Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Ассоциация метаболических нарушений с артериальной гипертензией у жителей Крайнего Севера. Возможности медикаментозной коррекции

004610360

На правах рукописи

КОВАЛЕНКО ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

АССОЦИАЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ У ЖИТЕЛЕЙ КРАЙНЕГО СЕВЕРА. ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

11 4 ОЯТ 2010

Тюмень 2010

004610360

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская Государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному

развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор, Дороднева Елена Феликсовна

Официальные оппоненты: доктор

медицинских наук, МЫЧКА Виктория Борисовна ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс»

МЗСР РФ

доктор медицинских наук, САФИУЛЛИНА Земфира Мидхатовна ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Росздрава»

Ведущая организация: ГОУ ВПО Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию 620219, г. Екатеринбург, ул. Репина 3.

Защита состоится "11 " октября 2010 г. в ^ часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Росздрава (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Тюменской Государственной медицинской академии Росздрава (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 61).

Автореферат разослан Солт-"^ 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор ФРОЛОВА О.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Эпидемиологические исследования в России, выполненные в различных городах, и в национальном масштабе показали, что артериальная гипертензия (АГ) является одним из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний среди взрослого населения, составляя 39,2% среди мужчин и 41,1% среди женщин (Шальнова С.А. и соавт., 2004). Доказана возможность достижений целевого АД у большинства пациентов с АГ, однако в популяции контроль АД остается крайне низким (Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2006). Одной из основных причин недостаточного контроля АД, является несоблюдение пациентами рекомендаций врача вследствие малосимптомности заболевания и недооценки больными риска развития осложнений (Мамедов М.Н., 2005; Оганов Р.Г., 2006; Чазов Е.И., 2005, Шальнова С.А., 2006).

Актуальность изучения особенностей АГ у жителей высоких широт связана с тем, что система кровообращения при миграции человека на Крайний Север одной из первых включается в реакцию адаптации и играет важную роль в поддержании гомеостаза организма в новых экологических условиях (Агаджанян Н.А. и соавт., 1999). Основой формирования дезадаптивных, а в последующем, патологических расстройств на Севере становится северный экологически обусловленный стресс, названный В.П. Казначеевым «синдромом полярного напряжения» (Казначеев В.П., 1980). В процесс адаптации к факторам Крайнего Севера вовлекаются все звенья макро- и микроциркуляции, активируются ангиотропные реакции, что способствует разобщению работы сосудистого русла как единой функциональной системы. (Авцын А.П. и соавт., 1988; Агаджанян Н.А., Петрова П.Г., 1996). Уменьшение вазодилатирующего резерва (Ердакова Т.К. и соавт., 2007) является благоприятной основой для более раннего развития и тяжелого течения АГ у жителей Крайнего Севера по сравнению с жителями средней полосы (Скавронская Т.В. и соавт., 2005).

Современный подход к повышению эффективности лечения больных АГ заключается в комбинировании антигипертензивной терапии с коррекцией прочих сердечно-сосудистых ФР. К таким ФР, кроме традиционных, можно отнести активацию синтеза провоспалительных цитокинов и белков острой фазы, которая ассоциируется с нарушениями во всех звеньях гемостаза.

После завершения крупных рандомизированных исследований (LIFE, 2000; SCOPE, 2003.; CHARM, 2003) показано, что у больных АГ, получающих БРА, снижается риск возникновения сахарного диабета (относительно кардиоселективных (3-адреноблокаторов) за счет регуляторного влияния на углеводный и жировой обмен (Takahashi S. Et al., 2003; Yusuf S. Et al., 2005). Однако, результаты множества клинических исследований неоднозначны, при сопоставимом снижении АД на фоне терапии БРА и ингибиторами АПФ, не было выявлено выраженных различий по частоте развития основных сердечно-сосудистых событий, влиянию на качество жизни, уровень липидов и гипертрофию левого желудочка (Matchar D.B., 2008). Сравнительный анализ применения ирбесартана и гидрохлортиазида не показал преимущества БРА в снижении инсулинорезистентности (ИР) со значимой динамикой маркеров воспаления и микроальбуминурии у больных МС (Parhofer K.G., 2010), тогда как проведенные ранее исследования показали благоприятные эффекты ирбесартана на параметры углеводного обмена (Kwelou S.M., 2006).

Цель исследования.

Охарактеризовать особенности ассоциации артериальной пшертензии с другими факторами сердечно-сосудистого риска и метаболическими нарушениями у пришлого населения Крайнего Севера со стажем проживания не менее пяти лет, трудоспособного возраста с преимущественным умственным характером трудовой деятельности, а также обосновать возможности медикаментозной коррекции. Задачи исследования.

1. Изучить распространенность АГ и эффективность антигипертензивной медикаментозной терапии в организованной популяции северного города, сформированной при проведении профилактических осмотров.

2. Охарактеризовать особенности ассоциации АГ с другими факторами сердечнососудистого риска (ожирение, дислипидемия, курение и т.д.) среди организованного контингента трудоспособного возраста с АГ, проживающего в условиях Крайнего Севера.

3. Сравнить уровень маркеров системного воспаления (вч-СРБ, ФНО-а), мозгового натрийуретического пептида (МНП) и параметров гемостаза (и-ТАП-1 , Д-димер) у жителей Крайнего Севера с АГ в зависимости от степени повышения артериального давления.

4. Изучить взаимосвязь метаболического профиля (ИМТ, пшерлипидемия, уровень инсулинорезистентности) с маркерами системного воспаления и нарушениями в системе гемостаза у жителей Крайнего Севера с АГ.

5. Дать сравнительную характеристику влияния антигипертензивной медикаментозной терапии с использованием ингибитора АПФ в сочетании с диуретиком и БРА в сочетании с диуретиком на метаболические параметры у жителей Крайнего Севера с АГ, имеющих высокий добавочный риск.

Научная новизна исследования.

В результате комплексного исследования лиц трудоспособного возраста (от 21 до 63 лет) организованной популяции, проживающих в условиях Крайнего Севера не менее 5 лет, по результатам медицинских осмотров распространенность АГ составила 34,2%.. У подавляющего числа больных АГ не зарегистрировано использование антигипертензивных препаратов на постоянной основе - 73,3%, и не достигались целевые уровни артериального давления - 83,8%.

Установлено, что у больных, проживающих на Крайнем Севере, АГ наиболее часто ассоциируется с гиперхолестеринемией, абдоминальным ожирением, увеличением концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности, семейным анамнезом ранних ССЗ и курением.

У больных АГ зарегистрирована активация маркеров системного воспаления, таких как вч-СРБ и ФНО-а, сопровождающаяся увеличением содержания фибриногена и показателей ИР, наиболее значимо выраженные у пациентов с САД > 180 мм рт.ст. и ДАД > 110 мм рт.ст. У больных АГ с САД > 160 мм рт.ст. и ДАД > 100 мм рт.ст. регистрируется повышение концентрации в плазме крови и-ТАП-1, Д-димера и МНП, которое тесно взаимосвязано с антропометрическими параметрами, степенью ИР и уровнем маркеров системного воспаления.

