенной эндотелиальной функции в группе больных, принимавших кандесартан с лерканидипином и гидрохлортиазидом констатирована у 89,2%, что согласуется с достоверным увеличением ЭЗВД на 15,56% (р<0,05) (рис 9). Улучшение эндотелиальной функции в группе

больных, принимавших моксонидин с лерканидипином и гидрохлортиазидом, было также статистически значимым - у 84,8%, составив разницу с 1-й группой в 4,4%.

*р<0,05

■ группа 1

□ группа 2

1 □ группа

р контроля

с»

Рисунок 9. Сравнительный анализ динамики эндотелийзависимой вазодилятации у больных с трудно контролируемой АГ через 3 и 6 месяцев терапии

В экспериментальных работах было показано, что сочетание БРА и лерканидипина у больных АГ способствует торможению вазоконстрикторных механизмов и процессов, опосредованных РААС в эндотелии. Препараты, повышая продукцию оксида азота, снижают пролиферацию сосудистой стенки и воспалительные процессы в ней [Lee J.J. et al., 2010], чем и объясняется высокий вазопротективный эффект данной комбинации АГП.

Вазопротекция моксонидина, как свидетельствуют данные ряда работ, связана с уменьшением гиперсимпатикотонии у больных АГ в сочетании с метаболическими нарушениями, что способствует ослаблению вазоконстрикторных механизмов и улучшению функции эндотелия [Topai Е. et al., 2006].

Таким образом, обе изученные комбинации АГП корригируют нарушенную вазомоторную функцию эндотелия плечевой артерии, с одной стороны блокируя эндотелиальную РААС (на фоне терапии с включением кандесартана), с другой стороны - снижая гиперсимпатикотонию (на фоне терапии с моксонидином).

Метаболические показатели

На фоне изученных трехкомпонентных схем через 3 месяца лечения у больных АГ отмечена тенденция к улучшению исходно нарушенных показателей липидного спектра, углеводного обмена в обеих группах. Уровень мочевой кислоты достоверно снизился на 5,3% (р<0,05) только в группе на фоне терапии с использованием кандесартана [Маркова Л.И, Лазарев A.B. и др., 2012].

*р<0,05

Д%

1 группа 1 Ï группа 2

Рисунок 10. Сравнительный анализ динамики лабораторных показателей у больных с трудно контролируемой АГ на фоне 6-месячной терапии

К 6 месяцу лечения показатели липидного профиля достоверно

изменились в обеих группах, уровень мочевой кислоты более значимо снизился в группе 1, а показатели постпрандиальной гликемии - в группе 2 (рис. 10).

В доступной литературе достаточно полно освещены вопросы влияния антигипертензивных препаратов на метаболические показатели у больных АГ. Продемонстрировано, что лерканидипин и моксонидин способны снижать уровни ОХС, ХС-ЛПНП, ТГ и повышать ХС-ЛПВП [Kyvelou S.M, 2006; Gasser R., 2010; Masajtis-Zagajewska A., 2010]. Моксонидин в комбинированной терапии обладает более выраженным эффектом по влиянию на постпрандиальную гликемию, снижая инсулинорезистентность [Krupicka J. et al., 2011]. В других работах показан положительный эффект БРА на уровень мочевой кислоты [Недогода C.B. и др., 2011].

Таким образом, в исследовании продемонстрировано, что изученные трехкомпонентные комбинации АГП с разной степенью выраженности улучшают липидный, углеводный и пуриновый обмен у больных с трудно контролируемой АГ.

ВЫВОДЫ

1. У включенных в исследование больных выявлены выраженные нарушения суточного профиля артериального давления, множественное поражение органов-мишеней, дисфункция эндотелия, дисметаболические изменения, затрудняющие адекватный контроль над артериальным давлением и позволяющие включить данную категорию больных в разряд больных с «трудно контролируемой артериальной гипертензией». Выявленные корреляционные связи между основными показателями метаболического профиля, периферической гемодинамики, функции эндотелия, структурно-функциональными показателями левого желудочка констатируют взаимосвязь и взаимозависимость патогенетических механизмов, лежащих в основе трудно контролируемой артериальной гипертензией.

2. Длительный прием кандесартана в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином способствует достижению целевого уровня артериального давления у 88% больных, с преимущественной положительной динамикой для среднедневных показателей и вариабельности артериального давления, а терапия моксонидином в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином -у 82% больных, с достижением нормативных значений для средненочных показателей АД и индекса временной гипертонической нагрузки.

3. Достоверное уменьшение массы миокарда левого желудочка достигается к третьему месяцу терапии на фоне терапии кандесартаном с гидрохлортиазидом и лерканидипином и к 6-му месяцу - на фоне терапии моксонидином с гидрохлортиазидом и лерканидипином. Улучшение диастолической функции отмечается с 3-го месяца терапии при лечении обеими комбинациями. Терапия кандесартаном в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином

видоизменяет концентрическую гипертрофию миокарда левого желудочка в эксцентрическую у 13,5% больных.

4. Трехкомпонентные антигипертензивные схемы лечения артериальной гипертензией с включением лерканидипина оказывают корригирующее действие на нарушенную церебральную, почечную гемодинамику, функцию эндотелия уже на ранних этапах лечения - через 3 месяца, однако более выраженная положительная динамика отмечена при его комбинации с кандесартаном и гидрохлортиазидом при длительной терапии.

