Автореферат и диссертация по медицине (14.00.48) на тему:Роль синдрома инсулинорезистентности у больных с хронической болезнью почек

На правах рукописи

ЛЕВАНКОВСКАЯ ЕЛЕНА ИГОРЕВНА

РОЛЬ СИНДРОМА ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК

14.01.29 - нефрология 14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 б МАЙ 2013

Москва 2013

005059398

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор,

заведующий кафедрой нефрологии и гемодиализа Факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

Шилов Евгений Михайлович

кандидат медицинских наук, доцент кафедры эндокринологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Зилов Алексей Вадимович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

кафедры нефрологии и гемодиализа ГБОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Минздрава России

Николаев Алексей Юрьевич

доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии Факультета послевузовского профессионального образования врачей ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России Петунина Нина Александровна

Ведущее учреждение: ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт имени М.Ф. Владимирского

Защита состоится «июня 2013 года в на заседании диссертационного совета Д. 208.040.05 при ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (119991, Москва, Трубецкая ул., д.8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49)

Автореферат разослан

А*/ 2013 года

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.208.040.05

кандидат медицинских наук, доцент Брагина Анна Евгеньевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Важность проблемы хронической болезни почек (ХБП) обусловлена прежде всего высоким риском сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, которые усиливаются при усугублении дисфункции почек и, в целом, определяют прогноз больных с ХБП (Hypertension Detection and Follow-up Program (1971-1982), Heart Outcomes Prevention Evaluation (1993-1999), Framingham Heart study (1971-2003), Multiple Risk Factor Intervention Trial (19731982)).

Результаты многоцентровых проспективных исследований (Modification of Diet in Renal Disease study (1989-1991), Atherosclerosis Risk in Communities study (1987-1995), Third National Health and Nutrition Survey (1988-1994)) свидетельствуют о том, что метаболический синдром (МС) может быть самостоятельной причиной развития ХБП.

В ряде исследований было показано, что поражение почек у пациентов с МС проходит ряд последовательных стадий: гиперфшьтрации - ранней и потенциально обратимой стадии ХБП, нормофшътрации и последующей гипофильтрации (с развитием хронической почечной недостаточности). (M.J1. Нанчикеева и соавт., 2004, P. Palatini et al., 2006, М. Tomaszewski et al., 2007; E. Porrini et al., 2009, М.С.Новикова и соавт., 2010).

Установлена прямая связь ключевого компонента МС, представленного инсулинорезистентностью (ИР) в сочетании с вторичной гиперпродукцией инсулина, с показателями почечного процесса - уровнем клубочковой фильтрации и альбуминурией (Coresh J. et al, 2001; Chen J. et al, 2004; Kurella M. et al, 2005; Kobayashi S. et al, 2005; Peralta C. et al, 2006).

Однако вопрос о влиянии ИР на темпы прогрессирования нефропатии у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек в настоящее время изучен недостаточно. Результаты единичных клинических исследований, включающих больных идиопатической Ig-A нефропатией

(Кааг1лпсп К. й а1, 2007), хронической посттрансплантационной нефропатией (Рогпш Е. й а1, 2009), рассматривающих отдельные стадии ХБП, говорят о дополнительном вкладе ИР в прогрессирование почечного поражения.

Определение влияния ИР на течение хронических иммуновоспалительных заболеваний почек и изучение потенциального эффекта фармакологической коррекции ИР в отношении почечных показателей (метформином, непосредственно снижающим ИР, и сулодексидом, обладающим метаболической и ангиопротективной активностью) позволит уточнить роль ИР в прогрессировании ХБП и расширить возможности нефропротективной терапии, в первую очередь, у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек и метаболическим синдромом.

Цель исследования Оценить влияние инсулинорезистентности на течение (скорость прогрессирования) хронических иммуновоспалительных заболеваний почек.

Задачи исследования

1. Сравнить скорость снижения СКФ в двух группах больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек при наличии и отсутствии инсулинорезистентности (ИР).

2. Изучить характер связи ИР и СКФ на ранних стадиях ХБП (СКФ>60 мл мин/1,73 м2) и при сниженной фильтрационной функции почек (СКФ<60 мл/мин/1,73м2).

3. Определить связь ИР и СКФ с воспалительными (С-РБ, ПАИ-1) и метаболическими (ОТ, ИМТ, дефицит адипонектина) факторами сосудистого и почечного поражения.

4. Изучить влияние фармакологической коррекции ИР (комбинация метформина и сулодексида) на течение хронических иммуновоспалительных заболеваний почек, а также динамику воспалительных и метаболических факторов сосудистого и почечного поражения.

Научная новизна исследования

Впервые у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек проведено исследование влияния ИР и ее фармакологической коррекции (метформин в комбинации с сулодексидом) на показатели почечного процесса, а также воспалительные и метаболические факторы сосудистого и почечного поражения.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют уточнить роль ИР в развитии почечного поражения и обосновать целесообразность включения в схему лечения больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек и МС препараты, действие которых направлено на коррекцию ИР.

