Терапевтическая эффективность эналаприла и его комбинаций с нифедипином и моксонидином при артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом

Бушкова, Элина Александровна

Диссертации по медицине → Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Терапевтическая эффективность эналаприла и его комбинаций с нифедипином и моксонидином при артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом

ДИССЕРТАЦИЯ

Терапевтическая эффективность эналаприла и его комбинаций с нифедипином и моксонидином при артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Бушкова, Элина Александровна Томск 2008 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.25

Автореферат диссертации по медицине на тему Терапевтическая эффективность эналаприла и его комбинаций с нифедипином и моксонидином при артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом

На правах рукописи

БУШКОВА ЭЛИНА АЛЕКСАНДРОВНА

ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЭНАЛАПРИЛА И ЕГО КОМБИНАЦИЙ С НИФЕДШШНОМ И МОКСОНИДИНОМ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Томск-2008

003453271

Работа выполнена в ГОУ ВПО "Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" и ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ

Венгеровский Александр Исаакович

доктор медицинских наук, профессор

Идрисова Елена Михайловна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук

Трифонова Ольга Юрьевна

доктор медицинских наук, профессор

Репин

Алексей Николаевич

Ведущая организация - ГОУ ВПО "Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Защита диссертации состоится «/¿» делгг&р 12008 года в « /¿?» часов на заседании диссертационного совета Д 0^1.031.01 при ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634028, г. Томск, проспект Ленина, 3.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра СО РАМН.

у 5

Автореферат разослан « / » ИОЯОрЯ 2008 года.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Метаболический синдром (МС) - это совокупность нарушений гормональной регуляции углеводного, жирового, белкового и других видов обмена. В зависимости от индивидуальной генетической предрасположенности и внешнего воздействия (снижение физической активности, стресс, избыточное высококалорийное питание) МС может сопровождаться ожирением, артериальной гипертензией, сахарным диабетом (СД) типа 2, атеросклерозом и подагрой (Беляков Н.А. и соавт., 2008).

Большой интерес к проблеме МС в последнее десятилетие объясняется несколькими причинами. Во-первых, 25-35% населения России, стран Европы и США страдают МС (Ford E.S. et al., 2002; Вебер В.Р. и соавт., 2007; Нестеров Ю.И. и соавт., 2008). Во-вторых, в настоящее время МС рассматривают как основную причину глобального кардиометаболического риска, объединяющего риск сердечно-сосудистых заболеваний и СД типа 2 (Кисляк О.А. и соавт., 2008; Верткин АЛ. и соавт., 2008). В-третьих, многие вопросы лечения пациентов с МС требуют дополнительного изучения. Известно, что МС является обратимым состоянием и при соответствующих профилактике и лечении можно предотвратить или уменьшить выраженность его основных проявлений (Мычка В.Б. и соавт., 2007).

Артериальная гипертензия рассматривается как один из важных компонентов МС. В России 40% взрослого населения страдает артериальной гипертензией, у 55% пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией диагностируют основные компоненты МС (Мамедов М.Н. и соавт., 2005; Нестеров Ю.И. и соавт., 2008).

Несмотря на большое внимание к проблеме артериальной гипертензии у больных МС, задачи эффективного ее лечения далеки от решения. Основными требованиями, предъявляемыми к антигипертензивным препаратам у пациентов с МС, являются высокая антигипертензивная эффективность, метаболическая нейтральность, органопротективные свойства (Мычка В.Б. и соавт., 2007). Перечисленным требованиям в разной степени соответствуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы кальциевых

каналов и агонисты //-имидазолиновых рецепторов (Баранова Е.И. и соавт., 2008; Мычка В.Б. и соавт., 2008).

Течение артериальной гипертензии на фоне МС нередко приобретает трудноуправляемый характер. У 50-90% больных монотерапия даже самыми мощными препаратами не способна стабилизировать артериальное давление (АД) на целевом уровне. В этих случаях показано назначение комбинации антигипертензивных средств различных фармакологических групп (Куприна А.А. и соавт., 2007; Мычка В.Б. и соавт., 2008).

Адекватная комбинированная антигипертензивная терапия должна обеспечивать коррекцию основных звеньев патогенеза МС: нарушения регуляции углеводного обмена, дислипидемию, гиперурикемию, ожирение, микроальбуминурию, интенсификацию перекисного окисления липидов (ПОЛ), эндотелиальную дисфункцию, увеличение агрегационной способности тромбоцитов, гиперкоагуляцию и гипофибринолиз (Мычка В.Б. и соавт., 2007; Беляков Н.А. и соавт., 2007).

В настоящее время комбинированное лечение артериальной гипертензии у больных МС изучено недостаточно. Проблема выбора приоритетной комбинации антигипертензивных препаратов при МС остается нерешенной. В связи с этим представляется необходимым оценить и сопоставить терапевтическую эффективность и безопасность комбинаций ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла с блокатором кальциевых каналов нифедипином пролонгированного действия и эналаприла с агонистом /¡-имидазолиновых рецепторов моксонидином у больных артериальной гипертензией при МС.

Цель работы. Изучить антигипертензивный эффект, переносимость, влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмены, антропометрические показатели, ПОЛ, функции эндотелия, гемостаз терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензией при МС.

Задачи исследования. 1. Сопоставить антигипертензивную эффективность и переносимость терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином

пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензией при МС в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного исследования.

2. Сравнить влияние антигипертензивной терапии эналапрююм и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на углеводный, липидный и пуриновый обмены, антропометрические показатели, ПОЛ, функции эндотелия, уровень альбуминов в моче у больных артериальной гипертензией при МС.

3. Изучить в сравнительном аспекте воздействие терапии энапаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на гемостаз у больных артериальной гипертензией при МС.

4. Изучить фармакокинетику эналаприла при МС, сопоставить концентрацию препарата в крови с антигипертензивным эффектом и антропометрическими показателями.

Научная новизна исследования. Впервые изучены в сравнительном аспекте терапевтическая эффективность и переносимость комбинаций эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензией при МС. Установлено, что терапия эналаприлом в сочетании с нифедипином пролонгированного действия обладает более выраженным антигипертензивным эффектом по сравнению с действием эналаприла в комбинации с моксонидином; переносимость терапии эналаприлом с моксонидином лучше переносимости эналаприла в сочетании с нифедипином пролонгированного действия. Совместное применение эналаприла с моксонидином оказывает наиболее значимое влияние на параметры углеводного обмена у больных МС: уменьшает содержание глюкозы, инсулина и С-пептида в крови натощак, количество гликированного гемоглобина, инсулинорезистентность, число больных с нарушениями углеводного обмена. Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия снижает содержание гликированного гемоглобина в крови. Комбинации эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином обладают сопоставимым антиатерогенным и нефропротективным действием, в равной степени снижают концентрацию

мочевой кислоты у больных с нарушенным обменом пуринов, повышают содержание стабильных метаболитов оксида азота, подавляют ПОЛ. Комбинированная терапия одинаково эффективно уменьшает агрегацию тромбоцитов и содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в крови, удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); эналаприл в сочетании с моксонидином повышает международное нормализованное отношение (MHO) и активность плазминогена, снижает уровень фибриногена в крови.

Впервые изучена фармакокинетика эналаприла (энап, «KRKA», Словения) у больных МС. Установлены обратные зависимости между средней концентрацией эналаприла в крови и массой тела, индексом массы тела, окружностями талии и бедер больных МС.

Практическая значимость. Результаты работы свидетельствуют о рациональности длительной комбинированной терапии эналаприлом и моксонидином больных МС с нарушениями углеводного обмена и артериальной гипертензией I—11 степени. Терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия не влияет на частоту нарушений углеводного обмена у больных МС, но проявляет более выраженное антигипертензивное действие. Комбинированная терапия больных МС сопоставимо повышает в крови уровень антиатерогенных липопротеинов высокой плотности, нормализует пуриновый обмен, функции эндотелия, гемостаз, ослабляет ПОЛ и альбуминурию.

Следует учитывать, что монотерапия эналаприлом эффективно снижает АД только у 23,5% больных артериальной гипертензией при МС и не влияет на нарушенный обмен липидов и гиперагрегацию тромбоцитов.

Установленные в диссертации фармакокинетические параметры эналаприла позволяют применять его в оптимальной дозе у больных артериальной гипертензией при МС.

Основные положения, выносимые на защиту. 1. Монотерапия эналаприлом обладает умеренной антигипертензивной эффективностью, хорошей переносимостью, благоприятно воздействует на

нарушенные обмен пуринов, функции эндотелия, подавляет ПОЛ у больных артериальной гипертензией при МС.

2. Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином обладает высокой антигипертензивной эффективностью, хорошей переносимостью и сопоставимым терапевтическим влиянием на нарушенные при МС липидный и пуриновый обмены, функции эндотелия, в равной степени снижает уровень альбуминов в моче, подавляет ПОЛ и гиперагрегацию тромбоцитов, уменьшает содержание РФМК в крови, удлиняет АЧТВ. Эналаприл в комбинации с нифедипином пролонгированного действия оказывает более выраженный антигипертензивный эффект по сравнению с действием эналаприла в сочетании с моксонидином. Комбинация эналаприла с моксонидином улучшает углеводный обмен, повышает MHO и активность плазминогена, снижает уровень фибриногена в крови больных МС.

3. Средняя концентрация эналаприла в крови отрицательно коррелирует с массой тела, индексом массы тела, окружностями талии и бедер больных МС. Антигипертензивный эффект не зависит от концентрации эналаприла в крови больных артериальной гипертензией при МС.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 14-й ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2007); Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» (Санкт-Петербург, 2007); 9-м ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 178 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц, 24 рисунка и 1 схему. Работа состоит из введения, четырех глав (обзор литературы, материал и методы исследования, результаты исследования, обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 194 отечественных и 100 зарубежных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включены 81 больной артериальной гипертензией I—IXI степени при МС, а также 15 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по возрасту и полу с больными МС. Исследование было выполнено в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации.

МС диагностировали при наличии у пациентов абдоминального ожирения (окружность талии >94 см у мужчин и >80 см у женщин) и двух дополнительных признаков из списка возможных (Рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома, 2007): уровень АД >140/90 мм рт. ст.; повышение содержания триглицеридов (ТГ) >1,7 ммоль/л; снижение содержания холестерина (ХС) липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) <1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин; повышение содержания ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л; гипергликемия натощак >6,1 ммоль/л; нарушение толерантности к глюкозе [концентрация глюкозы в плазме крови через 2 ч после теста толерантности к глюкозе (ТТГ) в пределах >7,8 и <11,1 ммоль/л].

Стратегия исследования строилась на последовательном выполнении пяти этапов. На первом этапе проводили скрининговое обследование 262 респондентов с артериальной гипертензией и/или избытком массы тела/ожирением в возрасте 30-60 лет. На втором этапе отобранным больным МС (n= 100) отменяли на 10-14 дней все лекарственные средства (wash-out period) с последующим проведением клинико-инструментального и лабораторного обследования. На третьем этапе больным артериальной гипертензией при МС (п=92) подбирали дозу эналаприла (энап, «KRKA»,

Словения) в течение 2-4 нед. Препарат назначали внутрь в стартовой дозе 5 мг/сут в 2 приема, коррекцию дозы проводили 1 раз в неделю по показателям клинического статуса больных и офисного измерения АД. Средняя суточная доза энапаприла составляла 5-20 мг/сут. У 10 женщин, больных МС, в возрасте от 38 до 59 лет массой тела от 74,5 до 106 кг изучали фармакокинетику эналаприла в дозе 5 мг после первого однократного приема внутрь. На четвертом этапе для оценки эффективности антигипертензивной терапии эналаприлом проводили суточное мониторирование АД. В случае достижения целевого АД больные продолжали прием препарата в виде монотерапии в подобранной дозе в течение 24 нед. (1-я группа, п=19). При недостаточном антигипертензивном эффекте больных методом рандомизации разделяли на две группы комбинированной терапии. Каждому четному больному к терапии эналаприлом дополнительно назначали нифедипин пролонгированного действия (кордипин-ретард, «KRKA», Словения) внутрь методом титрования доз от 40 до 80 мг/сут (2-я группа, п=32); каждому нечетному больному дополнительно назначали моксонидин (физиотенз, «Solvay Pharmaceuticals», Германия) внутрь методом титрования доз от 0,2 до 0,6 мг/сут (3-я группа, п=30). Коррекцию доз нифедипина пролонгированного действия и моксонидина проводили 1 раз в 1-2 нед. Продолжительность курса комбинированной терапии составляла 24 нед. На пятом этапе (через 24 нед.) у больных МС (п=81) повторно проводили клинико-инструментальные и лабораторные диагностические процедуры. На всех этапах исследования регистрировали побочные эффекты фармакотерапии.

Больные, получавшие фармакотерапию, были сопоставимы по возрасту, полу, длительности артериальной гипертензии, критериям включения. На старте лечения по уровню систолического и диастолического АД 1-я группа больных, получавших эналаприл в виде монотерапии, значимо отличалась от 2-й и 3-й групп больных, получавших комбинированную антигипертензивную терапию. Больные, выбывшие ич исспепппяния бмтти ыпгпючень! и? статистического анализа.

Для решения поставленных задач использовали общепринятые и специальные методы исследования: офисное измерение АД методом Н.С.