Установлено, что комбинированная терапия ирбесартаном в дозе 150-300 мг/сут. и индапамидом в дозе 2,5 мг/сут. больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, в течение 3 месяцев на фоне немедикаментозных мероприятий, помимо достижения целевых цифр артериального давления, характеризуется влиянием на метаболические параметры, выражающимся в коррекции показателей

липидного обмена, снижении активности параметров системного воспаления и показателей ИР. Практическая значимость.

На основании результатов комплексного исследования, была выявлена высокая распространенность АГ и недостаточная эффективность антигипертензивной терапии у пришлого населения Крайнего Севера, с «северным» стажем проживания не менее пяти лет, трудоспособного возраста, в связи с чем, обоснована необходимость дополнительного проведения комплексных программ обучения для больных по медикаментозной и немедикаментозной коррекции артериального давления.

Результаты, полученные в ходе работы, свидетельствуют о том, что у больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, наряду с определением уровня инсулина, индекса НОМА, вч-СРБ, показателей липидного спектра, в широкой клинической практике целесообразно исследовать уровень маркеров воспаления, параметров гемостаза (ФНО-а, иТАП-1, Д-димера), а также содержание МНП в плазме крови, как дополнительных критериев оценки степени тяжести метаболических нарушений и эффективности проведения лечебных мероприятий у данной категории больных.

Показана значительная метаболическая эффективность и оптимальное влияние на уровень АД у больных с АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, комбинация ирбесартана в дозе 150-300 мг/сут. и индапамида в дозе 2,5 мг/сут. не менее трех месяцев.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У лиц трудоспособного возраста (от 21 до 63 лет) организованной популяции, проживающих в условиях Крайнего Севера не менее пяти лет, по результатам медицинских осмотров выявляется высокая распространенность АГ. У подавляющего числа больных АГ не используется постоянная схема назначения антигипертензивных препаратов и не достигаются целевые уровни АД.

2. У больных трудоспособного возраста, проживающих на Крайнем Севере, наиболее часто АГ ассоциируется с гиперхолестеринемией, абдоминальным ожирением, увеличением концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности, семейным анамнезом ранних ССЗ и курением, что свидетельствует о наличии высокого сердечно-сосудистого риска у большинства больных.

3. У больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, регистрируется активация маркеров системного воспаления, таких как вч-СРБ и ФНО-а, сопровождающаяся достоверным увеличением содержания фибриногена в плазме крови, показателей ИР, достоверным повышением концентрации в плазме крови и-ТАП-1, Д-димера и МНП, которое тесно взаимосвязано с антропометрическими параметрами, степенью ИР и уровнем маркеров системного воспаления.

4. Комбинированная терапия ирбесартаном в дозе 150-300 мг/сут. и индапами-дом в дозе 2,5 мг/сут. больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, в течение 3 месяцев на фоне немедикаментозных мероприятий, помимо достижения целевых цифр артериального давления, характеризуется влиянием на метаболические параметры, выражающимся в снижении содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, вч-СРБ, ФНО-а и снижением индекса НОМА.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в практическую работу научно-консультативного отделения института терапии Тюменского отделения ЮжноУральского научного центра РАМН, используются в лекционных курсах и учебно-педагогической работе кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО Тюменская Государственная Академия Росздрава РФ. Публикации.

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 статьи в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК и 6 тезисов в материалах научно-практических конференций регионального, российского и международного уровня. Апробация работы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава. Основные положения диссертации доложены в форме стендовых докладов на конгрессе терапевтов «Урал 2009» (г. Тюмень, 2009) и 20ТН European Meeting on Hypertension (г. Осло, 2010). Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 65 отечественных и 165 иностранных источников. Работа содержит 26 таблиц и 20 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Объектом настоящего исследования явились 432 человека - пришлое население Крайнего Севера (г. Новый Уренгой), трудоспособного возраста (21-60 лет), с преимущественно умственным характером трудовой деятельности (работники учреждений банковской сферы, здравоохранения, образования), у которых длительность «северного стажа» проживания составила не менее 5 лет. Медиана «северного стажа» составила 15 лет (интерквартильный размах от 9 до 18 лет). Медиана возраста - 49 лет (интерквартильный размах от 44,5 до 51 года). В обследуемой популяции количество мужчин составило 19,2% (83/432) и женщин -80,8% (349/432). В представленной выборке были выявлены лица с с АГ-148 человек, в том числе женщин - 83,8% (124/148) и мужчин - 16,2 (24/148), из которых у 16,9% (21/124) женщин и 29,2% (7/24) мужчин диагноз АГ установлен впервые.

Измерение АД проводилось по стандартной методике с использованием критериев оценки уровня АД, рекомендованных ВНОК (2008). К пациентам с артериальной гипертензией относили также лиц с нормальным уровнем АД, но находившимся на антигипертензивном лечении, либо закончившим последнее не позднее двух недель на момент обследования. От каждого обследованного человека получено информированное согласие на использование материалов в научных исследованиях. В соответствии с задачами исследования пациенты с АГ были разделены на три группы: 1 группа (п=69) с САД - 140-159 мм рт.ст. и ДАД - 90-99 мм рт.ст., 2 группа (п=51) с САД - 160-179 мм рт.ст. и ДАД - 100-109 мм рт.ст., 3 группа (п=28) с САД >180 мм рт.ст. и ДАД > 110 мм рт.ст.). Критерии исключения из исследования: возраст старше 60 лет; СД 2 типа; ишемическая болезнь сердца;

симптоматические варианты артериальной гипертонии; сердечная недостаточность; заболевания почек; отказ от участия в исследовании.

Контрольную группу составили 30 практически здоровых человек, сопоставимых по полу и возрасту с основными группами исследования.

На первом этапе проведено изучение распространенности различных АГ среди населения трудоспособного возраста, проживающего в условиях Крайнего Севера, с преимущественно умственным характером трудовой деятельности, а также частоты ассоциации АГ с другими факторами риска (дислипидемия, курение, абдоминальное ожирение, гипергликемия). Всем пациентам проведен сравнительный анализ: антропометрических показателей, биохимические исследования с исследованием параметров лшщцного обмена и определение концентрации глюкозы в плазме.

Специальные методы исследования включали: определение концентрации маркеров системного воспаления (вч-СРБ, ФНО-а,), исследование некоторых параметров гемостаза (и-ТАП-1, Д-димер), оценку параметров углеводного обмена и ИР (инсулин с расчетом индекса НОМА), исследование концентрации концевого фрагмента мозгового натрийуретического пептида (МНП).

Рис. 1. Схема исследования.

