Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние антигипертензивных препаратов на маркеры воспаления и инсулинорезистентности у больных с метаболическим синдромом

На правах рукописи

КУЗЬМИНА Екатерина Рафаилевна

ВЛИЯНИЕ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ НА МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ И ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

15 ЯНВ 2015

Москва-2015

005557666

005557666

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, Морозова Татьяна Евгеньевна

профессор

Официальные оппоненты:

Синицина Ирина Ивановна - доктор медицинских наук, доцент, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии.

Фитилев Сергей Борисович - доктор медицинских наук, профессор, ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов", профессор кафедры общей и клинической фармакологии.

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита диссертации состоится « года в « 1Ш часов

на заседании Диссертационного совета'Д.20&.040.13 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2.

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49) и на сайте организации www.mma.ru.

Автореферат разослан » 2014 года

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук

Архипова Дария Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Метаболический синдром (МС) является одной из актуальных медико-социальных проблем в силу его большой распространенности, разнообразия поражения внутренних органов и негативного влияния на прогноз (Mente А., 2010: Чазова И.Е., 2014).

В последние годы особое развитие приобрела персонализация лечения. Индивидуализированный подход в медицине предусматривает учёт молекулярных, биохимических и антропометрических факторов для оптимизации лекарственной терапии конкретного пациента, что позволяет рационально и прицельно применять терапевтические воздействия с максимальной пользой и минимумом неблагоприятных эффектов для отдельного человека (Кукес В.Г., 2010; Дедов И.И., 2012). В настоящее время концепция персонализации распространяется и на фармацевтические препараты. Наличие в клинической практике большого количества лекарственных средств, различающихся между собой по фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам даже в пределах одной фармакологической группы, делает особо важной проблему рационального и обоснованного выбора антигипертензивного препарата для больного с МС (Кириченко А.А., 2010; Морозова Т.Е., 2011; Шилов A.M., 2012; Шилов Е.М., 2012; Адашева Т.В., 2014; Мычка В.Б., 2014).

Развитие артериальной гипертонии (АГ) при абдоминальном ожирении и МС реализуется через множество патогенетических механизмов, среди которых выделяют повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой систем (РААС и САС), вазоконстрикцию, инсулинорезистентность (ИР), гиперинсулинемию, эндотелиальную дисфункцию, а также активную секрецию различных гормонов из висцеральных адипоцитов (Палеев Ф.Н., 2009; Маколкин В.И., 2010).

Хорошо известно, что жировая ткань - эндокринный орган, секретирующий ряд биологически активных молекул — адипоцитокинов: адипонектин, лептин, резистин и многие другие (Trayhurn Р., 2005; Després J.P., 2008). Также доказано, что ожирение сопровождается воспалением жировой ткани и выраженность этого воспаления четко коррелирует со степенью ожирения (Nishimura S., 2009; Neyestani T.R., 2011; Marques-Vidal P., 2012, Беспалова И.Д., 2013). Клинические исследования показали, что повышенное содержание в плазме крови молекул адгезии (ICAM-1, VCAM-1), провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-а), белков острой фазы (СРБ, фибриногена) свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе сердечно - сосудистых заболеваний (Constans J., 2006; Grabie N., 2011; Wang С., 2013). Доказана прямая связь уровней маркеров системного воспаления с выраженностью клинико-лабораторных проявлений МС, риском развития заболеваний сердечно - сосудистой системы, возникновением инсульта, развитием сахарного диабета, ИР, атеросклероза и увеличением

общей смертности (Corrado Е., 2006; Kahn S.E., 2006; Belalcazar L.M., 2010: Чукаева И.И, 2010; Chowta N М, 2012).

MC также является одним из факторов плохого контроля АД. Метаболические нарушения и изменения различных биохимических маркеров являются дополнительными факторами, которые снижают эффективность антигипертензивной терапии. Препаратами выбора в данном случае могут быть ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и селективные бета-адреноблокаторы (БАБ).

Таким образом, актуальность исследования определяется необходимостью рационализации подходов к выбору антигипертензивной терапии на основе данных о потенциальном влияния на специфические маркеры, активность которых нарушается у больных АГ с MC.

Цель исследования: обосновать эффективность применения антигипертензивных препаратов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом на основе оценки их влияния на маркеры воспаления и инсулинорезистентность.

Задачи исследования

1. Оценить исходные показатели маркеров воспаления (hsC-реактивный белок, iCAM-1) и индекс инсулинорезистентности НОМА-IR у больных АГ с метаболическим синдромом.

2. Провести анализ влияния антигипертензивных препаратов на маркеры воспаления (hsC-реактивный белок, iCAM-1) у больных АГ с метаболическим синдромом.

3. Оценить динамику инсулинорезистентности и биохимических показателей у больных АГ с метаболическим синдромом на фоне терапии антигипертензивными препаратами.

4. Сопоставить влияние антигипертензивных препаратов на уровни маркеров воспаления (hsC-реактивный белок, iCAM-1) и индекс инсулинорезистентности НОМА-IR с антигипертензивной эффективностью и влиянием на показатели качества жизни.

5. Провести тендерный анализ влияния антигипертензивных препаратов на маркеры воспаления и индекс инсулинорезистентности у больных АГ с метаболическим синдромом.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование по сравнительной оценке влияния ингибиторов АПФ с различными фармакологическими свойствами зофеноприла, периндоприла, эналаприла и высокоселективного бета-адреноблокатора небиволола на маркеры воспаления и инсулинорезистентности у больных АГ и MC.

Доказано наличие корреляционных связей между маркерами воспаления и инсулинорезистентности и отдельными факторами сердечно-сосудистого риска, такими как курение, дислипидемия, ожирение, у больных с МС.

Доказано, что ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл и эналаприл и бета-адреноблокатор небиволол обладают плейотропньтми эффектами, которые заключаются в положительном влиянии на маркеры воспаления и инсулинорезистентности у больных АГ с признаками МС.

Доказано преимущество бета-адреноблокатора небиволола перед ингибиторами АПФ по влиянию на уровень маркера воспаления высокочувствительного СРБ, а по влиянию на индекс инсулинорезистентности преимущество имеют ингибиторы АПФ, в частности зофеноприл.

Доказано, что бета-адреноблокатор небиволол и ингибиторы АПФ зофеноприл и периндоприл оказывают однонаправленное и сравнимо одинаковое влияние на 1САМ-1, маркер локального воспаления и эндотелиальной дисфункции.

Впервые в условиях проспективного сравнительного исследования трех ингибиторов АПФ с различными фармакологическими свойствами зофеноприла, периндоприла, эналаприла и высокоселективного бета-адреноблокатора небиволола проведен тендерный анализ эффектов антигипертензивных препаратов.

Доказано, что антигипертензивная эффективность и выраженность изменения маркеров воспаления и инсулинорезистентности у мужчин и женщин сравнимо одинакова и носит однонаправленный характер.

Практическая значимость работы.

Результаты работы показали, что у больных АГ с МС более значимо повышены уровни маркеров воспаления и инсулинорезистентности по сравнению с больными АГ без МС.