Короткова; суточное мониторирование АД на аппарате АВРМ-04 (Венгрия); определение антропометрических показателей; общеклинический анализ периферической крови; определение в крови концентрации глюкозы, инсулина и С-пептида натощак и через 2 ч после ТТГ, содержания гликированного гемоглобина, общего ХС, ТГ, фракций липопротеинов, мочевой кислоты, продуктов ПОЛ (малоновый диальдегид, диеновые конъюгаты, основания Шиффа), стабильных метаболитов оксида азота (нитриты и нитраты), фактора Виллебранда, К+, Na+ и креатинина; регистрацию в крови уровня фибриногена и РФМК, активности плазминогена и антитромбина III; измерение АЧТВ и протромбинового времени (MHO); оценку спонтанной и индуцированной АДФ (1,25; 2,5; 5 мкг/мл), адреналином (2,5; 5 мкг/мл) и коллагеном (1 мг/мл) агрегации тромбоцитов; определение в моче микроколичеств альбумина. Фармакокинетику эналаприла (энап) изучали после его однократного приема внутрь в дозе 5 мг методом инверсионной вольтамперометрии.

Инсулинорезистентность диагностировали по расчетным показателям: 1) гликемический индекс (индекс Саго) = глюкоза (ммоль/л) / инсулин (мкЕД/мл) (Саго J.F., 1991); 2) индекс инсулинорезистентности = инсулин натощак х глюкоза натощак / 25 (Sosenko J.M. et al., 1988); 3) индекс HOMA-IR = инсулин натощак х глюкоза натощак / 22,5 (Wallace Т.М. et al., 2004).

Рассчитывали коэффициенты атерогенности: общий ХС - ХС ЛПВП / ХС ЛПВП; общий ХС / ХС ЛПВП; ХС ЛПНП / ХС ЛПВП. Определяли фенотип гиперлипидемии по классификации D.S. Fredrickson (1965).

Полученные результаты обрабатывали с помощью стандартных методов статистики с использованием программы «STATISTICA for Windows», версия 6.0 (StatSoft Inc., США) на персональном компьютере.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Лечение одним эналаприлом было эффективно у 23,5% больных МС, включенных в исследование. В 42,1% случаев у них диагностировали артериальную гипертензию I степени, в 57,9% - артериальную гипертензию II степени. Комбинированная антигипертензивная терапия потребовалась 76,5% больным. В 58% случаев у них диагностировали артериальную гипертензию II

степени, в 42% - артериальную гипертензию III степени.

При лечении эналаприлом (1-я группа; п=19) и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия (2-я группа; п=32) и моксонидином (3-я группа; п=30) у всех больных артериальной гипертензией при МС снижались офисное систолическое и диастолическое АД (на 13,5-22,6%, р<0,05), а также среднесуточное, среднедневное и средненочное систолическое и диастолическое АД, установленное при проведении суточного мониторирования (на 6,4-17%, р<0,05). Антигипертензивная терапия не оказывала значимого влияния на частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Частота достижения целевого АД при лечении эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином представлена на рис. 1. По результатам суточного мониторирования целевое АД в ночные часы при терапии эналаприлом в сочетании с моксонидином диагностировалось значительно реже, чем при совместном применении эналаприла с нифедипином пролонгированного действия. Это позволяет использовать комбинацию эналаприла с моксонидином в тех ситуациях, когда выраженный антигипертензивный эффект нежелателен (в частности, суточный профиль АД имеет вид «over-dipper»).

Судя по снижению офисного систолического и диастолического АД, антигипертензивная терапия была эффективна в 1-й группе у 63,6 и 68,9% больных, во 2-й группе - у 93,0 и 100% больных, в 3-й группе - у 89,1 и 85,8% больных соответственно. Эналаприл эффективно снижал среднесуточное систолическое и диастолическое АД, установленное при суточном мониторировании, у 47,7 и 63,6% больных; эналаприл в сочетании с нифедипином пролонгированного действия - у 86,8 и 93% больных; эналаприл в комбинации с моксонидином - у 49,5 и 62,7% больных соответственно. Таким образом, совместное применение эналаприла с нифедипином пролонгированного действия эффективнее снижало офисное диастолическое и средн»суто""се систолическое »»м^астсличссхсс АД по сравнскгио с Дьисгписм эналаприла в сочетании с моксонидином.

Рисунок 1

Частота достижения целевого артериального давления при лечении больных метаболическим синдромом с артериальной гипертензией 1-Н степени (эналаприл) и П-Ш степени (эналапркл + нифедипин; эналаприл + моксонидин)

46,2

целевое АД для ночных часов

р<0,05

79,5

целевое АД для 1 В 62,7

¡1 65,1

дневных часов

74,2

целевое офисное АД

ш^ШШШШШшш 100

fшшm

О 20 40 60 80 100

□ эналаприл 0 эналаприл + нифедипин Ш эналаприл + моксонидин

У 15,8-25% больных артериальной гипертензией при МС выявлялись различные нарушения углеводного обмена (гипергликемия натощак, нарушенная толерантность к глюкозе, гипергликемия натощак в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе). Гиперинсулинемия натощак и после ТТГ определялась у 3,1-16,7% и 71,9-89,5% больных, повышенное содержание С-пептида натощак и после ТТГ - у 6,3-15,8% и 76,7-100% больных соответственно. Инсулинорезистентность регистрировалась в 47,4-94,7% случаев (по тощаковому и постнагрузочному гликемическому индексам, индексам инсулинорезистентности и НОМА-Ш). Терапия эналаприлом и его комбинацией с нифедипином пролонгированного действия значимо не влияла на частоту нарушений углеводного обмена у больных МС. На фоне совместного применения эналаприла с моксонидином уменьшалось количество больных с гипергликемией натощак в сочетании с нарушенной толерантностью к глюкозе (с 16,5 до 3,3%, р<0,05), а также с инсулинорезистентностью,

диагностированной по индексам инсулинорезистентности и НОМА-Ш (на 33,3% и 26,7% соответственно, р<0,05).

При комбинированной терапии эналаприлом с моксонидином на 10-44,4% (р<0,05) снижались содержание глюкозы, инсулина и С-пептида в крови натощак, количество гликированного гемоглобина; судя по индексам инсулинорезистентности и НОМА-Ж, на 52,8-59,6% (р<0,05) уменьшалась инсулинорезистентность. После лечения эналаприлом и его комбинацией с нифедипином пролонгированного действия на 7,4-8,5% (р<0,05) уменьшалось содержание гликированного гемоглобина в крови больных МС (табл. 1).

У 43,7-60% больных артериальной гипертензией при МС диагностировалась дислипидемия На типа, у 31,6-43,7% - НЬ типа по классификации Э-Б. РгесШскзоп (1965), оцениваемая как наиболее атерогенная. На фоне терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином доля пациентов с нарушенным профилем липидов крови существенно не изменялась.

Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на 36,4% (р<0,05) увеличивала уровень антиатерогенных ЛПВП в крови, на 24,6-30% (р<0,05) уменьшала коэффициенты атерогенности. Лечение одним эналаприлом не влияло на обмен липидов (табл. 1).

В нашем исследовании у 26,3-43,8% больных МС регистрировалась гиперурикемия. Терапия эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на 11,7-17,4% (р<0,05) снижала уровень мочевой кислоты у пациентов с нарушенным обменом пуринов.

На старте терапии у больных всех групп на 65,8-88,7% повышалось содержание в крови диеновых конъюгатов, оснований Шиффа и малонового диальдегида, что свидетельствует об активации процессов ПОЛ. Эналаприл и его комбинации с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином

г.нм-дгяпы и 1ГПЛПМ хтппйиь ппптлгтв I IГТ ио 1 < ^0/1 '«<0 ..... I----¿г------ г - "У----- ----*---УК

До начала лечения в крови больных МС суммарное содержание нитритов и нитратов регистрировалось в 1,2-1,3 раза меньше, чем у здоровых добровольцев, содержание фактора Виллебранда находилось в пределах нормы.

Таблица 1

Влияние терапии эналаприлом (1-я группа) и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия (2-я группа) и моксонидином (3-я группа) на углеводный и липидный обмен у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме (М±т)

Показатели Здоровые добровольцы (п=15) 1-я группа больных (п=19) 2-я фуппа больных (п=32) 3-я группа больных (п=30)

Глюкоза натощак, ммоль/л до терапии 3,9±0,1 4,8±0,3' 4,5±0,2' 4,9±0,2'

после терапии 4,4±0,2 4,6±0,21 4,2±0,1'г

Глюкоза через 2 ч после ТТГ, ммоль/л до терапии 4,4±0,2 6,1 ±0,6' 6,4±0,41 6,2±0,4'

после терапии 5,5±0,3' 6,9±0,5' 6,2±0,4'

Гликированный гемоглобин, % до терапии 6,3±0,1 8,2±0,2' 8,1±0,1' 8,0±0,1'

после терапии 7,5±0,1'-2 7,5±0,2'"г 7,2±0,11,2

Инсулин натощак, мкЕД/мл до терапии 8,3±1,5 14,8±2,2' 13,3±1,2' 16,5±1,9'

после терапии 14,9±2,1' 14,1±1,б' I0,2±1,2Z

Инсулин через 2 ч после ТТГ, мкЕД/мл до терапии 16,8±4,7 75,1±18,8' 63,6±9,7' 54,4±8,4'

после терапии 59,0±11,9' 71,9±11,5' 51,6±7,8'

С-пептид натощак, нмоль/л до терапии 0,5±0,1 0,8±0,1 0,7±0,1 0,9±0,1

после терапии 0,8±0,1 0,8±0,1 0,5±0,12

С-пептид через 2 ч после ТТГ, нмоль/л до терапии 1,1±0,1 2,8±0,3' 2,8±0,2' 2,5±0,3'

после терапии 2,5±0,3' 3,2±0,2' 2,5±0,2'

Общий ХС, ммоль/л до терапии 4,4±0,1 6,1±0,3' 6,1±0,2' 6,1±0,2'

после терапии 6,2±0,3 1 6,3±0,2' 6,2±0,2 1

ТГ, ммоль/л до терапии 1,0±0,1 1,6±0,2' 2,1±0,2' 1,7±0,1'

после терапии 1,7±0,21 2,2±0,2' 1,7±0,11

ХС ЛПНП, ммоль/л до терапии 2,1±0,1 4,0±0,3' 3,8±0,2' 4,0±0,2'

после терапии 4,1 ±0,2' 3,9±0,2 1 4,0±0,2 1

ХС ЛПВП, ммоль/л до терапии 1,5±0,1 1,1±0,1 1 1,1±0,1 1 1,1±0,1'

после терапии 1,3±0,2 1,5±0,22 1,5±0,22

Примечание. Достоверность различий (р<0,05): ' - по сравнению с показателями здоровых добровольцев,2 - по сравнению с показателями до терапии.

Терапия эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на 20-25,8% (р<0,05) повышала уровень стабильных метаболитов оксида азота, что свидетельствует о нормализации функций эндотелия. Антигипертензивная терапия не влияла на содержание фактора Виллебранда в крови.

Микроальбуминурия диагностировалась у 12,5-26,3% больных МС. Терапия эналаприлом не оказывала значимого влияния на уровень альбуминов в моче у пациентов как с исходно выявленной микроальбуминурией, так и без

нее. Совместное применение энапаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на 32,9^5,3% снижало содержание альбуминов в моче больных без микроальбуминурии и на 57,8-60% у пациентов с исходно выявленной микроальбуминурией (р<0,05). Известно, что комбинированная антигипертензивная терапия оказывает выраженное нефропротективное действие (Недогода С.В., 2007).

При изучении плазменного звена гемостаза у больных артериальной гипертензией при МС выявлено, что только содержание РФМК в крови значительно превышало норму (до 3,5 мг%). Известно, что РФМК являются промежуточными продуктами превращения фибриногена в фибрин. Повышение их концентрации в кровотоке свидетельствует о тромбинемии и гиперкоагуляции (Баркаган З.С. и соавт., 2001). Под влиянием антигипертензивной терапии на 36-38,2% (р<0,05) снижалось содержание РФМК в крови. При совместном применении эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином АЧТВ удлинялось на 9,4-16,6% (р<0,05). Эналаприл в комбинации с моксонидином на 6,2-21% (р<0,05) уменьшал уровень фибриногена в крови, повышал активность плазминогена и MHO (табл. 2).

Количество тромбоцитов в крови больных трех групп находилось в пределах нормы до и после антигипертензивной терапии (табл. 2).

Данные литературы свидетельствуют о нарушении функциональной активности тромбоцитов уже на ранней стадии артериальной гипертензии, что проявляется повышением их агрегационной активности и чувствительности к индукторам агрегации (Шилов A.M. и соавт., 2008).

В нашем исследовании у больных артериальной гипертензией при МС спонтанная агрегация тромбоцитов до антигипертензивной терапии находилась в пределах нормы и не изменялась после лечения (табл. 2).

До начала терапии у больных МС агрегация тромбоцитов, оцениваемая по кривой светогтоопускания. усипиияпяг.к и птврт ыя игр примененные s работе индукторы - АДФ, адреналин и коллаген (табл. 2). Это свидетельствует о генерализованном увеличении чувствительности тромбоцитов к стимуляторам агрегации.