На заключительном этапе проведено открытое рандомизированное исследование эффективности медикаментозной коррекции АГ с оценкой влияния на метаболические параметры при назначении различных групп антигипертензивных препаратов (ирбесартан в сочетании с индапамидом или лизиноприл в сочетании с индапамидом) у больных, проживающих в условиях Крайнего Севера. Группу медикаментозной коррекции АГ составили 80 больных с АГ (САД - < 180 мм рт.ст. и ДАД - < 110 мм рт.ст.), имеющих высокий добавочный риск, из которых после рандомизации 40 человек получали индапамид 2,5 мг/сут. в сочетании с лизиноприлом (Диротон) в суточной дозе по 5 мг 1 раз в сутки, при отсутствии достижения целевых значений АД (САД <140 мм рт.ст. и ДАД < 90 мм рт.ст.) дозу лизиноприла повышали каждые 2-3 дня на 5 мг до 20 мг/сут. Оставшиеся 40 человек получали индапамид 2,5 мг/сут. в сочетании с ирбесартаном (Апровель) в суточной дозе 150 мг 1 раз в сутки, при отсутствии эффекта достижения целевых значений АД дозу повышали до 300 мг/сут. Наряду с медикаментозным лечением проводилось обучение пациентов по немедикаментозной коррекции АД (в соответствии с рекомендациями ВНОК, 2008) Осуществлялось динамическое наблюдение 1 раз в

месяц за снижением массы тела пациентов и изменениями метаболических параметров. Длительность наблюдения составила 3 месяца. Схема исследования представлена на рисунке 1.

Отбор пациентов проводили в рамках реализации научно-исследовательской работы «Распространенность и региональные особенности факторов кардиометаболического риска среди организованного контингента Ямало-Ненецкого Автономного Округа» проведенной в 2008-2009 гг. Тюменским отделом ЮжноУральского научного центра РАМН. Комплексное обследование пациентов, проживающих в условиях Крайнего Севера, проводилось на базе отделения терапий Центральной городской больницы г.Новый Уренгой (главный врач Груздева И.В.). Специальные методы обследования:

• вч-С - реактивного белок (СРБ-hs) сыворотки - турбидиметрический анализ агглютинации латексных частиц анализатором «Humalyzer 3000»;

• ФНО-а - твердофазный иммуноферментный анализ («Multiscan» ThermoLabSystems) наборы реактивов «Bender MedSystems»);

• инсулин - твердофазный иммуноферментный анализ («Multiscan» ThermoLabSystems) наборы реактивов «DRG» (Germany);

• и-ТАП-1 (PAI-1) - твердофазный иммуноферментный анализ тест-система: Technozym PAI-1 Eliza kit (Technoclon Gmb H, Austria);

• количественное определение МНП (NT-proBNP) в плазме крови проводили на аппарате Multiscan (TermoLabSistem, Германия) конкурентным иммуноферментным методом (ELISA) стандартными наборами реактивов Biomedica (Австрия).

Исследования по теме диссертации проводились на базе биохимической лаборатории Центральной городской больницы г. Новый Уренгой, лаборатории Тюменского отдела Южно - Уральского Научного центра РАМН и иммунологической лаборатории Тюменской областной клинической больницы №1. Методы статистического анализа.

Анализ материалов исследования проводился на персональном компьютере IntelPentium IV с помощью программы STATISTICA, версия 6 для MS Windows. При создании базы данных использовался редактор электронных таблиц MS Excel 7.0. Тестирование соответствия распределения количественных признаков проводилось с помощью критерия Шапиро-Уилка. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (25 и 75 проценгиль). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для качественных признаков различия установлены путем проверки нулевой статистической гипотезы с использованием точного критерия Фишера (Fisher exact р) для независимых групп. Сравнение двух зависимых групп проводилось с использованием критерия Вилкоксона (количественные признаки). Анализ взаимосвязи двух признаков устанавливался с использование коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

После завершения комплексного обследования установлено (рис. 2), что распространенность АГ в обследованной организованной популяции жителей Крайнего Севера трудоспособного возраста составляет 34,2%, при этом в группе мужчин - 28,9% и в группе женщин - 35,5%. АД 140-159/90-99 мм рт.ст. регистрировалось у 16,0% пациентов (69/432), в том числе у 16,6% женщин и 13,3%

мужчин; АД 160-179/100-109 мм рт.ст. отмечалось у 11,8% (51/432), у 12,0% женщин и 10,8% мужчин; АД > 180/110 мм рт.ст. - у 6,5% (28/432), у 6,9% женщин и 4,8% мужчин.

Всего АГ

АД < 159/99 мм рт.ст.

АД 160-179/100-109 мм.рт.ст.

АД> 180/110 MM.pT.CT.

0 „ 10 20 30 40

Имужнины Иженщины

Рис. 2. Распространенность АГ в организованной популяции работающих в условиях Крайнего Севера

Примечание: * -р<0, 05 по сравнению с группой мужчин, точный критерий Фишера

Результаты анализа антропометрических параметров показали, что значимых различий между группами больных АГ по таким параметрам как ИМТ, ОТ, ОБ и отношение ОТ/ОБ не получено, на фоне достоверного увеличения данных параметров относительно группы практически здоровых лиц.

Оценка эффективности контроля АГ в организованной популяции работающих в условиях Крайнего Севера показала, что знали о наличии повышенного АД -81,1% (120/148) опрошенных пациентов с АГ, данный параметр увеличивался с ростом регистрируемых показателей АД и составил в 1-ой группе- 69,6% (48/69), во 2-ой группе- 86,3 (44/51) и 100% (28/28) в 3-ей группе.

В обследуемой организованной популяции жителей Крайнего Севера прием антигипертензивных препаратов отмечен у 65,8% (79/120) пациентов с ранее установленным диагнозом АГ, только 26,7% (32/120) получали антигипертензивные препараты на постоянной основе. Целевые уровни АД (САД<140 мм рт.ст. и ДАД<90 мм рт.ст.) на момент проведения осмотра зафиксированы у 20,0% (24/120) больных. Монотерапию препаратами из группы ингибиторов АПФ получали 25,8% (31/120) пациентов и ß-адреноблокаторов - 13,3% (16\120), комбинация препаратов перечисленных групп назначалась в 9,16% (11/120) случаев, ß-адреноблокатор в сочетании с диуретиком получали 10% (12/120) пациентов и ингибитор АПФ в сочетании с диуретиком - 7,5% (9/120) больных.

Комплексный анализ ассоциации АГ с другими факторами риска у жителей Крайнего Севера показал (рис. 3), что наиболее часто АГ ассоциируется с гиперхолестеринемией, АО, увеличением концентрации ЛПНП, семейным анамнезом ранних ССЗ и курением. Частота регистрации данных ФР несколько выше в III группе больных АГ. Установлено, что в 3-ей группе значимо чаще относительно 1-ой группы регистрируется курение (р<0,05) и увеличение концентрации глюкозы в плазме более 5,6 ммоль/л (р<0,05) и абдоминальное ожирение (АО) (р<0,05). У значительного числа пациентов ФР наблюдались не изолированно, а в комбинации, что в значительной степени способно потенцировать их негативное влияние, так у 77,7% (115/148) пациентов с АГ отмечено наличие > 3 ФР.

возраст (М>55 лет, Ж>65 лет) НГН

ТГ > 1,7 ммоль/л ЛПВП <1/1,2 ммоль/л курение

семейный анамнез ранних ССЗ ЛПНП > 3 ммоль/л абдоминальное ожирение ОХС > 5 ммопь/л

10 35 60 85

Ш 1 группа И 2 группа В 3 группа

Рис. 3. Частота регистрации ФР ССЗ у больных АГ в условиях Крайнего Севера.