Реализация результатов исследования Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в Университетской Клинической больнице № 3 Первый МГМУ имени И.М.Сеченова и используются в учебном процессе кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М.Сеченова.

Апробация диссертации Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры терапии и профессиональных болезней медико-профилактического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры эндокринологии лечебного факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, отдела нефрологии НИИ Уронефрологии и репродуктивного здоровья человека. Исследование одобрено решением Межвузовского комитета по этике (протокол № 10-09 от 17.12.2009 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. Материалы диссертации доложены на VII съезде Научного Общества Нефрологов России (г. Москва,

октябрь, 2010 год), на пленуме Научного Общества Нефрологов России (г. Ульяновск, ноябрь, 2012 год).

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 104 страницах и включает введение, обзор литературы, главу с описанием материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждение, выводы и практические рекомендации. Список литературы содержит 206 наименований (51 работа отечественных и 155 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 9 таблицами и 14 рисунками.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. У больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек и наличием инсулинорезистентности (ИР) ранняя стадия почечной болезни характеризуется формированием стадии гиперфильтрации с последующим более быстрым развитием хронической почечной недостаточности (в отличие от больных без ИР).

2. На разных стадиях ХБП ИР по-разному связана с уровнем СКФ:

1) на ранних стадиях (СКФ>60 мл/мин/1,73м2) ИР прямо коррелирует с уровнем СКФ и наличием стадии гиперфильтрации;

2) при снижении фильтрационной функции (СКФ<60 мл/мин/1,73м2) связь имеет обратный характер: прогрессирование ХБП сопровождается нарастанием ИР с развитием «вторичного» синдрома инсулинорезистентности.

3. ИР связана с нарушением функции почек через ряд системных механизмов сосудистого поражения (воспалительного и метаболического характера), которые проявляются абдоминальным ожирением (увеличение показателей ОТ, ИМТ, наличие АГ), повышением уровня С-РБ, ПАИ-1 и относительным дефицитом адипонектина.

4. Фармакологическая коррекция ИР (метформином и сулодексидом) ведет к снижению маркеров воспаления и улучшению показателей почечного процесса.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Эпидемиологическая часть работы представляет собой поперечное одномоментное исследование, включающее 81 больного (38 женщин, 43 мужчины) хроническими гломерулонефритами (п=74) и хроническими тубулоинтерстициальными нефритами (п=7), ХБП 1-5 стадии, с наличием или отсутствием МС (группы МС+ и МС-). Учитывая, что темпы прогрессирования ХБП определяет прежде всего характер нефропатии, в исследование были включены больные медленно прогрессирующими хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек (снижение СКФ на 3,7±2,2 мл/мин/1,73м2 в год в общей группе).

Средний возраст больных в исследовании 46,7±13,8 года (от 17 до 68 лет). Больные наблюдались в Клинике нефрологии, терапии и профессиональных заболеваний им. Е.М. Тареева Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и Городской Клинической Больнице N 24 города Москвы в период 2009 - 2011 годы. Критерии исключения из исследования: наличие сахарного диабета 1 и 2 типа; протеинурия более 3,0 г/сутки или нефротический синдром; иммуносупрессивная терапия, проводимая менее чем за 6 месяцев до начала исследования; поражение почек при системных и онкологических заболеваниях.

Все пациенты были обследованы по единому плану, который включал:

- физикальное исследование - сбор жалоб и анамнеза заболевания, оценку динамики веса, проводимой ранее терапии и наследственного анамнеза по сахарному диабету 2 типа; определение антропометрических данных - рост (см), вес (кг), окружность талии (ОТ, см), расчет индекса массы тела (ИМТ, кг/м2) по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост(м2); измерение артериального давления (АД, мм.рт.ст).

- лабораторное исследование - клинический (Нв, эритроциты, тромбоциты), биохимический (определение концентрации креатинина, ТГ, ЛВП в сыворотке; глюкозы в плазме), гормональный (содержание иммунореактивного инсулина,

С-пептида в сыворотке, уровень адипонектина в сыворотке), иммунологический (количественное определение антигена ПАИ-1 в плазме, С-РБ в сыворотке) анализы крови и определение суточной протеинурии.

- расчетные методы исследования - определение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле Кокрофта-Голта двумя способами: без коррекции (СКФк-г) и с коррекцией (СКФст) на стандартную поверхность тела (1,73 м2). Ссг=СКФк-1^=[(140-возраст) х вес]/(72 х Scr) мл/мин, где Ссг - клиренс креатинина (мл/мин), возраст - годы, вес - кг, Scr -концентрация креатинина в плазме крови - мг/дл.