Таблица 2

Влияние терапии эналаприлом (1-я группа) и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия (2-я группа) и моксонидином (3-я группа) на плазменный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме (М±т)

Показатели Здоровые добровольцы (п=15) 1 -я группа больных (п-19) 2-я группа больных (п=32) 3-я группа больных (п=30)

Фибриноген, г/л до терапии 3,2±0,1 3,2±0,1 3,2±0,1 3,5±0,2

после терапии 3,1±0,2 3,3±0,2 2,9*0,1'

РФМК, мг% до терапии 2,7±0,2 5,0±0,4' 5,6±0,4' 5,5±0,7'

после терапии 3,2±0.5'i 3,5±0,5' 3,4±0,4'

MHO до терапии 1,00±0,01 1,00±0,01 1,00±0,01 0,97±0,01

после терапии 0,99±0,01 1,00±0,01 1,03±0,02'

АЧТВ, с до терапии 36,8±0,8 31,8±1,0' 32,9±0,8' 30,8±0,7'

после терапии 35,2±1,2 36,0±0,8' 35,9±0,9'

Плазминоген, % до терапии 126,0±2,5 96,2±3,7' 99,9±4,11 92,6±4,0'

после терапии 104,8±4,1' 106,3±3,9' 112,1±4,2и

Антитромбин III, % до терапии 101,2±4,7 100,9±2,8 99,8±2,0 98,4±3,3

после терапии 95,4±2,8 99,0±2,8 99,2±2,5

Тромбоциты, IOVmm1 до терапии 240,7±18,9 264,7±13,7 241,8±6,4 258,0±8,5

после терапии 262,6±12,2 255,0±8,0 244,5±8,2

Спонтанная агрегация, размер агрегатов, усл.ед. до терапии 0,6±0,1 0,9±0,1 0,8±0,1 0,8±0,1

после терапии 1,0±0,2 1,0±0,2 0,9±0,1

Агрегация тромбоцитов по кривой светопропускания при добавлении индукторов, %:

АДФ (1,25 мкг/мл) до терапии 37,5±1,4 51,6±3,9' 54,0±4,2' 53,7±5,2'

после терапии 49,5±4,9 39,7±3,52 48,1 ±4,7

АДФ (2,5 мкг/мл) до терапии 52,1±4,2 67,1 ±2,8' 66,9±3,7' 67,7±4,2'

после терапии 64,3±3,4 53,2±3,72 61,0±4,1

АДФ (5 мкг/мл) до терапии 56,3±4,9 75,3±5,01 77,4±3,4' 78,1±4,б'

после терапии 68,7±4,7 58,8±4,8' 62,5±5,0

Адреналин (2,5 мкг/мл) до терапии 47,3±5,3 62,5±1,8' 64,3±3,8' 65,5±3,4'

после терапии 58,8±4,3 60,9±5,5 52,1 ±2,0'

Адреналин (5 мкг/мл) до терапии 55,9*6,6 77,1 ±4,5' 75,5±3,3' 76,0±4,3'

после терапии 72,4±5,1 71,8±4,8 58,4*4,9'

Коллаген (1 мг/мл) до терапии 50,1±4,2 74,6±6,6' 82,2±5,3' 77,7±4,4'

после терапии 68,4±5,2' 63,0±4,9' 61,8±3,9'

Примечание. Достоверность различий (р<0,05): 1 - по сравнению с показателями здоровых добровольцев, - по сравнению с показателями до терапии.

Судя по кривой светопропускания, комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия на 20,5-26,5% (р<0,05) уменьшала агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ. Совместное применение эналаприла с моксонидином на 20,5-23,2% (р<0,05) снижало агрегацию тромбоцитов, вызванную адреналином. После комбинированного лечения агрегация тромбоцитов уменьшалась на 20,5-23,4% (р<0,05) при инкубации с

коллагеном. Монотерапия эналаприлом не изменяла агрегацию тромбоцитов (табл. 2).

На старте терапии у всех пациентов диагностировали избыточную массу тела/ожирение и распределение жира по абдоминальному типу. Антигипертензивная терапия не изменяла антропометрические показатели больных МС.

Эналаприл и его комбинации с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином обладали хорошей переносимостью у больных артериальной гипертензией при МС. Однако на фоне терапии эналаприлом в сочетании с моксонидином регистрировалось значимо меньше побочных эффектов, чем при совместном применении эналаприла с нифедипином пролонгированного действия.

Нами установлены фармакокинетические параметры эналаприла (энап, «КИКА», Словения) после первого однократного приема внутрь в дозе 5 мг у больных артериальной гипертензией при МС (табл. 3).

Таблица 3

Фармакокинетические параметры эналаприла при приеме внутрь в дозе 5 мг у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

№ Фармакокинетический параметр Значение

п/п параметра (М±ш)

1 Период полуабсорбции (полувсасывания), ч 0,728±0,053

2 Время достижения максимальной концентрации, 1тах, ч 2,2±0,2

3 Константа скорости абсорбции (всасывания), ко\,ч"' 0,994±0,066

4 Объем распределения, л 2,647±0,198

5 Средняя стационарная концентрация, Сго, мкг/мл 1,205±0,132

6 Эффективная концентрация, Сег, мкг/мл 1,010±0,133

7 Максимальная концентрация лекарственного средства в системном кровотоке после приема внутрь, Стах, мкг/мл 2,120±0,172

8 Токсическая концентрация, С„ мкг/мл 1,871±0,173

9 Кажущаяся начальная концентрация, Со, мкг/мл 1,180±0,071

10 Период полуэлиминации, 11й,ч 4,67±0,34

11 Константа скорости элиминации, к,.,, ч'1 0,156±0,011

12 Общий клиренс, С!,, л/ч 0,423±0,062

13 Начальная доза, 0„, мг 7,51±0,53

14 11оддерживающая доза, Опм, мг 2,94±0,25

15 Показатель времени дозирования, т, ч 6,687±0,531

16 Широта терапевтического действия, в 2,03±0,22

Параллельно с определением концентрации энапаприла в крови проводили суточное мониторирование систолического, диастолического АД и ЧСС. На основе концентрации эналаприла в фиксированные интервалы времени для каждой отдельной пациентки определяли индивидуальный фармакокинетический профиль. Его усредненный вариант представлен на рис. 2. В результате исследования выявлено, что пик концентрации эналаприла в крови больных МС достигался через 2,2±0,2 ч после приема препарата внутрь, лекарственное вещество практически полностью выводилось из организма к завершению суток. Антигипертензивный эффект не имел отчетливой связи с концентрацией эналаприла в крови. Это обусловлено тем, что эналаприл является пролекарством и метаболизируется в печени в активное диацидное производное - эналаприлат (Метелица В.И., 2005). При расчете коэффициента ранговой корреляции Спирмена у больных МС установлены обратные зависимости между средней стационарной концентрацией эналаприла и массой тела (г=-0,67; р=0,033), индексом массы тела (г=-0,65; р=0,043), окружностями талии (г=-0,69; р=0,028) и бедер (г=-0,78; р=0,008).

Рисунок 2

Средний фармакокинетический профиль эналаприла в сыворотке крови при однократном приеме внутрь в дозе 5 мг и динамика показателей суточного

мониторирования артериального давления гипертензией при метаболическом синдроме

у больных артериальной

- систолическое АД, мм рт. ст.

- диастолическое АД, мм рт. ст.

- ЧСС, уд. в мин.

■ концентрация, м кг/мл

время после приема лекарственного препарата, ч

выводы

1. Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия обладает более выраженным антигипертензивным эффектом по сравнению с действием эналаприла в сочетании с моксонидином; переносимость терапии эналаприлом с моксонидином лучше переносимости эналаприла в сочетании с нифедипином пролонгированного действия. Монотерапия эналаприлом эффективна только у 23,5% больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме.

2. Совместное применение эналаприла с моксонидином при метаболическом синдроме уменьшает содержание глюкозы, инсулина и С-пептида в крови натощак, инсулинорезистентность; эналаприл и его комбинации с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином снижают количество гликированного гемоглобина в крови.

3. Комбинации эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином в равной степени повышают уровень холестерина липопротеинов высокой плотности в крови, снижают коэффициенты атерогенности, содержание альбуминов в моче; лечение одним эналаприлом не влияет на показатели обмена липидов у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме.

4. Эналаприл и его комбинации с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином сопоставимо снижают в крови больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме концентрацию мочевой кислоты (при нарушении обмена пуринов), уровень продуктов перекисного окисления липидов, повышают суммарное содержание нитритов и нитратов.

отношение и активность плазминогена, уменьшает уровень фибриногена в крови больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме.

6. Средняя концентрация эналаприла в крови отрицательно коррелирует с массой тела, индексом массы тела, окружностями талии и бедер больных метаболическим синдромом. Антигипертензивный эффект не зависит от концентрации эналаприла в крови больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Комбинированная терапия энапаприлом с моксонидином рекомендована больным метаболическим синдромом с артериальной гипертензией 1-П степени и нарушенным углеводным обменом. На фоне лечения следует учитывать возможность снижения уровня глюкозы, инсулина, С-пептида в крови натощак, количества гликированного гемоглобина, уменьшения количества больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и инсулинорезистентностью.

2. Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия показана больным метаболическим синдромом с более тяжелой артериальной гипертензией. Необходимо учитывать, что данная комбинация препаратов снижает уровень гликированного гемоглобина в крови и может быть рекомендована в качестве альтернативной схемы лечения больных метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена при наличии противопоказаний к назначению моксонидина.

3. Комбинации эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином в равной степени показаны при метаболическом синдроме с нарушениями пуринового обмена, гемостаза, микроальбуминурией и снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Взаимосвязь показателей углеводного обмена с другими компонентами метаболического синдрома // Тезисы докладов XIV научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с III Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку. - Тюмень, 2007. - С. 113-115 (соавт. Краснова Н.М., Мананко Е.И., Калашникова Т.П., Воробьева Е.В., Хамедова М.Ш.).

2. Циркадный индекс у больных метаболическим синдромом / Материалы Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» // Вестник Российской военно-медицинской академии. - СПб, 2007. -Приложение 2 (18). - С. 148-149 (соавт. Мананко Е.И., Краснова Н.М.).

3. Связь индекса массы миокарда левого желудочка и инсулинемии при артериальной гипертензии в рамках метаболического синдрома / Материалы Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» // Вестник Российской военно-медицинской академии. - СПб, 2007. -Приложение 2 (18). - С. 149 (соавт. Мананко Е.И., Калашникова Т.П., Краснова Н.М., Хамедова М.Ш., Воробьева Е.В., Идрисова Е.М.).

4. Система гемостаза и перекисное окисление липидов у больных метаболическим синдромом / Материалы Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» // Вестник Российской военно-медицинской академии. - СПб, 2007. - Приложение 2 (18). - С. 149-150 (соавт. Краснова Н.М., Мананко Е.И., Калашникова Т.П., Суслова Т.Е., Воробьева Е.В., Идрисова Е.М.).

5. Взаимосвязь показателей артериального давления при суточном мониторировании и степени альбуминурии // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». - Вологда, 2007. - С. 51-52 (соавт. Мананко Е.И., Краснова Н.М., Идрисова Е.М.).

6. Гипертоническое сердце у больных артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечнососудистых катастроф». - Вологда, 2007. - С. 53-54 (соавт. Мананко Е.И., Краснова Н.М., Калашникова Т.П., Идрисова Е.М.).

7. Ожирение и обменные нарушения при артериальной гипертензии в рамках метаболического синдрома // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечнососудистых катастроф». - Вологда, 2007. - С. 55-56 (соавт. Мананко Е.И., Краснова Н.М., Хамедова М.Ш., Идрисова Е.М.).

8. Суточный ритм артериального давления и гипертрофия левого желудочка при артериальной гипертензии в рамках метаболического синдрома // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф». - Вологда, 2007. - С. 56-57 (соавт. Мананко Е.И., Краснова Н.М., Калашникова Т.П., Воробьева Е.В., Идрисова Е.М.).

9. Состояние углеводного обмена у больных метаболическим синдромом // Сборник материалов II Национального конгресса терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». - Москва, 2007. - С. 143 (соавт. Мананко Е.И., Краснова Н.М., Калашникова Т.П., Идрисова Е.М.).

10. Влияние на структурно-функциональные параметры миокарда левого желудочка и метаболический профиль комбинаций эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных метаболическим синдромом // Девятый ежегодный семинар «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (сборник статей). - Томск, 2008. - С. 33-36 (соавт. Мананко Е.И., Хамедова М.Ш.).

11. Эффективность и безопасность комбинированной антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом у больных метаболическим синдромом // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». - Новосибирск, 2008. - С. 88 (соавт. Калашникова Т.П.).

12. Антигипертензивная эффективность комбинаций эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Российская научно-практическая конференция «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения». - Новосибирск, 2008. - С. 257-260 (соавт. Мананко Е.И., Воробьева Е.В.).

13. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом на динамику артериального давления, показатели углеводного и липидного обменов у больных метаболическим синдромом // V Конференция молодых ученых России с Международным участием «Фундаментальные науки и прогресс в клинической медицине». - Москва, 2008. - С. 178-179 (соавт. Калашникова Т.П., Краснова Н.М., Черных Ю.Н., Воробьева Е.В.).

14. Влияние антигипертензивных средств на агрегационную активность тромбоцитов при метаболическом синдроме / Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы кардиологии» // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23, № 2. - С. 106 (соавт. Краснова Н.М., Мананко Е.И., Калашникова Т.П., Кулагина И.В.).