При стратификации общего сердечно-сосудистого риска у больных АГ только на основании ФР, без учета субклинических органных поражений установлено, что умеренный добавочный риск имеют 20,9% (31/148) пациентов с АГ, в том числе 28,9% (20/69) больных из 1-ой группы и 21,6% (11/51) больных из 2-ой группы. К категории высокого добавочного риска развития осложнений со стороны сердечнососудистой системы относятся 91/148 (61,5%) пациентов с АГ, из них 71,0% (49/69) больных из 1-ой группы, 78,4% (40/51) больных из 2-ой и 7,14% (2/28) больных из 3-ой группы. Очень высокий добавочный риск имеют 92,9% (26/28) больных АГ 3-ей группы.

Таблица 1.

Содержание маркеров системного воспаления у больных АГ, проживающих в

районах Крайнего Севера. Ме (25-75 процентиль)

Показатель Контроль (п=30) 1 группа (п=69) 2 группа (п=51) 3 группа (п=28)

вч-СРБ, мг/л 0,31 (0,25-0,33) 0,69*** (0,28-1,89) 0,84*** (0,36-1,28) 0,86*** (0,7-1,28)

ФНО-а, нг/мл 3,14 (1,52-3,41) 4,04* (2,95-4,83) 4,88*** (3,07-5,1) 5 39*** (3,64-6,89) р,_з<0,05

Фибриноген, г/л 2,87 (1,99-3,45) 3,35 (2,15-4,43) 3,94* (3,02-4,38) 4,12* (3,21-4,86)

Примечание: * - р<0,05, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, р/.з - по сравнению с 1-ой группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

У больных с АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, регистрируется активация синтеза маркеров системного воспаления (вч-СРБ и ФНО-а) с ростом концентрации фибриногена (таблица 1), данные изменения значимо более выражены у больных 3-ей группы.

При оценке риска развития сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ по концентрации вч-СРБ установлено, что низкий риск (концентрация вч-СРБ менее 1 мг/л) регистрируется у 73,9% (51/69) пациентов 1-ой группы, 52,9% (27/51) больных из 2-ой группы и у 46,4% (13/28) пациентов 3-ей группы. Частота умеренного риска

(концентрация вч-СРБ от 1 до 3 мг/л) составила 26,1% (18/69), 45,1% (23/51) и 46,4% (13/28) соответственно. Высокий риск (концентрация вч-СРБ более 3 мг/л) отмечен только у пациентов 2 группы - 2,0% (1/51) и 3 группы - 7,1% (2/28).

Корреляционный анализ концентрации вч-СРБ и ФНО-а с антропометрическими параметрами и липидным профилем показал (таблица 2), что рост концентрации данных молекул ассоциируется с увеличением ИМТ и ОТ, кроме этого концентрация ФНО-а прямо взаимосвязана с наличием дислипидемии и снижением концентрации ЛПВН ниже рекомендованных значений. Зачимых различий между группами больных АГ по ИМТ и ОТ не получено, более высокий уровень маркеров воспаления у больных 2 и 3 группы не связан с ростом абсолютного количества жировой ткани в организме, а определяется другими патогенетическими механизмами, таким механизмом может быть уровень чувствительности тканей к инсулину.

Таблица 2.

Взаимосвязь концентрации СРБ и ФНО-а с антропометрическими данными и

Коррелируемые параметры г Р

зч-СРБ, мг/л ИМТ, кг/м2 0,47 <0,001

ОТ, см 0,55 <0,001

ФНО-а, нг/мл ИМТ, кг/м2 0,33 <0,05

ОТ, см 0,59 <0,001

ЛПВП ммоль/л -0,58 <0,001

ТГ ммоль/л 0,41 <0,05

Примечание: г - коэффициент корреляции Спирмена; р — достоверность коэффициента корреляций.

Инсулин

п Месйап ~Г 25%-75%

контроль 1 фуппа 2группа Индекс НОМА

3 группа

МесЛап ; 25%-75%

контроль 1 группа 2группа 3 группа Рис. 4 Концентрация инсулина и индекс НОМА у больных с АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера.

Подтверждением ведущей роли ИР в генезе активации синтеза маркеров воспаления у пациентов 2-ой и 3-ей группы является сравнительный анализ концентрации инсулина и индекса ИР (индекс НОМА) у пациентов с АГ (рисунок 4). В 1-ой группе ИР (индекс НОМА >2,7) зафиксирована у 27,53% (19/69), во 2-ой и 3-ей группах больных с АГ частота регистрации ИР составила 78,4% (40/51) и 71,42% (20/28), что статистически значимо чаще, чем у пациентов 1-ой группы (р=0,013 и р=0,03, соответственно). Таким образом, у 53,37% (79/148) пациентов АГ ассоциируется с ИР, частота регистрации которой выше во 2-ой и 3-ей группах больных с АГ. Корреляционный анализ содержания инсулина в плазме крови с антропометрическими параметрами и уровнем маркеров воспаления показал, что наиболее тесно с уровнем ИР ассоциируется отношении ОТ/ОБ. Кроме этого, уровень содержания инсулина в крови напрямую взаимосвязан с фактом наличия АО, ОТ, ИМТ, концентрацией ЛПНП, ТГ глюкозы, КА, а также содержанием вч-СРБ и ФНО-а, и обратно с содержанием ЛПВП. Кроме этого, у больных АГ содержание инсулина взаимосвязано с концентрацией фибриногена (г= 0,4; р=0,045).

Активность фибринолитической системы регулируется в значительной мере за счет строгого равновесия между активаторами плазминогена и их ингибиторами, в первую очередь и-ТАП-1, который является ключевым компонентом всей системы фибринолиза. В нашем исследовании максимальное содержание и-ТАП-1 отмечено у пациентов с АГ 3-ей группы, что достоверно выше уровня аналогичного параметра контрольной группы (р<0,001), 1-ой группы (р1.3<0,001) и 2-ой группы (р2.з<0,01).

Таблица 3.

Содержание и-ТАП-1 и Д-димера у больных с АГ, проживающих в условиях

Крайнего Севера. Ме (25-75 процентиль)

Показатель Контроль (п=30) 1 группа (п=69) 2 группа (п=51) 3 группа (п=28)

и-ТАП-1, нг/мл 72,79 (61,86-89,6) 73,97 (68,74-97) 84,42* (76,3-100,76) 116,4*** (95,69-119,7) Pi_3<0,001, р2.з<0,001

Д-димер, фмоль/л 80,76 (46,3-115,9) 91,21 (71,86-126,2) 108,0** (105,4-137,4) 137,40*** (119,3-138,3) Pi-3<0,01

Примечание: * - р<0,05, *** - р<0,001 по сравнению с контрольной группой, pi.j - по сравнению с 1-ой группой, р2-з - по сравнению со 2-ой группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney.

Корреляционный анализ содержания и-ТАП-1 и Д-димера показал наличие прямой взаимосвязи концентрации данных молекул в крови с возрастом и женским полом пациентов, такими антропометрическими параметрами, как ИМТ, ОТ, соотношением ОТ/ОБ и самим фактом наличия АО. Кроме этого, рост концентрации и-ТАП-1 и Д-димера ассоциируется с увеличением САД и ДАД, а уровень и-ТАП-1 взаимосвязан с содержанием глюкозы в плазме и уровнем Д-димера. Максимально выраженная взаимосвязь концентрации и-ТАП-1 получена с содержанием инсулина в плазме (г=0,52; р=0,0001)

Таким образом, у жителей Крайнего Севера с АГ наблюдается активация синтеза маркеров системного воспаления, формирование ИР и повышение концентрации в крови и-ТАП-1 и Д-димера, что демонстрирует наличие

эндотелиальной дисфункции, данные процессы максимально выражены у пациентов 3-ей группы.

Подтверждением более значительной нагрузки на сердечно-сосудистую систему у пациентов с АГ 2-ой и 3-ей группы является исследование концентрации МНП, определение которого проводилось с прогностической целью при оценке отдаленных исходов (рис. 5). Установлено, что в 1-ой группе больных АГ уровень МНП был подвержен более значительной вариации, однако статистически значимо не отличался от аналогичного показателя контрольной группы, у больных 2-ой и 3-ей групп содержание МНП значимо выше группы практически здоровых лиц и 1-ой группы.

| Median _ ~ 25%-75%

Контроль 1 группа 2 группа 3 группа Рис. 5. Содержание МНП у больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера.

При оценке взаимосвязи концентрации МНП у больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, с другими изучаемыми в ходе исследования параметрами установлено, что наибольший коэффициент ранговой корреляции Спирмена получен с длительностью АГ (г=0,78; р=0,0001). Далее по мере уменьшения силы корреляционной взаимосвязи следует наличие очень высокого дополнительного риска (г=0,58; р=0,0001), концентрация вч-СРБ (г=0,56; р=0,001), количество сопутствующих ФР (г=0,48; р=0,003), степень артериальной гипертензии (т=0,43; р=0,008), гиперхолестеринемия (г=0,4; р=0,01), уровень САД (г=0,38; р=0,02), семейный анамнез ранних ССЗ (г=0,37; р=0,023) и концентрация ФНО-а (г=0,34; р=0,03). Полученные данные требуют разработки и клинической апробации оптимальных программ медикаментозной коррекции выявленных нарушений у больных АГ в условиях Крайнего Севера.

Группу медикаментозной коррекции АГ составили 80 больных АГ (САД 140179 мм рт.ст и ДАД 90-109 мм рт.ст.), имеющих высокий добавочный риск, из которых после рандомизации 40 человек получали индапамид в сочетании с лизиноприлом и 40 человек получали индапамид в сочетании с ирбесартаном. Сравнительный анализ по полу, возрасту, степени повышения АД и антропометрическим параметрам позволяет говорить о сопоставимости данных групп и достоверности полученных в дальнейшем исследовании результатов. Комплексный анализ ассоциации АГ с другими факторами риска у жителей Крайнего Севера, входящих в группы с различной схемой антигипертензивной терапии, с использованием критерия Фишера, также не показал статистически значимых различий (р>0,05).

После проведения 3-х месяцев терапии отмечена статистически значимая динамика АД (таблица 4)3 как в группе с использованием лизиноприла, так и у

пациентов, принимающих ирбесартан. Случаев непереносимости и побочных эффектов, требующих прекращения терапии данными препаратами получено не было. При определении оптимальной дозировки антигипертензивных препаратов, увеличение первоначальной дозы лизиноприла потребовалось 72,5% больным АГ, дополнительно к индапамиду 27,5% получало 5 мг/сут. лизиноприла, 40% - 10 мг/сут. и 32,5% - 20 мг/сут. В группе с назначением БРА, дополнительно к индапамиду 77,5% больных АГ получали 150 мг (первоначальная дозировка) ирбесартана в сутки и 22,5%-300 мг/сут.

Таблица 4.

Динамика липидного профиля у больных АГ с использованием различных схем _антигипертензивной терапии. Ме (25-75 процентиль)_

Показатель лизиноприл+индапамид (п=40) ирбесартан+индапамид (п=40)

исходно через 3 месяца исходно через 3 месяца

САД, мм рт.ст. 145 (135-155) 130* (125-132,5) 150 (135-160) 127,5** (120-135)

ДАД, мм рт.ст 90 (90-95) 80 (70-85) 90 (85-95) 75* (70-80)

ОХС, ммоль/л 5,76 (5,42-6,51) 5,38* (4,79-5,56) 5,81 (4,72-5,88) 5,01* (4,45-5,67) Pi-2<0,05

ЛПНП, ммоль/л 3,16 (3,0-4,19) 3,2 (2,54-3,62) 3,2 (2,65-3,35) 2,75* (2,22-2,97) Pi-2<0,05

КА 3,9(2,9-4,7) 3,65 (2,56-4,1) 4,0 (2,8-4,9) 3,42* (1,95-3,7)

Примечание: * -р<0,05, ** -р<0,01 по сравнению с аналогичной группой в динамике лечения, критерий №Исохоп; - по сравнению с группой, получающей лизиноприл, и критерий

Мапп-ШЫ1пе.

При сравнительном анализе липидного профиля пациентов установлено, что в группе больных АГ, получавшей в качестве одного из антигипертензивных препаратов лизиноприл, статистически значимо уменьшилось содержание ОХС (р<0,05), значимой динамики липидного профиля по другим параметрам не отмечено. В группе с назначением ирбесарта, статистически значимо уменьшилось содержание ОХС (р<0,01) и ЛПНП (р<0,05), что привело к достоверному уменьшению КА (р<0,05), относительно исходных данных, при этом концентрация ОХС и ЛПНП снизилась и относительно группы, получавшей лизиноприл (рь2<0,05).

У пациентов, получавших в составе антигипертензивной терапии ирбесартан, отмечено достоверное уменьшение концентрации инсулина (рис. 6), как относительно исходных данных (р<0,05), так и относительно группы сравнения (р1.2<0,05), что привело к снижению индекса НОМА на 24,7% (р<0,05). Полученные данные по динамике концентрации инсулина и индекса НОМА свидетельствуют о снижении степени выраженности ИР на фоне назначения БРА.

15 п 10 S

Концентрация инсулина,

нг/мл 11,9 12 -i-fcW&W

9?/М

12,1 10,4*

-j—Pufp.os

Sä&SSä

лизиноприл + индапамид

ирбесартан+ индапамид

Индекс НОМА

2,47*

р,а<0,05

лизиноприл* ирбесартан* индапамид индапамид

□ исходно Ш через 3 месяца

Рис. 6. Концентрация инсулина и индекс инсулинорезистентности в динамике лечения у больных артериальной гипертензией.

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с аналогичной группой в динамике лечения критерий Wilcoxon: pi.2, - по сравнению с группой получающей лизиноприл U критерий Mann- Whitney.

Таблица 5.