5. Корригирующее действие на нарушенный липидный профиль оказывают обе трехкомпонентные схемы антигипертензивной терапии, гиперурикемия устраняется через 3 месяца на фоне терапии кандесартаном в сочетании с гидрохлортиазидом и лерканидипином, а постпрандиальная гликемия — на терапии с включением моксонидина.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных с трудно контролируемой артериальной гипертензией с

нарушенным профилем артериального давления преимущественно в дневные часы, повышенной вариабельностью артериального давления целесообразно назначение комбинации кандесартана 16-32 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг и лерканидипином 10-20 мг, при недостаточном ночном снижении артериального давления, повышении временного гипертонического индекса артериального давления - комбинации моксонидина 0,2-0,6 мг с гидрохлортиазидом 12,5 мг и лерканидипином 10-20 мг.

2. У больных артериальной гипертензией с множественным поражением органов-мишеней для достижения кардио-, церебро- и нефропротективного эффектов, устранении гиперурикемии в короткие сроки предпочтительнее использовать комбинацию кандесартана, гидрохлортиазида и лерканидипина.

3. У больных с трудно контролируемой артериальной гипертензией в целях коррекции нарушенной вазомоторной функции эндотелия можно рекомендовать трехкомпонентную комбинацию с кандесартаном или моксонидином в их сочетании с лерканидипином и гидрохлортиазидом.

4. Больным с трудно контролируемой артериальной гипертензией и увеличением толщины комплекса интима-медиа, нарушениями в липидном и углеводном обмене целесообразно назначение терапии моксонидином с гидрохлортиазидом и лерканидипином.

Перспективы дальнейшей разработки темы В настоящее время активно изучается вопрос роли трехкомпонентной АГТ в связи с чем исследования в этом направлении представляются актуальными и своевременными. Недостаточно изучены совокупные патогенетические влияния трехкомпонентных антигипертензивных схем на пораженные органы-мишени АГ. Данный аспект был отражен в настоящей работе. Выявленные корреляционные взаимосвязи между гемодинамическими, структурно-функциональными и метаболическими показателями у больных с трудно контролируемой АГ позволяют сделать вывод о важной патогенетической роли РААС и СНС в поддержании контроля над АД у данной категории больных.

Поскольку в настоящее время проведено недостаточно исследований по изучению сравнительной эффективности трехкомпонентной терапии, результаты настоящей работы позволят определить пути для дальнейшего научного обоснования использования изученных в данной работе и поиска других рациональных комбинаций у больных с трудно контролируемой АГ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АГП - антигипертензивные препараты

АГТ — антигипертензивная терапия

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина II

ВГИ - временной гипертонический индекс

ВНОК — Всероссийское научное общество кардиологов

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГБ - гипертоническая болезнь

ГЛЖ — гипертрофия левого желудочка

ДАД — диастолическое артериальное давление

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

КДР - конечно-диастолический размер

КСР - конечно-систолический размер

МК — мочевая кислота

ОСА — общая сонная артерия

ОХС - общий холестерин

ПА — позвоночная артерия

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система САД - систолическое артериальное давление СНС - симпатическая нервная система Сегм.п.а. - сегментарные почечные артерии ТГ — триглицериды

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа Устье п.а. — устье почечных артерий ХС-ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ХС-ЛПВП — липопротеиды высокой плотности ЭЗВД — эндотелийзависимая вазодилятация

ESH/ESC - Европейское общество кардиологов и Европейское общество по артериальной гипертензии DT - время замедления пика Е PI - индекс пульсации RI - индекс резистивности

Va — скорость раннего диастолического наполнения

Ve — скорость кровотока во время систолы левого предсердия

Vps — пиковая систолическая скорость кровотока

Ved - максимальная диастолическая скорость

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лазарев A.B. Клиническая эффективность трехкомпонентной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертензией / A.B. Лазарев, Л.И. Маркова, С.Б. Соломатина и др. // Российский Национальный конгресс кардиологов. Сборник трудов конгресса. - 03-05 октября 2012 года, г. Москва. - С.255.

2. Лазарев A.B. Влияние современных антигипертензивных препаратов на эндотелиальную функцию и толщину комплекса интима-медиа у больных с трудно контролируемой артериальной гипертензией / A.B. Лазарев, Л.И. Маркова, С.Б. Соломатина и др. // Российский Национальный конгресс кардиологов. Сборник трудов конгресса. - 03-05 октября 2012 года, г. Москва. - С.255.

3. Маркова, Л.И. Оптимизация комбинированной терапии при трудно контролируемой артериальной гипертензии / Л.И. Маркова, А.Э. Радзевич, A.B. Лазарев // Лечащий врач. - 2012. - №7 . - С.89-93.

4. Лазарев, A.B. Лечение трудно контролируемой артериальной гипертонии: роль трехкомпонентной антигипертензивной терапии / A.B. Лазарев, Л.И. Маркова, C.B. Хамандяк и др. // Врач скорой помощи. - 2013 - №8 - С.34-40.

5. Лазарев, A.B. Клиническая эффективность комбинированной антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией с риском развития инсульта / A.B. Лазарев, Л.И. Маркова, О.М. Лазутина, К.И. Теблоев // Медицина критических состояний. - 2014. - № 5-6. - С. 63-69.

6. Лазарев, A.B. Гемодинамические и сосудистые эффекты лерканидипина в сочетании с кандесартаном и гидрохлортиазидом у пациентов с трудно контролируемой артериальной гипертонией / A.B. Лазарев, Л.И. Маркова, К.И. Теблоев, И.В. Самсонова // Врач скорой помощи. - 2015. - №4. - С.45-52.

Подписано в печать: 17.09.2015 Тираж: 100 экз. Заказ № 948 Отпечатано в РИО МГМСУ 127473, г. Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1.