15. Оценка эффективности и переносимости терапии верапамилом пролонгированного действия с эналаприлом у больных артериальной гипертензией в рамках метаболического синдрома / Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы кардиологии» // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23, № 2. - С. 113 (соавт. Калашникова Т.П., Краснова Н.М., Мананко Е.И., Груздева О.В., Кремено C.B., Суслова Т.Е., Кулагина И.В.).

16. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на биохимические маркеры функции эндотелия у больных метаболическим синдромом / Межрегиональная научно-практическая конференция «Актуальные проблемы кардиологии» // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - Т. 23, № 2. - С. 116 (соавт. Краснова Н.М., Мананко Е.И., Груздева О.В., Кремено C.B., Суслова Т.Е.).

17. Показатели системы гемостаза и их взаимосвязи с основными компонентами метаболического синдрома // Сибирский медицинский журнал. -2007. - Т. 22, № 4. - С. 106-112 (соавт. Идрисова Е.М., Краснова Н.М., Мананко Е.И., Калашникова Т.П., Воробьева Е.В., Суслова Т.Е, Кулагина И.В.).

18. Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на плазменный, сосудисто-тромбоцитарный гемостаз и перекисное окисление липидов у больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом // Бюллетень сибирской медицины. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 58-63 (соавт. Краснова Н.М.).

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

МНО - международное нормализованное отношение

МС - метаболический синдром

ПОЛ — перекисное окисление липидов

РФМК - растворимые фибрин-мономерные комплексы

СД - сахарный диабет

ТГ - триглицериды

ТТГ - тест толерантности к глюкозе

ХС - холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

Тираж 120. Заказ № 1011. Томский государственный университет систем управления и радиоэлектроники 634050, г. Томск, пр. Ленина, 40

Оглавление диссертации Бушкова, Элина Александровна :: 2008 :: Томск

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА И ФАРМАКОТЕРАПИЯ 12 МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Патогенез и клиническое течение метаболического синдрома

1.1.1. Ожирение и метаболический синдром

1.1.2. Инсулинорезистентность и нарушения углеводного обмена 18 у больных метаболическим синдромом

1.1.3. Артериальная гипертензия при метаболическом синдроме

1.1.4. Гиперурикемия и микроальбуминурия — компоненты 24 метаболического синдрома

1.1.5. Дислипидемия и метаболический синдром

1.1.6. Система гемостаза у больных артериальной гипертензией 26 при метаболическом синдроме

1.1.7. Перекисное окисление липидов при метаболическом 28 синдроме, артериальной гипертензии и сахарном диабете

1.2. Лечение артериальной гипертензии при метаболическом синдроме

1.2.1. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

1.2.2. Блокаторы кальциевых каналов

1.2.3. Агонисты Ij-имидазолиновых рецепторов

1.2.4. Комбинированная антигипертензивная терапия

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика обследованных лиц

2.3. Методы исследования

2.3.1. Клинико-инструментальные методы исследования

2.3.2. Лабораторные методы исследования

2.3.3. Исследование фармакокинетики эналаприла у больных 68 артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

2.3.4. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Антигипертензивная эффективность и переносимость эналаприла 72 и его комбинаций с нифедипином и моксонидином у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.2. Влияние эналаприла и его комбинаций с нифедипином и 81 моксонидином на метаболические показатели у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.2.1. Влияние эналаприла и его комбинаций с нифедипином и 81 моксонидином на показатели углеводного обмена и функции инсулина у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.2.2. Влияние эналаприла и его комбинаций с нифедипином и 89 моксонидином на показатели липидного и пуринового обменов у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.3. Влияние эналаприла и его комбинаций с нифедипином и 93 моксонидином на антропометрические показатели у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.4. Влияние эналаприла и его комбинаций с нифедипином и 96 моксонидином на перекисное окисление липидов и биохимические маркеры функции эндотелия у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.5. Влияние эналаприла и его комбинаций с нифедипином и 102 моксонидином на плазменный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз у больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

3.6. Фармакокинетические показатели эналаприла у больных 112 артериальной гипертензией при метаболическом синдроме

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5. ВЫВОДЫ

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Бушкова, Элина Александровна, автореферат

Метаболический синдром (МС) — это совокупность нарушений гормональной регуляции углеводного, жирового, белкового и других видов обмена. В зависимости от индивидуальной генетической предрасположенности и внешнего воздействия (снижение физической активности, стресс, избыточное высококалорийное питание) МС может сопровождаться ожирением, артериальной гипертензией, сахарным диабетом (СД) типа 2, атеросклерозом и подагрой [19].

Большой интерес к проблеме МС в последнее десятилетие объясняется несколькими причинами. Во-первых, 25-35% населения России, стран Европы и США страдают МС [25, 104, 224]. Во-вторых, в настоящее время МС рассматривают как основную причину глобального кардиометаболического риска, объединяющего риск сердечно-сосудистых заболеваний и СД типа 2 [62, 98]. В-третьих, многие вопросы лечения пациентов с МС требуют дополнительного изучения. Известно, что МС является обратимым состоянием и при соответствующих профилактике и лечении можно предотвратить или уменьшить выраженность его основных проявлений [102, 116].

Несмотря на большое внимание к проблеме артериальной гипертензии у больных МС, задачи эффективного ее лечения далеки от решения. Основными требованиями, предъявляемыми к антигипертензивным „ препаратам у пациентов с МС, являются высокая антигипертензивная эффективность, метаболическая нейтральность, органопротективные свойства [102, 116]. Перечисленным требованиям в разной степени соответствуют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы кальциевых каналов и агонисты /у-имидазолиновых рецепторов [11, 145].

В настоящее время комбинированное лечение артериальной гипертензии у больных МС изучено недостаточно. Проблема выбора приоритетной комбинации антигипертензивных препаратов при МС остается нерешенной. В связи с этим представляется необходимым оценить и сопоставить терапевтическую эффективность и безопасность комбинаций ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла с блокатором кальциевых каналов нифедипином пролонгированного действия и эналаприла с агонистом /;-имидазолиновых рецепторов моксонидином у больных артериальной гипертензией при МС.

Цель работы

Изучить антигипертензивный эффект, переносимость, влияние на углеводный, липидный и пуриновый обмены, антропометрические показатели, ПОЛ, функции эндотелия, гемостаз терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензией при МС.

Задачи исследования

1. Сопоставить антигипертензивную эффективность и переносимость терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензией при МС в рамках открытого, рандомизированного, контролируемого, сравнительного исследования.

2. Сравнить влияние антигипертензивной терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на углеводный, липидный и пуриновый обмены, антропометрические показатели, ПОЛ, функции эндотелия, уровень альбуминов в моче у больных артериальной гипертензией при МС.

3. Изучить в сравнительном аспекте воздействие терапии эналаприлом и его комбинациями с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином на гемостаз у больных артериальной гипертензией при МС.

Научная новизна исследования

Впервые изучены в сравнительном аспекте терапевтическая эффективность и переносимость комбинаций эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином у больных артериальной гипертензией при МС. Установлено, что терапия эналаприлом в сочетании с нифедипином пролонгированного действия обладает более выраженным антигипертензивным эффектом по сравнению с действием эналаприла в комбинации с моксонидином; переносимость терапии эналаприлом с моксонидином лучше переносимости эналаприла в сочетании с нифедипином пролонгированного действия. Совместное применение эналаприла с моксонидином оказывает наиболее значимое влияние на параметры углеводного обмена у больных МС: уменьшает содержание глюкозы, инсулина и С-пептида в крови натощак, количество гликированного гемоглобина, инсулинорезистентность, число больных с нарушениями углеводного обмена. Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия снижает содержание гликированного гемоглобина в крови. Комбинации эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином обладают сопоставимым антиатерогенным и нефропротективным действием, в равной степени снижают концентрацию мочевой кислоты у больных с нарушенным обменом пуринов, повышают содержание стабильных метаболитов оксида азота, подавляют ПОЛ. Комбинированная терапия одинаково эффективно уменьшает агрегацию тромбоцитов и содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в крови, удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ); эналаприл в сочетании с моксонидином повышает международное нормализованное отношение (MHO) и активность плазминогена, снижает уровень фибриногена в крови.

Практическая значимость

Результаты работы свидетельствуют о рациональности длительной комбинированной терапии эналаприлом и моксонидином больных МС с нарушениями углеводного обмена и артериальной гипертензией I—II степени. Терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия не влияет на частоту нарушений углеводного обмена у больных МС, но проявляет более выраженное антигипертензивное действие. Комбинированная терапия больных МС сопоставимо повышает в крови уровень антиатерогенных липопротеинов высокой плотности, нормализует пуриновый обмен, функции эндотелия, гемостаз, ослабляет ПОЛ и альбуминурию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Монотерапия эналаприлом обладает умеренной антигипертензивной эффективностью, хорошей переносимостью, благоприятно воздействует на нарушенные обмен пуринов, функции эндотелия, подавляет ПОЛ у больных артериальной гипертензией при МС.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на 14-й ежегодной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2007); Российской научно-практической конференции «Стандарты диагностики и лечения в клинике внутренних болезней. Сердечно-сосудистые заболевания» (Санкт-Петербург, 2007); 9-м ежегодном семинаре «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной кардиологии» (Томск, 2008); Российской научно-практической конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения» (Новосибирск, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 18 работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объём и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Терапевтическая эффективность эналаприла и его комбинаций с нифедипином и моксонидином при артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом"

ВЫВОДЫ

5. Эналаприл и его комбинации с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином одинаково эффективно снижают содержание растворимых фибрин-мономерных комплексов в крови; комбинированная терапия в равной степени ослабляет агрегацию тромбоцитов и удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время; эналаприл в сочетании с моксонидином повышает международное нормализованное отношение и активность плазминогена, уменьшает уровень фибриногена в крови больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме. Средняя концентрация эналаприла в крови отрицательно коррелирует с массой тела, индексом массы тела, окружностями талии и бедер больных метаболическим синдромом. Антигипертензивный эффект не зависит от концентрации эналаприла в крови больных артериальной гипертензией при метаболическом синдроме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Комбинированная терапия эналаприлом с моксонидином рекомендована больным метаболическим синдромом с артериальной гипертензией I—II степени и нарушенным углеводным обменом. На фоне лечения следует учитывать возможность снижения уровня глюкозы, инсулина, С-пептида в крови натощак, количества гликированного гемоглобина, уменьшения количества больных с нарушенной толерантностью к глюкозе и инсулинорезистентностью.

Комбинированная терапия эналаприлом с нифедипином пролонгированного действия показана больным метаболическим синдромом с более тяжелой артериальной гипертензией. Необходимо учитывать, что данная комбинация препаратов снижает уровень гликированного гемоглобина в крови и может быть рекомендована в качестве альтернативной схемы лечения больных метаболическим синдромом с нарушениями углеводного обмена при наличии противопоказаний к назначению моксонидина.

Комбинации эналаприла с нифедипином пролонгированного действия и моксонидином в равной степени показаны при метаболическом синдроме с нарушениями пуринового обмена, гемостаза, микроальбуминурией и снижением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности в крови.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Бушкова, Элина Александровна

1. Агонисты 1,-имидазолиновых рецепторов в лечении сердечнососудистых заболеваний / Ж.Д. Кобалава, JI.A. Лобанкова, Т.В Лобжанидзе, Ю.В. Котовская // Сердце. 2006. -№ 3. - С. 159-163.

2. Агрегационная активность тромбоцитов и биохимические маркеры метаболического синдрома / Т.Е. Суслова, О.В. Груздева, С.В. Кремено и др. // Сибирский медицинский журнал. — 2007. — Т. 22, №3. — С. 29—34.

3. Адашева Т.В. Клинические варианты течения и медикаментозная коррекция артериальной гипертонии: Автореф. дис. . докт. мед. наук / Т.В. Адашева. М., 2008. - 48 с.

4. Александров А.А. Комментарии кардиолога к рекомендациям по сахарному диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям ESC-EASD 2007 / А.А. Александров // Сахарный диабет. 2008. - № 1. — С. 93-96.

5. Аничков Д.А. Благоприятное влияние моксонидина на показатели липидного обмена у больных с метаболическим синдромом / Д.А. Аничков, Н.А. Шостак // Кардиология. 2004. - Т. 44, № 9. - С. 13-15.

6. Антиагрегационная активность сосудистой стенки у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / В.Б. Симоненко, И.Н. Медведев, Н.И. Мезенцева, В.В. Толмачев // Клиническая медицина. 2007. - Т. 85, № 7. - С. 28-30.

7. Артериальная гипертензия и эндотелиальная дисфункция при хронической болезни почек / И.Ю. Панина, Н.Н. Петрищев, А.В. Смирнов и др. // Артериальная гипертензия. 2006. - Т. 12, № 4. — С. 352-357.

8. Артериальная гипертония и метаболический синдром: к вопросу о возможностях метформина и p-блокаторов / О.Д. Остроумова, А.А. Зыкова, С.А. Жижина и др. // Consilium medicum. 2008. - Т. 10, № 5. — С. 73-79.

9. Архипов В. Сочетание антагонистов кальция и ингибиторов АПФ у больных артериальной гипертензией / В. Архипов // Врач. — 2007. — № 8. С. 62-64.

10. Балаболкин М.И. Возможности строгого контроля углеводного обмена у больных сахарным диабетом на протяжении длительного времени? / М.И. Балаболкин, Е.М. Клебанова, А.В. Ильин // Лечащий врач. — 2008. — № 3. С. 6-8.