рСКФ= [(Ccr) X 1,73]/ BSA мл/мин/1,73м2, где BSA (body surface area) - площадь поверхности тела,

BSA=0,007184x вес °'425 х рост0,725м2, (вес-кг, рост-см). Средняя скорость снижения рСКФ в год рассчитывалась: рСКФ(норма)-рСКФ(на момент обследования)/длительность ХБП (годы)

Метаболический синдром был диагностирован в соответствии с критериями MC, предложенными International Diabetes Federation в 2005 году. Для расчета ИР определяли индекс НОМА (Homeostasis Model Assessment): НОМА = [инсулин натощак (мкЕд/мл) х глюкоза натощак (ммоль/л)]/ 22,5 Наличие ИР определялось при значении индекса НОМА > 2,5.

После первичного обследования были сформированы группы больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек в зависимости от наличия или отсутствия ИР (группы ИР+/ИР-) и MC (МС+/МС-) (таблица 1).

Таблица 1. Распределение больных в зависимости от наличия инсулннорезистентностн (ИР) и метаболического синдрома (МС)

группа ИР+ (п) группа ИР- (п) Всего (п)

больные МС+ (п) 43 10 53

больные MC- (п) 5 23 28

48 33 81

С целью оценки влияния ИР на течение почечной патологии все больные были разделены на группы в зависимости от наличия или отсутствия ИР (группы ИР+/ИР-). Группы больных (ИР+/ИР-) были сопоставимы (р>0,05) по длительности анамнеза ХБП, средней длительности артериальной гипертензии, морфологическим вариантам поражения почек, выраженности основных оцениваемых факторов прогрессирования ХБП, а также по структуре медикаментозной терапии (таблица 2 и 3).

Таблица 2. Клинические данные больных в группах с наличием (ИР+) и отсутствием инсулинорезистентности (ИР-)

Показатель группа ИР + группа ИР - Р

больные (п) 48 33 1,0

возраст (годы) 47,3±14,7 45,8±12,4 0,5

ОТ (см) 106,1±14,1 96,3±11,8 0,001

ИМТ (кг/м2) 31,5±5,9 26,1±6,6 0,0002

индекс НОМА 4,6±2,2 1,8±0,5 0,0000

С-пептид (нг/мл) 3,9±1,7 2,1±0,7 0,0000

ЛВП (ммоль/л) 2,0±4,8 3,0±11,5 0,1

ТГ (ммоль/л) 2,2±0,9 2,1±0,8 0,8

САД (мм.рт.ст.) 137,6±10,9 134,1±12,5 0,1

ДАД (мм.рт.ст.) 87,9±7,8 85,9±7,1 0,3

С-РБ (мг/мл) 5,3±6,1 (п=36) 2,9±3,4 (п=28) 0,01

ПАИ-1 (нг/мл) 156,3±72,8 (п=34) 118,3±68,1 (п=25) 0,04

адипонектин (нг/мл) 14,0±10,1 (п=37) 14,2±9,6 (п=28) 0,8

протеинурия (г/сут.) 0,7±0,9 0,8±0,8 0,2

СКФ (мл/мин) 82,5±53,3 73,4±30,9 0,9

рСКФ (мл/мин/1,73м2) 72,6±44,1 67,3±25,9 0,9

Таблица 3. Структура медикаментозной терапии в группах с наличием (ИР+) отсутствием инсулинорезистентности (ИР-)

Показатель группа ИР + группа ИР - Р

ИАПФ (%) 59 70 0,8

БРА (%) 16 12 1,0

Статины (%) 27 30 0,9

С целью выявления связи ИР со скоростью прогрессирования ХБП у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек были сформированы 3 группы больных разного возраста (молодая - больные в возрасте моложе 30 лет, средняя - 30-50 лет и старшая - больные в возрасте 5068 лет), которые рассматривали как последовательные этапы ХБП в группах с наличием/отсутствием ИР (группы ИР+/ИР-) (таблица 8, рисунок 1).

Для определения характера связи ИР, определяемой индексом НОМА и сывороточным содержанием С-пептида, с маркерами ХБП также было выделено 2 группы больных с начальными стадиями ХБП (СКФ>60 мл/мин/1,73м2) и со сниженной фильтрационной функцией почек (СКФ<60 мл/мин/1,73м2). Указанные группы были сопоставимы (р>0,05) по возрасту, полу, основным оцениваемым метаболическим показателям (ОТ, ИМТ, индекс НОМА) и структуре медикаментозной терапии (таблица 4, 5).

Таблица 4. Структура медикаментозной терапии в группах больных с начальными стадиями ХБП (СКФ<60мл/мин) и со сниженной фильтрационной функцией (СКФ<60 мл/мин)

Показатель СКФ>60 мл/мин/1,73м2 СКФ<60 мл/мин/1,73м2 Р

ИАПФ (%) 68 58 0,3

БРА (%) 7 20 0,6

Статины (%) 21 35 0,8

Таблица 5. Клинические данные больных в группах с начальными стадиями ХБП (СКФ<60мл/мин) и со сниженной функцией (СКФ<60 мл/мин)

Показатель СКФ>60 мл/мин/1,73м2 СКФ<60 мл/мин/1,73мг Р

больные (п) 44 37 1,0

возраст (годы) 44,5±15,6 48,5±10,8 0,3

ОТ (см) 104,3±16,2 99,8±10,6 0,2

ИМТ (кг/м2) 30,8±6,7 28,3±4,6 0,1

индекс НОМА 3,6±2,6 3,3±1,8 0,9

С-пептид (нг/мл) 2,9±1,4 3,5±1,9 0,3

ЛВП (ммоль/л) 2,8±8,1 2,0±5,4 0,03

ТГ (ммоль/л) 1,9±0,8 2,4±1,0 0,07

САД (мм.рт.ст.) 135,5±11,9 137,3±11,4 0,4

ДАД (мм.рт.ст.) 87,4±7,8 87,9±7,4 0,8

протеинурия (г/сут.) 0,7±0,8 0,9±0,9 0,09

С-РБ (мг/мл) 4,4±5,4 (п=35) 4,1±5,3 (п=29) 0,5

ПАИ-1 (нг/мл) 132,1±73,2 (п=34) 151,1±75,0 (п=25) 0,3

адипонектин (нг/мл) 12,7±9,9 (п=35) 15,6±9,2 (п=30) 0,04

Влияние фармакологической коррекции ИР на показатели функции почек (СКФ, суточная протеинурия), метаболические параметры (ОТ, ИМТ, дефицит адипонектина) и маркеры воспаления (С-РБ, ПАИ-1) было изучено у 35 больных (18 женщин, 17 мужчин в возрасте от 22 до 67 лет, средний возраст 50,8±12,4 года) хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек, ХБП 1-3 стадии и МС, которые были включены в одну из 3 групп: контрольную группу (п=12), получавшую стандартную нефропротективную терапию (антигипертензивные, статины); группу терапии сулодексидом (п=12) -сулодексид и нефропротективная терапия; группу комбинированной терапии (п=11) — комбинация метформина и сулодексида в сочетании с нефропротективной терапией. Группы были сопоставимы по возрасту, полу,

исходному уровню СКФ, основным оцениваемым метаболическим показателям, характеру почечной патологии и структуре стандартной терапии (р>0,05) (таблица 6 и 7).

Группа препарата Группа 1 ст. терапия Группа 2 сулодексид Группа 3 метформин + сулодексид Р

больные (п) 12 12 11 1,0

возраст (годы) 50,9±12,4 51,3 ± 10,6 51,8 ± 12,4 0,7

ОТ (см) 104,5±9,8 103,1 ±9,5 108,2 ± 16,2 0,1

ИМТ (кг/м2) 31,8±4,4 29,0 ± 4,7 33,1 ±6,9 0,4

индекс НОМА 2,8±1,1 3,4 ± 2,8 4,6 ±3,1 0,4

С-пептид (нг/мл) 2,4±1,1 2,4 ±1,7 3,7 ±1,4 0,1

ЛВП (ммоль/л) 1,1±0,4 1,0 ±0,3 1,1 ±0,2 0,8

ТГ (ммоль/л) 1,9±0,5 2,5 ± 0,9 2,8 ± 1,2 0,9

САД (мм. рт. ст.) 135,0±20,4 136,8 ±9,8 138,8 ± 10,5 0,8

ДАД (мм. рт. ст.) 85,0±10,7 87,5 ± 6,9 92,1 ± 9,4 0,6

С-РБ (мг/л) 6,4±9,7(п=10) 3,7±2,8(п=12) 4,6±4,9(п=10) 0,9

ПАИ-1 (нг/мл) (п=10) 131,9±60,5 165,7 ±84,5 183,6 ±85,5 0,7

адипонектин (нг/мл) 14,0±12,4 п=10 12,4±6,8 п=12 9,3±5,2 (п=10) 0,9

протеинурия (г/сут.) 0,5±0,7 0,7±0,8 0,6±0,5 0,7

СКФк-г (мл/мин) 76,4±33,1 69,5±25,4 77,7±33,4 0,7

рСКФ(мл/мин/1,73м2) 6б,9±26,6 66,3±17,5 64,8±23,8 0,9

Таблица 7. Структура медикаментозной в трех группах больных

Группа препарата Группа 1 ст. терапия Группа 2 сулодексид Группа 3 метформин + сулодексид Р

ИАПФ 50% (п=6) 58% (п=7) 42% (п=5) 0,7

БРА 25% (п=3) 8% (п=1) 17% (п=2) 0,5

статины 42% (п=5) 34% (п=4) 25% (п=3) 0,7

Всем больным были даны .рекомендации относительно диеты и расширения режима физической активности. Сулодексид назначался в дозе 600 липопротеинлипазных единиц (ЛЕ) в виде внутримышечных инъекций, в количестве 10 инъекций, с последующим переходом на прием препарата в виде капсул в дозе 500 ЛЕ в сутки (что соответствует 50 мг в сутки). Метформин в комбинации с Сулодексидом (по указанной выше схеме) назначался в дозе 850 мг в сутки с последующим увеличением суточной дозы в течение двух недель до 1700 мг. Все больные обследовались в начале исследования, на 3 и 6 месяце терапии.

Статистическая обработка результатов

Статистическая обработка данных была проведена с использованием пакета прикладных программ «8ТАТ18Т1СА 7.0». Применялись непараметрические статистические методы. Для выявления связи между различными показателями были использованы корреляционный анализ, дисперсионный анализ, методы множественной линейной регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

1. Скорость снижения СКФ в группах больных с наличием (ИР+) и отсутствием инсулинорезистентности (ИР-)

Выполнение ряда условий, направленных на достижение сопоставимости групп с наличием и отсутствием ИР (таблица 2,3,8), а также принятие допущения о возможности рассматривать возрастные группы как последовательные стадии ХБП, ассоциированной с хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек и МС, позволило выявить следующие закономерности:

1.1. При разделении больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек на группы в зависимости от наличия или отсутствия ИР (ИР+) и (ИР-) множественный дисперсионный и множественный регрессионный анализ позволил установить, что наличие ИР, определяемой индексом НОМА,

ассоциировано с более быстрым прогрессированием (¿><0,02) (рисунок 1).

Результаты многофакторного анализа подтвердили данные о наличии связи ИР с

темпами потери СКФ (ИР ¿>=0,02; возраст р=0,01; протеинурия р=0,08).

Таблица 8. Клиническая характеристика больных с наличием и отсутствием инсулинорезистентности (ИР)

Показатель группа ИР + группа ИР - Р

Больные (п) 48 33 0,2

Средний возраст (годы) 47,3 ± 14,7 45,8 ± 12,4 0,5

Длительность ХБП (годы) 14,9 ± 8,6 13,6 ±7,8 0,6

Длительность АГ (годы) 13,1 ±7,9 12,3 ±9,4 0,4

Средняя скорость снижения СКФ (мл/мин/1,73м2) в год 4,1 ±2,4 3,3 ± 1,9 0,07

Рисунок 1. Скорость снижения СКФ в группах больных в зависимости от наличия инсулинорезистентности (ИР)

1.2 У больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек и наличием ИР ранняя стадия почечной болезни характеризуется наличием стадии гиперфильтрации (рСКФ 124,4±40,3 мл/мин/1,73м2, СКФ

154,2±62,5 мл/мин;) с последующим более быстрым достижением уровня

СКФ<60 мл/мин (в отличие от группы без ИР) (таблица 9, рисунок 2).

Таблица 9. Группы больных в зависимости от возраста и наличия инсулинорезистентности (ИР)

группа ИР + (п=48) группа ИР - (п=33)

возраст (годы) больные (П) СКФк-г мл/мин рСКФ мл/мин/1,73 М2 больные (П) СКФк-г мл/мин Р рСКФ мл/мин/ 1,73м2 Р

<30 8 154,2± 62,5 124,4 ±40,3 5 105,8 ± 24,5 0,1 87,8 ±21,8 0,05

30-50 15 59,2 ± 32,5 57,0 ±41,8 13 77.2 ± 34.3 0,1 69,2 ± 27,9 0,06

50-70 25 72,1 ± 40,0 64,2 ±35,8 15 59,2 ± 19,9 0,6 59,0 ± 22,2 0,5

*/><(),00

ИР+

Е5 ир-

<30 30-50 >50 возраст (годы)

Рисунок 2. Изменение СКФ в зависимости инсулинорезистентности (ИР) в разных возрастных группах

наличия

1.3 Анализ характера связи ИР, определяемой индексом НОМА и уровнем С-пептида, у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек на начальных стадиях ХБП (СКФ>60 мл/мин/1,73м2) и со сниженном

фильтрационной функцией почек (СКФ<60 мл/мин/1,73м2) (таблица 4,5) показал, что ИР на разных стадиях развития ХБП разным образом связана с СКФ: на начальных стадиях степень ИР прямо коррелирует с уровнем СКФ (г=0,3 р=0,04 для индекса НОМА; г=0,3 р=0,02 для С-пептида) (рисунок 3,4). В то время как при снижении СКФ<60 мл/мин/1,73м2 связь приобретает обратный характер (г= -0,3 р-0,04 для индекса НОМА; г= -0,6 />=0,01 для С-пептида) (рисунок 5,6).

Рисунок 3. Корреляция СКФ с индексом НОМА (СКФ>60 мл/мин/1,73м2) (г=0,3 р=0,04)

70

60

?

ГО 50

Г-

г 40

г

30

© 20

а

о

10

Рисунок 4. Корреляция СКФ с С-пептидом (СКФ>60 мл/мин/1,73м2) (г=0,3 />=0,02)

70

60

£ 50

I-

? 40

5

г

Т? 30

г

I 20

и

10

индекс НОМА

С-пептид (нг/мл)

Рисунок 5. Корреляция СКФ с индексом НОМА (СКФ<60 мл/мин/1,73м2) (г= -0,3 р=0,04)

Рисунок 6. Корреляция СКФ с С-пептидом (СКФ<60 мл/мин/1,73м2) (г= -0,6/7=0,01)

Наличие прямой связи СКФ с ИР на начальных стадиях ХБП, по-видимому, отражает развитие клинического этапа гиперфильтрации, обусловленного влиянием МС. Обратная корреляция СКФ с маркерами ИР при снижении уровня СКФ<60 мл/мин говорит об усилении признаков ИР с формированием «вторичного» синдрома ИР по мере снижения фильтрационной функции почек.

2. Связь инсулинорезистентности (ИР) с системными механизмами сосудистого и почечного поражения воспалительного и метаболического характера (ОТ, ИМТ, АГ, повышенный уровень С-РБ, ПАИ-1 и дефицит адипонектина)

2.1. Изучение связи маркеров системного воспаления (С-РБ и ПАИ-1) с ИР продемонстрировало наличие достоверной положительной корреляции между исследуемыми показателями: прямая корреляция С-РБ с индексом НОМА (г=0,3 р=0,01) и С-пептидом (г=0,3 р=0,01); ПАИ-1 с индексом НОМА (г=0,3 р=0,02) и С-пептидом (г=0,3 р=0,04). При сравнении групп (ИР+) и (ИР-) выявлена достоверная связь маркеров системного воспаления с наличием ИР: С-РБ в группе (ИР+)=5,3±6,1; в группе (ИР-)=2,9±3,7; р=0,01 (рисунок 7); содержание ПАИ-1 в плазме в группе (ИР+)=156,3±74,8; в то время как в группе (ИР-) среднее содержание ПАИ-1=118,3±73,9; р=0,04 (рисунок 8).

ИР+ ИР-

группа (ИР+/ИР-)

ИР+ ИР-

группа (ИР+/ИР-)

Е Среднее значение ■ 25%-75% X Диапазон значений

Рисунок 7. Зависимость уровня С-РБ Рисунок 8. Зависимость концентрации от наличия ИР ПАИ-1 от наличия ИР

2.2. Содержание адипонектина, отражающее изменение гормональной активности жировой ткани, было определено у 65 больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек. По данным корреляционного анализа, содержание адипонектина обратно пропорционально уровню СКФ мл/мин/1,73м2 (г=-0,4 /7=0,01). Рассмотрение групп больных, выделенных в зависимости от степени нарушения фильтрационной функции почек (СКФ>60 мл/мин/1,73м2 и СКФ<60 мл/мин/1,73м2) (таблица 4,5), выявило достоверное различие по уровню адипонектина между группами (концентрация адипонектина в группе СКФ>60 мл/мин 12,7±9,0 и 15,6±9,4 в группе со сниженной фильтрационной функцией; />=0,03) (рисунок 9).

Увеличение уровня адипонектина, в норме обладающего противовоспалительным, ангиопротективным, а также нефропротекивным эффектами, (в сочетании с усилением признаков ИР) свидетельствует о формировании относительного дефицита адипонектина по мере снижения СКФ у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек.

Ч 50 2

X 40

О 20

ч <

_ О Среднее значение

>60 мл/мин/1,73м2 <60 мл/мин/1,73м2 □ 25%-75%

X Диапазон значений

группа СКФ

Рисунок 9. Зависимость концентрации адипонектина на начальных стадиях ХБП (СКФ>60 мл/мин) и при снижении СКФ (СКФ<60 мл/мин)

Результаты корреляционного анализа продемонстрировали тесную взаимосвязь между ИР и ХБП (СКФ), осуществляемую через системные механизмы метаболического и воспалительного характера (Рисунок 10).

Рисунок 10. Связь ИР и СКФ с факторами сосудистого и почечного поражения воспалительного и метаболического характера

3. Влияние фармакологической коррекции инсулинорезистентности (ИР) (метформином и сулодексидом) на уровень маркеров воспаления и показатели функции почек

К концу 6 месяцев лечения в группе комбинированной терапии (комбинация метформина с сулодексидом в сочетании с нефропротективной терапией) получены положительные результаты относительно: ОТ (Д= -4,2%, р=0,03), ИМТ (Д= -2,8%, р=0,01); концентрации адипонектина (Д= 30,6%, р=0,03), ПАИ-1 (Д= -82,3%, р=0,04). При этом выявлено достоверное, 50%-снижение ИР, определяемой по индексу НОМА (Д= -53,3%, р=0,02). В группе, получавшей терапию сулодексидом в течение 6 месяцев, аналогичная динамика была не достоверной.