Динамика концентрации маркеров системного воспаления и некоторых параметров гемостаза у больных АГ с использованием различных схем _антигипертензивной терапии. Ме (25-75 процентиль)_

Показатель лизиноприл + индапамид (п=40) ирбесартан + индапамид (п=40)

исходно через 3 месяца исходно через 3 месяца

вч-СРБ, мг/л 0,81 (0,51-1,76) 0,78 (0,39-1,6) 0,79 (0,47-1,9) 0,65* (0,32-0,9) р,.2<0,05

ФНО-а, нг/мл 4,34 (3,67-7,63) 4,52 (3,73-7,54) 4,44 (3,54-7,43) 4,1* (2,65-5,56)

и-ТАП-1, нг/мл 79,21 (67,53-116,4) 81,8 (74,14-105,4) 84,93 (91,33-117,1) 75,87 (72,34-91,5)

Д-димер, нг/мл 94,54 (72,54-133,1) 95,76 (73,12-125,3) 94,54 (72,76-132,8) 90,98 (73,21-129,1)

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с аналогичной группой в динамике лечения критерий Wilcoxon; pi-2, - по сравнению с группой получающей лизиноприл U критерий Mann- Whitney.

Повторный анализ концентрации маркеров системного воспаления и некоторых параметров гемостаза в динамике проводился с использованием критерия Wilcoxon. Обнаружено, что у пациентов, получавших в составе антигипертензивной терапии ирбесартан, отмечено достоверное уменьшение концентрации вч-СРБ (таблица 5) и ФНО-а, как относительно исходных данных (р<0,05), так и относительно группы сравнения (pi.2<0,05). По концентрации и-ТАП-1 и Д-димера значимых различий между группами получено не было, при некоторой тенденции к снижению содержания и-ТАП-1.

ВЫВОДЫ

1. У лиц трудоспособного возраста (от 21 до 63 лет) организованной популяции, проживающих в условиях Крайнего Севера, по результатам медицинских осмотров распространенность АГ составляет 34,3%, при этом у мужчин - 28,9%, а среди женщин - 35,5%. Прием антигипертензивных препаратов отмечен у 65,8% боль-

ных АГ и только 26,7% принимали антигипертензивные препараты на постоянной основе, преимущественно ингибиторы АПФ (25,8%) и р-адреноблокаторы (13,3%). Целевые уровни артериального давления (САД менее 140 и ДАД менее 90 мм рт.ст) у больных с диагностированной АГ на момент проведения профилактических осмотров зафиксированы у 20,0%.

2. У больных трудоспособного возраста, проживающих на Крайнем Севере, наиболее часто АГ ассоциируется с абдоминальным ожирением (83,1%), гиперхолестерине-мией (77,7%), увеличением концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (62,8%), семейным анамнезом ранних ССЗ (51,3%) и курением (39,2%). При этом у больных с артериальным давлением 180/110 и более мм рт.ст. значимо чаще регистрируется курение (53,6%) и нарушения углеводного обмена (36,7%). При стратификации общего сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертонией установлено, что к категории высокого добавочного риска относятся 71,1% больных с регистрируемым артериальным давлением 140-159/90-99 мм рт.ст., 78,5% больных АГ с артериальным давлением 160-179/100-109 мм рт.ст. и 92,9% больных с артериальным давлением 180/110 и более мм рт.ст.

3. У больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, регистрируется повышение уровня маркеров системного воспаления, таких как вч-СРБ и ФНО-а, сопровождающаяся достоверным увеличением содержания фибриногена в плазме крови, наиболее значимо выраженные при наличии артериального давления 180/110 мм рт.ст. и более. У 53,4% больных АГ ассоциируется с инсулинорези-стентностью, частота которой достоверно выше при артериальном давлении 160/100 и более мм рт.ст.

4. У больных артериальной гипертензией с артериальным давлением 160/100 и более мм рт.ст., проживающих в условиях Крайнего Севера, регистрируется достоверное повышение концентрации в плазме крови и-ТАП-1, Д-димера и МНП, которое достоверно коррелирует с антропометрическими параметрами, степенью инсулиноре-зистентности и уровнем маркеров системного воспаления.

5. Комбинированная терапия ирбесартаном в дозе 150-300 мг/сут. и индапамидом в дозе 2,5 мг/сут. у больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, в течение 3 месяцев на фоне немедикаментозных мероприятий, помимо достижения целевых цифр артериального давления, сопровождается достоверным снижением содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, вч-СРБ, ФНО-а и значимым снижением индекса НОМА на 24,7%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании лечебных мероприятий необходимо учитывать высокую распространенность АГ и недостаточную эффективность антигипертензивной терапии у лиц трудоспособного возраста, проживающих в условиях Крайнего Севера.

2. Для дополнительной оценки степени тяжести метаболических нарушений, эффективности проведения лечебных мероприятий у больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, наряду с определением уровня инсулина, индекса НОМА, вч-СРБ, показателей липидного спектра, в клинической практике рекомендуется исследовать ФНО-а, и-ТАП-1, Д-димер, а также содержание МНП в плазме крови.

3. С учетом значительной метаболической эффективности и оптимального влияния на уровень артериального давления у больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, в качестве антигипертензивной терапии целесообразно использовать комбинацию ирбесартана в дозе 150-300 мг/сут. и индапамида в дозе 2,5 мг/сут. не менее трех месяцев.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Роль ингибитора тканевого активатора плазминогена -1 при метаболическом синдроме. / Трошина И.А., Петров И.М., Медведева И.В., Зенкова M.JL, Татуева Т.В., Коваленко Е.В. // Медицинская наука и образование Урала. Тюмень. - 2009. -№ 1.-С. 126-131*

2. Распространенность факторов кардиометаболического риска у жителей Крайнего Севера по данным профилактических осмотров. / Петров И.М., Багишева С.С., Татуева Т.В., Коваленко Е.В., Дороднева Е.Ф. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. 8(6), приложение 1. с.275.

3. Уровень NT-pro-BNP у лиц с сочетанием факторов риска ИБС и сахарного диабета 2 типа проживающих в условиях Крайнего Севера. / Петров И.М., Багишева С.С., Татуева Т.В., Коваленко Е.В., Дороднева Е.Ф. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. 8(6), приложение 1. с.275-276.

4. Уровень концентрации NT pro-BNP у больных артериальной гипертензией и его взаимосвязь с антропометрическими параметрами и метаболическими нарушениями. / Багишева С.С., Петров И.М., Коваленко Е.В., Татуева Т.В., Васильева И.Н. // Материалы конгресса терапевтов «Урал 2009»: Тез. докл. Тюмень 2009. с. 28-29.

5. Распространенность артериальной гипертензии и эффективность антигипертензивной терапии у жителей крайнего севера по данным профилактических осмотров. / Коваленко Е.В., Петров И.М., Татуева Т.В., Багишева С.С., Васильева И.Н. // Материалы конгресса терапевтов «Урал 2009»: Тез. докл. Тюмень 2009. с. 68-69.

6. Влияние немедикаментозной коррекции массы тела и нарушений нутриционного статуса у жителей крайнего севера на уровень маркеров системного воспаления и некоторые параметры гемостаза. Татуева Т.В., Петров И.М., Багишева С.С., Коваленко Е.В., Васильева И.Н.Материалы конгресса терапевтов «Урал 2009»: Тез. докл. Тюмень 2009. с. 114.

7. Распространенность факторов кардиометаболического риска у жителей Крайнего Севера по данным профилактических осмотров. / Петров И.М., Багишева С.С., Татуева Т.В., Коваленко Е.В. // Медицинская наука и образование Урала. Тюмень. 2009. №3. с. 74-76*.

8. A.U. Efanov, I.M. Petrov, S.S. Bagisheva, T.V. Tatueva, E.V. Kovalenko, I.N. Vasilyeva, I.V. Medvedeva. Arterial hypertension control in the extreme North population of the employable âge. // Materials 20TH European Meeting on Hypertension. - Oslo. - 2010. pp.397

* - издания, входящие в перечень ВАК, рекомендуемые для публикации материалов

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

БРА - блокатор рецепторов к ангиотензину

вч-СРБ - С-реактивный белок-ЬБ

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

и-ТАП-1 - ингибитор тканевого активатора плазминогена - 1 ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ОБ - окружность бедер

МНП - концевой фрагмент мозгового натрийуретического пептида

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

ССЗ - сердечнососудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ФНО-а - фактор некроза опухолей-а

КОВАЛЕНКО ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА

АССОЦИАЦИЯ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ У ЖИТЕЛЕЙ КРАЙНЕГО СЕВЕРА. ВОЗМОЖНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.01.04 — внутренние болезни

Отпечатано в типографии ООО «Печатник», лицензия ПД № 17-0027 Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 1/2. Тел. (3452) 20-51-13, тел./факс (3452) 32-13-86

Подписано в печать 30.06.2010 г. Печать ризограф. Печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 265

Актуальность

Эпидемиологические исследования в России, выполненные в различных городах, и в национальном масштабе показали, что артериальная гипер-тензия (АГ) является одним из самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний среди взрослого населения, составляя 39,2% среди мужчин и 41,1% среди женщин [62]. Доказана возможность достижений целевого АД у большинства пациентов с АГ, однако в популяции контроль АД остается крайне низким [40]. Одной из основных причин недостаточного контроля АД, является несоблюдение пациентами рекомендаций врача вследствие малосимптомности заболевания и недооценки больными риска развития осложнений [27, 39, 55, 61].

Актуальность изучения особенностей АГ у жителей высоких широт связана с тем, что система кровообращения при миграции человека на Крайний Север одной из первых включается в реакцию адаптации и играет важную роль в поддержании гомеостаза организма в новых экологических условиях [2]. Основой формирования дезадаптивных, а в последующем, патологических расстройств на Севере становится северный экологически обусловленный стресс, названный В.П. Казначеевым «синдромом полярного напряжения» [19]. В процесс адаптации к факторам Крайнего Севера вовлекаются все звенья макро- и микроциркуляции, активируются ангиотропные реакции, что способствует разобщению работы сосудистого русла как единой функциональной системы. [1, 3]. Уменьшение вазодилатирующего резерва [16] является благоприятной основой для более раннего развития и тяжелого течения АГ у жителей Крайнего Севера по сравнению с жителями средней полосы [48].

Современный подход к повышению эффективности лечения больных АГ заключается в комбинировании антигипертензивной терапии с коррекцией прочих сердечно-сосудистых ФР. К таким ФР, кроме традиционных, можно отнести активацию синтеза провоспалительных цитокинов и белков острой фазы, которая ассоциируется с нарушениями во всех звеньях гемостаза.

После завершения крупных рандомизированных исследований (LIFE, 2000; SCOPE, 2003.; CHARM, 2003) показано, что у больных АГ, получающих БРА, снижается риск возникновения сахарного диабета (относительно кардиоселективных {3-адреноблокаторов) за счет регуляторного влияния на углеводный и жировой обмен [188; 218]. Однако, результаты множества клинических исследований неоднозначны, при сопоставимом снижении АД на фоне терапии БРА и ингибиторами АПФ, не было выявлено выраженных различий по частоте развития основных сердечно-сосудистых событий, влиянию на качество жизни, уровень липидов и гипертрофию левого желудочка [147]. Сравнительный анализ применения ирбесартана и гидрохлортиа-зида не показал преимущества БРА в снижении инсулинорезистентности (ИР) со значимой динамикой маркеров воспаления и микроальбуминурии у больных МС [160], тогда как проведенные ранее исследования показали благоприятные эффекты ирбесартана на параметры углеводного обмена [128]. Цель исследования

Охарактеризовать особенности ассоциации артериальной гипертензии с другими факторами сердечно-сосудистого риска и метаболическими нарушениями у пришлого населения Крайнего Севера со стажем проживания не менее пяти лет, трудоспособного возраста с преимущественным умственным характером трудовой деятельности, а также обосновать возможности медикаментозной коррекции. Задачи исследования

1. Изучить распространенность АГ и эффективность антигипертензивной медикаментозной терапии в организованной популяции северного города, сформированной при проведении профилактических осмотров.

2. Охарактеризовать особенности ассоциации АГ с другими факторами сердечно-сосудистого риска (ожирение, дислипидемия, курение и т.д.) среди организованного контингента трудоспособного возраста с АГ, проживающего в условиях Крайнего Севера.

3. Сравнить уровень маркеров системного воспаления (вч-СРБ, ФНО-а), мозгового натрийуретического пептида (МНП) и параметров гемостаза (и-ТАП-1 , Д-димер) у жителей Крайнего Севера с АГ в зависимости от степени повышения артериального давления.

4. Изучить взаимосвязь метаболического профиля (ИМТ, гиперлипиде-мия, уровень инсулинорезистентности) с маркерами системного воспаления и нарушениями в системе гемостаза у жителей Крайнего Севера с АГ.

5. Дать сравнительную характеристику влияния антигипертензивной медикаментозной терапии с использованием ингибитора АПФ в сочетании с диуретиком и БРА в сочетании с диуретиком на метаболические параметры у жителей Крайнего Севера с АГ, имеющих высокий добавочный риск.

Научная новизна исследования

В результате комплексного исследования лиц трудоспособного возраста (от 21 до 63 лет) организованной популяции, проживающих в условиях Крайнего Севера не менее 5 лет, по результатам медицинских осмотров распространенность АГ составила 34,2%. У подавляющего числа больных АГ не зарегистрировано использование антигипертензивных препаратов на постоянной основе - 73,3%, и не достигались целевые уровни артериального давления - 83,8%.

Установлено, что у больных, проживающих на Крайнем Севере, АГ наиболее часто ассоциируется с гиперхолестеринемией, абдоминальным ожирением, увеличением концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности, семейным анамнезом ранних ССЗ и курением.

У больных АГ зарегистрирована активация маркеров системного воспаления, таких как вч-СРБ и ФНО-а, сопровождающаяся увеличением содержания фибриногена и показателей ИР, наиболее значимо выраженные у пациентов с САД >180 мм рт.ст. и ДАД >110 мм рт.ст. У больных АГ с САД >160 мм рт.ст. и ДАД >100 мм рт.ст. регистрируется повышение концентрации в плазме крови и-ТАП-1, Д-димера и МНП, которое тесно взаимосвязано с антропометрическими параметрами, степенью ИР и уровнем маркеров системного воспаления.

Установлено, что комбинированная терапия ирбесартаном в дозе 150300 мг/сут. и индапамидом в дозе 2,5 мг/сут. больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, в течение 3 месяцев на фоне немедикаментозных мероприятий,помимо достижения целевых цифр артериального давления, характеризуется влиянием на метаболические параметры, выражающимся в коррекции показателей липидного обмена, снижении активности параметров системного воспаления и показателей ИР.

Практическая значимость

На основании результатов комплексного исследования, была выявлена высокая распространенность АГ и недостаточная эффективность антигипер-тензивной терапии у пришлого населения Крайнего Севера, с «северным» стажем проживания не менее пяти лет, трудоспособного возраста, в связи с чем, обоснована необходимость дополнительного проведения комплексных программ обучения для больных по медикаментозной и немедикаментозной коррекции артериального давления.

Результаты, полученные в ходе работы, свидетельствуют о том, что у больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, наряду с определением уровня инсулина, индекса НОМА, вч-СРБ, показателей липидного спектра, в широкой клинической практике целесообразно исследовать уровень маркеров воспаления, параметров гемостаза (ФНО-а, иТАП-1, Д-димера), а также содержание МНП в плазме крови, как дополнительных критериев оценки степени тяжести метаболических нарушений и эффективности проведения лечебных мероприятий у данной категории больных.

Показана значительная метаболическая эффективность и оптимальное влияние на уровень АД у больных с АГ, проживающих в условиях Крайнего

Севера, комбинация ирбесартана в дозе 150-300 мг/сут. и индапамида в дозе 2,5 мг/сут. не менее трех месяцев.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У лиц трудоспособного возраста (от 21 до 63 лет) организованной популяции, проживающих в условиях Крайнего Севера не менее пяти лет, по результатам медицинских осмотров выявляется высокая распространенность АГ. У подавляющего числа больных АГ не используется постоянная схема назначения антигипертензивных препаратов и не достигаются целевые уровни АД.

2. У больных трудоспособного возраста, проживающих на Крайнем Севере, наиболее часто АГ ассоциируется с гиперхолестеринемией, абдоминальным ожирением, увеличением концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности, семейным анамнезом ранних ССЗ и курением, что свидетельствует о наличии высокого сердечнососудистого риска у большинства больных.

3. У больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, регистрируется активация маркеров системного воспаления, таких как вч-СРБ и ФНО-а, сопровождающаяся достоверным увеличением содержания фибриногена в плазме крови, показателей ИР, достоверным повышением концентрации в плазме крови и-ТАП-1, Д-димера и МНП, которое тесно взаимосвязано с антропометрическими параметрами, степенью ИР и уровнем маркеров системного воспаления.

4. Комбинированная терапия ирбесартаном в дозе 150-300 мг/сут. и ин-дапамидом в дозе 2,5 мг/сут. больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, в течение 3 месяцев на фоне немедикаментозных мероприятий, помимо достижения целевых цифр артериального давления, характеризуется влиянием на метаболические параметры, выражающимся в снижении содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, вч-СРБ, ФНО-а и снижением индекса НОМА.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 статьи в изданиях рекомендуемых перечнем ВАК и 6 тезисов в материалах научно-практических конференций регионального, российского и международного уровня.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Росздрава. Основные положения диссертации доложены в форме стендовых докладов на конгрессе терапевтов «Урал 2009» (г. Тюмень, 2009) и 20ТН European Meeting on Hypertension (г. Осло, 2010). Объем и структура работы

Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 65 отечественных и 165 иностранных источников. Работа содержит 26 таблиц и 20 рисунков.

выводы

1. У лиц трудоспособного возраста (от 21 до 63 лет) организованной популяции, проживающих в условиях Крайнего Севера, по результатам медицинских осмотров распространенность АГ составляет 34,3%, при этом у мужчин - 28,9%, а среди женщин - 35,5%. Прием антигипертензивных препаратов отмечен у 65,8% больных АГ и только 26,7% принимали анти-гипертензивные препараты на постоянной основе, преимущественно ингибиторы АПФ (25,8%) и ß-адреноблокаторы (13,3%). Целевые уровни артериального давления (САД менее 140 и ДАД менее 90 мм рт.ст) у больных с диагностированной АГ на момент проведения профилактических осмотров зафиксированы у 20,0%.

2. У больных трудоспособного возраста, проживающих на Крайнем Севере, наиболее часто АГ ассоциируется с абдоминальным ожирением (83,1%), гиперхолестеринемией (77,7%), увеличением концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности (62,8%), семейным анамнезом ранних ССЗ (51,3%) и курением (39,2%). При этом у больных с артериальным давлением 180/110 и более мм рт.ст. значимо чаще регистрируется курение (53,6%) и нарушения углеводного обмена (36,7%). При стратификации общего сердечно-сосудистого риска у больных артериальной гипертонией установлено, что к категории высокого добавочного риска относятся 71,1% больных с регистрируемым артериальным давлением 140159/90-99 мм рт.ст., 78,5% больных АГ с артериальным давлением 160179/100-109 мм рт.ст. и 92,9% больных с артериальным давлением 180/110 и более мм рт.ст.

3. У больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, регистрируется повышение уровня маркеров системного воспаления, таких как вч-СРБ и ФНО-а, сопровождающаяся достоверным увеличением содержания фибриногена в плазме крови, наиболее значимо выраженные при наличии артериального давления 180/110 мм рт.ст. и более. У 53,4% больных АГ ассоциируется с инсулинорезистентностью, частота которой достоверно выше при артериальном давлении 160/100 и более мм рт.ст.

4. У больных артериальной гипертензией с артериальным давлением 160/100 и более мм рт.ст., проживающих в условиях Крайнего Севера, регистрируется достоверное повышение концентрации в плазме крови и-ТАП-1, Д-димера и МНП, которое достоверно коррелирует с антропометрическими параметрами, степенью инсулинорезистентности и уровнем маркеров системного воспаления.

5. Комбинированная терапия ирбесартаном в дозе 150-300 мг/сут. и индапа-мидом в дозе 2,5 мг/сут. у больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, в течение 3 месяцев на фоне немедикаментозных мероприятий, помимо достижения целевых цифр артериального давления, сопровождается достоверным снижением содержания общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, вч-СРБ, ФНО-а и значимым снижением индекса НОМА на 24,7%

6. .

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При планировании лечебных мероприятий необходимо учитывать высокую распространенность АГ и недостаточную эффективность антигипер-тензивной терапии у лиц трудоспособного возраста, проживающих в условиях Крайнего Севера.

2. Для дополнительной оценки степени тяжести метаболических нарушений, эффективности проведения лечебных мероприятий у больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, наряду с определением уровня инсулина, индекса НОМА, вч-СРБ, показателей липидного спектра, в клинической практике рекомендуется исследовать ФНО-а, и-ТАП-1, Д-димер, а также содержание МНП в плазме крови.

3. С учетом значительной метаболической эффективности и оптимального влияния на уровень артериального давления у больных АГ, проживающих в условиях Крайнего Севера, в качестве антигипертензивной терапии целесообразно использовать комбинацию ирбесартана в дозе 150-300 мг/сут. и индапамида в дозе 2,5 мг/сут. не менее трех месяцев