11. Баранова Е.И. Антигипертензивная терапия и риск развития сахарного диабета / Е.И. Баранова, О.О. Большакова // Сахарный диабет. — 2008. — № 1. С. 55-60.

12. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот. М.: Ньюдиамед-АО, 2001. -296 с.

13. Баркаган З.С. О мониторировании антикоагулянтной терапии у больных пожилого и старческого возраста / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Клиническая геронтология. 2000. - Т. 6, № 3-4. — С. 47—53.

14. Барышникова Г. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / Г. Барышникова // Врач. — 2007. -№4. -С. 17-21.

15. Барышникова Г.А. Сердечно-сосудистые заболевания и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: фокус на эналаприл / Г.А. Барышникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. -Т. 6, № 6. С. 69-74.

16. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич. — М.: Литтерра, 2005. — 288 с.

17. Беляков Н.А. Антиоксидантная активность биологических жидкостей человека: методология и клиническое значение / Н.А. Беляков, С.Г. Семесько // Эфферентная терапия. 2005. - Т. 11, № 1. - С. 5-17.

18. Беляков Н.А. Метаболический синдром и атеросклероз / Н.А. Беляков, С.Ю. Чубриева // Медицинский академический журнал. — 2007. — Т. 7, № 1.-С. 45-60.

19. Беляков Н.А. Сахарный диабет как основной компонент патогенеза метаболического синдрома / Н.А. Беляков, С.Ю. Чубриева // Медицинский академический журнал. 2008. - Т. 8, № 1. - С. 116—127.

20. Биохимические методы исследования в клинико-диагностических лабораториях / О.А. Тимин, Т.К. Климентьева, В.Ю. Серебров и др. -Томск: STT, 2000. 257 с.

21. Бондарь Т.П. Лабораторно-клиническая диагностика сахарного диабета и его осложнений / Т.П. Бондарь, Г.И. Козинец. М.: Медицинское информационное агентство, 2003. — 88 с.

22. Брагина А.Е. Эффективность и переносимость антагонистов кальция у мужчин и женщин с артериальной гипертонией / А.Е. Брагина, И.Г. Фомина, В.В. Матвеев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006.-Т. 5, №4.-С. 47-51.

23. Бритов А.Н. Место агонистов имидазолиновых рецепторов при лечении больных артериальной гипертонией / А.Н. Бритов, О.А. Орлова // Российский кардиологический журнал. 2006. - № 1. - С. 95-99.

24. Вартанова О.А. Эндотелиальная дисфункция у больных ишемической болезнью сердца и возможности коррекции периндоприлом / О.А. Вартанова, Н.В. Михайлова, Т.Е. Морозова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - Т. 7, № 3. - С. 40^15.

25. Вебер В.Р. Половые и возрастные особенности распространенности метаболического синдрома и отдельных факторов его развития / В.Р. Вебер, М.Н. Копина // Российский медицинский журнал. 2007. — № 2. -С. 10-12.

26. Влияние гипотензивной терапии на качество жизни / О.Д. Остроумова,

27. B.И. Мамаев, Ю.Е. Абакумов и др. // Кардиология. 2003. — Т. 43, № 3.1. C. 99-102.

28. Влияние лизиноприла на агрегационную функцию тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий, Б.М. Голиков и др. // Кардиология. — 2004. -Т. 44, № 10.-С. 57-59.

29. Влияние ожирения на сердечно-сосудистую систему / И.Г. Фомина, З.О. Георгадзе, А.Е. Покровская, Е.В. Шепелева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - Т. 7, № 2. - С. 91-97.

30. Влияние тромболитической терапии на показатели функции эндотелия у больных инфарктом миокарда / O.JI. Барбараш, В.В. Кашталап, H.JL Воронцова и др. // Кардиология. 2007. - Т. 47, № 10. - С. 54-58.

31. Возможности коррекции факторов риска у больных артериальной гипертензией на фоне ожирения / С.В. Недогода, И.Н. Барыкина, У.А. Брель и др. // Лечащий врач. 2008. - № 4. - С. 91-92.

32. Гаврилов В.Б. Анализ методов определения продуктов ПОЛ в сыворотке крови по тесту с тиобарбитуровой кислотой // В.Б. Гаврилов, А.Р. Гаврилова, Л.М. Мажуль // Вопросы медицинской химии. 1987. - Т. 33, №1. — С. 118-122.

33. Гаврилов В.Б. Спектрофотометрическое определение содержания гидроперекисей липидов в плазме крови / В.Б. Гаврилов, М.И. Мишкорудная // Лабораторное дело. 1983. - № 3. - С. 33-35.

34. Галевич А.С. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении артериальной гипертонии / А.С. Галевич // Consilium medicum. — 2007. — Приложение «Системные гипертензии» № 2. — С. 46-50.

35. Гаранина Е.Н. Стандартизация и контроль качества исследования протромбинового времени / Е.Н. Гаранина, Н.А. Авдеева // Клиническая лабораторная диагностика. — 1994. № 6. — С. 23—25.

36. Гемореология и гемостаз у больных с ишемическими инсультами на фоне метаболического синдрома / С.В. Орлов, М.А. Домашенко, М.В. Костырева и др. // Клиническая медицина. 2007. - Т. 85, № 1. — С. 40-44.

37. Гильмутдинова J1.T. Влияние фозиноприла натрия на функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией с метаболическим синдромом / JI.T. Гильмутдинова, Э.Р. Сыртланова, С.П. Шарапова // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 1. - С. 45-50.

38. Готто A.M. Развитие концепций дислипидемии, атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний /A.M. Готто // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 15. - С. 1259-1263.

39. Гурылева М.Э. Критерии качества жизни в медицине и кардиологии / М.Э. Гурылева, М.В. Журавлева, Г.Н. Алеева // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 10. - С. 761-763.

40. Дедов И. Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2 и медикаментозные возможности ее преодоления / И. Дедов, М. Балаболкин // Врач. 2006. - № 11. - С. 3-9.

41. Дедов И.И. Ожирение: кардиальные проблемы / И.И. Дедов, А.А. Александров, С.С. Кухаренко // Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. 14, № 13.-С. 930-935.

42. Джаиани Н.А. Кардиопротективные и нефропротективные эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента / Н.А. Джаиани // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 27. - С. 1858-1862.

43. Дзидзария М.И. Роль инсулинорезистентности в формировании метаболического синдрома и пути ее коррекции / М.И. Дзидзария // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 11. - С. 948-951.

44. Диагностика в амбулаторной практике оксидативного стресса у больных с нарушениями углеводного обмена в рамках метаболического синдрома / И. А. Романенко, Т.С. Полятыкина, Н.В. Будникова и др. // Терапевтический архив. 2005. - Т. 77, № 6. - С. 68-72.

45. Дисфункция эндотелия и нарушения тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза в развитии диабетической нефропатии при сахарном диабете 2 типа / В.И. Сизиков, А.А. Нелаева, Ю.В. Хасанова, И.Ю. Быкова // Сахарный диабет. 2007. - № 1. - С. 46-48.

46. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях: факторы риска, методы диагностики и коррекции / Е.Н. Воробьева, Г.И. Шумахер, И.В Осипова и др. // Сибирский медицинский журнал. 2006. - Т. 21, № З.-С. 78-84.

47. Добровольский А.В. Клиническая фармакология ингибиторов АПФ и блокаторов AT.-рецепторов какие уроки можно из нее извлечь? / А.В. Добровольский // Русский медицинский журнал. - 2006. - Т. 14, № 20. — С. 1443-1450.

48. Доронина A.M. Фибриногены и их роль в атеросклерозе при сахарном диабете / A.M. Доронина, Б.В. Липинский, И.Н. Бокарев // Клиническая медицина. 2007. - Т. 85, № 7. - С. 52-55.

49. Егорова Е.Г. Инсулинорезистентность — основа метаболического синдрома / Е.Г. Егорова // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. — 2007. — № 1. — С. 8-13.

50. Желнов В.В. Ингибиторы АПФ в клинической практике / В.В. Желнов, Н.В. Петровская, И.С. Комарова // Русский медицинский журнал. — 2007. -Т. 15, № 15.-С. 1135-1141.

51. Захарова Э.А. Инверсионная вольтамперометрия. Конспект лекций. / Э.А. Захарова, Н.П. Пикула, Н.М. Мордвинова. Томск: Изд-во Томского политехнического университета, 1999. — 56 с.

52. Звенигородская JI.A. Метаболический синдром: основы патогенеза, исследования в будущем / JI.A. Звенигородская // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2007. — № 1. — С. 5-7.

53. Значение метаболического синдрома при ревматических заболеваниях / М.С. Елисеева, В.Г. Барсукова, С.А. Владимиров и др. // Лечащий врач. — 2008.-№4.-С. 34-37.

54. Изменения реологических свойств крови у больных с метаболическим синдромом / A.M. Шилов, А.С. Авшалумов, Е.Н. Синицина и др. // Русский медицинский журнал. 2008. - Т. 16, № 4. - С. 200-204.

55. Изучение продукции оксида азота тромбоцитами больных с метаболическим синдромом / О.Н. Огуркова, А.В. Ситожевский, О.А. Кошельская, Т.С. Федорова // Сибирский медицинский журнал. — 2007. — Т. 22,№2.-С. 15-18.

56. Иммуновоспалительные аспекты атеросклероза / Н.А. Яицкий, Е.В. Шляхто, Н.Н. Петрищев и др. // Медицинский академический журнал. -2007.-Т. 7, № 1. С. 30-37.

57. Инсулинемия и содержание С-пептида натощак и в ответ на нагрузку глюкозой как показатели инсулинорезистентности у больных с гипертонической болезнью / Ю.В. Зимин, Т.В. Родоманченко, Т.А. Бойко и др. // Клинический вестник. 1997. — № 4. - С. 20-23.

58. Карпов Ю.А. Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертонии: снижение артериального давления и дополнительные благоприятныеэффекты / Ю.А. Карпов // Русский медицинский журнал. 2006. — Т. 14, №20. -С. 1484-1488.

59. Карпов Ю.А. Антагонисты кальция в современной стратегии лечения сердечно-сосудистой патологии: результаты последних клинических исследований с нифедипином ГИТС / Ю.А. Карпов // Фарматека. 2005. -№ 13.-С. 33-38.

60. Кисляк О.А. Сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия и риск развития сердечно-сосудистых осложнений / О.А. Кисляк, Т.О. Мышляева, Н.В. Малышева // Сахарный диабет. 2008. — № 1. — С. 45-49.

61. Климов А.Н. Холестерин в патогенезе атеросклероза: роль «плохого» и «хорошего» холестерина / А.Н. Климов // Медицинский академический журнал. 2007. - Т. 7, № 1. - С. 4-11.

62. Клинико-гемодинамическая характеристика артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом / Л.И. Гапон, И.А. Жевагина, Т.И. Петелина, В.А. Калинина // Российский кардиологический журнал. — 2004. № 2. - С. 26-29.

63. Клиническая оценка метаболических эффектов антигипертензивной терапии / О.Н. Ткачева, А.Ю. Шумбутова, И.М. Новикова и др. // Кардиология. 2008. - Т. 48, № 3. - С. 34-37.

64. Кобалава Ж.Д. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская. — М.: Медицина, 1999. 234 с.

65. Кобалава Ж.Д. Мочевая кислота ключевое связующее звено кардиоренального континуума? Часть 1 / Ж.Д. Кобалава, В.В. Толкачева // Клиническая фармакология и терапия. - 2003. - Т. 12, № 3. - С. 15-19.

66. Кобалава Ж.Д. Рекомендации по артериальной гипертонии 2007: текст, контекст и размышления / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, С.В. Виллевальде // Кардиология. 2008. - Т. 48, № 2. - С. 72-87.

67. Комбинированная антигипертензивная терапия у больных с метаболическим синдромом / В.Б. Мычка, Н.В. Флегонтова, К.П. Иванов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. — Т. 7, № 3. С. 24-30.

68. Комбинированная терапия артериальной гипертонии: что нового? / С.А. Жижина, О.Д. Остроумова, С.В. Пауков и др. // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 20. - С. 1432-1438.

69. Конради А.О. 30-летний юбилей нифедипина. Новые исследования открывают новые возможности / А.О. Конради // Артериальная гипертензия. 2005. - Т. 11, № 1. - С. 59-62.

70. Корнеева О.В. Патогенетические взаимосвязи артериальной гипертензии и инсулинорезистентности / О.В. Корнеева, О.М. Драпкина // Российский кардиологический журнал. 2006. - № 5. - С. 100—103.

71. Коррекция тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при метаболическом синдроме / И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий, И.В. Волобуев и др. // Клиническая медицина. 2006. - Т. 84, № 1. - С. 46-49.

72. Красницкий В.Б. Блокаторы кальциевых каналов и их место в лечении артериальной гипертонии / В.Б. Красницкий // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 2. - С. 79-84.

73. Кулешов Э.В. Антагонисты кальция в лечении сердечно-сосудистых заболеваний: результаты научных исследований и практическое применение / Э.В. Кулешов. — СПб.: Невский Диалект, 2006. — 93 с.

74. Куприна А.А. Современные аспекты комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с метаболическим синдромом. / А.А. Куприна, Ю.Б. Белоусов // Фарматека. 2007. - № 3. - С. 40-46.

75. Кутырина И.М. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в профилактике и лечении диабетической нефропатии / И.М. Кутырина // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 9. - С. 31-35.