Снижение ИР сочеталось с тенденцией к нормализации основных показателей почечного процесса (увеличение уровня СКФ и рСКФ, снижение суточной протеинурии) в группе комбинированной терапии (метформин и сулодексид): СКФ (Д= 11,0%, р=0,07), рСКФ (Д= 9,7%, />=0,07), суточная

протеинурия (Д— -16,0%, ¿>=0,07). В группе терапии сулодексидом определена недостоверная положительная динамика в отношении оцениваемых показателей функции почек. В группе стандартной нефропротективной терапии обращает на себя внимание недостоверное увеличение уровня маркеров ИР с параллельным недостоверным снижением фильтрационной функции и нарастанием протеинурии (таблица 10, рисунок 11,12).

Таблица 10. Динамика показателей через 6 месяцев лечения в группах стандартной терапии, сулодексида и комбинации препаратов (метформин и сулодексид) в сочетании со стандартной терапией

Показатель Группа 1 ст. терапия Группа 2 сулодексид А% Группа 3 метформин + сулодексид Л%

Больные (п) 12 12 и

ОТ, см 102,9±10,1 -0,9 101,6±8,6* -1,5 103,8±153** -4,2

ИМТ, кг/м2 30,5±4,9 -2,0 28,6±4,2 -1,4 32,2±7,1** -2,8

Индекс НОМА 3,1±1,7 12,9 2,5±0,9 -32,0 3,0±1,6** -53,3

с-пептид, нг/мл 2,9±0,9 17,2 2,5± 1,1 -4,0 3,2±1,0* -15,6

ЛВП, ммоль/л 1,2±0,3* 11,8 1,3±0,4** 23,1 1,2±0,2 12,5

ТГ, ммоль/л 1,8±0,6 -11,1 2,2±0,9 -13,6 2,2± 1,2 -27,3

САД мм. рт.ст. 134,2±12,4 -0,9 134,2±9,9* -1,9 132,7±7,2* -4,4

ДАД мм. рт.ст. 82,9±4,5 -4,9 80,0±5,2 -9,4 86,8±5,6 -6,0

С - РБ, мг/л 6,3 ±10,4 -2,1 2,5±2,0 -48,0 3,6±2,4 -27,8

Адипонектин, 11,5±5,9 -21,6 14,0±7,6 11,4 13,4±6,4** 30,6

нг/мл

ПАИ-1, нг/мл 98,4±37,5 -34,0 113,6±82,8 -46,0 100,7±49,8** -82,3

Протеинурия, 0,5± 0,7 12,0 0,5±0,7 -37,3 0,5±0,6* -16,0

г/сут.

СКФк-г мл/мин 71,2±28,4 -7,3 76,8±24,9 9,5 87,3±37,6* 11,0

рСКФ, 64,9±23,4 -6,2 70,1±19,5 5,4 71,8±25,0* 9,7

мл/мин/1,73м2

* - 0,05<р<0,07 (тенденция к различию); **- р < 0,05.

0%

р = 0,02

-0,9% -4,2%

р = 0,01

-2,0% -2,8%

...................

-20°. - '^»Л—...............................................1.4%

-40%

-60%

-21,6% 1

р = 0,03

30,6%

I

¡11,4%

• Стандартная терапия □ Сулодексид

■ Комбинированная терапия (метформин +сулодексид)

р = 0,04

-34,0% -82,0%

-46,0% I

А ОТ

АИМТ

А аднпонектин А ПАИ-1

Рисунок 11. Изменение (А) метаболических факторов риска ХБП через 6 месяцев лечения в группах стандартной терапии, сулодексида и комбинации препаратов (метформин и сулодексид) в сочетании со стандартной терапией

20%

12,9%

р = 0,02

-53,3%

-20%

-32,0%

Индекс НОМА

12,0%

р = 0,07

-16,0%

I

-37,3%

протеииурия

/7 = 0,07

9,7%

-6,2% | 11

Ш1||1111 5,4%

■ Стандартная терапия □ Сулодексид

■ Комбинированная терапия (метформин +сулодексид)

рСКФ

-60%

Рисунок 12. Изменение (А) показателей почечного процесса и ИР (индекс НОМА) через 6 месяцев лечения в группах стандартной терапии, сулодексида и комбинации препаратов (метформин и сулодексид) в сочетании со стандартной терапией

Выводы:

1) При анализе данных 81 больного хроническими медленно прогрессирующими заболеваниями почек (больные ХГН составили 91% (п=74), 9% - больные хТИН (п=7)), в группе больных моложе 30 лет с наличием ИР выявлено развитие гиперфильтрации на начальных стадиях ХБП (СКФ 124,4±40,3 мл/мин/1,73м2), что не наблюдается у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек без ИР (СКФ 87,8±2,8 мл/мин/1,73 м2, />=0,05). Развитие гиперфильтрации связано с последующим более быстрым достижением уровня СКФ<60 мл/мин.

2) Наличие инсулинорезистентности (ИР) у больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек, наряду с возрастом, является самостоятельным фактором риска снижения СКФ и более раннего развития хронической почечной недостаточности (многофакторный анализ: р=0,02 - индекс НОМА, />=0,01 - возраст, р> 0,08 - протеинурия).

3) Связь ИР (индекс НОМА, содержание С-пептида) и СКФ на протяжении развития нефропатии имела «и»- образную форму: положительная корреляция на ранних этапах ХБП (СКФ>60 мл/мин/1,73м2: г=0,3 />=0,02) и отрицательная корреляция при снижении фильтрационной функции (СКФ<60 мл/мин/1,73м2; г=0,3 />=0,04). Нарастание признаков ИР по мере развития хронической почечной недостаточности свидетельствует о развитии «вторичного» синдрома инсулинорезистентности.

4) Маркеры ИР прямо коррелируют с уровнем системного воспаления (С-РБ: г=0,3 />=0,01; ПАИ-1: г=0,3 р=0,03); показатель СКФ обратно коррелирует с уровнем адипонектина (г=-0,4 />=0,01), что указывает на патогенетическое значение воспалительных и метаболических факторов, ассоциированных с синдромом инсулинорезистентности, в механизмах прогрессирования нефропатии.

5) Лечение больных метформином и еулодекеидом в сочетании со стандартной нефропротективной терапией в течение 6 месяцев приводило к коррекции ИР (снижение индекса НОМА на 53,3% р=0,02) и положительным изменениям в течении нефропатии: тенденции к снижению протеинурии (-16% /;=0,07) и повышению СКФ (11,0%, р= 0,07), рСКФ (9,7%, р=0,07) с нормализацией воспалительных и метаболических показателей (ОТ -1,5% р=0,02; ИМТ -2,0 % р=0,01; ПАИ-1 -82% р=0,04; уровень адипонектина 30,6%р=0,03).

Практические рекомендации:

1. Больным хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек, как при наличии МС, так и без МС, может быть рекомендовано определение индекса НОМА и сывороточного содержания С-пептида для выявления инсулинорезистентности (ИР) и определения групп высокого риска прогрессирования ХБП.

2. У больных хроническими иммуновоспалительными заболеваниями почек и признаками МС необходимо рассматривать гиперфильтрацию как один из факторов прогрессирования нефропатии, связанный с наличием ИР и подлежащий коррекции.

3. В случае подтверждения наличия ИР в программу лечения необходимо вводить препараты, способствующие улучшению чувствительности тканей к инсулину.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Е.И. Леванковская, М.Ю. Швецов, А.В. Зилов, Е.М. Шилов. Инсулинорезистентность как ранний предиктор неблагоприятного течения хронической болезни почек недиабетической этиологии.// Нефрология и диализ 2010; 12(2):74-81.

2. Е.И. Леванковская, М.Ю. Швецов, А.В. Зилов, Е.М. Шилов. Синдром инсулинорезистености у пациентов с хронической болезнью почек.// Сборник тезисов VII съезда Научного общества нефрологов России. М. 2010, с. 61-62.

3. Е.И. Леванковская, М.С. Новикова, М.Ю. Швецов, A.B. Зилов, Л.А. Цинева, Е.М. Шилов. Инсулинорезистентность — новый фактор прогрессирования нефропатии у больных хронической болезнью почек и метаболическим синдромом.// Современная медицинская наука 2011;2:93-105.

4. Е.М.Шилов, Е.И. Леванковская, М.С.Новикова. Новые подходы к терапии у пациентов с ХБП и метаболическим синдромом.// Клиническая нефрология 2012;2:72-76.

5. Е.И. Леванковская, М.С. Новикова, М.Ю. Швецов, A.B. Зилов, Л.А. Цинева, Е.М.Шилов. Нефропротективное влияние коррекции инсулинорезистентности у больных с хронической болезнью почек.// Эффективная фармакотерапия. Урология и нефрология. 2012; ноябрь; 52-56.

Список сокращений

АГ — артериальная гипертензия АД — артериальное давление

БРА - препараты из группы блокаторов рецепторов к ангиотензину II ДАД - диастолическое артериальное давление ИР - инсулинорезистентность

ИАПФ -ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИМТ - индекс массы тела

ЛВП - липопротеиды высокой плотности

MC — метаболический синдром

ОТ — окружность талии

ПУ - протеинурия

САД - систолическое артериальное давление СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СКФк-г - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта

рСКФ - скорость клубочковой фильтрации, рассчитанная на стандартную

поверхность тела

С-РБ - С-реактивный белок

ТГ — триглицериды

ХБП - хроническая болезнь почек

ХГН - хронический гломерулонефрит

хТИН - хронический тубулоин терстициальный нефрит

ПАИ-1 - ингибитор активатора плазминогена 1 типа

Подписано в печать: 24.03.2013 Объем: 1,0.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 53 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, пр-т Вернадского,39 (495) 363-78-90; www.reglet.ru