Доказано, что, наряду с высокой антигипертензивной эффективностью ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл, эналаприл и высокоселективный бета-адреноблокатор небиволол обладают дополнительными плейотропными свойствами и могут быть использованы для фармакологической коррекции нарушений активности маркеров воспаления и инсулинорезистентности.

Обоснована эффективность применения антигипертензивных препаратов у больных АГ с МС на основе изучения их влияния на маркеры воспаления и инсулинорезистентность.

Реализация результатов исследования. Результаты работы используются в практической работе клиники госпитальной терапии УКБ №1 ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России, ГП №92 г. Департамента здравоохранения г. Москвы, а также в образовательных программах для слушателей системы дополнительного профессионального образования врачей на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных АГ с МС по сравнению с больными АГ без МС имеют место более выраженные нарушения активности маркеров воспаления и инсулинорезистентности.

2. Лекарственные средства, снижающие активность РААС и САС, обладают дополнительными плейотропными свойствами и способностью влиять на биохимические маркеры воспаления и инсулинорезистентности.

3. Ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл, эналаприл и рг адреноблокатор небиволол сравнимо одинаково положительно влияют на маркеры воспаления и инсулинорезистентности как у мужчин, так и у женщин.

Апробация работы проведена 26.05.2014 года на совместном научно-методическом заседании кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО и кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России.

Материалы диссертации доложены на 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (London, 2012г.), на 23nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection (Milan, 2013г.), на Московском международном форуме кардиологов (Москва, 2013 г.), на X научно-практической конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2013г.), на конференции «Актуальные вопросы медицинской науки» (Ярославль, 2013г.), на XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2014г.).

База проведения исследования. Кафедра клинической фармакологии и фармакотерапии ИПО ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России, МСЧ №32 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения соответствуют формуле специальности 14.03.06 - «Фармакология, клиническая фармакология» (медицинские науки). Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно — пунктам 11, 15 и 18 паспорта специальности «Фармакология, клиническая фармакология».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в т.ч. 5 публикаций в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Личный вклад автора. Вклад автора состоит в непосредственном участии в реализации данной работы на всех ее этапах. Планирование работы, поиск и

анализ литературы по теме диссертации, набор больных, клиническое обследование и наблюдение за больными, формирование базы данных, статистическая обработка, обобщение и анализ полученных результатов, формулировка выводов, оформление текста диссертации выполнены лично автором. Все научные публикации и доклады также подготовлены при непосредственном участии автора.

Структура и объем работы. Диссертационная работа изложена на 119 страницах машинописного текста, включает 25 таблиц, 9 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 53 отечественных и 182 зарубежных источников.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Было проведено открытое проспективное сравнительное клиническое исследование по оценке фармакодинамических эффектов широко использующихся в клинической практике антигипертензивных препаратов разных классов: трех ингибиторов АПФ, обладающих различными фармакологическими свойствами зофеноприла, периндоприла, эналаприла и БАБ небиволола, который сочетает в себе бета-блокирующие и N0-моделирующие свойства, у больных АГ с МС.

В исследование было включено 111 больных (мужчины - 53, женщины -58), имеющих АГ 1-2 степени (по классификации РМОАГ/ВНОК, 2010г) и МС (по классификации ВНОК 2009г). Все пациенты давали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен межвузовским комитетом по этике при Ассоциации медицинских и фармацевтических ВУЗов.

Не включали в исследование пациентов с вторичными формами АГ, СД, хронической сердечной недостаточностью II- IV ФК (по классификации ИУНА), почечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесшие острый инфаркт миокарда, операции реваскуляризации миокарда или инсульт в течение 6 месяцев до включения в исследование, постоянно принимающих нестероидные противовоспалительные препараты, имеющих нарушения ритма, требующих постоянной антиаритмической терапии, с хроническими заболеваниями органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, почек, нервной системы в стадии обострения, злокачественными новообразованиями, аутоиммунными заболеваниями, имеющих противопоказания и непереносимость ИАПФ и БАБ в анамнезе.

После «отмывочного периода» в 5-7 дней всех больных распределяли в одну из четырех групп - принимающих зофеноприл (15-60 мг/сут), периндоприл (2,5 -10 мг/сут), эналаприл (5-40 мг/сут) и небиволол (2,5-10

мг/сут). Рандомизация осуществлялась методом непрозрачных запечатанных и последовательно пронумерованных конвертов. Лекарственные препараты назначались открытым способом без применения плацебо. Терапия сопутствующих заболеваний сохранялась без изменений. При сохраняющейся гипертензии на фоне монотерапии исследуемыми препаратами в максимальных терапевтических дозах к терапии добавляли диуретик (индапамид-ретард 1,5мг). Дополнительное назначение индапамида-ретард 1,5мг потребовалось 6 больным (2 мужчины/4 женщины) из 111 (по одному больному из группы зофеноприла и периндоприла, по двое из группы эналаприла и небиволола). Больные, которым был добавлен диуретик, исключались из дальнейшего статистического анализа показателей. Таким образом, в группу зофеноприла вошло 29 больных, периндоприла - 23, эналаприла - 26, небиволола - 27. Характеристика групп представлена в табл. 1.

Таблица 1.

Сравнительная характеристика больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом, получавших различные антигипертензивные препараты___

—--___ПРЕПАРАТЫ ПОКАЗАТЕЛЬ --— Зофеноприл (п=30) Периндоприл (п=24) Эналаприл (п=28) Небиволол (п=29)

Средний возраст, годы 55,5 (48,5; 61) 55 (51; 58) 54,5 (51; 62,25) 51 (39; 56)

Женщины, абс. (%) 15 (50%) 13 (54,2%) 16 (57%) 14(48,3%)

Мужчины, абс. (%) 15 (50%) 11 (45,8%) 12 (43%) 15 (51,7%)

Длительность АГ, годы, Ме (25;75 процентиль) 9 (5;12) 10 (4;17) 11 (3,5; 16) 7 (3;11,5)

Лечение, абс. (%) регулярное, нерегулярное, не лечились ранее 4(13,4%) 9 (30%) 17 (56,6%) 3 (12,6%) 8 (33,4%) 13 (54%) 3 (10,5%) 10(35,5%) 15(54%) 4 (13,7%) 9(31,3%) 16(55%)

АГ, абс (%) 1 2 19 (63,4%) 11(36,6%) 13 (54,2%) 11 (45,8%) 15(53,6%) 13 (46,4%) 12 (41,4%) 17(58,6%)

Дислипиде мия, абс (%) 2а тип 26 тип 4 тип 11 (36,6%) 14 (46,6%) 2 (6,6%) 9 (37,5%) 11 (45,8%) 0 (0,0%) 10(35,7%) 12 (42,9%) 2 (7%) 11 (37,9%) 12(41,4%) 1 (3,5%)

Среднее значение офисного АД, мм рт ст 148±13,17/ 87±7,65 149±12,32/ 91±7,37 150±13,06/ 90±7,44 150±15,32/ 95±9,3

ИМТ, кг/м2 33,5±5,2 31,8±4,2 32,4±6,0 33,9±4,8

Курение, абс (%) 12 (40%) 10(41,6%) 14 (50%) 11 (37,9%)

Клинические, инструментальные и лабораторные исследования

проводились до и через 12 недель лечения:

• Программа клинического исследования включала анализ жалоб больных, сбор анамнеза заболевания и жизни, физикальный осмотр (измерение антропометрических показателей, осмотр кожи, аускультация легких, сердца, магистральных сосудов, исследование периферической пульсации, пальпация живота), контроль гемодинамических показателей (измерение АД, подсчет ЧСС).

• ЭКГ покоя регистрировали в 12 отведениях,

• СМАД проводили по общепринятой методике;

• Показатели качества жизни оценивали с помощью Опросника «Качество жизни у больных гипертонической болезнью» и ВАШ-термометру EuroQol.

• Лабораторные исследования включали общий анализ крови, биохимический анализ крови с определением липидного профиля, уровня глюкозы, инсулина, пероральный глюкозотолерантный тест с 75г глюкозы.

• Биохимические маркеры воспаления - определяли активность высокочувствительного С-реактивного белка (hsCPB) и молекулы межклеточной адгезии 1 типа (Inter-Cellular Adhesion Molecule 1, ICAM-1). Концентрация hsCPB определялась методом иммунотурбидиметрии с латексным усилением в микропланшетном формате («Orion Diagnostics», Финляндия). Уровень ICAM-1 определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа ELISA с использованием диагностического набора (MedSystems Diagnostics GmbH, Австрия).

• Индекс инсулинорезистентности (ИР) рассчитывался по формуле HOMA-IR (homeostasis model assesment) [Matthews DR, 1985]: HOMA-IR = Инсулин, мкед/мл / глюкоза, ммоль/л /22,5. Значение индекса ИР больше 2,77 рассматривается как наличие ИР [Wallace Т.М.,2004]. Для определения концентрации глюкозы применяли фотометрический гексокиназный метод (ARCHITECTc4000, ABBOTT Laboratories). Концентрацию инсулина определяли методом электрохемилюминисценции, (COBAS 6000, RocheDiagnostics).

В группу лабораторного контроля для оценки уровней hsCPB, ICAM-1 и индекса НОМА были включены 20 больных АГ и нормальной массой тела без МС (18,5<ИМТ<24,9 кг/м2; средний возраст 55,2±9,8 года; 8 мужчин/12 женщин; 7 курящие/13 некурящие; среднее значение офисного АД 153±11,6/ 94±8,2 мм рт ст).

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета статистических программ SPSSStatistics 17.0. Для нормально распределенных показателей данные представлены в виде М±а, где М- среднее значение, а -стандартное отклонение. Для показателей с негауссовским распределением использовали методы непараметрической статистики: количественные показатели представлены в виде медианы (Me) и диапазона верхнего и нижнего квартиля. Для сравнения четырех независимых групп количественных данных использовали одномерный (однофакторный) дисперсионный анализ (ANOVA). Для оценки нормальности распределения предварительно проводился тест Колмогорова-Смирнова, равенство дисперсий определяли в тесте Левена. Для определения достоверности межгрупповых различий использовали U-критерий Манна-Уитни для количественных переменных, критерий х2 для качественных переменных. Для оценки достоверности внутри- и межгрупповых различий показателей в динамике использовали критерий Уилкоксона (для внутригрупповых сравнений), и критерий Манна-Уитни (для межгрупповых сравнений). Корреляция устанавливалась в расчёте коэффициента корреляции по Спирману (для переменных, относящихся к номинальной шкале) или Пирсону (для переменных, относящихся к интервальной шкале). Связь между

показателями определялась в анализе корреляционных связей. Во всех случаях значимой признавалась вероятность ошибки р < 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Исходные показатели маркеров воспаления и инсулинорезнстентности у больных АГ с метаболическим синдромом

У больных АГ с МС исходный уровень ЬвСРБ составил 3,37 (2,3;6,4) мг/л, что на 36,5% выше аналогичного показателя в группе контроля (р=0,001). Уровень 1САМ-1 исходно составил 331,6 (297,3;396,4) нг/мл, что достоверно выше на 29,2% аналогичного показателя в группе контроля (р=0,003). Исходный показатель индекса НОМА составил 3,82 (2,93;4,40), что превышает аналогичный показатель на 45,3% (р=0,006) (рис. 1).

ЬбСРБ, мг/л 1САМ-1, нг/мл Индекс НОМА

Рис. 1. Показатели маркеров воспаления и инсулинорезнстентности у больных АГ с МС по сравнению с группой АГ без МС(*-р<0,05)

Нарушения углеводного обмена выявлены у 50 (47,6%) больных: нарушение толерантности к глюкозе у 36 (34,3%), нарушенная гликемия натощак у 14 (13,3%) (рис. 2). Средний уровень глюкозы натощак составил 5,4 (4,9;5,7) ммоль/л, через 2 часа после приема 75г глюкозы - 7,0 (5,9;9,3).

■ нормогшпсемия

■ нарушенная глнкемня натощак

■ нарушение толерантности к глюкозе

Рис. 2. Состояние углеводного обмена у больных АГ с МС до лечения (п=105)

Нарушения липидного обмена выявлены у 89 (84,8%) больных АГ и МС. Преобладал 26 тип гиперлипидемии, выявленный у 46 (43,8%) больных, тип 2а выявлен у 39 (37,1%) больного, 4 тип - у 4 (3,8%) больных.

Был проведен раздельный индивидуальный анализ показателей маркеров воспаления и инсулинорезистентности у разных категорий пациентов АГ с МС в зависимости от пола и дополнительных факторов риска (табл. 2).

Выявлены достоверные половые различия: уровень ЬбСРБ у женщин был достоверно выше и составил 3,43 (2,74;6,31) мг/л, у мужчин - 3,17 (2,12;5,64) мг/л (р=0,02). Активность ЬбСРБ у женщин в постменопаузе составила 3,49 (2,59;7,0) мг/л и достоверно превышала аналогичный показатель в группе женщин до менопаузы 3,29 (2,63;6,38) мг/л (р=0,04). Активность ЬвСРБ у женщин в постменопаузе была достоверно выше, чем у мужчин (р=0,03). Курящие больные имели достоверно более высокую активность ИбСРБ 4,08 (2,96;7,04) мг/л по сравнению с некурящими лицами 2,92 (1,78;4,70) мг/л (р=0,001) (рис. 3). Не были достоверными различия активности ЬэСРБ в зависимости от степени повышения АД (р=0,74). При наличии нарушений углеводного обмена уровень ЬэСРБ был достоверно выше (р=0,021).

ЬэСРБ, мг/л 1САМ-1, нг/мл

Рис. 3. Активность маркеров воспаления у курящих больных АГ с МС в зависимости от статуса курения (* - р<0,05)

Уровень 1САМ-1 достоверно не различался у мужчин и женщин: 327,83 (276,47;365,9) нг/мл и 332, 2 (298,09;396,37) нг/мл соответственно (р=0,78). Женщины в постменопаузальном периоде имели тенденцию к более высокому уровню 1САМ-1 по сравнению с группой женщин в доменопаузальном периоде (р=0,07). Выявлено достоверное повышение активности 1САМ-1 у курящих больных 344,23 (301,22;400,3) нг/мл по сравнению с некурящими 316,68 (268,92;376,2) нг/мл (р=0,005) (рис. 3). Степень АГ не оказывала достоверного влияния на активность 1САМ-1 (р=0,09). Наличие нарушений углеводного обмена также не влияло достоверно на уровень 1САМ-1 (р=0,62).

Индекс НОМА достоверно не различался у мужчин и женщин: 3,78 (2,85;4,37) и 3,91 (3,10;4,52) соответственно (р=0,76). Индекс НОМА у женщин в менопаузальном периоде был достоверно выше: до менопаузы 3,44 (2,63;4,15) и в постменопаузе 4,02 (3,24;4,72) (р=0,044). При этом индекс НОМА у женщин до менопаузы был достоверно ниже по сравнению с мужчинами (р=0,035). Отмечена тенденция к повышению инсулинорезистентности у курящих больных по сравнению с некурящими лицами (р=0,062). При наличии нарушений углеводного обмена показатель инсулинорезистентности был достоверно выше (р=0,038).

Таблица 2

Исходные уровни маркеров воспаления и показатель инсулинорезистентности у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом Ме (25,75 процентиль)

Группа больных ЬэСРБ, мг/л 1САМ-1, нг/мл Индекс НОМА

В целом по группе (п=105) 3,37 (2,3 ;б,4) 331,6 (297,3;396,4) 3,82 (2,93;4,40)

Контрольная группа(п=20) 2,14 (1,78;2,62) 234,7 (195,4;268,14) 2,09 (1,35;2,87)

Мужчины (п=51) 3,17 (2,12;5,64) 327,83 (276,47;365,9) 3,78 (2,85;4,37)

Женщины (п=54) 3,43 (2,74;6,31) 332,2 (298,09;396,37) 3,91 (3,10;4,52)

Женщины до менопаузы (п=16) 3,29 (2,63;6,38) 325,28 (274,18;362,93) 3,44 (2,63 ;4,15)

Женщины после менопаузы (п=38) 3,49 (2,59;7,0) 337,8 (296,57;389,05) 4,02 (3,24;4,72)

Курящие (п=45) 4,08 (2,96;7,04) 344,23 (301,22;400,3) 3,98 (2,96;4,68)

Некурящие (п=60) 2,92 (1,78;4,70) 316,68 (268,92;376,2) 3,72 (2,84;4,29)

АГ 1 степени (п=57) 2 степени (п=48) 3,22 (2,31;6,28) 3,27 (2,26;6,25) 324,73 (279,5;375,72) 326,84 (283,47;378,13) 3,67 (2,74;4,03) 3,92 (2,98;4,52)

Нормогликемия (п=55) 3,19 (2,26;6,34) 328,44 (270,23;371,4) 3,26 (2,38;4,02)

Нарушения углеводного обмена (п=50) 3,42 (2,30;6,59) 334,5 (297,45;385,6) 4,08 (3,27;4,69)

Корреляционный анализ взаимосвязей биохимических маркеров с факторами сердечно-сосудистого риска и другими параметрами выявил достоверные прямые связи ЬэСРБ с курением (г=0,28, р=0,001), женским полом (г=0,30, р=0,023), менопаузой (г=0,32, р=0,016), 1САМ-1(г=0,35, р=0,009), возрастом (г=0,38, р=0,002), ИМТ (г=0,43, р=0,004) (рис. 4), индексом НОМА(г=0,60, р=0,024).

1-0 си

О

ИМТ, кг/м2 Возраст, годы

Рис. 4. Взаимосвязь уровня ИэСРБ с ИМТ и возрастом у больных АГ с МС до лечения

Активность 1САМ-1 у больных АГ с МС достоверно коррелировала с курением (г=0,25, рЮ,001), уровнем ЬэСРБ (г=0,35, р=0,009), с возрастом (1=0,54, р=0,016), менопаузой (г=0,58, р=0,029) и ИМТ (1=0,60, р=0,049).

Индекс НОМА прямо коррелировал с менопаузой (г=0,23, р=0,012), массой тела (г=0,39, р=0,003) (рис. 5), женским полом (г=0,46, р=0,034), курением (1=0,41, р=0,048), давностью АГ (г=0,50, р=0,035), уровнем ЬвСБР (1=0,60, р=0,024), отрицательная связь с уровнем холестерина ЛВП (г=-0,45, р=0,002).

г=0,39 р=0,003

0 0 п00 8 „о ОАО 0 Ч ° * « Ч» о„ ° 8 о о ° о о # ° • 0 0 о 0 0 0

Масса, кг

С Я

ч я К

г=-0,45 р=0,002

Ы.

Холестерин ЛВП, ммоль/л

Рис. 5. Взаимосвязь индекса НОМА с массой тела и уровнем ХС ЛВП у больных АГ с МС до лечения

Влияние антигипер тензивных препаратов на маркеры воспаления у больных АГ с метаболическим синдромом

Однофакторный дисперсионный анализ (АЫОУА) показал, что исходно уровень ЬвСРБ в 4-х группах статистически не различался (р=0,73) (таб. 3). При внутригрупповом сравнении (критерий Уилкоксона) под влиянием зофеноприла, периндоприла и небиволола в течение 12 недель выявлено достоверное снижение уровня ЬэСРБ на 13,4% (с 3,35 (2,25; 6,31) мг/л до 2,9(1,34; 3,68) мг/л (р=0,043)), на 17,3% (с 3,23 (2,73; 4,59) мг/л до 2,67 (2,35;

3,89) мг/л (р=0,04)) и на 27% (hsCPB с 3,15 (2,0;4,18) мг/л до 2,3 (1,18; 4,03) мг/л (р=0,001)), соответственно. При лечении эналаприлом отмечена тенденция к снижению активности hsCPB, не достигшая статистической значимости: с 3,21 (2,6;4,62) мг/л до 2,98 (1,43; 3,9) мг/л (р=0,08).

При межгрупповом сравнении (ANOVA) через 12 недель лечения выявлены достоверные различия между группами по динамике снижения уровня hsCPB (р=0,003). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) статистически значимых различий между группами зофеноприла и периндоприла по динамике снижения уровня hsCPB через 12 недель лечения выявлено не было (р=0,7). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) группы небиволола с группами зофеноприла и периндоприла выявлено статистически значимое преимущество небиволола по влиянию на снижение активности hsCPB (р=0,009 и р=0,004 соответственно).

Таблица 3.

Динамика активности маркеров воспаления у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом под влиянием терапии различными антигипертензивными средствами через 12 недель, Ме (25; 75 процентиль)

Показатель Зофеноприл (3) Периндоприл (П) Эналаприл О) Небиволол (Н) Отличия (A)- ANOVA (М-У) - критерий Манна-Уитни

ДО 3,35 (2,25; 6,31) 3,23 (2,73; 4,59) 3,21 (2,6;4,62) 3,15 (2,0;4,18) 3-П-Э-Н р= 0,73 (А)

s w" 0< и 12 нед. 2,9 (1,34; 3,68) 2,67 (2,35; 3,89) 2,98 (1,43; 3,9) 2,3 (1,18; 4,03) 3-П-Э-Н р=0,003 (А)

•С А,% -13,4% -17,3% -7,2% -27% 3-П р= 0,7 (М-У) 3-Н р= 0,009 (М-У) П-Н р= 0,004 (М-У) 3-Э р- 0,04 (М-У) П-Эр=0,01 (М-У) Э-Нр<0,001 (М-У)

р (критерий Уилкоксона) 0,043 0,04 0,08 0,001

4 5 ДО 330,2 (296,5;385,14) 331,1 (294,9;393,28) 329,4 (292,07;379,8 4) 330,23 (295,7;387,3) 3-П-Э-Н р= 0,058 (А)

£ £ < 12 нед. 308,2 (253,6;361,2) 306,85 (247,12;366,1) 312,3 (260,9; 365,8) 310,07 (252,72; 370,4) 3-П-Э-Н р=0,04 (А) 3-П-Н р= 0,09 (А) 3-Э р= 0,04 (М-У) П-Э р= 0,03 (М-У)

у Д,% -6,7% -7,3% -5,2% -6,1%

Р' (критерий Уилкоксона) 0,045 0,036 0,07 0,044 Э-Н р<0,05 (М-У)

При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) групп зофеноприла и периндоприла с группой эналаприла выявлено статистически значимое преимущество зофеноприла и периндоприла по влиянию на снижение активности hsCPB (р=0,04 и р=0,01 соответственно). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) группы небиволола с группой эналаприла выявлено вьтсокодостоверное преимущество небиволола по влиянию на снижение активности hsCPB (р<0,001).

Аналогичные изменения были выявлены и в отношении динамики уровня ICAM-1. Исходно при межгрупповом сравнении 4-х групп (ANOVA) уровень ICAM-1 не различался (р=0,58). Под влиянием зофеноприла, периндоприла и небиволола через 12 недель лечения выявлено достоверное снижение активности ICAM-1 (р=0,045, р=0,036 и р=0,044, соответственно), на фоне лечения эналаприлом выявлена тенденция к снижению, не достигшая статистической значимости (р=0,07) (критерий Уилкоксона).

При межгрупповом сравнении 4-х групп (ANOVA) через 12 недель лечения выявлено достоверное отличие друг от друга по динамике снижения уровня ICAM-1 (р=0,04). При межгрупповом сравнении 3-х групп (ANOVA) зофеноприла, периндоприла и небиволола через 12 недель лечения достоверных отличий друг от друга по динамике снижения уровня ICAM-1 не обнаружено (р=0,09). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) групп зофеноприла, периндоприла и небиволола с группой эналаприла выявлено статистически значимое преимущество зофеноприла, периндоприла и небиволола по влиянию на снижение активности ICAM-1 (р=0,04, р=0,03 и р<0,05 соответственно).

Влияние антпгипертензивных препаратов на показатели инсулинорезистентности, углеводного и липидного обменов у больных АГ с метаболическим синдромом

Показатели глюкозы натощак и инсулина, которые являются основой для расчета индекса НОМА, снизились на фоне ингибиторов АПФ зофеноприла и периндоприла, имели тенденцию к снижению на фоне эналаприла и небиволола (табл. 4). Отмечена тенденция к снижению уровня глюкозы сыворотки крови через 2 часа после приема 75г глюкозы под влиянием приема всех трех ИАПФ. При межгрупповом сравнении 3-х групп (ANOVA) зофеноприла, периндоприла и эналаприла через 12 недель лечения достоверных отличий друг от друга по динамике снижения показателя глюкозы натощак, постпрандиальной глюкозы и инсулина не выявлено (р=0,06, р=0,06, р=0,07, соответственно).

Под влиянием зофеноприла, периндоприла и эналаприла выявлено достоверное снижение индекса НОМА на 34,2% (с 3,71 (2,8;4,2) до 2,44 (1,56;3,3) (р=0,0064)), на 15,6% (с 3,34 (2,6;4,0) по 2,82 (1,9;3,84) (р=0,01)) и на 16,9% (с 3,9 (2,9; 4,5) до 3,24 (2,72;3,96) (р=0,03)), соответственно (критерий Уилкоксона). Изменения индекса НОМА под влиянием небиволола не выявлены: 3,75 (2,7;4,3) до лечения и 3,4 (2,5;4,1) через 12 недель терапии (р=0,62) (критерий Уилкоксона) (табл. 4).

При межгрупповом сравнении 4-х групп (ANOVA) через 12 недель лечения выявлено достоверное отличие друг от друга по динамике снижения индекса НОМА (р=0,035). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) группы зофеноприла с группами периндоприла и эналаприла было выявлено статистически значимое преимущество зофеноприла по влиянию на индекс НОМА (р=0,01 и р=0,02, соответственно). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) статистически значимых различий между группами эналаприла и небиволола по динамике снижения показателя индекса НОМА через 12 недель лечения выявлено не было (р=0,08). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) различий группы периндоприла с группами эналаприла и небиволола по снижению показателя индекса НОМА через 12 недель лечения было выявлено преимущество периндоприла (р=0,045 и р<0,05, соответственно). При межгрупповом сравнении (критерий Манна-Уитни) группы зофеноприла с группой небиволола выявлено высокодостоверное преимущество зофеноприла по влиянию на снижение активности индекса НОМА (р<0,001).

Таблица 4.

Динамика показателей инсулинорезистентности, углеводного и липидного обменов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом под влиянием антигипертензивных препаратов в течение 12 недель,

Ме (25; 75 процентиль)

Показатель Зофеноприл (3) Периндоприл (П) Эналаприл О) Небиволол (Н) Отличия (A)- ANOVA (М-У) - критерий Манна-Уитни

до 3,71 (2,8;4,2) 3,34 (2,6;4,0) 3,9 (2,9; 4,5) 3,75 (2,7;4,3) 3-П-Э-Н р= 0,63 (А)

Индекс НОМА 12 нед. 2,44 (1,56;3,3) 2,82(1,9:3,84) 3,24 (2,72:3,96) 3,4(2,5;4,1) 3-П-Э-Н р-0,035 (А) 3-П р= 0,01 (М-У) 3-Н р<0,001(М-У) П-Н р<0,05 (М-У) 3-Э р= 0,02 (М-У) П-Э р= 0,045(М-У) Э-Н р=0,08(М-У)

р(критерий Уилкоксона) 0,0064 0,01 0,03 0,62

« Ьй ^ до 5,3 (4,8;5,7) 5,1 (4,7:5,5) 5,4 (4,8;5,6) 5,2 (4,7;5,7) 3-П-Э-Н р= 0,58 (А)

ü 3 ч S g | Ч Я i U X 3 12 нед. 4,7(4,1;5,8) 4,8 (4,0;5,6) 5,0 (4,2;5,3) 5,0 (4,7;5,5) 3-П-Э р= 0,06 (А)

р (критерий Уилкоксона) 0,04 0,04 0,05 0,91

s Я4 я 5 ai до 15,9(12,8:17,2) 15,6(12,5:16,7) 16,5(13,9:18,6) 16,1 (13,4;18,3) 3-П-Э-Н р= 0,42 (А)

■J U X * s S 12 нед. 13,7(И,6;15,4) 14,0(11,9:16,2) 15,2(13,8:16,5) 15,8(12,6:17,4) 3-П-Э р= 0,07 (А)

р (критерий Уилкоксона) 0,03 0,05 0,04 0,67

Анализ влияния изученных антигипертензивных препаратов на показатели липидного профиля показал отсутствие достоверной динамики большинства оцениваемых параметров во всех группах наблюдения, за исключением достоверного снижения уровня ТГ на 15,6% на фоне зофеноприла (р=0,04) и на 19,9% на фоне периндоприла (р=0,047).

Небиволол не оказывал негативного влияния на показатели углеводного и липидного обменов и на его фоне была отмечена тенденция к повышению уровня ХС ЛВП с 1,1 (0,98; 1,43) ммоль/л до 1,35 (1,12;1,82) ммоль/л (р=0,055) (критерий Уилкоксона).

Антигипертензивная эффективность и влияние на качество жизни антигипертензивных препаратов

Целевой уровень АД (<140/90 мм рт.ст.) по данным «офисных» измерений через 12 недель лечения был достигнут у 75,8% (22) больных на терапии зофеноприлом; у 78,3% (18) больных на терапии периндоприлом; у 69,2% (18) больных на терапии эналаприлом и у 74% (20) больных на терапии небивололом.

Поданным офисного измерения АД максимальная степень снижения САД была в группе периндоприла и составила -20,0 (7,5;26,5) мм рт.ст., минимальная в группе эналаприла —10,0 (0;20,0) мм рт.ст. Степень снижения ДАД была сопоставимо одинакова во всех группах (рис. 6). ЧСС достоверно не изменилась на фоне ИАПФ и статистически значимо снизилась у больных, получавших небиволол с 74,9±10,6 до и 62,4±6,2 в 1 минуту через 12 недель лечения (р<0,005).

Рис. 6. Динамика офисных САД и ДАД у больных АГ с МС при лечении зофеноприлом, периндоприлом, эналаприлом и небивололом в течение 12 недель (А, мм рт. ст)

Результаты СМАД подтверждают антигипертензивную эффективность всех изученных препаратов и достоверное снижение средних САД и ДАД во все временные промежутки, наиболее значимые на фоне ингибиторов АПФ периндоприла и зофеноприла. Достоверное снижение среднесуточных значений ЧСС отмечено в группе пациентов, принимавших небиволол - с 77,1±9,4 уд./мин до 71,3±8,3 уд./мин (р=0,002). Также по результатам СМАД

отмечено улучшение суточного профиля АД: через 12 недель лечения количество больных с нормальным суточным профилем увеличилось в группе зофеноприла на 20,7%, в группе периндоприла на 21,8%, в группе эналаприла на 15,4% и в группе небиволола на 18,6%. Одновременно с этим доля больных с нарушениями суточного профиля на фоне терапии зофеноприлом, периндоприлом, эналаприлом и небивололом уменьшилась: «поп-dipper» на 17,3%, 13%, 11,6% и 7,5% соответственно, «night-peaker» - на 3,4%, 8,8%, 7,6% и 7,4% соответственно.

Клиническое состояние больных АГ в сочетании с ожирением оценивалось по опроснику «Качество жизни у больных гипертонической болезнью». До назначения терапии суммарный балл по опроснику составил 29,51±7,46 балла. Оценка общего самочувствия по ВАШ составила 65,9±14,8 мм, оценка самочувствия, связанного с наличием АГ, составила 69,75± 17,22 мм. На фоне антигипертензивной терапии у всех больных было отмечено улучшение показателей, характеризующих качество жизни. Средний балл по анкете «Качество жизни у больных гипертонической болезнью» достоверно снизился во всех группах, что свидетельствует об уменьшении выраженности симптомов, связанных с АГ. На фоне терапии зофеноприлом, периндоприлом и небивололом отмечено достоверное уменьшение суммарного балла по опроснику, улучшение оценки общего самочувствия и самочувствия, связанного с АГ по ВАШ - «термометру». На фоне терапии эналаприлом отмечено достоверное уменьшение суммарного балла по опроснику и тенденция к улучшению оценки общего самочувствия (табл. 5).

Таблица 5.

Динамика показателей качества жизни у больных метаболическим синдромом на фоне терапии зофеноприлом, периндоприлом, эналаприлом и __небивололом, М±о._

Показатель Зофеноприл Периндоприл Эналаприл Небиволол Р*

Суммарный балл по опроснику исх. 29,44±6,74 29,93±9,81 28,87±7,53 30,12±5,34 0,34

12 нед. 23,86±7,62 24,57±9,62 23,90±8,11 25,03±7,29 0,46

Р' 0,009 0,011 0,013 0,042

Общее самочувствие (ВАШ), мм исх. 64,28±15,30 66,12±17,1 63,97±12,74 65,74±15,41 0,40

12 нед. 73,15±1б,07 72±14,09 68,32±13,26 71,72±16,30 0,12

р' 0,017 0,032 0,065 0,041

Самочувствие в связи с АГ (ВАШ), мм исх. 70,60±11,73 69,87± 17,02 70,24± 14,01 67,56± 12,64 0,25

12 нед. 77,29±10,61 76,28±16,47 74,86± 15,72 78,41±13,20 0,038

р' 0,037 0,041 0,126 0,005

- достоверность для внутригрупповых различий; * - достоверность для межгрупповых различий.

Сопоставление влияния антигипертензивных препаратов на уровни маркеров воспаления (ЬзС-реактивный белок, ¡САМ-1) и индекс инсулннорезистентности НОМА-Ш с их антигипертензивной эффективностью и влиянием на показатели качества жизни

Степень влияния антигипертензивных препаратов на уровни маркеров воспаления (ЬйС-рсактивпый белок, ¡САМ-1) и индекс инсулинорезистентности НОМА-Ж взаимосвязана с их антигипертензивной эффективностью и влиянием на показатели качества жизни.

Корреляционный анализ выявил наличие прямых достоверных связей между динамикой маркеров воспаления под влиянием БАБ небиволола и ингибиторов АПФ зофеноприла и периндоприла с их антигипертензивной эффективностью.

Степень влияния небиволола на уровень ЬэСРБ прямо коррелировала со степенью снижения САД (г=0,53, р=0,049), мужским полом (г=0,33, р= 0,039) и курением (г=0,48, р=0,041); зофеноприла - со степенью снижения индекса НОМА (г=0,31, р=0,045), степенью снижения САД (г=0,42, р=0,04) и мужским полом (г=0,39, р= 0,043); периндоприла - со степенью снижения индекса НОМА (г=0,37, р=0,044) и степенью снижения САД (г=0,58, р=0,025).

Степень снижения индекса НОМА на фоне зофеноприла прямо коррелировала со степенью снижения САД (г=0,60, р=0,03), со степенью снижения ЬбСРБ (г=0,31, р=0,045) мужским полом (1=0,39, р= 0,043); на фоне периндоприла - со степенью снижения САД (г=0,45, р=0,036) и степенью снижения ЬбСРБ (г=0,37, р=0,044). На фоне небиволола достоверных корреляционных связей динамики индекса НОМА не выявлено.