76. Ланкин В.З. Особенности модификации липопротеинов низкой плотности в развитии атеросклероза и сахарного диабета типа 2 / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Е.М. Кумскова // Кардиологический вестник. -2008. Т. 3(15), № 1.-С. 60-67.

77. Макацария А.Д. Метаболический синдром и низкомолекулярные гепарины / А.Д. Макацария, Е.Б. Передеряева, Т.Б. Пшеничникова // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 6. - С. 35-41.

78. Маколкин В.И. Антагонисты кальция — препараты выбора при лечении артериальной гипертонии / В.И. Маколкин // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, №22.-С. 1599-1601.

79. Маколкин В.И. Возможности применения ингибиторов АПФ у больных метаболическим синдромом / В.И. Маколкин // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 4. - С. 272-274.

80. Маколкин В.И. Комбинированная терапия не только повышение эффективности антигипертензивной терапии, но и удобство для пациента / В.И. Маколкин. // Лечащий врач. - 2008. - № 2. - С. 72-74.

81. Маколкин В.И. Необходимость гликемического контроля при лечении метаболического синдрома / В.И. Маколкин // Consilium medicum. — 2007. Т. 9, № 5. - С. 58-62.

82. Максимов М.Л. Эффективность блокаторов медленных кальциевых каналов в лечении артериальной гипертензии / М.Л. Максимов, А.К. Стародубцев, Л.И. Светлый // Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. 14, №2.-С. 132-136.

83. Мамаев С.Н. Некоторые аспекты нейроэндокринных и иммунных нарушений при абдоминальном ожирении / С.Н. Мамаев, A.M. Каримова, А.Ш. Хасаев // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. 2008. - № 1. - С. 29-34.

84. Мамедов М.Н. Алгоритмы диагностики и лечения метаболического синдрома в клинико-амбулаторных условиях / М.Н. Мамедов // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 5. - С. 92-100.

85. Мамедов М.Н. Возможны ли диагностика и лечение метаболического синдрома в реальной практике? / М.Н. Мамедов. // Лечащий врач. — 2006. № 6.- С. 34-40.

86. Мамедов М.Н. Значение суммарного коронарного риска у больных метаболическим синдромом: влияние 8-недельной монотерапии эналаприлом / М.Н. Мамедов, Н.В. Киселева, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. — Т. 3, № 1. — С. 66-71.

87. Мамедов М.Н. Нарушение толерантности к глюкозе: кто и как должен лечить. Часть I / М.Н. Мамедов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - Т. 4, № 6. - С. 89-96.

88. Мамедов М.Н. Необходимо ли определение инсулинорезистентности для диагностики метаболического синдрома в клинической практике? / М.Н. Мамедов, Р.Г. Оганов // Кардиология. 2005. - Т. 45, № 4. - С. 92-97.

89. Мамедов М.Н. Эпидемиологические аспекты метаболического синдрома / М.Н. Мамедов, Р.Г. Оганов // Кардиология. 2004. - Т. 3, № 9. - С. 4-8.

90. Медведев И.Н. Влияние амлодипина на внутрисосудистую активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И.Н. Медведев, Н.И. Громнацкий // Клиническая медицина. -2005. Т. 83, № 2. - С. 37-40.

91. Медведев И.Н. Коррекция первичного гемостаза у больных артериальной гипертонией при метаболическом синдроме / И.Н. Медведев // Клиническая медицина. 2007. — Т. 85, № 3. - С. 29—33.

92. Место метаболического синдрома в сердечно-сосудистом континууме / A.JI. Верткин, О.В. Зайратьянц, Е.И. Звягинцева и др. // Лечащий врач. — 2008.-№3.-С. 70-74.

93. Метаболические эффекты антигипертензивной терапии / О.Н. Ткачева,

94. A.Ю. Шумбутова, Н.К. Рунихина, И.М. Новикова // Кардиология. 2007. -Т. 47, №6.-С. 58-61.

95. Метаболические эффекты и органопротективное действие периндоприла у больных с метаболическим синдромом / В.Б. Мычка, В.П. Масенко,

96. B.П. Флегонтова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2007.-Т. 6, №2.-С. 34-41.

97. Метаболический синдром / О.В. Александров, P.M. Алехина, С.П. Григорьев и др. // Российский медицинский журнал. — 2006. — № 6. —1. C. 50-55.

98. Метаболический синдром: лечение артериальной гипертонии / В.Б. Мычка, В.П. Масенко, Д.М. Атауллаханова и др. // Consilium medicum. -2007. Т. 9, № 9. - С. 66-70.

99. Метаболический синдром: прошлое, настоящее, будущее / Е.В. Шляхто, Е.И. Баранова, О.Д. Беляева, О.О. Большакова // Эфферентная терапия. -2007.-Т. 13, № 1.-С. 74-78.

100. Метаболический синдром: распространенность среди амбулаторных больных артериальной гипертонией, эффективность лечения / Ю.И. Нестеров, О.В. Полтавцева, О.А. Лазарева, А.Т. Тепляков // Клиническая медицина. 2008. - Т. 86, № 2. - С. 67 -70.

101. Метаболический синдром: терапевтические возможности и перспективы / B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, О.Ю. Демичева, О.Н. Порывкина // Consilium medicum. 2005. - Т. 7, № 9. - С. 725-733.

102. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых лекарственных средств / В.И. Метелица. 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 1528 с.

103. Метод определения плазминогена с отечественным хромогенным субстратом и его диагностическое значение / А.П. Момот, А.Н. Мамаев, З.С. Баркаган и др. // Клиническая лабораторная диагностика. 2000. -№3.-С. 21-24.

104. Микроальбуминурия — интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии / Н.А. Мухин, В.В. Фомин, С.В. Моисеев, Е.А. Сагинова // Consilium medicum. 2007. — Т. 9, №5.-С. 13-19.

105. Михайлов И.Б. Медикаментозные осложнения и пути их устранения / И.Б. Михайлов, И.В. Маркова СПб.: Диля, 2004. - 306 с.

106. Ю.Михеева О.М. Особенности лечения больных артериальной гипертонией при хронических заболеваниях печени и верхних отделов пищеварительного тракта Р-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ: Автореф. дис. . докт. мед. наук / О.М. Михеева. — М., 2008. 36 с.

107. Ш.Моисеев B.C. Антагонисты кальция при артериальной гипертонии: практические аспекты /B.C. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2006. - Т. 15, № 3. - С. 32-36.

108. Моисеев С.В. Нифедипин пролонгированного действия при артериальной гипертонии /С.В. Моисеев // Клиническая фармакология и терапия. 2007. - Т. 16, № 3. - С. 74-78.

109. Молекулярный состав растворимого фибрина и продуктов расщепления фибрина. Методы их количественного определения / Э.В. Луговский, П.Г. Гриценко, Н.Э. Луговская и др. // Гематология и трансфузиология. — 2006. Т. 51, № 5. - С. 39-43.

110. Момот А.П. К методике индивидуального контроля за достаточностью антикоагулянтной профилактики и терапии / А.П. Момот, З.С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - № 10. - С. 46-47.

111. Момот А.П. Методика и клиническое значение паракоагуляционного фенантролинового теста / А.П. Момот, В.А. Елыкомов, З.С. Баркаган // Клиническая лабораторная диагностика 1996. — № 4. — С. 17—20.

112. Пб.Мычка В.Б. Артериальная гипертония. Метаболический синдром: современные подходы к лечению / В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, № 9. - С. 66-70.

113. Мычка В.Б. Метаболический синдром: современные подходы к лечению // В.Б. Мычка, И.Е. Чазова // Consilium medicum. 2006. - Т. 8, № 9. -С. 66-70.

114. Мычка В.Б. Особенности терапевтического подхода к лечению артериальной гипертонии у пациентов с инсулинорезистентностью / В.Б. Мычка, В.П. Масенко, И.Е. Чазова // Проблемы эндокринологии. 2006. -Т. 52, № 5.-С. 5-10.

115. Нагорнев В.А. Сахарный диабет и атеросклероз / В.А. Нагорнев, А.Д. Денисенко // Медицинский академический журнал. — 2008. Т. 8, № 1. — С. 159-167.

116. Нагорнев В.А. Современные взгляды на патогенез атеросклероза / В.А. Нагорнев // Медицинский академический журнал. 2007. - Т. 7, № 1. — С. 12-22.

117. Небиеридзе Д.В. Агонисты имидазолиновых рецепторов: только ли снижение артериального давления? / Д.В. Небиеридзе, С.В. Недогода // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2006. — Т. 5, № 2. — С. 112-117.

118. Небиеридзе Д.В. Антагонисты кальция в клинической практике: современный взгляд на проблему / Д.В. Небиеридзе // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, № 5. - С. 82-84.

119. Небиеридзе Д.В. Дисфункция эндотелия и ее коррекция при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, № 2. - С. 3-7.

120. Небиеридзе Д.В. Метаболические и сосудистые эффекты антигипертензивной терапии / Д.В. Небиеридзе, Р.Г. Оганов. — М.: Универсум Паблишинг, 2005. — 104 с.

121. Негемодинамические эффекты блокатора кальциевых каналов нифедипина: влияние на функциональную активность клеток крови и эндотелия / О.М. Моисеева, С.В. Виллевальде, И.В. Емельянов, И.В. Шляхто // Терапевтический архив. 2005. - Т. 77, № 8. - С. 29-34.

122. Недогода С.В. Возможности антигипертензивной терапии в предотвращении кардиоренального континуума / С.В. Недогода // Артериальная гипертензия. — 2006. Т. 12, № 4. — С. 336-342.

123. Недогода С.В. Комбинированная терапия: все ли комбинации одинаково полезны? / С.В. Недогода // Кардиология. 2007. - Т. 47, № 2. -С. 57-64.

124. Нестеров Ю.И. Возможности коррекции перекисного окисления липидов комбинированной антигипертензивной терапией у больных артериальной гипертензией / Ю.И. Нестеров, А.Т. Тепляков // Артериальная гипертензия. 2004. - Т. 10, № 1. — С. 36-38.

125. Новикова И.М. Гиперурикемия и антигипертензивная терапия / И.М. Новикова, А.А. Кириченко // Фарматека. 2008. - № 7. - С. 70-72.

126. Новый высокочувствительный метод анализа агрегации тромбоцитов / З.А. Габбасов, Е.Г. Попов, И.Ю. Гаврилов и др. // Лабораторное дело.— 1989.10. -С. 15-18.

127. Ожирение и артериальная гипертония / A.M. Шилов, А.С. Авшалумов, А.С. Галанова и др. // Лечащий врач. 2008. - № 2. - С. 8-12.

128. Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты / Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. - 456 с.

129. Ольбинская Л.И. Артериальная гипертензия у больных с высоким сердечно-сосудистым риском: приоритеты в выборе фармакотерапии / Л.И. Ольбинская, Т.Е. Морозова // Лечащий врач. 2007. - № 3. -С. 12-18.

130. Ольбинская Л.И. Мониторирование артериального давления в кардиологии / Л.И. Ольбинская, А.И. Мартынов, Б.А. Хапаев. — М.: Русский врач, 1998. 99 с.

131. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. — М.: Бионика, 2002. 368 с.

132. Основы пролонгированной профилактики и терапии тромбоэмболий антикоагулянтами непрямого действия (показания, подбор доз, лабораторный мониторинг) / З.С. Баркаган, А.П. Момот, И.А. Тараненко, Я.Н. Шойхет. -М.: Ньюдиамед, 2003. 48 с.

133. Особенности системы гемостаза у больных артериальной гипертонией / А.И. Мартынов, Н.Г. Аветян, Г.Н. Гороховская и др. //

134. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - Т. 3, № 4. — С. 20-26.

135. Павлова Е.В. Содержание продуктов липопероксидации в сыворотке крови как показатель дислипидемических расстройств / Е.В. Павлова // Клиническая лабораторная диагностика. 2004. — №3. — С. 11—12.

136. Панков Ю.А. «Переплетение» молекулярных механизмов действия различных гормонов и их роль в патогенезе ожирения, инсулинорезистентности и сахарного диабета / Ю.А. Панков, М.К. Чехранова, С.К. Карпова // Вестник Российской АМН. 2008. - № 3. — С. 28-36.

137. Паршина С.С. Современные представления о биологических эффектах оксида азота и его роли в развитии кардиоваскулярной патологии / С.С. Паршина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2006. — Т. 5, № 1. - С. 88-94.

138. Патофизиологические механизмы инсулинорезистентности при ожирении / В.В. Потемкин, С.Ю. Троицкая, Е.Н. Томилова, Н.П. Микаелян // Российский медицинский журнал. 2006. - №2. - С. 20-23.

139. Подзолков В.И. Роль моксонидина в комбинированной антигипертензивной терапии пациентов с метаболическим синдромом / В.И. Подзолков, Е.А. Гладышева, А.Е. Брагина // Артериальная гипертензия. 2007. - Т. 13, № 4. - С. 246-249.

140. Подходы к лечению артериальной гипертонии у больных метаболическим синдромом / В.Б. Мычка, Н.Е. Зюзина, Н.В. Флегонтова и др.// Consilium medicum. 2008. - Т. 10, № 5. - С. 69-73.

141. Потемкин В.В. Метаболические показатели и структура мембран эритроцитов при ожирении и метаболическом синдроме у женщин /В.В. Потемкин, С.Ю. Троицкая, А.Г. Максина // Российский медицинский журнал. 2006. - № 1.-С. 35-38.