Для эналаприла не было выявлено достоверных корреляционных связей ни по одному из анализируемых показателей.

Тендерные особенности действия антигипертензивных препаратов у больных метаболическим синдромом

Тендерный анализ антигипертензивной эффективности исследуемых препаратов показал, что по данным офисных измерений степень снижения САД и ДАД у мужчин и женщин сопоставимо одинакова.

Аналогичные данные были получены и при тендерном анализе влияния антигипертензивных препаратов на маркеры воспаления и инсулинорезистентности (рис.7). Под влиянием зофеноприла выявлено достоверное снижение уровня ЬзСРБ у женщин с 3,52 (2,54;6,95) мг/л до 3,12 (2,09;5,48) мг/л (р=0,04) и тенденция к снижению у мужчин с 3,19 (2,21;6,32) мг/л до 2,76 (1,76;4,32) мг/л (р=0,06) (р между группами 0,86). При применении периндоприла отмечено снижение уровня ЬбСРБ как у женщин с 3,42 (2,38;6,41) мг/л до 2,78 (1,82;4,53) мг/л (р=0,03), так и у мужчин с 3,18 (2,28;5,35) мг/л до 2,6 (1,7;4,55) мг/л (р=0,03) (р между группами 0,54). В группе эналаприла вне зависимости от пола наблюдалась тенденция к снижению активности ЬбСРБ, не достигшая статистической значимости (р между

группами 0,89). Под влиянием небиволола отмечено достоверное снижение активности ИбСРБ как у мужчин с 3,10 (2,35;5,4) мг/л до 2,25 (1,36;4,55) мг/л (р=0,02), так и у женщин с 3,27 (2,24;6,18) мг/л до 2,46 (1,54;4,85) мг/л (р=0,001) (р между группами 0,48).

3 П Э Н

им -7,0% -7,45% -5,0% -5,94%

■ж -5,0% -7,0% -3,8% -6,3%

Рис.7. Тендерный анализ влияния антигипертензивных препаратов на ЬзСРБ, 1САМ-1 и индекс НОМА (различия между группами не достоверны - р>0,05).

Уровень 1САМ-1 на фоне применения всех антигипертензивных препаратов имел тенденцию к снижению, не достигшую статистической значимости как в группах мужчин, так и в группах женщин.

В группе зофеноприла выявлено достоверное уменьшение индекса инсулинорезистентности как у мужчин с 3,67 (2,75;4,1) до 2,06 (1,35;2,86) (р=0,001), так и у женщин с 3,8 (2,86;4,31) до 2,86 (1,97;3,2) (р=0,02) (р между группами 0,10). Тенденция к снижению индекса НОМА выявлена при лечении периндоприлом в группе мужчин с 3,31 (2,52;3,72) до 2,81 (1,94;3,09) и в группе женщин с 3,36 (2,53;3,7) до 2,79 (1,94;3,02) (р=0,06 в обеих группах, р между группами 0,92). Под влиянием эналалрила индекс НОМА достоверно снижался в группе мужчин с 3,82 (2,84;4,4) до 3,16 (2,23;3,57) (р=0, (р=0,07) (р между группами 0,57).04), и имел тенденцию к снижению в группе женщин с 4,09 (3,26;4,68) до 3,51 (2,59;3,86). Достоверных изменений индекса инсулинорезистентности под влиянием небиволола не выявлено ни в группе мужчин, ни в группе женщин.

Таким образом, оценка динамики воспалительных показателей и инсулинорезистентности под влиянием лечения зофеноприлом, периндоприлом, эналаприлом и небивололом в зависимости от тендерных

различий выявила однонаправленное изменение указанных параметров без статистически значимых отличий.

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ с МС исходные показатели маркеров воспаления ЬбСРБ и ¡САМ-1, а также индекс НОМА выше, чем у больных АГ без МС: 3,37 (2,3;6,4) и 2,14 (1,78;2,62) мг/л (р=0,001); 331,6 (297,3;396,4) и 234,7 (195,4;268,14) нг/мл (р=0,003); 3,82 (2,93;4,40) и 2,09 (1,53;2,87) (р=0,006), соответственно.

2. Ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл и эналаприл и бета-адреноблокатор небиволол оказывают положительное влияние на маркеры воспаления у больных АГ с признаками метаболического синдрома, заключающееся в снижении ЬбСРБ на 13,4% (р<0,05), 17,3% (р<0,05), 7,2% (р=0,08) и 27% (р<0,001) соответственно; снижении уровня ¡САМ-1 на 6,7% (р<0,05), 7,3% (р<0,05), 5,2% (р=0,07) и 5,8% (р<0,05) соответственно.

3. Ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл и эналаприл оказывают достоверное положительное влияние на инсулинорезистентность и снижают индекс НОМА на 34,2%, 15,6%, 16,9% соответственно (р<0,05 во всех случаях). Бета-адреноблокатор небиволол также снижает индекс НОМА на 9,3% (р=0,62) при отсутствии негативного влияния на показатели липидного профиля.

4. Корреляционный анализ выявил наличие прямых достоверных взаимосвязей между степенью снижения ЬэСРБ на фоне небиволола со степенью снижения САД (г=0,53, р=0,049), мужским полом (г=0,33, р= 0,039) и курением (г=0,48, р=0,041); на фоне зофеноприла - со степенью снижения индекса НОМА (г=0,31, р=0,045), степенью снижения САД (г=0,42, р=0,04) и мужским полом (г=0,39, р= 0,043); на фоне периндоприла - со степенью снижения индекса НОМА (г=0,37, р=0,044) и степенью снижения САД (г=0,58, р=0,025). В группе эналаприла достоверных корреляционных связей между динамикой маркеров воспаления и инсулинорезистентности с антигипертензивной эффективностью не выявлено. Для индекса НОМА выявлены прямые корреляционные связи со степенью снижения САД (г=0,60, р=0,03), ЬбСРБ (г=0,31, р=0,045) и мужским полом (г=0,39, р=0,043) на фоне зофеноприла; со степенью снижения САД (г=0,45, р=0,036) и ЬзСРБ (г=0,37, р=0,044) на фоне периндоприла. В группах эналаприла и небиволола достоверных корреляционных связей не выявлено.

5. Тендерный анализ показал, что исходно более высокий уровень ЬбСРБ имеет место у женщин по сравнению с мужчинами - 3,43 (2,74;6,31) и 3,17 (2,12;5,64) мг/л соответственно (р=0,02); у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами до менопаузы - 3,49 (2,59;7,0) мг/л и 3,29 (2,63;6,38) мг/л соответственно (р=0,04). По влиянию на уровни ЬйСРН, ¡САМ-1 и индекс НОМА ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл и эналаприл и бета-адреноблокатор небиволол оказывают однонаправленное

сравнимо одинаковое действие у больных АГ с метаболическим синдромом обоего пола.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

— У больных АГ с МС препаратами выбора могут быть ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл, эналаприл и БАБ небиволол, благодаря наличию у них, помимо антигипертензивного эффекта, положительного влияния на активность биомаркеров воспаления и показатель инсулинорезистентности.

— Ингибиторы АПФ зофеноприл, периндоприл, эналаприл и БАБ небиволол могут назначаться больным обоего пола, так как не проявляют тендерных различий антигипертензивного действия и влияния на биомаркеры воспаления и инсулинорезистентности.

— У больных с высоким индексом инсулинорезистентности (выше 3,8) из ингибиторов АПФ преимущество следует отдавать зофеноприлу в суточной дозе 15-60 мг/сут, имеющему максимальную степень влияния на индекс НОМА.

— Больным с метаболическим синдромом и с исходно повышенным уровнем маркеров воспаления (СРБ выше 3,3 мг/л), предпочтение следует отдавать небивололу в суточной дозе 5-10 мг/сут, который имеет наиболее выраженное влияние на маркеры воспаления.

— При выборе ИАПФ больным с метаболическим синдромом и с исходно повышенным уровнем маркеров воспаления (СРБ выше 3,3 мг/л), предпочтение следует отдавать зофеноприлу в суточной дозе 15-60 мг/сут или периндоприлу в суточной дозе 5-10 мг/сут, которые оказывают сравнимо одинаковое влияние на маркеры воспаления.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Морозова Т.Е., Ошорова С.Д., Андрущишина Т.Б., Латыйпова Е.Р., Дурнецова О.С. Активность маркеров эндотелиальной дисфункции и системного воспаления у больных АГ с метаболическим синдромом на фоне антигипертензивной терапии // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». 23-27 апреля 2012.-С. 162-163.

2. Andrushchishina Т., Morozova Т., Latiypova Е. The influence of zofenopril and nebivolol on adypokines activity and markers of endothelial dysfunction in hypertensive patients with metabolic syndrome // 22nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection Congress Abstract. - 2012. - P. 458.

3. Латыйпова E.P. Влияние антигипертензивной терапии на активность биомаркеров у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Сборник научных работ студентов и молодых ученых всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы медицинской науки». - 2013. - С.91.

4. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Е., Латыйпова Е.Р. Значение определения биомаркеров для вторичной медикаментозной профилактики артериальной гипертонии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, Материалы конференции, 12 апреля 2013. - №12. - С. 72.

5. Латыйпова Е.Р., Морозова Т.Е. Активность С-реактивного белка у мужчин и женщин, страдающих артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом, под влиянием небиволола // Сборник материалов XX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 15-19 апреля 2013.-С.91.

6. Morozova Т., Latiypova Е., Andrushchishina Т., Oshorova S. The influence of zofenopril on adypokines and insulin resistance in hypertensives with metabolic syndrome // 23nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection Congress Abstract. - 2013. - P. 330.

7. Morozova Т., Latiypova E., Andrushchishina Т., Oshorova S. The influence of zofenopril on insulin resistance and high sensitivity C-reactive protein in hypertensives with metabolic // 23nd European Meeting on Hypertension and Cardiovascular Protection Congress Abstract. -2013.-P.331.

8. Морозова Т.Е., Латыйпова Е.Р. Фармакотерапия ишемической болезни сердца: возможности ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла при остром инфаркте миокарда //Ж. Consilium Medicum (Кардиология). - 2013. - Т. 15. - №1. - С. 30- 34.

9. Морозова Т.Е., Латыйпова Е.Р. Больной артериальной гипертензией и метаболическим синдромом: какой бета -блокатор выбрать? //Ж. Consilium Medicum (Кардиология). - 2013. - Т. 15. - №10. - С. 5-8.

10. Морозова Т.Е., Латыйпова Е.Р. Больной АГ с ожирением: влияние на биомаркеры как инструмент персонализированного подхода к терапии // Российский кардиологический журнал. - 2013. - №3 (101). - С. 94-99.

11. Морозова Т.Е., Латыйпова Е.Р. Фармакотерапия ишемической болезни сердца: в фокусе зофеноприл // Ж. Справочник поликлинического врача. -2013. - №3. - С. 14- 18.

12. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Ошорова С.Д., Латыйпова Е.Р. Гемодинамические и метаболические эффекты ингибитора ангиотензинпревращающего фермента зофеноприла у мужчин и женщин с артериальной гипертензией и ожирением // Проблемы женского здоровья. - 2013. - Т.8. - №2. - С. 5-10.

13. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Латыйпова Е.Р. Влияние зофеноприла на уровень инсулинорезистентности у больных артериальной гипертензией и метаболическим синдромом // Сборник тезисов Московского международного форума кардиологов, 26-28 марта 2013. -С.122.

14. Кузьмина Е.Р. Маркеры инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции и воспаления при метаболическом синдроме: возможности фармакологической коррекции // Сборник тезисов II Молодежного международного форума медицинских наук «MedWAYS». -2013. - С. 178.

15. Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б., Кузьмина Е.Р. Влияние антигипертензивных препаратов на специфические маркеры воспаления и нарушений углеводного обмена // Медицинский совет. -2014.- №12. — С. 100-105.

16. Кузьмина Е.Р., Морозова Т.Е. Влияние антигипертензивной терапии на маркеры воспаления и инсулинорезистентности у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом // Врач-аспирант. - 2014. - № 4.3 (65). - С. 388- 394.

17. Кузьмина Е.Р., Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б. Активность маркеров воспаления у больных артериальной гипертензией в сочетании с метаболическим синдромом под влиянием антигипертензивной терапии // Сб. научных статей «Здоровье и образование в XXI веке», - 2014. — Т.16. -№2. - С. 39-40.

18. Кузьмина Е.Р., Морозова Т.Е., Андрущишина Т.Б. Влияние периндоприла на уровень инсулинорезистентности и активность СРБ у больных артериальной гипертензией и метаболическим синдромом // Сборник материалов XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 7-11 апреля- 2014. - С.67-68.

19. Морозова Т.Е., Гонтаренко C.B., Кузьмина Е.Р. Принципы выбора ингибитора ангиотензинпревращающего фермента. Особенности периндоприла // Терапевтический архив. - 2014. - №9. - С. 115-118.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ артериальная гипертония

АД артериальное давление

АПФ ангиотензинпреращающий фермент

ВАШ визуальная аналоговая шкала

БАБ бета-адреноблокатор

ВНОК Всероссийское научное общество кардиологов

ДАД диастолическое артериальное давление

ИМТ индекс массы тела

ИР инсулинорезистентность

ЛВП липопротеиды высокой плотности

МС метаболический синдром

РААС ренин- ангиотензин- альдоостероновая система

САД систолическое артериальное давление

САС симпато- адреналовая система

СМАД суточное мониторирование артериального давления

ТГ триглицериды

ХС холестерин

ЧСС частота сердечных сокращений

ЭКГ электрокардиограмма

N0 оксид азота

ЬзСРБ высокочувствительный С-реактивный белок

НОМА индекс инсулинорезистентности

1САМ-1 молекула межклеточной адгезии -1

Подписано в печать 10.12.2014 г. Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 Экз. Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-кт, д.28 Тел. 8-495-782-88-39