142. Разработка оригинальных диагностических субстратов на основе применения отечественных хромогенных субстратов / В.А. Макаров, А.П. Момот, T.JI. Воюшина и др. // Проблемы гематологии и переливания крови. 2002. - № 1.- С. 54-59.

143. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2005. - 972 с.

144. Рациональные комбинации в лечении больных с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом / В.Б. Мычка, К.М. Мамырбаева, Г.Х. Шакирова, И.Е. Чазова // Consilium medicum. — 2007. -Т. 9, № 11.-С. 26-30.

145. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. М.: Медиа Сфера, 2006.-305 с.

146. Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. — Т. 6, № 6, приложение 2. - С. 4-26.

147. Рецепторная регуляция активности тромбоцитов / А.Г. Муляр, М.Т. Гасанов, Е.Н. Ющук и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2004. - Т. 67, № 1. - С. 61-68.

148. Рипп Т.М. Гипотензивная эффективность и влияние на функцию эндотелия индапамида ретард и эналаприла у больных артериальной гипертонией / Т.М. Рипп, В.Ф. Мордовии, С.Е. Пекарский // Кардиология. 2007. - Т. 47, № 4. - С. 45-50.

149. Роль эндотелиальной дисфункции в генезе сердечно-сосудистой патологии / С.Н. Иванов, Е.А. Старовойтова, JI.M. Огородова, Т.Г. Волкова // Сибирский медицинский журнал. 2007. - Т. 22, № 1. — С. 99-104.

150. Российские рекомендации III пересмотра «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2007. — Т. 6, № 6, приложение 3. С. 4-25.

151. Садовникова И.И. Метаболический синдром и антагонисты кальция: нейтралитет или сотрудничество / И.И. Садовникова // Русский медицинский журнал. 2007. - Т. 15, № 15. - С. 1142-1144.

152. Селезнев Е. Фармакокинетика как основа доказательной фармакотерапии / Е. Селезнев // Врач. 2006. - № 4. - С. 59-62.

153. Сизова Ж.М. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента длительного действия в лечении артериальной гипертензии / Ж.М. Сизова, Т.Е. Морозова, Т.Б. Андрущишина // Лечащий врач. — 2007. — №6.-С. 34-38.

154. Состояние сосудистого эндотелия у больных артериальной гипертензией при различных вариантах лечения / Н.В. Кучеренко, О.В. Настрадин, Е.В. Елисеева и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2008. Т. 7, № 1. - С. 29-32.

155. Состояние сосудистого, тромбоцитарного гемостаза и микроциркуляции у больных артериальной гипертонией / JI.JI. Кириченко, А.П. Шарандак, О.С. Цека и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. -Т. 4, №4.-С. 21-28.

156. Стрюк Р.И. Нейрогуморальные механизмы патогенеза метаболического синдрома / Р.И. Стрюк, Н.Ю. Цыганок // Кардиология. 2006. - Т. 46, № 4. - С. 54-59.

157. Существуют ли отличия между различными лекарственными формами нифедипина? Современный взгляд с позиций эффективности и безопасности / В.Г. Кукес, О.Д. Остроумова, А.К. Стародубцев и др. // Русский медицинский журнал. 2005. - Т. 13, № 11. - С. 758-762.

158. Теплова Н.В. Возможности применения ингибитора АПФ лизиноприла в эндокринологии / Н.В. Теплова // Русский медицинский журнал. 2006. -Т. 14, № 13.-С. 982-984.

159. Терещенко С.Н. Место ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении кардиоренального синдрома / С.Н. Терещенко, И.В. Жиров // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, № 5. - С. 28-33.

160. Тинчурина М.Р. Применение агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина у больных артериальной гипертонией в сочетании ссахарным диабетом / М.Р. Тинчурина, А.С. Галявич // Кардиология. -2004. Т. 44, № 4. - С. 33-37.

161. Титов В.Н. Микроальбуминурия тест экскреции малых эндогенных патогенов. Возможное участие артериальной гипертонии в воспалении /

162. B.Н. Титов, В.Н. Дмитриев, Е.В. Ощепкова // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. - № 5. - С. 3-8.

163. Титов В.Н. Регуляция перекисного окисления in vivo как этап воспаления. Олеиновая кислота, захватчики активных форм кислорода и антиоксиданты / В.Н. Титов, Д.М. Лисицын // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - № 6. - С. 3-12.

164. Ткачева О.Н. Комбинированная терапия атерогенных дислипидемий у женщин / О.Н. Ткачева, А.Ю. Галяутдинова // Кардиология. — 2008. — Т. 48, № 4. С. 66-70.

165. Толпыгина С.Н. Эналаприл в лечении артериальной гипертонии / С.Н. Толпыгина // Русский медицинский журнал. 2008. - Т. 16, № 4.1. C.222-226.

166. Тотолян А.А. Диагностика микроальбуминурии как критерий риска развития диабетической нефропатии / А.А. Тотолян, Т.В. Гупалова, В.Г. Палагнюк // Медицинский академический журнал. — 2008. Т. 8, № 1. -С.101-107.

167. Трусов В.В. Влияние агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина на состояние микроциркуляции и функцию почек у больных артериальной гипертонией с сахарным диабетом 2-го типа /

168. B.В. Трусов, К.В. Аксенов // Кардиология. 2003. - Т. 43, № 9.1. C. 44-48.

169. Трусов В.В. Моксонидин в терапии артериальной гипертонии у женщин с метаболическим синдромом в период менопаузы / В.В. Трусов, К.В. Аксенов, Т.Е. Чернышева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. - Т. 6, № 4. - С. 13-19.

170. Фомин В.В., Моисеев С.В. Микроальбуминурия самостоятельное показание к назначению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (исследование PREVEND IT) // Терапевтический архив. -2005. - Т. 77, № 9. - С. 84-88.

171. Чазова И.Е. Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы: новые возможности в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / И.Е. Чазова // Consilium medicum. 2007. - Т. 9, № 4. - С. 10-12.

172. Чазова И.Е. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом / И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова // Consilium medicum. — 2008. — Т. 10, №5.-С. 79-86.

173. Чазова И.Е. Лечение артериальной гипертонии: современные представления / И.Е. Чазова // Терапевтический архив. — 2007. — Т. 79, № 9. С. 5-8.

174. Чазова И.Е. Метаболический синдром / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка. — М.: Медиа Медика, 2004. 168 с.

175. Чазова И.Е. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом (результаты исследования ALMAZ) / И.Е. Чазова, В.Б. Мычка // Consilium medicum. 2006. - Приложение «Системные гипертензии» № 2. - С. 14-18.

176. Чучалин А.Г. Система оксиданты-антиоксиданты и пути медикаментозной коррекции / А.Г. Чучалин // Пульмонология. 2004. -№2.-С. 111-115.

177. Швецов М. Современные возможности и тактика комбинированной антигипертензивной терапии / М. Швецов // Врач. 2007. - № 12. -С. 8-14.

178. Шевченко О.П. Метаболический синдром у женщин в постменопаузе: влияние моксонидина и метопролола / О.П. Шевченко, Е.А. Праскурничий, В.А. Жукова // Лечащий врач. 2006. - № 3. - С. 87-89.

179. Шестакова М.В. Блокада ренин-ангиотензиновой системы в профилактике сахарного диабета типа 2 / М.В. Шестакова // Consilium medicum. 2005. - Т. 7, № 9. - С. 743-746.

180. Шестакова М.В. Комментарии эндокринолога к Рекомендациям по сахарному диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям ESC-EASD 2007 / М.В. Шестакова // Сахарный диабет. 2008. - № 1. -С. 97-99.

181. Шестакова М.В. Метаболический синдром как предвестник развития сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний / М.В. Шестакова, С.А. Бутрова, О.Ю. Сухарева // Терапевтический архив. -2007. Т. 79, № 10. - С. 5-8.

182. Шестакова М.В. Препараты центрального действия в лечении артериальной гипертонии при сахарном диабете 2 типа: возвращение на центральную сцену / М.В. Шестакова // Клиническая фармакология и терапия. 2005. - Т. 14, № 2. - С. 55-59.

183. Шишкова В. Антигипертензивные препараты в первичной профилактике сахарного диабета / В. Шишкова, М. Мамедов // Врач. 2007. - № 5. -С. 20-23.

184. Шостак Н.А. Метаболический синдром и подагра подходы к антигипертензивной терапии / Н.А. Шостак, Д.А. Аничков // Русский медицинский журнал. - 2005. - Т. 13, № 27. - С. 1880-1884.

185. Эффективность и органопротекторное действие спираприла у больных метаболическим синдромом и артериальной гипертензией / В.Э.

186. Олейников, А.С. Герасимова, И.Б. Матросова, Ю.А. Томашевская // Российский кардиологический журнал. 2007. - №4. — С. 37-43.

187. Эффективность небиволола у больных сахарным диабетом и метаболическим синдромом / В.Б. Мычка, Ю.В. Жернакова, Н.Е. Зюзина и др. // Consilium medicum. 2008. - Т. 10, № 5. - С. 86-90.

188. Acute hyperglycaemia enhances platelet activation: involvement of multiple mechanisms / N. Li, D. Sudic, M. Forslund, M. Razmara // Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2004. - Vol. 104. - Abstract 3884.

189. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a metaanalysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies / S. Lewington, R. Clarke, N. Qizilbash et al. // Lancet. 2002. - Vol. 360, N8241.-P. 1903-1913.

190. Ansell B.J. High-density lipoprotein function / B.J. Ansell, K.E. Watson // JASS. 2005. - Vol. 46, N 15. - P. 1792-1798.

191. Ansell B.J. The metabolic syndrome: an interplay of multiple subtle cardiovascular risk factors / B.J. Ansell // J. Clin. Outcomes Manag. 2002. -Vol. 9, N 1.-P. 41-50.

192. Ashen M.D. Low HDL cholesterol levels / M.D. Ashen, R.S. Blumenthal // N. Engl. J. Med. -2005. Vol. 353, N 10. - P. 1252-1260.

193. Bhatt D.L. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet therapy / D.L. Bhatt, E.J. Topol // Nat. Rev. Drug. Discov. 2003. - Vol. 2, N 1. -P. 15-28.

194. Bloomgarden Z. Obesity, hypertension and insulin resistance / Z. Bloomgarden // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25, N 20. - P. 2342-2349.

195. Caballero А.Е. Endothelial dysfunction in obesity and insulin resistance: a road to diabetes and heart disease / A.E. Caballero // Obes. Res. 2003. -Vol. 11, N 11.-P. 1278-1289.

196. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome / B. Isomaa, P. Almgten, T. Tuomi et al. // Diabetes Care. 2001. — Vol. 24, N4.-P. 683-689.

197. Caro J.F. Insulin resistance in obese and nonobese men / J.F. Caro // J. Clin. Endocriniol. and Metab. 1991. - Vol. 73, N 9. - P. 691-695.

198. Chan J.C. The insulin resistance syndrome: mechanisms of clustering of cardiovascular risk / J.C. Chan, P.C. Tong, J.A. Critchley // Semin. Vase. Med. 2002. - Vol. 2, N 1. - P. 45-57.

199. Chazova I.E. Moxonidine improves glycaemic control in mildly hypertensive, overweight patients: a comparison with metformin / I.E. Chazova, V.A. Almazov, E.V. Shlyakhto // Diabetes, Obesity and Metabolism. — 2006. -Vol.8,N 12.-P. 456-465.

200. Corrado E. Association of elevated fibrinogen and CRP levels with carotid lesions in patients with newly diagnosed hypertension or type 2 diabetes / E. Corrado, M. Rizzo, I. Muratori // Arch. Med. Res. 2006. - Vol. 34, N 98. -P. 1004-1009.

201. Cziraky MJ. Management of dyslipidemia in patients with metabolic syndrome / MJ. Cziraky // J. Am. Pharm. Assoc. 2004. - Vol. 14, N 4. -P. 478-488.

202. Das U.N. Metabolic syndrome X: an inflammatory condition? / U.N. Das // Curr. Hypertens. Rep. 2004. - Vol.6, N 4. - P. 66-73.

203. Davignon J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. 2004. - Vol. 109, N 1. - P. 27-32.

204. Deanfield J.E. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance / J.E. Deanfield, J.P. Halcox, T.J. Rabelink // Circulation. 2007. — Vol. 115, N 10.-P. 1285-1295.

205. Definition diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: report of WHO // Consultation. 1999. - Part 1. - P. 32-52.

206. Differences in glucose tolerance between fixed-dose antihypertensive drug combinations in people with metabolic syndrome / G. Bakris, M. Molitch, A. Weber et al. // Diabetes Care. 2006. - Vol. 29, N 21. - P. 2592-2597.

207. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function / W. Droge // Physiol. Rev. 2002. - Vol. 82, N 1. - P. 45-47.

208. Durrington P. Dyslipidaemia / P. Durrington // Lancet. 2003. — Vol. 362, N8299.-P. 717-731.

209. Elevated uric acid increases blood pressure in the rat by a novel crystal-independent mechanism / M. Mazalli, J. Hughes, Y.-G. Kim, J. Jefferson // J. Hypertens. 2001. - Vol. 38, N 7. - P. 1101-1118.

210. Elliott W.J. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis / W.J. Elliott, P.M. Meyer // Lancet. 2007. -Vol. 369, N 9983. - P. 201-207.

211. Epidemiological study on obesity and its comorbidities in urban Chinese older than 20 years of age in Shanghai, China / W.P. Jia, K. S. Xiang, L. Chen et al. // Obes. Rev. 2002. - Vol. 3, N 7. - P. 157-165.

212. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies in Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice // Eur. Heart J. 2003. - Vol. 24, N 14.-P. 1601-1610.

213. European Society of Hypertension European Society of Cardiology Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. — 2003.-Vol. 21,N 10.-P. 1011-1053.

214. Fernandez-Real J.M. Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome / J.M. Fernandez-Real, T.W. Ricard // Endocrine Reviews. 2003. - Vol. 24, N 3. - P. 278-301.

215. Ford E.S. Prevalence of the metabolic syndrome among US adults / E.S. Ford, W.H. Giles, W.H. Dietz // JAMA. 2002. - Vol. 287, N 4. - P. 356-359.

216. Fridwald W.T. Estimation of the concentration of low-density-lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifiige / W.T. Fridwald, R.J. Levy, D.S. Fredrickson // J. Clin. Chem. 1972. - Vol. 18, N5.-P. 499-502.

217. Gonzales M.A. Endothelial function, inflammation, and prognosis in cardiovascular disease / M.A. Gonzales, A.P. Selwyn // Am. J. Cardiol. — 2003.-Vol. 115, N 10. -P. 99-106.

218. Grossman E. Calcium antagonists / E. Grossman, F.H. Messerli // Progr. Cardiovasc. Dis. 2004. - Vol. 47, N 1. - P. 34-57.

219. Grundy S. Diagnosis and management of the metabolic syndrome / S. Grundy, J. Cleeman // Circulation. 2005. - Vol. 112, N 26. - P. 2735-2752.

220. Grundy S.M. Definition of metabolic syndrome / S.M. Grundy, H.B. Brewer // Circulation. 2004. - Vol. 109, N 3. - P. 433-438.

221. Guidelines Committee. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // J. Hypertens. 2007. -Vol. 25, N 12.-P. 1105-1187.

222. Hanefeld M. Control of post-prandial hyperglycemia an essential part of good diabetes treatment and prevention of cardiovascular complication / M. Hanefeld, T. Temelkova-Kurktschiev // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. — 2002. -Vol. 12, N2.-P. 98-107.

223. Henriksen E.J. Modulation of metabolic control by angiotensin converting enzyme (ACE) inhibition / E.J. Henriksen, S. Jacob // J. Cell. Physiol. 2003. -Vol. 196, N6.-P. 171-179.

224. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults / S. Malik, N.D. Wong, S.S. Franklin et al. // Circulation. 2004. - Vol. 110, N 10. -P. 1245-1250.

225. Improved identification of patients with coronary artery disease by the use of new lipid and lipoprotein biomarkers / N. Johnson, T. Jernberg, B. Lagerqvist et al. // Am. J. Cardiol. 2006. - Vol. 97, N 5. - P. 640-645.

226. Influence of metabolic syndrome on hypertension-related target organ damage / G. Mule, E. Nardi, S. Cottone et al. // J. Intern. Med. 2005. - Vol. 257, N5.-P. 503-513.

227. Inhibition of platelet-collagen interaction: an in vivo action of insulin abolished by insulin resistance in obesity / J. Westerbacka. H. Yki-Jarvinen, A. Turpeinen et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. — Vol. 22, N l.-P. 167-172.

228. Johnson R.J. Uric acid and diet insights into the epidemic of cardiovascular disease / R.J. Johnson, В .A. Rideout // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 350, N 8.-P. 1071-1073.

229. Kageyama N. A direct colorimetric determination of uric acid in serum and urine with uricase-catalase system / N. Kageyama // Clin. Chim. Acta. — 1971. -Vol. 31, N4.-P. 421^126.

230. Kaplan N.M. Lifestyle modifications for prevention and treatment of hypertension / N.M. Kaplan // J. Clin. Hypertens. 2004. - Vol. 6, N 12. -P. 716-719.

231. Klein B.E.K. Components of the metabolic syndrome and risk of cardiovascular disease and diabetes in Beaver Dam / B.E.K. Klein, R. Klein, K.E. Lee//Diabetes Care. 2002. - Vol. 25, N 10.-P. 1790-1794.

232. Lakka T.A. Physical activity in prevention and treatment of the metabolic syndrome / T.A. Lakka, D.E. Laaksonen // Appl. Physiol. Nutr. Metab. -2007. Vol. 32, N 1. - P. 76-88.

233. Lumb P.J. Effect of moxonidine on lipid subfractions in patients with hypertention / P.J. Lumb, Z. McMahon, G. Chic, A.S. Wierzbicki // Int. J. Clin. Pract. 2004. - Vol. 58, N 7. - P. 465-468.

234. Magliano D.J. How to best define the metabolic syndrome / D.J. Magliano, J.E. Shaw, P.Z. Zimmet // Ann. Med. 2006. - Vol. 38, N 1. - P. 34-41.

235. Messerli F.H. Essential hypertension / F.H. Messerli, B. Williams, E. Ritz // Lancet. 2007. - Vol. 18, N 370. - P. 591-603.

236. Metabolic syndrome amplifies the LDL-cholesterol associated increases in carotid atherosclerosis / R. Kowamoto, H. Tomita, Y. Oka et al. // J. Intern. Med.-2005.-Vol. 44, N 10.-P. 1232-1238.

237. Metabolic syndrome and cardiovascular risk in primary hypertension / E. Ratto, G. Leoncini, A. Viazzi et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2006. - Vol. 17, N l.-P. 120-122.

238. Metabolic syndrome and target organ damage in untreated essential hypertensives / C. Cuspidi, S. Meani, V. Fusi et al. // J. Hypertens. — 2004. -Vol. 22,N 18.-P. 1991-1998.

239. Metabolic syndrome is associated with early signs of organ damage in nondiabetic, hypertensive patients / G. Leoncini, E. Ratto, F. Viazzi et al. // J. Intern. Med. 2005. - Vol. 257, N 5. - P. 454-460.

240. Metabolic syndrome, obesity, and mortality: impact of cardiorespiratory fitness / P.T. Katzmarzuk, T.S. Church, I. Janssen, et al. // Diabetes Care. — 2005. Vol. 28, N 2. - P. 391-397.

241. Mogensen C.E. The kidney in diabetes: how to control renal and related cardiovascular complications / C.E. Mogensen // Am. J. Kidney Dis. 2001. -Vol. 37, N2.-P. 2-6.

242. Mule G. The metabolic syndrome and its relationship to hypertensive target organ damage / G. Mule, G. Cerasola // J. Clin. Hypertens. 2006. - Vol. 8, N3.-P. 195-201.

243. Nakag-Icindic E. Metabolic syndrome and plasma fibrinogen in type 2 diabetic patients / E. Nakag-Icindic, A. Valjevac, O. Lepara // Arch. Med. Res.-2007.-Vol. 61, N 1.-P. 7-10.

244. Natali A. Hypertention, insulin resistance, and metabolic syndrome / A. Natali, E. Ferranini // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. 2004. - Vol. 33, N 2. - P. 427-429.

245. Nifedipine increases endothelial nitric oxide biovailability by antioxidative mechanisms / R. Berkels, G. Egink, T.A. Marsen, H. Bartels et al. // J. Hypertens. 2001. - Vol. 37, N 7. - P. 240-245.

246. Nitric oxide modulates vascular inflammation and intimal hyperplasia in insulin resistance and metabolic syndrome / J.E. Barbato, B.S. Zuckerbraun, M. Overbaus et al. // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. - Vol. 289, N3.-P. 228-236.

247. Nitrite and nitrate determinations in plasma: a critical evaluation / H. Moshage, В. Kok, J.R. Huizenga et al. // Clin. Chem. 1995. - Vol. 41, N 3. - P. 892-896.

248. Obesity and systemic oxidative stress: clinical correlates of oxidative stress in the Framingham study / J.F. Kaney, M.G. Larson, R.S. Vasan et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23, N 1. - P. 434-439.

249. Obesity, cardiometabolic syndrome, and chronic kidney disease: the weight of the evidence / G. Lastra, C. Manrique, J.R. Sowers et al. // Adv. Chronic Kidney Dis. 2006. - Vol. 13, N 4. - P. 365-373.

250. Oxidative stress is mediator of glucose toxicity in insulin-secreting pancreatic islet cell lines / Z. Wu, W.Nicholson, S.M. Khobel et al. // J. Biol. Chem. -2004. Vol. 279, N 20. - P. 2126-2134.

251. Platelet aggregation: the use of optical density fluctuation to study microaggregate formation in platelet suspension / Z.A. Gabbasov, E.G. Popov, I.Yu. Gavrilov, E.Ya. Posin // Thromb. Res. 1989. - Vol. 54, N 3. -P.215-223.

252. Prevalence of insulin resistance syndrome in southwestern France and its relationship with inflammatory and hemostatic markers // P. Marques-Vidal, E. Mazoyer, V. Bongard, P. Gourdy // Diabetes Care. 2002. - Vol. 25, N 6. -P. 1371-1377.

253. Reaven G.M. Insulin resistance / compensatory hyperinsulinemia, essential hypertension, and cardiovascular disease / G.M. Reaven // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. - Vol. 88, N 6. - P. 2399-2403.

254. Redon J. Microalbuminuria in essential hypertension: redefining the threshold / J. Redon, B. Williams // J. Hypertens. 2002. - Vol. 20, N 3. - P. 353-355.

255. Sacks D.B. Carbohydrates / D.B. Sacks // Textbook of Clinical Chemistry. -3rd ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company, 1999. - P. 790-796.

256. Scheen A.J. Management of the metabolic syndrome / A.J. Scheen // Minerva. Endocrinol. 2004. - Vol. 29, N 4. - P. 31-45.

257. Schoelkens B.A. ACE inhibition and atherosclerosis / B.A. Schoelkens, W. Landgraft // Can. J. Physiol. Pharm. 2002. - Vol. 80, N 4. - P. 354-359.

258. Schulze P.S. Oxidative stress and atherosclerosis / P.S. Schulze, R.T. Lee // Cur. Atherosc. Rep. 2005. - Vol. 7, N 2. - P. 242-248.

259. Schwab S.J. Screening for microalbuminuria. A comparison of single sample methods of collection and techniques of albumin analysis / S.J. Schwab, F.L. Dunn, M.N. Feinglos // Diabetes Care. 1992. - Vol. 15, N 6. -P. 1381-1384.

260. Siegel-Axel D.I. Platelets and endothelial cell / D.I. Siegel-Axel, M. Gawaz // Semin. Throm. Hemost. 2007. - Vol. 33, N 1. - P. 128-135.

261. Simon A. Effects of calcium channel blockers on atherosclerosis: new insights / A. Simon, J. Levenson // Act. Cardiol. 2002. - Vol. 57, N 3. - P. 249-255.

262. Sowers J.R. Hypertension, angiotensin II, and oxidative stress / J.R. Sowers // N. Engl. J. Med.-2002.-Vol. 346, N 12.-P. 1999-2001.

263. Specific assessments of warm sensitivity in adult diabetic patients / J.M. Sosenko, M. Kato, R. Soto et al. // Diabetes Care. 1988. - Vol. 11, N 4. -P. 481-483.

264. Standi E. Etiology and consequences of the metabolic syndrome / E. Standi // Eur. Heart J. 2005. - Vol. 7, N 8. - P. 901-907.

265. Tappel A.L. Protection against free radical lipid peroxidation reaction / A.L. Tappel // Pharm. Intervent. Aging. Process. 1978. - Vol. 97, N 1. — P. 111-113.

266. The effect of moxonidine long-term monotherapy on endothelial vasopactive factors in patients with hypertension / L. Reznik, S. Koval, D. Koval et al. // J. Hypertens.-2003.-Vol. 21, Suppl. 4.-P. 336.

267. The metabolic syndrome and 11-year risk of incident cardiovascular disease in the atherosclerosis risk in Communities Study / A.M. McNeill, W.D. Rosamond, C.J. Girman et al. // Diabetes Care. 2005. - Vol. 28, N 2. -P. 385-390.

268. The seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure / A.V. Chobanian, G.L. Bakris, H.R. Black et al. // JAMA. 2003. - Vol. 289, N 26. - P. 2560-2572.

269. Waist circumference and the metabolic syndrome predict the development of elevated albuminuria in non-diabetic subjects: the DESIR Study / F. Bonnet, M. Marre, J. M. Halimi et al. // J. Hypertens. 2006. - Vol. 24, N 6. -P. 1157-1163.

270. Wallace T.M. Use and abuse of HOMA modeling / T.M. Wallace, J.C. Levy, D.R. Matthews // Diabetes Care. 2004. - Vol. 27, N 6. - P. 1487-1495.

271. Wenzel R. Renal protection in hypertensive patients: selection of antihypertensive therapy / R. Wenzel // Drugs. 2005. - Vol. 65, N 2. -P. 29-39.

272. Wong J. The clinical use angiotensin-converting enzyme inhibitors / J. Wong, R.A. Patel, P.R. Kowey // Progr. Cardiovasc. Dis. 2004. - Vol. 47, N 2. -P. 116-130.

273. Zeeuw D. Microalbuminuria as an early marker for cardiovascular disease / D. Zeeuw, H.H. Parving, R.H. Henning // J. Am. Soc. Nephrol. — 2006. -Vol. 17, N 8. -P. 2100-2105.

Оглавление диссертации Бушкова, Элина Александровна :: 2008 :: Томск

Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Бушкова, Элина Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Бушкова, Элина Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций