Автореферат и диссертация по медицине (14.00.13) на тему:Эволюция эпилепсии и трансформация эпилептических приступов

На правах рукописи

ВОРОНКОВА КИРА ВЛАДИМИРОВНА

ЭВО ЛЮЦИЯ ЭПИЛЕПСИИ И ТРАНСФОРМАЦИЯ ЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРИСТУПОВ

14.00 13 - нервные болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук

00316345Э

Москва - 2007 г.

003163459

Работа выполнена: на кафедре неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета с курсом ФУВ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор А СЛетрухин Официальные оппоненты:

Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Карлов В А Доктор медицинских наук, профессор Гехт А Б. Доктор медицинских наук, профессор Маслова О И

Ведущая организация:

Московская медицинская академия им И.М Сеченова

Зашита состоится 4 февраля 2008г в 14 00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.072 01 в ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу 117997, Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу 117997, Москва, ул Островитянова, д 1

Автореферат разослан "_"_2007 г.

Учёный секретарь Диссертационного Совета, Доктор медицинских наук, профессор

ДжанашияПХ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ:

Актуальность исследования; Эпилепсия является хроническим заболеванием головного мозга и дебютирует, в основном, в детстве, но диагностируется во всех возрастных группах (в ОМаЬага, 1981,1 Аюагск, 1992) Прогредиентное течение болезни сопровождается изменением клинической картины эпилепсии, что создает большие диагностические проблемы и осложняет выбор методов лечения (А С Петрухин, 2000)

Течение эпилепсии у детей и взрослых имеют свои отличия. У детей различные судорожные состояния встречаются чаще, чем у взрослых. Особенностью детского возраста является непрерывный процесс развития структур и функций всего организма, в том числе и центральной нервной системы, обеспечивающей адаптацию ребёнка к условиям внешней среды На эволюцию эпилепсии и трансформацию приступов у детей оказывают влияние, в большинстве случаев, процессы «созревания» нервной системы, перинатальные повреждения головного мозга, генетические факторы и гормональные изменения (у подростков) (Л О Бадалян с соавт, 1980, В А Карлов, 1992) В процессе болезни прогрессируют и нарушения высших психических функций Детерминация и выраженность процессов дизонтогенеза психических функций ребенка зависят от возрастного периода к моменту возникновения патологических воздействий В свою очередь, пластичность психических процессов у детей обусловливает возможность компенсации нарушений при направленной коррекции

У взрослых и, особенно, пожилых людей остаётся высоким риск развития эпилепсии На эволюцию эпилепсии и трансформацию приступов у этой возрастной категории оказывают влияние постнатальные повреждения головного мозга, инволютивные процессы У взрослых изменение клинической картины заболевания не такое стремительное, как у детей Длительный анамнез заболевания, диффузное или грубое локальное поражение структуры головного мозга и другие факторы могут приводить как к интеллектуально-мнестическим нарушениям вплоть до деменции, так и к выраженным психическим расстройствам, которые являются более ригидными к терапии и психологической коррекции.

Таким образом, изучение эволюции эпилептических синдромов и трансформации приступов является актуальной проблемой эпилептологии Эти процесса могут определять прогноз заболевания, приводить к пересмотру

антиэпилептической терапии и определять методику коррекции нарушений высших психических функций.

Одной из основных задач при лечении эпилепсии является также социальная адаптация пациентов это - обеспечение возможности получения образования для детей и подростков, трудоустройство взрослых больных, особенно в случаях непрерывного течения и эволюции болезни В связи с этим необходимо изучение возрастных особенностей эпилепсии, причин и направлений её трансформации с целью адекватной комплексной медико-психологической помощи пациентам на всех этапах болезни

Дель работы;

Оптимизировать прогнозирование развития эпилепсии на основе динамического изучения развития отдельных форм заболевания и влияния антиэпилептических препаратов в различных возрастных группах для совершенствования стандартов терапии эпилепсии

Задачи исследования;

1 Изучить динамическое развитие клинической картины эпилепсии у детей и взрослых

2 Провести анализ развития эпилепсии в различных возрастных группах и выявить факторы, влияющие на изменчивость приступов и эволюцию эпилепсии у детей и взрослых.

3 Определить роль антиэпилептической терапии в процессе изменчивости приступов и эволюции эпилепсии у детей и взрослых

4 Провести оценку состояния высшей психической сферы у больных с эпилепсией с помощью нейропсихологического обследования и показать изменения на фоне проводимой антиэпилептической терапии.

5 Показать эффективность антиэпилептаческих препаратов, а также исследовать характер побочных эффектов антиэпилептической терапии в зависимости от возраста больных с эпилепсией.

Научная новизна.

Впервые показана возрастная эволюция эпилепсии, изучены основные направления эволюционного процесса у детей, взрослых и пожилых пациентов. Изучена трансформация симптоматических и идиопатических эпилепсий в детском возрасте и у взрослых Для всех возрастных групп

характерна трансформация клинической картины эпилепсии, обусловленная ятрогенно - на фоне проводимой антиэпилептической терапии

Показано, что у детей раннего возраста отмечается эволюция злокачественных возрастзависимых энцефалопатии, что является отражением «созревания» головного мозга, в детском и подростковом возрасте трансформация приступов происходит внутри ядерной группы генерализованных идиопашческих эпилепсий и когнитивных эпилептиформных дезинтеграций Фокальные симптоматические эпилепсии трансформируются с рождения под влиянием процессов «созревания» нервной системы и патогенеза заболевания мозга, а у взрослых и пожилых пациентов трансформация эпилепсии является следствием негативного фармакологического влияния (токсичность и/или политерапия) или инволютивных процессов

Во всех возрастных группах могут наблюдаться нарушения высших психических функций с течением основного заболевания. Предложено внести диагноз фокальной симптоматической эпилепсии как критерия исключения лёгких когнитивных расстройств

Выявлено, что трудности в достижении ремиссии с эффектом «ускользания» от проводимой антиэпилептической терапии часто ассоциированы с эволюционированием эпилепсии

Впервые исследована возрастная эффективность антиэпилептических препаратов: показана более низкая эффективность и плохая переносимость «старых» антиэпилептических препаратов (фенобарбитал), высокая эффективность сукцанимидов в отношении абсансов, высокая эффективность базовых (карбамазепины, вальпроаты) и новых антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат), причём эффективность топирамата увеличивается с возрастом по критерию «ремиссия», эффективность клоназепама «угасает» с возрастом, а эффективность вальпроата, наоборот, нарастает.

Так же впервые проведён анализ побочных эффектов антиэпилептической терапии в зависимости от возраста пациента Практическая значимость!

Предложены критерии прогнозирования течения эпилепсии с целью проведения адекватной антиэпилептической терапии и её своевременной коррекции Показаны возможные направления развития эпилептического процесса во всех возрастных категориях и факторы, определяющие трансформацию эпилепсии

Для практической деятельности врачей следует учитывать возрастную эффективность антиэпилептических препаратов (существует достоверная разница в эффективности бензодиазепина, вальпроатов и топирамата у взрослых и детей) и характер побочных эффектов антиэпилептической терапии в различных возрастных группах Показана возможность аггравации приступов антиэпилептической терапией, а так же исследована её роль в становлении или нарушении высших психических функций

Внедрение в практику:

Полученные данные исследования изложены в руководстве для практических врачей «Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия», распространённом на территории РФ, учтены при разработке нормативных документов «Протокол ведения больных Эпилепсия» для применения в системе здравоохранения Российской Федерации Результаты работы внедрены в практику отделений психоневрологии Российской детской клинической больницы МЗ РФ и психоневрологического отделения Научно-практического центра медицинской помощи детям с пороками развития челюстно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы, входят в программу постдшшомного обучения на кафедре нервных болезней с курсом ФУВ педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Апробация работы:

Официальная апробация работы состоялась на научной конференции кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава 27 06.2007 г

Основные положения и результаты диссертации доложены и представлены в материалах на Всероссийской научно-практической конференции «Современные тенденции развития педиатрии и подготовки врачей-педиатров» (Москва, 2000); IX Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002); Научно-практической конференции «Неотложные состояния в неврологии- судорожные синдромы» (ГВКГ им НН Бурденко, Москва, 2002), 14 Международном симпозиуме по эпилепсии (Бетель, 2003), Научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской неврологии» (Москва, 2003); Научно-практической конференции «Актуальные проблемы современной неврологии, психиатрии и нейрохирургии» (С-Петербург, 2003), Научно-практической конференции по эпилепсии (Казань, 2004), Международной

конференции «Эпилепсия - медикосоциальные аспекта, диагностика и лечение» (Москва, 2004), Международной конференции «Эпилепсия - медикосоциальные аспекты, диагностика и лечение» (Москва, 2005), IV Московской научно-практической конференции неврологов (Москва, 2005), XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005), Научно-практической конференции по эпилепсии (С.-Петербург, 2005); I Российском Конгрессе по детской эпилептологии в рамках Конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» к 75-летию педиатрического факультета РГМУ (Москва, 2005), Международном симпозиуме «Актуальные проблемы черепно-лицевой хирургии и нейропатологии» (Москва, 2005); XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), II Московской областной научно-практической конференции МЗ МО «Актуальные вопросы детской эпилептологии» (Москва, 2006); IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), Совместной научно-практической конференции по эпилепсии (Фохтеройд-Новосибирск-Иркуск, 2006); 1 научно-практической конференции «Клиническая эпилептология» (Белек, Турция, 2007), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), П1 Московской областной научно-практической конференции МЗ МО «Актуальные вопросы детской эпилептологии» (Москва, 2007), 15 международном конгрессе «Психоневрология в современном мире» (С-Петербург, 2007), Всероссийской научно-практической конференции «Проблемы диагностики, терапии и инструментальных исследований в детской психиатрии» (Волгоград, 2007)

Публикации: По теме диссертации опубликовано 24 статьи (из них 14 - в центральных печатных изданиях), 22 тезиса, 1 монография

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 297 страницах Состоит из введения, обзора литературы, описания общей характеристики больных и методов исследования, 4-х глав, содержащих данные собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы го 340 работ, включающего 52 источника отечественных и 288 иностранных авторов, приложения. Работа иллюстрирована 67 таблицами, 38 диаграммами, схемами, электроэнцефалограммами, данными нейровизуализационных исследований

Диссертация выполнена на клинической базе кафедры неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (заведующий кафедрой - профессор Петрухин А С.), на базе Научно-

практического центра медицинской помощи детям с пороками развития челюстно-лицевой области и врожденными заболеваниями нервной системы (директор - академик РАЕН Притыко А Г., руководитель отдела неврологии -Айвазян СО, заведующая отделением - Яворская ММ), на базе отделения психоневрологии детей старшего возраста (главный врач - профессор Ваганов Н Н., заведующий отделением - Пилия С В ) и отделения психоневрологии и эпилепсии детей младшего возраста (заведующая отделением Ильина ЕС) Российской детской клинической больницы МЗ РФ, на базе ГКБ №63 (главный врач - Калинин В А)

Содержание работы:

Общая характеристика больных, методы исследовании.

Общая характеристика больных:

За период с 2000 по 2007 г г на кафедре неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета с курсом ФУВ ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Росздрава было обследовано 867 больных с различными формами эпилепсии, из них 125 детей с дебютом заболевания в возрасте от рождения до 3-х лет (76 мальчиков, 49 девочек), 160 пациентов в возрасте от 3-х до 18 лет (94 мальчика, 66 девочек), 78 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет (30 мужчин, 48 женщин), 504 пациента в возрасте от 3-х до 60 лет с различными формами эпилепсии для оценки возрастной эффективности и переносимости антиэпилептических препаратов

Диагноз эпилепсии базировался на определении заболевания Международной Противоэпилептической Лиги (1ЬАЕ) Все случаи эпилепсии были классифицированы по типу приступов (классификация Киото, 1981) и по форме заболевания (Международная классификация Нью-Дели,1989).

Методы исследования:

В работе применялся комплекс клинико-генеалогических, электрофизиологических, нейрорадиологических и нейропсихологических методов исследования в соответствии с поставленными задачами

1 Генеалогический метод включал анализ родословных семей больных эпилепсией на основе опроса родителей и изучения медицинской документации

2 Клинические методы включали анализ акушерского анамнеза, состояния детей в период новорожденности и в последующие периоды жизни, изучение динамики психомоторного и речевого развития, изучение анамнеза заболевания (установление точного времени возникновения и детальное описание

характера первого приступа, частоты и характера последующих приступов, в случае изменения метальных проявлений фиксировался возраст начала трансформации), исследование соматического и неврологического статусов пациентов

3 Методы лабораторно-функциональной диагностики включали общие и биохимические анализы мочи и крови и ультразвуковое исследование органов брюшной полости, элекгроэнцефалографическое обследование (ЭЭГ), видео-ЭЭГ-мониторинг, нейрорадиологическое обследование головного мозга- компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ).

4 Нейропсихологические метода включали стандартную схему анализа двигательных, гностических, речевых, мнестических и интеллектуальных процессов Результаты выполнения всех предложенных проб подвергались качественному анализу Проводился анализ личностных особенностей больных Для детей дошкольного и младшего школьного возрастов в схему обследования включалась оценка игровой деятельности, исследовались умение и навыки рисования, восприятие, память, внимание, речь, интеллект, двигательные навыки, самостоятельные формы деятельности, предметные действия (по экспресс-методике Цветковой JI.C, 1998). У детей пубертатного возраста и взрослых проводилось более подробное нейропсихологическое обследование

Статистический анализ данных выполнен с применением пакета Statistica 5 0 Для определения статистической достоверности результатов высчитывало«, значение и р Достоверным считались различия при уровне значимости р<0,05

Результаты исследований и их обсуждение.

Особое внимание было уделено трансформации ранних злокачественных эпилептических энцефалопатий, идиопатических генерализованных эпилепсий, а так же фокальных симптоматических эпилепсий Наблюдались так же пациенты с идиопатическими фокальными эпилепсиями и детскими энцефалопатиями с паттерном доброкачественных эпилептиформных нарушений детства на электроэнцефалограмме, но, в связи с немногочисленной представленностью этих пациентов, эволюция указанных форм эпилепсии прослежена не была. У отдельной группы больных изучалось влияние антиэпилептической терапии на клиническую картину эпилепсии по критериям эффективность/неэффективность лечения на основании анализа изменения частоты приступов Также у этих больных изучались побочные эффекты антиэпилепитческой терапии в зависимости от возраста пациентов

Возрастная эволюция младенческих н ранних детских форм эпилепсии.

Было обследовано 125 детей (76 мальчиков и 49 девочек) с дебютом заболевания в младенческом и раннем детском возрастах У детей этой группы были диагностированы формы злокачественных резистентных эпилептических синдромов, называемых «эпилептическими энцефалопатиями раннего детского возраста»: у 5 больных - ранняя миоклоническая энцефалопатия (РМЭ); у 4 больных - ранняя младенческая эпилептическая энцефалопатия с «супрессивно-взрывным» типом ЭЭГ - синдром Отахара (СО), у 19 больных - синдром Веста (СВ), из которых симптоматическая форма диагностировалась у 14 пациентов (74%), гфиптогенная - у 5 (26%) больных, у 21 больного - синдром Леннокса-Гасто (СЛГ); у 1 больной - тяжёлая миоклоническая эпилепсия раннего детского возраста (МЭ) - синдром Драве; у 1 больной - миоклонически-астатическая эпилепсия (МАЭ) - синдром Доозе; у 74 пациентов - фокальные формы эпилепсии (ФЭ), из которых у 69 пациентов (93%) этиология эпилепсии была симптоматической, у 5 пациентов (6%) - криптогенной и у 1 диагностировалась доброкачественная затылочная эпилепсия (вариант РапаукЯороик«) В описываемой группе пациентов преобладали мальчики, р>0,05.

У большинства больных отмечалась задержка психомоторного развития, грубые нарушения в неврологическом статусе. При нейропсихологическом обследовании у детей с умеренной, выраженной и глубокой умственной отсталостью, по-сравнению с детьми с легкой степенью умственной отсталости, чаще диагностировались симптоматические формы эпилепсии, следствием чего явилось более тяжёлое течение болезни и выраженные нарушения высших психических функций. У некоторых пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями могли отмечаться также парциальные нарушения интеллекта.

Возраст дебюта варьировал в зависимости от формы эпилепсии Более ранний дебют был характерен для больных с ранней миоклонической энцефалопатией - в период до 5 недель жизни (средний возраст дебюта составил 2,4±1,2 недель), что было обусловлено перинатальной папоксически-ишемической энцефалопатией и для больных с синдромом Отахара, у которых заболевание дебютировало в 100% случаев до двухмесячного возраста, что было обусловлено грубыми структурными поражениями вещества головного мозга пре-и перинатального генеза. Возраст дебюта эпилепсии у больных с синдромом

Веста варьировал от 1 до 16 месяцев жизни Средний возраст дебюта заболевания у больных синдромом Веста, обусловленном пренатальной патологией составил 3,2±1,6 месяцев, а перинатальными факторами - 5,6±1,2 месяцев. Возраст дебюта у больных с синдромом Леннокса-Гасто варьировал от И до 36 месяцев У 1 пациента (5%) заболевание имело криптогенную этиологию, а у остальных 95% больных - симптоматическую Дебют синдрома Доозе отмечен в 1 год и 2 месяца, а синдрома Драве - в 6 месяцев. Фокальные симптоматические формы эпилепсии дебютировали в возрастном интервале до 3-х лет.

Динамика изменений клинической картины эпилепсии была следующей У большинства больных с ранней миоклоничеекой энцефалопатией к основному типу приступов - миоклониям присоединились фокальные приступы, что ассоциировалось с заменой электроэнцефалографического паттерна «вспышка-угнетение» после 1 года жизни на атипичную гипсаритмию Исходом заболевания явилось персистирование описанных приступов, резистентных к терапии, а также смерть 1 пациента в 3-х-летнем возрасте

У больных с синдромом Отахара приступы дебюта представляли собой фокальные малые моторные приступы, асимметричные тонические спазмы, гемиконвульсивные и генерализованные тонико-клонические С возрастом отмечается персистирование серийных тонических спазмов, а на ЭЭГ -постепенный регресс «супрессивно-взрывного» паттерна с трансформацией в модифицированную гипсаритмию к 9 месяцам у 3 больных (75%) (эволюция синдрома Отахара в синдром Веста), а у 1 пациента (25%) - в мультирегиональные изменения (трансформация синдрома Отахара в мультифокальную эпилепсию).

У 9 больных из 19 с синдромом Веста заболевание дебютировало с фокальных приступов с последующим появлением инфантильных спазмов У 10 больных (53%) синдром Веста манифестировал с инфантильных спазмов.

Таблица 1. Типы инфантильных спазмов больных с синдромом Веста.

Инфантильные спазмы Число больных %

флексорные 10 53

экстензорные 6 32

флексорно-экстензорные 8 42

симметричные 12 63

асимметричные 8 42

симметричные и асимметричные '3 16

Наиболее часто отмечались флексорные спазмы, р>0,05

По мере взросления пациентов нарастало количество одиночных инфантильных спазмов по сравнению с серийными, и к 3 годам серийные спазмы отмечались лишь у 1 больного В динамике заболевания отмечалось присоединение атонических приступов и абсансов, что соответствовало трансформации в синдром Леинокса-Гасто

На ЭЭГ в большинстве случаев выявлялась гипсаритмия* типичная, преимущественно на ранних сроках заболевания, - у 4 больных (21%) и у 13 больных (64%) модифицированная У 2 больных гипсаритмия отсутствовала, при этом выявлялись региональные эпилептиформные изменения. При этом у 9 больных с пшсаритмией сочетались так же фокальные изменения на ЭЭГ Это, с одной стороны, можно объяснить симптоматической этиологией синдрома Веста, а с другой - тем, что криптогенный синдром Веста является истинным вариантом, а симптоматический лишь протекает как синдром Веста, являясь фокальной формой эпилепсии (Dulac О., 2000) Модифицированная гипсаритмия с наличием паттерна «вспышка-угнетение» наблюдалась у 2 детей с эволюцией из синдрома Отахара. У детей в возрасте старше 1 года наблюдалось нарастание черт синхронизации (больше в лобных долях) в структуре модифицированной гипсаритмии (синхронизированный вариант гипсаритмии) с трансформацией её к полутора годам в активность с генерализованными медленными комплексами острая-медленная волна с частотой 1,5-2,5 Гц, что сопровождало эволюцию синдрома Веста в синдром Леннокса-Гасто у 7 больных (37%). У пациентов с сочетанием гипсаритмии с региональными эпилептиформными изменениями на ЭЭГ при регрессе гипсаритмии последние сохранялись. В неврологическом статусе у этих больных наблюдались грубые очаговые изменения, коррелировавшие с асимметричными спазмами и фокальными приступами, что соответствовало развитию в динамике фокальных форм эпилепсии у б больных (33%). У 2 (10%) больных с синдромом Веста отмечалась ремиссия продолжительностью от 1 года на терапии вальпроатами в суточной дозе свыше 40 мг/кг в составе моно- и комбинированной терапии. У 2 больных (10%) наблюдалось персистирование инфантильных спазмов 2 больных (10%) умерли

Таким образом, можно выделить факторы, ассоциированные с трансформацией синдрома Веста в синдром Леннокса-Гасто, которые включают наличие симметричных тонических спазмов с присоединением других видов

генерализованных приступов - миоклонических, атонических или абсансов, постепенную замену синхронизированной, преимущественно в лобных долях, гипсаритмии на активность с генерализованными медленными комплексами острая-медленная волна с частотой 1,5-2,5 Гц, что коррелирует с отсутствием изменений при нейровизуализации головного мозга или с атрофией, преимущественно, лобно-височной локализации. Критерии трансформации синдрома Веста в фокальную эпилепсию включают наличие асимметричных инфантильных спазмов с присоединением других видов фокальных приступов; постепенную замену модифицированной гипсаритмии с региональным акцентом на региональную активность, что коррелирует с локальными изменениями при нейровизуализации головного мозга и очаговыми нарушениями в неврологическом статусе. Причем, у 2 больных была отмечена транзиторная трансформация в синдром Леннокса-Гасто при присоединении приступов падений, атипичных абсансов и аксиальных тонических спазмов, в динамике сменявшихся фокальными приступами, характерными для лобной эпилепсии, что соответствовало результатам ЭЭГ-мониторирования с видеонаблюдением

У больных с синдромом Леннокса-Гасто в большинстве случаев эпилепсия дебютировала с тонических приступов, клиническая картина эпилепсии характеризовалась значительным полиморфизмом

В структуре заболевания превалировали тонические аксиальные приступы у 16 больных - 76% и миатонические приступы у 14 больных - 67% Так же отмечались атипичные абсансы, миоклонические приступы - у И больных (по 52% соответственно), генерализованные тонико-клонические (у 2 больных) и фокальные приступы (у 2 больных) Причём, у 7 больных сочетались 3 типа приступов, у 10 - 4 типа и у 4 - 5 типов приступов Эпилептический статус (атипичных абсансов и генерализованных тонико-клонических судорог) отмечался почти у половины больных - у 10 (48%) У пациентов, у которых заболевание трансформировалось не из синдрома Веста, в большинстве случаев (у 10 больных - 38%) эпилепсия дебютировала с тонических приступов На ЭЭГ у всех больных отмечалось замедление основной фоновой активности и генерализованная пик-волоновая активность 1,5-2,5 Гц с максимальной амплитудой в лобных отделах полушарий головного мозга, которая не усиливалась при проведении функциональных проб. У 5 больных (24%) выявлялись региональные энилептиформные паттерны и межполушарная

асимметрия В дальнейшем картина ЭЭГ оставалась стабильной, что согласуется с данными литературы

В настоящем исследовании у 5 человек (24%) синдром Леннокса-Гасто трансформировался из синдрома Веста. Эволюция в мультифокальную эпилепсию наблюдалась у 10 больных (48%), ремиссия на окончательный момент наблюдения была констатирована у 2 больных (10%), у остальных пациентов продолжал персистировать синдром Леннокса-Гасто Летальных исходов не было.

Таким образом, можно выделить факторы, ассоциированные с трансформацией синдрома Леннокса-Гасто в фокальную эпилепсию, которые включают наличие фокальных приступов в клинической картине эпилепсии, появление региональных эпилептиформных паттернов на фоне регресса медленно-волновой активности 1,5-2,5 Гц, что определялось в большинстве случаев по результатам ЭЭГ-мониторирования с видеонаблюдением

У больных с локально-обусловленными формами эпилепсии отмечались различные типы приступов, семиология которых соответствовала в большинстве случаев очагу структурного дефекта. У 11 пациентов (15%) отмечались тонические приступы по типу инфантильных спазмов, у 5 детей (7%) -атонические приступы и у 5 детей (7%) - тонические приступы, характерные для синдрома Леннокса-Гасто, у 2 детей (3%) - атипичные абсансы, фокальное происхождение (в большинстве случаев - лобная локализация, а так же височная) которых было определено при проведении видео-ЭЭГ-мониторинга

Таким образом, у больных с ранней младенческой эпилептической энцефалопатией с «супрессивно-взрывным» типом ЭЭГ, синдромом Веста, синдромом Леннокса-Гасто имеются схожие черты, которые могут свидетельствовать об их родстве: возрастная зависимость, отсутствие специфических этиологических факторов, высокая частота приступов; преобладание тонических спазмов среди других типов приступов, часто серийного характера (частота их сокращается после 2-х-летнего возраста, сменяясь аксиальными тоническими спазмами у больных с синдромом Леннокса-Гасто); грубые изменения электроэнцефалограммы (паттерн «вспышка-подавление», который может трансформироваться в гипсаритмию и затем в медленную генерализованную пик-волновую активность 1,5-2,5 Гц); нарушения интеллекта; резистентность к терапии, неблагоприятный прогноз, склонность к эволюционированию. В нашем исследовании синдром Отахара в 75% случаев трансформировался в синдром Веста (критериями трансформации являлось

появление гипсаритмии на ЭЭГ и преобладание инфантильных спазмов), который, в свою очередь у 37% больных эволюционировал в синдром Лениокса-Гасто (при появлении билатеральной синхронизации на ЭЭГ, комплексов пик-водна 1,5-2,5 Гц, атипичных абсансов, атонических и миоклонических приступов, превалирование над серийными одиночных инфантильных спазмов) Каждый из рассматриваемых синдромов мог трансформироваться в фокальную форму эпилепсии (при регрессе типичных проявлений на ЭЭГ и появлении региональной эпилептиформной активности и фокальных приступов) «Истинный» синдром Веста необходимо дифференцировать от симптоматической фокальной эпилепсии Неблагоприятный прогноз заболевания отмечался у больных с трансформацией эпилептических энцефалопатии. Все указанные формы эпилепсии слабо отвечали на комбинированную антиэпилептическую, а так же на гормональную терапию.

Эволюция эпилепсии у больных дошкольного, младшего школьного и пубертатного возрастов.

Наблюдались 160 пациентов от 3 до 18 лет с трансформацией клинической картины эпилепсии, из них - 134 больных с симптоматическими или предположительно симптоматическими эпилепсиями

Эволюция эпилепсии у детей и подростков с симптоматической лобной эпилепсией (СЛЭ) Под наблюдением находилось 56 пациентов в возрасте от 3 до 18 лет, из них - 36 мальчиков (64%) и 20 девочек (36%) р>0,05. Этиологией заболевания являлись у 9 пациентов (16%) - пороки развития головного мозга (у 2 детей - синдром двойной коры, у 4 пациентов - пахигирия, у 3 пациентов -фокальная корковая дисплазия); у 15 больных - перинатальная патология, у 8 пациентов - последствия черепно-мозговой травмы, у 6 пациентов - кисты головного мозга, у 6 пациентов - последствия перенесенной нейроинфехции, у 4 пациентов - комплекс туберозного склероза, у остальных 8 пациентов -структурных нарушений головного мозга не было обнаружено при проведении нейровизуализационных исследований

Таблица 2. Возраст дебюта и тип первого приступа у больных с симптоматическими лобными эпилелсиями, р>0,05

Возраст дебюта Моторные Генерализованные тонико-клонические Диалеп-•гические Инфантильные спазмы Миокло-нические Пароксизмы падений %

До 1 годе 4 2 0 3 0 0 16,1

1-3 года 7 7 6 0 2 0 39,3

4-7 лет 5 3 7 0 0 2 30,3

8-11 лет 4 2 0 0 1 0 12,5

12-15 лет 1 0 0 0 0 0 1,8

16-18 лет 0 0 0 0 0 0 0

Всего 21 14 13 3 3 2

% 37,5 25 23,3 5,3 5,3 3,6 100

В большинстве случаев (98,2%) дебют лобной эпилепсии отмечался в возрасте до 12 лет, чаще - от 1 года до 3 лег (39,3%). Первыми приступами были преимущественно фокальные моторные, несколько реже - вторично-генерализованные тонико-клонические приступы. В дальнейшем фокальные моторные являлись ведущим типом приступов. У 3 пациентов дебют эпилепсии отмечался в возрасте до 1 года с инфантильных спазмов, диагностировался синдром Веста, в дальнейшем отмечалась трансформация в симптоматическую лобную эпилепсию В описываемых случаях «синдром Веста», по-видимому, являлся симптоматической фенокопией. Лобная эпилепсия в возрастном диапазоне от 12 до 15 лет дебютировала с моторных приступов.

Приступы во время бодрствования возникали у 30 детей (53,5%), во сне - у 14 человек (25%) и сочетание приступов бодрствования с приступами во сне - у 12 детей (21,5%). По мере взросления отмечалась тенденция к увеличению частоты приступов, возникающих в бодрствовании

По мере взросления наблюдаемых пациентов в отдельных случаях происходила миграция очага региональной эпилептиформной активности на ЭЭГ эксхрафронтально, чаще в передне-височную область Региональная эпилептиформная активность отмечалась чаще у пациентов от 12 до 18 лет (преимущественно - в лобных отделах). Феномен вторичной билатеральной синхронизации отмечался в возрасте от 4 до 7 лет с преобладанием в возрастном интервале от 12 до 18 лет. У 5,3% детей с дебютом эпилепсии до 1 года

произошла редукция пшсаритмии с заменой на региональную эпилептиформную активность в лобных отделах полушарий, р=0,34

Проследив возрастную динамику лобной эпилепсии в наблюдаемой группе больных, были выявлены следующие варианты трансформации приступов Диалептические приступы у 40 детей трансформировались в фокальные моторные в 75% случаев и во вторично-генерализованные тонико-клонические в 25% случаев Генерализованные тонико-клонические приступы трансформировались в фокальные моторные у 71% больных, в диалептические - у 22% пациентов и у одного больного в возрасте И лет - в миоклонические. Фокальные моторные приступы трансформировались в диалептические - у 40% детей, во вторично-генерализованные тонико-клонические - у 36% больных и в пароксизмы внезапных падений - у 24% больных К пароксизмам внезапных падений, которые отмечались у 10 пациентов, у 5 детей (50%) в возрасте от 7 до 10 лет присоединялись диалептические приступы, у 4 детей в возрасте от 3 до б лет (40%) - фокальные моторные приступы, у одного ребенка в возрасте 15 лет -вторично-генерализованные тонико-клонические приступы

Таким образом, мы проследили динамику приступов от момента дебюта заболевания у детей с лобной эпилепсией Определились две разнонаправленные тенденции генерализация приступов, и, наоборот, приобретение признаков фокальности Анализ различий данных видов трансформации приступов показал, что у детей с генерализацией приступов чаще отмечается резистентное течение заболевания Генерализация приступов наиболее часто отмечалась в возрасте от 3 до 6 лет, случаи более позднего присоединения вторично-генерализованных тонико-клонических приступов свидетельствовали о резистентном течении эпилепсии или неадекватно подобранной терапии

Показано, что для детей раннего возраста характерно наличие в клинической картине эпилепсии генерализованных приступов, генез которых впоследствии оказывается фокальным, что отражается и на электроэнцефалограмме, то есть, наблюдается дебют маскированных симптоматических фокальных эпилепсий под генерализованные формы, что связано так же со стремительной генерализацией разрядов.

Таким образом, трансформация симптоматической фокальной эпилепсии, являет собой изменение кинематики приступов, что коррелирует с данными электроэнцефалографического исследования, в том числе - с миграцией очага эпилешиформной активности.

Эволюция эпилепсии у детей и подростков с симптоматической височной эпилепсией (СВЭ) Под наблюдением находилось 62 пациента в возрасте от 3 до 18 лет, из них 35 мальчиков (56,5%) и 27 девочек (43,5%) Преобладали мальчики, р>0,05.

Наиболее частыми этиологическими факторами развития височной эпилепсии в группе пациентов являлись- мезиальный темпоральный склероз - у 18 человек, последствия перинатальных энцефалопатий - у 14 пациентов, пороки развития головного мозга - у 13 больных, последствия перенесенных нейроинфекций - у 9 детей, последствия черепно-мозговых травм - у 8 человек

Таблица 3. Возраст дебюта и тип первого припступа у больных с симптоматической височной эпилепсией.

Возраст/ Втори- Мото- Диале- Фебри- Височ- Несис- Изоли- Всего %

Тип чно- рные птичес- льные ные темное рован-

присту генера кие судоро- синкопь голово ная

пов лизова иные ги кружение аура

До 5 4 1 3 0 0 0 13 20,9

1года

1-3 3 6 2 2 2 1 0 16 26

года

4-7 6 4 2 2 1 , 2 0 17 27,4

лет

8-11 3 2 2 0 3 0 0 10 16,1

лет

12-15 2 0 1 0 0 1 0 4 6,4

лет

16-18 0 0 1 0 0 0 1 2 3,2

лет

Всего 19 16 9 7 6 4 1 62

% 30,6 26 14,5 11,3 9,6 6,4 1,6 100

Чаще всего височная эпилепсия дебютировала у больных в возрасте от 4 до 7 лет В большинстве случаев отмечались вторично-генерализованные тонико-клонические приступы - у 19 человек (30,6%) и фокальные моторные приступы - у 16 детей (25,8%). У 3-х детей дебюту заболевания предшествовали фебрильные судороги, у 2-х из них - атипичные, что было ассоциировано в катамнезе с формированием амигдало-гшшокампальной височной эпилепсии

Приступы во время бодрствования встречались почти в два раза чаще, чем во время сна. Эта закономерность сохранялась во всех возрастных группах В 21 % случаев отмечалось сочетание приступов, во время сна и бодрствования, р=0,91.

Региональная эпилептиформная активность в височных отделах полушарий регистрировалась в 30,6% случаев При этом миграция очага эпилептиформной активности из передне-височных отделов в задневисочные отмечалась у 9 человек (14,5%), начиная с четырёхлетнего возраста. При динамическом наблюдении отмечена тенденция к увеличению количества больных с экстратемпоральной эпилептиформной активностью вдвое в возрасте от 11 до 18 лет по сравнению с периодом от 3 до 10 лет Феномен вторичной билатеральной синхронизации (ВБС) на ЭЭГ наблюдался во всех возрастных категориях Мультирегиональные эпилетиформные паттерны в возрасте от 3 до 6 лет регистрировались реже, чем в подростковом возрасте, р>0,05.

В выбранной группе пациентов вторично-генерализованные приступы трансформировались в фокальные моторные у 44%, в диалептические приступы -у 37%, в височные синкопы - у 19% больных Фокальные моторные приступы трансформировались во вторично-генерализованные у 77% детей, в диалептические у 13% и в височные синкопы - у 10% Диалептические приступы видоизменялись в фокальные моторные - у 42% больных, во вторично-генерализованные - у 31%, в височные синкопы - у 27%. Височные синкопы трансформировались в приступы со вторичной генерализацией - у 39% пациентов, в фокальные моторные - у 30% и в диалептические приступы у 31%.

В случае присоединения вторично-генерализованных приступов отмечалось резистентное течение эпилепсии

Таким образом, височная симптоматическая эпилепсия чаще дебютировала до 7-летнего возраста. Первые приступы носили характер вторично-генерализованных, затем по мере взросления детей их сменяли фокальные моторные и другие типы приступов соответствующих семиологии височной эпилепсии Отмечалась трансформация отдельных типов приступов. Региональная патологическая активность (эпилептиформная активность и региональное замедление) отмечались у половины пациентов С возрастом, особенно, у пациентов с трудно курабельным течением заболевания отмечалась тенденция к увеличению экстратемпоральной эпилептиформной активности и регионального замедления. В целом трансформация симптоматической височной эпилепсии была ассоциирована резистентным течением эпилепсии, наличием мультирегиональной, экстратемпоральной эпилептиформной активности на электроэнцефалограмме

Эволюция эпилепсии у детей и подростков с симптоматической затылочной эпилепсией (СЗЭ) Под наблюдением находилось 16 пациентов от 3 до 18 лет, из них - 11 мальчиков (69%) и 5 девочек (31%) В каждой возрастной группе преобладали мальчики, а в возрастной группе от 15 до 18 лет соотношение мальчиков и девочек было одинаковым

Таблица 4. Возраст дебюта и тип первого приступа у больных с симптоматической затылочной эпилепсией

Возраст Глазодви гатель-ные нарушения Вегетативные наруше ния Зрительные наруше ния Изолированная аура Инфантильные спазмы Всего %

До 1 года 2 0 0 0 1 3 18,75

1-3 года 4 1 0 0 0 5 31,25

4-7 лет 2 2 0 0 0 4 25

8-11 лет 0 0 0 1 0 1 6,25

12-15 лет 1 0 2 0 0 3 18,75

16-18 лет 0 0 0 0 0 0 0

Всего 9 3 2 1 1 16

% 56,25 18,75 12,5 6,25 6,25 100

Этиологическими факторами заболевания являлись последствия перинатальной энцефалопатии - у 7 человек, порэнцефалические кисты затылочной области у 4 детей, синдром Денди-Уокера - у 2 детей, последствия острого нарушения мозгового кровообращения - у 1 ребенка, у 2 пациентов не было выявлено структурных изменений головного мозга при проведении нейровизуализационных исследований

Наиболее часто (31,25% случаев) первые приступы возникали в возрасте от 1 года до 3-х лет и носили характер глазодвигательных нарушений, р<0,05

У пациентов в выделенной группе преобладали глазодвигательные нарушения в виде адверсии взора у 6 больных (37,5%), клонические подергивания глазных яблок с предшествующим версивным компонентом в контрлатеральную очагу сторону у 3 детей (18,7%)

Основной особенностью межприступной ЭЭГ при симптоматической затылочной эпилепсии являлось наличие эпилептиформной активности в затылочных отведениях в виде комплексов острая-медленная волна, которая

регистрировалась в 43,7% случаев с наибольшей частотой встречаемости в возрасте от 8 до 11 лет (18,7%) Распространение эпилептиформной активности на лобные отделы полушарий отмечалось у 2-х детей, что не сопровождалось клинически присоединением, например, приступов падений У 3-х пациентов эпиакшвность распространялась на задневисочные области, что привело к появлению асимметричных тонических приступов в одном случае и приступов головокружения - в другом В возрасте до одного года у 1 ребенка на ЭЭГ была зарегистрирована гипсаритмия, которая в последующем после возникновения клинической ремиссии приступов приобрела фокальный характер и устойчиво регистрировалась в левом затылочном отведении

Наблюдение показало, что трансформация приступов со зрительными нарушениями в приступы с глазодвигательными нарушениями произошла у 3 детей Приступы с глазодвигательными нарушениями видоизменялись в приступы со зрительными нарушениями у 5 детей (31%), у 3-х пациентов (19%) -в вегетативные приступы, у одного ребенка - в атонические, у другого - в тонические, у остальных 38% - продолжали персистировать Вегетативные приступы трансформировались в глазодвигательные приступы у 4-х пациентов (25%)

Трансформация симптоматической затылочной эпилепсии была ассоциирована с изменениями на электроэнцефалограмме, в том числе - с миграцией очага эпилептиформной активности в другие области коры мозга

Эволюция детской абсансной эпилепсией (ДАЭ) Наблюдалась группа из 15 пациентов в возрасте от 4 до 18 лет, из них - 8 мальчиков (53%) и 7 девочек (47%). Ни у кого из детей не отмечалось отклонений в неврологическом статусе и при нейропсихологическом обследовании

У девочек ДАЭ диагностировалась чаще В 11 случаях (73,3%) заболевание манифестировало в возрасте от 3 до б лет со сложных абсансов

Таблица 5. Возраст дебюта первого припступа при ДАЭ.

Возраст Сложные абсансы Простые абсансы ГТКП Всего %

3-6 лет 7 2 1 10 66,7

7-10 лет 4 1 0 5 33,3

11-14 лет 0 0 0 0 0

15-18 лет 0 0 0 0 0

Всего 11 3 1 15

% 73,3 20 6,7 100

У 3-х пациентов (20%) первые приступы носили характер простых абсансов, у 1 ребенка заболевание начиналось с генерализованных тонико-клонических судорожных приступов (ГТКП), возникавших, преимущественно, в период пробуждения Преобладали сложные абсансы с версивным компонентом в виде незначительного поворота глаз в сторону в 33,3% случаев, абсансы с фарингооральными автоматизмами отмечались несколько реже - в 26,7% случаев Так же отмечались абсансы с ретропульсивными движениями головы, замирания с миоклоническим и вегетативным компонентом.

В наблюдаемой группе пациентов у 7 человек (46,7%) отмечался наиболее типичный для детской абсане эпилепсии ЭЭГ-паттерн генерализованная спайк-волновая активность 3-3,5 Гц У 2-х детей (13,3%) была зарегистрирована региональная эпилептиформная активность наряду с типичными генерализованными спайками 3 Гц. В возрастной группе от 11 до 14 лет у 1 ребенка (6,7%) было зарегистрировано региональное начало генерализованной активности из фронтальных отделов полушарий. По мере взросления пациентов отмечена тенденция к исчезновению эпилепгиформной активности к подростковому возрасту, что связано с регулярным приемом антиконвульсантов Лишь у одного человека (6,7%) было вновь отмечено возобновление эпиактивности в связи с самостоятельной отменой препарата. У одного пациента к возрасту 11 лет отмечена трансформация генерализованной 3-3,5 Гц активности в более «быструю» 3,5-4 Гц

Анализ представленных данных свидетельствует о наличии четкого возрастного диапазона дебюта и течения ДАЭ Манифестация заболевания у большинства пациентов отмечалась в возрасте от 3 до 6 лет, наиболее часто в 6 лет. В большинстве случаев (73,3%) первый приступ носил характер сложных абсансов В дальнейшем простые абсансы сменяли сложные в 13% случаев, что ассоциировалось с трансформацией ДАЭ в юношескую абсанс эпилепсию (ЮАЭ) (Р% что так же коррелировало с изменениями на ЭЭГ в виде «убыстрения» пик-волновой активности- у одного ребенка исчезновение сложных и появление простых абсансов сопровождалось более «быстрой» генерализованной спайк-волновой активностью до 3,5-4 Гц, что ассоциировалось с трансформацией в юношескую абсанс эпилепсию. В 7% случаев в возрасте 12 лет присоединились миоклонические подергивания рук, что свидетельствовало о трансформации

детской абсанс эпилепсии в юношескую миоклоническую эпилепсию В 80% случаев отмечена клиническая ремиссия

Эволюция юношеской абсанс эпилепсии (ЮАЭ) Наблюдались 6 пациентов -4 мальчика (67%) и 2 девочки (33%) в возрасте от 11 до 18 лет В неврологическом статусе не отмечалось очаговой симптоматики, при нейропсихолошческом обследовании отклонений не было выявлено

Таблица 6. Возраст дебюта и тип первого приступа у больных с юношеской абсанс эпилепсией

Возраст/тип приступов Простые абсансы Сложные абсансы Генерализованные тонико-клонические судорожные Всего %

7-10 0 2 1 3 50

11-14 3 0 0 3 50

Всего 3 2 1 6

% 50 33,3 16,7 100

Наиболее часто дебют юношеской абсанс эпилепсии отмечался в возрастном интервале от 11 до 14 лет, в основном, с простых абсансов (50%)

Мы наблюдали следующие варианты исхода ЮАЭ трансформация ювенильной абсансной эпилепсии в ювенильную миоклоническую при присоединении миоклонических подергиваний, преобладающих в руках у одного ребенка - в возрасте 14 лет, клиническая ремиссия - у 5 человек (83%) С трансформацией юношеской абсанс эпилепсии в юношескую миоклоническую эпилепсию были ассоциированы рецидив простых абсансов после подбора вальпроатов и наличие региональных пик-волновых разрядов

Эволюция юношеской миокяонтеской эпилепсии (ЮМЭ) Наблюдались 5 больных в возрасте от 14 до 18 лет, среди которых преобладали девочки (80%) В неврологическом статусе пациентов не отмечалось очаговой симптоматики, при нейропсихолошческом исследовании не выявлялось отклонений от нормы

Манифестация первого приступа наиболее часто у 4-х детей (80%) отмечалась в возрастной период 11-14 лет, чаще других возникали миокпонические приступы - в 40% случаев, и равной степени остальные виды приступов

Таблица 7. Возраст дебюта и тип первого приступа у больных с юношеской миоклонической эпилепсией

Тип приступов / Возраст Простые абсансы Сложные абсансы Миоклонические приступы Генерализова иные тонико-клонические приступы Всего %

3-6 лет 0 0 0 0 0 0

7-10 лет 1 0 0 0 1 20

11-14 лет 0 1 2 1 4 80

15-18 лет 0 0 0 0 0 0

Всего 1 1 2 1 5

% 20 20 40 20 100

В разные периоды заболевания у каждого пациента отмечался различные миоклонические приступы Множественные миоклонические приступы в виде серии «залпов», возникавшие у детей в начальный период заболевания, как и единичные миоклонические подергивания, отмечались одинаково часто - в (60%) случаев соответственно. Падения в результате миоклонически-астатических приступов отмечались у одного пациента Эволюции ЮМЭ не отмечалось.

Основной особенностью госгальной и интериктальной ЭЭГ больных с юношеской миоклонической эпилепсией было наличие полиспайк-волновой активности в виде отдельных генерализованных вспышек длительностью 1-2 сек или разрядов, более длительных - как субклинических, так и клинических с максимальной амплитудой в лобных отделах обоих полушарий Депривация сна и насильственное пробуждение приводило к возникновению приступов в 90% случаев в начале заболевания. Во сне резко усиливались описанные ЭЭГ-измененияи. У 80% в стадию «сонных веретен» регистрировались короткие разряды полиспайк-волновой активности длительностью не более 3 сек

Эволюция детской абсанс эпилепсии в юношескую абсанс эпилепсию произошла в 13%, когда после исчезновения приступов сложных абсансов, произошло присоединение или замещение их на простые абсансы, а так же произошли соответствующие изменения на электроэнцефалограмме в виде «убыстрения» эпилептиформной активности Ювенильная абсансная эпилепсия трансформировалась в ювенильную миоклоническую эпилепсию в 17% случаев, когда в возрасте 15 лет у ребенка возникли молниеносные миоклоничкские приступы в виде бросковых движений в руках

Нейропсихологическое исследование Больные были разделены на группы по степени интеллектуального развития

1 группа (20 человек) - с умеренной, выраженной и глубокой умственной отсталостью (имбецильность и идиотия) включала 7 человек с СЛЭ, 4 человека с СВЭ 2 группа (23 человека) - с легкой степенью умственной отсталости (дебильность) Она включала 12 человек с СЛЭ, 7 человек с СВЭ, 3 человек с СЗЭ 3 группа (75 детей) - без нарушений интеллектуального развитития, но с парциальностью психического дефекта включала 28 пациентов с СЛЭ, 37 человек с СВЭ и 10 человек с СЗЭ У 30 детей с симптоматическими фокальными формами и 26 больных с идиопзтическими генерализованными формами эпилепсии при нейропсихологическом обследовании могли выявляться изолированные нарушения в высшей психической сфере или не отклонений не было

Таблица 8. Общее количество нарушений изучавшихся показателей при нейропсихологическом исследовании детей с симптоматическими фокальными

формами эпилепсии, р=0,68

Функции СЛЭ СВЭ СЗЭ

Кол-во наруш в пробах % Кол-во наруш в пробах % Кол-во наруш в пробах %

Кинестетически й праксис 38 50,5 29 38,6 13 17,3

Пространствен ный праксис 26 34,6 29 38,6 11 14,6

Динамический праксис 29 38,5 31 41,2 5 6,6

Тактильные пробы 26 34,6 29 38,6 11 14,6

Слухо- моторные координации 23 30,6 36 48 13 17,2

Слухо-речевая память 28 37,3 38 50,6 8 10,6

Рисунок 24 32 32 42,6 13 17,3

Счётные операции 32 42,6 35 46,4 9 12

По всем показателям тестирования наибольшее количество нарушений в

пробах отмечено при височной эпилепсии, за исключением проб исследования кинестетического праксиса, когда по количеству нарушений преобладала лобная

эпилепсия У больных с симптоматическими фокальными формами эпилепсии выявлены устойчивые нарушения высших психических функций, которые сохранялись у большинства пациентов и в период клинической ремиссии заболевания, чаще выявлялись признаки дисфункции теменных и височных отделов головного мозга, что создавало трудности в обучении у школьников. Были отмечены пароксизмальные расстройства сна (кошмарные сновидения) у 4 пациентов с СВЭ Дисфории, эмоциональная лабильность, циклотимия встречались чаще в подростковом и юношеском возрасте при СВЭ и СЛЭ

Поведенческие расстройства в виде вспышек агрессии и негативных реакций в нашем исследовании отмечалось чаще при СВЭ Мория, наблюдаемая при СЛЭ, отмечалась у 1 пациента Более 60% пациентов с СВЭ страдали нарушением кратковременной памяти Психоз регистрировался в 1 случае у пациентки при височной эпилепсии с приступами в виде истерических пароксизмов Дефицит внимания наиболее часто отмечен у 21 пациента с СЛЭ (37,5%), у 19 пациентов с СВЭ (30,6%) и 4 детей с СЗЭ (25%)

Таблица 9. Нарушения в эмоционально-личностной сфере*

Типы расстройств Формы эпилепсии/количество пациентов

СЛЭ СВЭ СЗЭ ДАЭ ЮАЭ ЮМЭ

Эмоциональная лабильность 11 (39,3%) 14 (37,8%) 0 0 1 (16,7%) 0

Нарушение контроля эмоциональной и поведенческой деятельности 2 (7,1%) 7 (18,9%) 0 0 0 0

Агрессивность/ раздражительность 3 (10,7%) 6 (16,2%) 0 0 1 (16,7%) 0

Биполярное расстройство 0 1 (2,7%) 0 0 0 0

Циклотимия 2(7,1%) 3 (8,1%) 0 0 0 0

Нарушении произвольной регуляции поведения 0 0 0 0 0 0

Мория 1 (3,6%) 0 0 0 0 0

Вязкость 3 (10,7%) 5 (13,5%) 0 0 0 0

Тревожность 2(7,1%) 4 (10,8%) 1 (10%) 0 0 0

Эгоцентризм 2(7,1%) 2 (5,4%) 1 (10%) 0 0 5 (20%)

Психозы 0 1 (2,7%) 0 0 0

Гиперактивность 0 0 0 5 (33,3%) 0 0

* - % высчитав алея, исходя из общего числа пациентов с указанной формой эпилепсии, находящейся в 3 группе нейропсихологического тестирования

У больных с идиопатическими генерализованными эпилепсиями так же отмечались нарушения высших психических функций Гиперактивность отмечалась у 33,3% детей с ДАЭ У одной пациентки с эволюцией детской абсансной эпилепсии в юношескую отмечались дисфория, приступы агрессии и суицидальные мысли У пациентки с ЮМЭ с ярко выраженным эгоцентризмом возникало недоверие к назначенной медикаментозной терапии и несоблюдение рекомендаций

Трансформация фокальных форм эпилепсий у взрослых.

Проведено обследование 78 больных с различными фокальными эпилепсиями с дебютом заболевания в пубертатном и взрослом возрастах от 18 до 60 лет с трансформацией клинической картины эпилепсии во взрослом возрасте

У больных этой группы были диагностированы следующие фокальные формы эпилепсий- у 34 больных - лобная эпилепсия (среди них 22 женщины -65% и 12 мужчин - 35%), у 39 больных - височная эпилепсия (среди них 24 женщины - 62% и 15 мужчин - 38%), у 2 больных - затылочная эпилепсия (1 женщина и 1 мужчина) и у 3 - теменная эпилепсия (среди них 1 женщина - 33% и 2 мужчины - 67%) В описанной группе пациентов преобладали женщины Пациенты с мультифокальными формами эпилепсии не наблюдались

Не было выявлено отклонений в неврологическом статусе у 8 больных (24%) с лобной эпилепсией и у 19 больных (49%) с височной эпилепсией

У всех пациентов с фокальными эпилепсиями проводилось нейропсихолопическое тестирование с целью оценки состояния высших психических функций и их изменения в динамике, некоторые больные были консультированы психиатром

У 5 пациентов выявлялась легкая степень умственной отсталости, 3 из которых наблюдались с диагнозом- «Детский церебральный паралич», а у 2 этиологию интеллектуального снижения установить было затруднительно У 57 пациентов нарушений интеллекта не было, однако определялась парциальность психического дефекта У 16 больных не выявлялось нарушений интеллекта, а так же парциальных дефектов высших психических функций Пациенты с эпилептической деменцией в описываемой группе не наблюдались

Таблица 10 Парциальные нарушения функций отделов головного мозга при нейропсихологическом тестировании у больных с фокальными формами эпилепсии, р=0,06

Локализация эпилепсии Нейропсихологический дефицит отделов

Лобных Височных Теменных Затылочных

Лобная 15 (44%*) 12 (35%*) 6 (2%*) 0

Височная 4 (1%*) 16 (41%*) 10 (26%*) 0

Теменная 1 (33%*) 1 (33%*) 2(67%*) 0

Затылочная 0 0 0 1 (50%*)

%* - больные с выявленными нарушениями при нейропсихологическом тестировании от общего числа пациентов с указанной формой эпилепсии

Таким образом, отмечено, фокальной эпилепсии любой локализации могли наблюдаться парциальные дефекты в высшей психической сфере любой локализации, что объясняется нейрофизиологическим феноменом "ската" электрического возбуждения при эпилепсии от затылочных и теменных отделов к височным

У 6 (18%) больных с лобной эпилепсией, у 9 (23%) больных с височной эпилепсией и у 1 больного с затылочной эпилепсией парциальных нарушений высших психических функций не отмечалось, однако могли быть такие изменения как нарушения памяти, преимущественно, кратковременной, нарушение внимания, быстрая утомляемость, эмоциональная лабильность и другие нарушения Однако, нарушения когнитивных функций и характер психопатологических процессов не всегда в нашем исследовании коррелировали с выраженностью органического поражения головного мозга и прогредиентностью эпилепсии. Выявление таких симптомов, несомненно, дополняло «классические симптомокомплексы», соответствующие поражению определённых отделов головного мозга. Снижение концентрации внимания, нарушения эмоционально-волевой сферы (эмоциональная лабильность, биполярные расстройства, депрессии, нарушение мотивации), нарушение поведения (апато-абулический синдром, затруднение программирования действий) и личностной сферы в виде незрелости были характерны для больных с поражениями лобной доли Сужение объёма внимания и нарушение произвольного внимания, эмоциональная

лабильность, снижение критики, агрессивность, биполярные расстройства, депрессии, незрелость личности, отмечались у больных со структурными дефектами височных долей головного мозга

У 1/3 больных с симптоматической эпилепсией были выявлены изменения высших психических функций нарушения кратковременной памяти, вязкое, обстоятельное мышление, нарушения обобщения, абстрактного мышления, тугоподвижность, медлительность, ригидность мыслительных процессов, застойность эмоциональных переживаний - отрицательного аффекта со злобной раздражительностью или депрессивной слезливости и истощаемости Многие симптомы из перечисленных, а так же мнительность, тревожность, инфантилизм, эгоцентризм, внушаемость, вязкость, нарушения мышления и другие характерны для нарушения общей функции мозга при эпилептической болезни, а так же для приёма антиэпилептических препаратов, что создавало трудности в установлении этиологии нарушений высших психических функций (ВПФ)

Осуществлена попытка определить динамическое развитие ВПФ и роль антиэпилептической терапии в процессе трансформации ВПФ Парциальные дефекты высших психических функций у больных с фокальными формами эпилепсии в большинстве случаев выявлялись уже при первом обращении до назначения антиэпилептической терапии. При обращении пациентов уже с длительным анамнезом эпилепсии и приёмом ЛЭП в течение нескольких месяцев или лет, установить этиологию нарушений было невозможно вследствие многофакторного влияния Факторы влияния на изменение ВПФ были разделены на 2 группы полиэтиологические нарушения и полиэтиологические нарушения с особым выделением фактора применения антиэпилептической терапии.

Таблица 11 Нарушения высших психических функций, выявленных при

первом обращении больного, р=0,5

Нарушения ВПФ Локализация формы эпилепсии/ Количество пациентов

Лобная Височная Теменная Затылочная

1 Нарушения когнитивных функций

Парциальные нарушения когнитивных функций 28*(82%) 30*(77%) 3*(100%) 1*(50%)

Изолированные нарушения когнитивных функций 4*(12%) 5*(13%) 0 1*(50%)

Умственная отсталость 4*(12%) 1*(3%) 0 0

II Нарушения аффективно-личностной сферы

«Глишроидия» 2*(6%) 3*(8%) 0 0

Эмоциональная лабильность 10*(29%) 12*(31%) 0 0

Нарушение контроля эмоциональной и поведенческой деятельности 5*(15%) 7*(18*) 0 0

Агрессивность/ раздражительность 2*(6%) 5*(13%) 0 0

Биполярное расстройство 2*(б%) 4*(10%) 0 0

Депрессия 4*(12%) 4*(10%) 0 0

Апатико-абулический синдром 2*(6%) 0 0 0

Вязкость 2*(6%) 2*(5%) 2*(33%) 0

Тревожность 1*(3%) 3*(8%) 0 0

Эгоцентризм 1*(3%) 1*(3%) 0 0

Ш Психозы

Психозы 1 0 | 1*(3%) 1 0 0

%* - больные с выявленными нарушениями при нейропсихологаческом

тестировании от общего числа пациентов с указанной формой эпилепсии

У пациентов в наблюдаемой группе не было выявлено самого тяжёлого клинического синдрома когнитивных нарушений - деменции По нашему мнению, диагноз «фокальной эпилепсии» у взрослых в большинстве случаев, является критерием исключения лёгких возрастных когнитивных нарушений, поскольку заболевание в этом возрасте обусловлено изменением структуры вещества головного мозга, не всегда выявляемом при нейровизуализационном обследовании Поэтому, очевиден факт о внесении фокальной эпилепсии как

критерия исключения в соответствующий параграф диагностики лёгких когнитивных расстройств

У больных описываемой группы с фокальными эпилепсиями заболевание дебютировало в широком возрастном интервале у больных с лобной эпилепсией - от 18 до 34 лет, с височной эпилепсией - от 14 до 48 лет, с теменной - от 28 до 42 лет, с затылочной - от 7 до 12 лет

Большинству больных (45 человек - 58%) было проведено нейровизуализационное обследование (КТ/МР-исследование головного мозга) Этиологическим фактором эпилепсии во всех случаях являлось непрогрессирующее поражение головного мозга.

Трансформация височной эпилепсии У большинства больных описываемой группы эпилепсия дебютировала с вторично-генерализованных приступов (82%) В клинической картине эпилепсии отмечались фокальные приступы с дальнейшей вторичной генерализацией и изолированные фокальные У многих больных отмечались разнообразные фокальные и вторично-генерализованные приступы В целом, у взрослых с височной эпилепсией в клинической картине преобладали моторные, вегето-висцеральные пароксизмы Остальные типы приступов в данной группе пациентов встречались реже Палеокортикальная височная эпилепсия диагностировалась чаще, чем латеральная (85% и 15% соответственно) И палеокортикальная и латеральная эпилепсии дебютировали и диагностировались в широком возрастном интервале и фармакоиндуцированиые феномены затрагивали обе разновидности височной эпилепсии в равной степени С возрастом частота вторично-генерализованных приступов, в целом, уменьшалась Приступы бодрствования наблюдались чаще в 72% случаев. Выявленные закономерности сохранялись во всех возрастных группах Причём в дебюте заболевания так же превалировали приступы, приуроченные к периоду бодрствования

В описанной группе пациентов изменения клинической картины эпилепсии со временем характеризовались в основном фармакоивдуцированными феноменами, что отличает взрослых пациентов от детей, у которых сама клиника эпилепсии меняется в зависимости от возраста, включая изменение типов приступов (Величко М.А, 1999), миграцию очага эпилептиформной активности на ЭЭГ параллельно с изменениями высших психических функций Обращает на себя внимание тот факт, что у взрослых больных изменения, которые затрагивают

высшую психическую сферу, могут претерпевать намного более значительные трансформации, чем сама клиническая картина эпилепсии

В целом динамика височной эпилепсии прослежена в катамнезе от 1 года до 5 лет У 11 больных (28%) из описываемой группы приступы полностью прекратились, у 21 больного (54%) наблюдалось снижение частоты приступов более чем на 50%, у остальных пациентов 7 (18%) - менее чем на 50% При этом более неблагоприятное течение эпилепсии ассоциировалось с ранним дебютом эпилепсии, грубым структурным дефектом головного мозга и неадекватностью аятиэпилептической терапии особенно на ранних этапах заболевания

Трансформация лобной эпилепсии У половины больных описываемой группы эпилепсия дебютировала с фокальных приступов (53%) В дальнейшем в клинической картине лобной эпилепсии отмечались фокальные приступы с вторичной генерализацией и изолированные фокальные Как правило, дальнейшее присоединение вторично-генерализованных приступов было обусловлено неадекватной антиэпилептической терапией, в том числе в некоторых случаях являясь проявлением аггравации На фоне адекватной антиэпилептической терапии вторично-генерализованые приступы у большинства пациентов купировались

У части больных наблюдался полиморфизм приступов, однако такого разнообразия различных их типов у одного больного, как в случаях с височной эпилепсией, не отмечалось

Изменения клинической картины лобной эпилепсии со временем характеризовались в основном фармакоиндуцированными феноменами Изменения, которые затрагивают высшую психическую сферу, были обусловлены как локализацией патологического процесса, так проводимой антэпилептической терапией.

Влияние антиэпилептических препаратов в зависимости от возраста пациентов с эпилепсией.

Была выделена группа больных с различными формами эпилепсии из 504 человек для исследования возрастного влияния антиэпилептических препаратов (оценки эффективности и безопасности) Назначались антиэпилептические препараты всех «поколений» в соответствующих возрастных дозировках в составе комбинированной и монотерапии Сроки наблюдения за пациентами составили от 6 месяцев до 4-х лет Особый интерес представляли больные с симптоматическими фокальными эпилепсиями, поскольку эти формы

заболевания были наиболее широко представлены Данные по возрастной эффективности антиэпилептических препаратов у больных с симптоматическими фокальными энилепсиями были подвергнуты статистической обработке

Барбитураты (фенобарбитал). Фенобарбитал назначался 68 больным с различными эпилептическими синдромами (42 пациентам мужского пола, 26 -женского пола) Среди пациентов наблюдались больные с фокальной симптоматической эпилепсией - 58 человек, с идиопатической генерализованной эпилепсией - 6 человек и 4 - с синдромом Леннокса-Гасто Эффективность применения фенобарбитала оценивалась отдельно в выше перечисленных группах пациентов Безопасность применения препарата изучалась у всех пациентов

В монотерапии фенобарбитал получали 33 пациентов, в комбинированной терапии - 25 больных с симптоматическими фокальными эпилепсиями

Таблица 12. Показатели влияния фенобарбитала на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с симптоматическими

фокальными эпилепсиями

Возраст/ Эффективность Поздний детский Пубертат Юношеский Взрослый

Ремиссия + сокращение приступов>50% 3 5 4 2

Сокращение приступов« 50% 4 1 1 0

Неэффективность терапии 16 12 6 5

%2 4,61 р 0,59414 6

Эффективность 7 6 5 2

Неэффективность 16 12 6 5

%2 0,87 р 0,83268 3

Фенобарбитал был мало эффективен во всех возрастных группах при его

применении для лечения фокальных симптоматических эпилепсий.

При назначении фенобарбитала в монотерапии 6 пациентам с идиопатическими генерализованными эпилепсиями (5 пациентам с детской абсанс эпилепсией и 1 пациенту с юношеской абсанс эпилепсией) ремиссия наблюдалась у 1 больной, урежение приступов более чем на 50% - у 1 больной, у 1 пациентки -нестойкое купирование приступов, которые возобновились спустя 6 месяцев, у 2 больных - отсутствие эффекта и у 1 пациента наблюдалось учащение приступов

У 4 больных с синдромом Леннокса-Гасто отмечалось отсутствие эффекта от применения барбитуратов в комбинированной терапии

Побочные эффекты выявлялись у 56% пациентов при монотерапии, при политерапии - у 86% пациентов В структуре побочных эффектов преобладало ухудшение когнитивных функций (снижение школьной успеваемости, негативное влияние на способность к обучению, у детей появлялись трудности с овладеванием новыми навыками, восприятием нового материала, нарушение памяти), неблагоприятные побочные реакции со стороны центральной нервной системы (заторможенность, сонливость, раздражительность) и нарушение поведения (агрессия, синдром гиперактивности с дефицитом внимания — расторможенность, неусидчивость, снижения чувства дистанции) После отмены барбитуратов во всех случаях отмечалось заметная редукция когнитивных нарушений, что являлось доказательством связи подобных нарушений с приемом барбитуратов Улучшение состояния пациентов после отмены барбитуратов характеризовалось положительной динамикой в мнестической сфере, повышением концентрации внимания, успеваемости в школе, что подтверждалось при проведении повторного нейропсихологического обследования.

Медикаментозные осложнения, потребовавшие отмены препарата, наблюдались у 30% пациентов при монотерапии и у 63% пациентов при политерапии В целом, медикаментозные осложнения чаще возникали при приеме барбитуратов, чем при приеме антиэпилептических препаратов других групп

При попытке постепенной отмены барбитуратов и перехода на рациональную антиэпилептическую терапию отмечалось проявление медикаментозной зависимости в виде учащения приступов, в связи с чем постепенная отмена препаратов продолжалась в течение нескольких месяцев. В 30% случаев отменить фенобарбитал не удалось в связи с учащением приступов и тенденцией к развитию эпилептического статуса (в 5% случаев)

Таблица 13. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями связанные с применением фенобарбитала.

Возраст /Побочные эффекты Поздний детский возраст Подростки Юношеский Взрослые

7-11 лет 12-15 лет 16-18 лет 19-60 лет

Кожные реакции 1 (4,3%) 0 0 0

Атаксия 5 (21,7%) 4 (24%) 2(16,7%) 1 (14,3%)

Сонливость 15 (65,2%) 8 (50%) 8 (66,7%) 6(85,7%)

Гиперсаливация 7 (30,4%) 2 (12,5%) 2 (16,7%) 1 (14,3%)

Агрессивность 3 (13%) 2 (12,5%) 0 0

Снижение памяти 10 (43,5%) 7(43,75%) 5 (41,7%) 4 (57,1%)

Таким образом, терапия барбитуратами характеризовалась низкой эффективностью во всех возрастных группах и при применении в терапии различных форм эпилепсии и высокой частотой медикаментозных осложнений

Бензодиазенины (клоназепам) Было проведено изучение эффективности и безопасности применения клоназепама у 50 больных. Среди них у 40 больных диагностировались фокальные симптоматические эпилепсии, у 5 больных -идиопатические генерализованные эпилепсии и у 5 больных - синдром Леннокса-Гасто Наблюдались 36 пациентов мужского пола, 14 больных женского пола Клоназепам назначался 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках

В монотерапии клоназепам получали 8 пациентов, в комбинированной терапии препарат был назначен 32 больным

Таблица 14. Показатели влияния клоназепама на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с фокальными симптоматическими формами эпилепсии

Возраст/ Эффективность Поздний Пубертат Юношеский Взрослый

Ремиссия + сокращение приступов>50% 14 1 0 0

Сокращение приступов< 50% 3 1 2 0

Неэффективность терапии 3 12 2 2

%2 25,38 р 0,00029 6

Эффективность 17 2 2 0

Неэффективность 3 12 2 2

%2 18,89 р 0,00029 3

Клоназепам был чаще неэффективен при его применении в группе подростков - у 11 больных (79%), а более эффективен при его применении в группе позднего детского периода - у 14 больных (70%) Если рассмотреть в возрастных группах показатель ремиссии, то клоназепам был достоверно более эффективен в группе пациентов позднего детского возраста.

Таким образом, эффективность клоназепама достоверно убывала с увеличением возраста в данной группе больных

Клоназепам применялся у 6 больных с детской абсанс эпилепсией в монотерапии У 2 больных отмечалась ремиссия приступов, у 1 больной количество приступов сократилось незначительно, у 2 больных наблюдалось отсутствие эффекта от терапии, у 1 больного отмечалось учащение абсансов

У 6 больных с синдромом Леннокса-Гасто назначение клоназепама в качестве аддитивного препарата приводило к снижению частоты приступов более чем на 50% - у 5 больных, эффект от терапии отсутствовал у 1 больного

Таблица 15. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими

фокальными эпилепсиями, связанные с применением клоназепама.

Возраст /Побочные эффекты Поздний детский возраст Подростки Юношеский возраст Взрослые

7-11 лет 12-15 лет 16-18 лет 19-60 лет

Увеличение размеров печени 3 (15%) 0 0 0

Атаксия 6(30%) 2 (14,3%) 0 0

Сонливость 8 (40%) 9 (64,3%) 2 (14,3%) 2 (66,7%)

Гиперсаливация 4 (20%) 0 0 0

Дисфагия 3 (15%) 0 0 0

Агрессивность 1 (5%) 0 0 0

Снижение настроения 0 0 0 1 (33,3%)

Снижение памяти 10 (50%) 6 (42,8%) 0 0

Таким образом, клоназепам - антиэпиледтический препарат с

относительной эффективностью и, в целом, плохой переносимостью Причём, эффективность препарата в выбранной группе пациентов убывала с возрастом.

Сукцинимиды (суксилеп) Проведено исследование эффективности и безопасности применения Суксисепа у 27 детей и подростков с различными эпилептическими синдромами. Среди больных наблюдались 10 пациентов мужского пола, 17 больных - женского Препарат назначался пациентом 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках.

Среди пациентов наблюдались больные с фокальной симптоматической эпилепсией - 4 человека, с идиопатической генерализованной эпилепсией - 19 человек и 4 - с синдромом Леннокса-Гасто Эффективность применения суксилепа оценивалась отдельно в выше перечисленных группах пациентов Безопасность применения препарата изучалась у всех пациентов

На фоне приёма суксилепа у 10 больных с идиопатическими генерализованными эпилепсиями наблюдалась ремиссия эпилепсии (53%), у 5 больных (27%) количество приступов сократилось более чем на 50%, у 2 больных (10%) количество приступов сократилось менее чем на 50%, у 1 больных (5%) приступы участились и у 1 больного (5%) присоединились генерализованные

тонико-клонические приступы Причём суксилеп был эффективен в 100% у детей и у 69% подростков и юношей, что объясняется высокой эффективностью суксилепа в отношении абсансов, и в то же время - боле трудно курабельными приступами при юношеских генерализованных идиопатических эпилепсиях, чем у детей

У 4 больных с симптоматическими фокальными эпшепсиями суксилеп назначался в комбинированной терапии, что привело в 2 случаях к клинической ремиссии и у 2 больных к сокращению количества приступов более чем в 2 раза.

У 4 больных с синдромом Леннокса-Гасто суксилеп, назначавшийся в комбинированной терапии, привёл к клинической ремиссии у 2 больных и к сокращению количества приступов более чем в 2 раза у 2 больных

Карбамазепин. Проведено исследование эффективности и безопасности применения карбамазепина у 102 больных с различными формами эпилепсии Среди больных наблюдались 56 пациентов мужского пола, 46 больных женского пола. Карбамазепин был назначен пациентам 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках

Больные были разделены на 2 группы 90 больных - с фокальными симптоматическими формами эпилепсии, 12 больных - с идиопатическими генерализованными эпилепсиями

В ионотерапии карбамазепин получали 47 пациентов, в комбинированной терапии - 43 больных

Таблица 16. Показатели влияния карбамазепина на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с фокальными симптоматическими формами эпилепсии

Возраст/ Эффективность Поздний детский Пубертат Юношеский Взрослый

Ремиссия + сокращение приступов>50% 17 14 4 12

Сокращение приступов« 50% 12 3 1 2

Неэффективность терапии 8 7 1 6

%2 5,93 р 0,43156 6

Эффективность 29 17 5 14

Неэффективность 8 7 1 6

%2 0,93 р 0,81928 # 3

У 12 больных (8 мальчиков и 4 девочек) карбамазепин применялся в монотерапии при лечении идиопатических генерализованных эпилепсии• у 8

больных - детской абсанс-эпилепсии, у 2 больных - с синдромом Янца и у 2 больных - с юношеской абсанс эпилепсией У 8 больных наблюдалось учащение приступов, а у 4 пациентов препарат был неэффективен

Таблица 17. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими

фокальными эпилепсиями связанные с применением карбамазешша.

Возраст/ Побочные эффекты Ранний детский Поздний детский Пубертат ный Юношеский Взрослые Пожилые

3-6 лет 7-11 лет 12-15 лет 16-18 лет 19-60 лет 61-74 года

Кожные нар. 0 1(2,5%) 0 1(16,7%) 0 0

Увеличение размеров печени 133,3/ 0 0 1 (16,7%) 0 0

Повышение ур-ня ф-тов печени 2ЩУА) 14 (35%) 11(45, 8%) 2(33,3%) 12 (66, 7%) 2 (100%)

Тошнота, рвота 0 1 (2,5%) 2 (8,3%) 1 (16,7%) 0 0

Атаксия 0 1(2,5%) 1 (4,2%) 0 1 (5,5%) 0

Диплопия, атаксия 0 0 0 0 1 (5,5%) 1 (50%)

Сонливость 2(66,7%) 1 (2,5%) 1 (4,2%) 0 0 0

При приеме препаратов из группы карбамазешша преобладали нарушения

со стороны желудочно-кишечного тракта, неблагоприятное влияние на центральную нервную систему и кожные аллергические реакции.

Мы наблюдали не вошедших в анализируемые группы больных в связи с малочисленностью пациентов с роландической эпилепсией, у которых назначение карбамазешша обусловило трансформацию приступов, их резкое учащение вплоть до серий и формирование когнитивной эпилептиформной дезинтеграции В целом же, карбамазепин показал себя, как эффективный антиэпилептический препарат, который относительно хорошо переносится во всех возрастных группах Возрастной разницы влияния карбамазепина на частоту приступов не отмечалось

Вальпроаты (депакин) Проведено исследование эффективности и безопасности применения депакина у 64 больных с различными эпилептическими синдромами Среди больных наблюдались 35 пациентов мужского пола, 29 больных женского пола. Препарат назначался пациентам 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках

В монотерапии депакин получали 25 пациентов, в комбинированной терапии депакин был назначен 39 больным

Таблица 18. Достоверность общих показателей влияния депакнна на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с

фокальными симптоматическими формами эпилепсии.

Возраст/ Эффективность Поздний детский Пубертат Юношеский возраст Взрослый

Ремиссия + сокращение приступов>50% 18 7 4 10

Сокращение приступов< 50% 3 1 0 1

Неэффективность терапии 15 2 2 6

%2 10,6 р 0,10158 (Я 6

Эффективность 21 8 4 10

Неэффективность 11 1 2 6

%2 8,32 р 0,03976 <а 3

Достоверно эффективность применения депакина при лечении

симптоматических эпилепсий возрастала от детей к взрослым

Таблица 19. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими

фокальными эпилепсиями связанные с применением депакина*.

Возраст/ Побочные эффекты Ранний детский возраст Поздний детский возраст Подростки Юношеский возраст Взрослые Пожилые

3-6 лет 7-11 лет 12-15 лет 16-18 лег

Кожные реакции 0 0 0 1(16,7%) 0 0

Тромбоцито-пения 0 2 (6,1%) 3 (30%) 2(33,3%) 0 0

Ожирение 0 3 (9,1%) 3 (30%) 1(16,7%) 0 0

Выпадение волос 0 2 (6,1%) 0 0 0 0

Тошнота, боли в эпигастрии 0 2 (6,1%) 1 (10%) 0 0 0

Тремор 0 0 0 1(16,7%) 2(15,4%) 1(100%)

Нарушение менструального цикла 0 1 (3%) 7 (70%) 5 (78%) 0 0

Сонливость 0 0 1 (10%) 0 0 0

Синдром Ландольта 0 1 (3%) 0 1(16,7%) 0 0

* - Процентное соотношение высчитывалось исходя из количества

больных в данной возрастной группе

Таким образом, депакин показал себя в целом как высоко эффективный антиэпилептический препарат с относительно хорошей переносимостью во всех возрастных группах, причём эффективность увеличивалась с возрастом

Ламотриджин (ламиктал) Ламиктал с целью исследования его эффективности и безопасности применялся у 60 больных с различными эпилептическими синдромами Среди больных наблюдались 27 пациентов мужского пола, 33 больных женского пола. Препарат назначался пациентом 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках.

В монотерашш ламиктал получали 4 пациента, а в комбинированной терапии препарат был назначен 40 больным

Таблица 20. Достоверность общих показателей влияния яамиктала на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с

фокальными симптоматическими формами эпилепсии

Возраст/ Эффективность Поздний Пубертат Юношес- Взрослый

детский кий возраст

возраст возраст

Ремиссия + сокращение 12 5 6 4

приступов>50%

Сокращение приступов< 1 0 0 1

50%

Неэффективность терапии 9 4 1 2

Х2 4,53 Р 0,60508

аг 6

Эффективность 13 5 6 5

Неэффективность 9 4 1 2

Х2 2,12 Р 0,54856

3

Таким образом, эффективность применения ламиктала возрастала от детей

к взрослым, а неэффективность, наоборот, убывала, однако недостоверно

Ламиктал так же был назначен в комбинированной терапии 6 пациентам с идтпатическими генерализованными эпилепсиями - 3 больным с детской абсанс эпилепсией, 2 больным - с юношеской абсанс эпилепсией и 2 больным с юношеской миоклонической эпилепсией У 4 больных наблюдалась полная редукция приступов, а у 4 приступы сократились более чем на 50%

У 4 больных с синдромом Леннокса-Гасто ламиктал при его назначении в комбинированной терапии не оказал влияния на частоту приступов у 1 больного, менее чем на 50% приступы сократились у 1 больного и у 2 больных приступы сократились больше чем в 2 раза.

Таблица 21. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями, связанные с применением ламиктала

Возраст /Побочные эффекты Ранний детский возраст Поздний детский возраст Подростки Юношеский возраст Взрослые

3-6 лет 7-11 лет 12-15 лет 16-18 лет 18-60 лет

Кожные реакции 1 (100%) 3 (12%) 0 0 0

Сонливость 0 1 (4%) 0 0 0

Тошнота 0 1(4%) 0 0 0

Таким образом, ламиктал показал себя в целом как эффективный антиэпилептический препарат с относительно хорошей переносимостью во всех возрастных группах Во всех возрастных группах ламиктал оказывал выраженное положительное влияние на высшие психические функции

Топирамат (топамакс) Проведено исследование эффективности и безопасности применения топамакса у 133 больных с различными эпилептическими синдромами Исследование являлось открытым, нерандомизированным, мультицентровым Наблюдались 61 пациент мужского пола, 72 - женского пола. Препарат назначался пациентом 2 раза в день в составе комбинированной терапии и в монотерапии в адекватных суточных дозировках

С эпилепсией у пациентов были ассоциированы нарушения в высшей психической сфере, которые обнаруживались до применения топамакса. дисфории отмечались у 11 больных, сочетание дисфории и психоза у 1 больного, изменения личности у 3 больных, депрессии у 8 больных, когнитивные нарушения у 17 детей и подростков, поведенческие нарушения у 2 пациентов, сочетание когнитивных нарушений и нарушений поведения у 7 детей и подростков. У одного пациента могли наблюдаться сразу несколько вариантов нарушений высших психических функций

При анализе антиэпилептической терапии было выявлено, что в монотерапии (как стартовая терапия или у пациентов с уже имеющемся анамнезом приёма антиэпилептических препаратов) топамакс получали 66 пациентов, в комбинированной терапии по причине резистентности к предыдущей антиэпилептической терапии топамакс был назначен 67 больным, 2 больным топамакс был введён в комбинацию по причине появления побочных эффектов при применении другого антиэпилептического препарата - поликистоз яичников при приёме депакина-хроно и маточные кровотечения при приёме финлепсина.

На фоне приёма топамакса у 55 больных (48%) была достигнута полная клиническая ремиссия эпилепсии, у 50 больных (44%) количество приступов сократилось более чем на 50%, у 8 больных (7%) количество приступов сократилось менее чем на 50%, у 1 больного (1%) приступы участились У 19 больных практически не наблюдалось эффекта от проводимой терапии

Таблица 22. Общие показатели влияния топамакса на клиническую

картину заболевания (количество приступов) у больных с эпилепсией

Возраст/ Эффективность Ранний детский Поздний детский Пубертат Юношеский Взрослый Пожилой

Ремиссия 7 И 11 26

Сокращение приступов> 50% 12 13 5 10 9 1

Сокращение приступов< 50% 4 2 2

Учащение приступов 1

Отсутствие эффекта 4 4 4 4 3

Таблица 23. Достоверность общих показателей влияния топамакса на

клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с

фокальными симптоматическими формами эпилепсии

Возраст/ Эффективность Ранний детский+ Поздний детский Пубертат+ Юношеский Взрослый+ Пожилой

Ремиссия 7 17 25

Сокращение приступов> 50% 21 13 10

%2 13,73 р 0,00104 2

Таблица 24. Достоверность общих показателей влияния топамакса на клиническую картину заболевания (количество приступов) у больных с фокальными симптоматическими формами эпилепсии в возрастных группах

сравнения.

Возрастные группы сравнения Х2

Ранний/Поздний детский и Пубертатный/Юношеский возраста Х2 5,99 Р 0,01441

Ранний/Поздний детский и взрослый/Пожилой возраста Х2 13,41608 Р 0,00025

Эффективность применения топамакса возрастала от детей к взрослым по отдельным категориям (ремиссия).

Топамакс был более эффективен у больных с височной эпилепсией (69%), чем у больных с лобной эпилепсией (31%), однако, в данной группе больных превалировали пациенты с височной эпилепсией, а так же полученные результаты определены, в том числе, и выборкой пациентов

Таблица 25. Побочные эффекты, у пациентов с симптоматическими фокальными эпилепсиями, связанные с применением топамакса.'"

Возраст /Побочные эффекты Ранний детский возраст Поздний детский возраст Подростковы й возраст Юношеский возраст

3-6 лет 7-И лет 12-15 лет 16-18 лет

Кожные реакции 0 1 (5%) 0 0

Солеобразование 12 (75%) 15 (75%) И (68,75%) 16 (69,5%)

Снижение веса 2 (12,5%) 3 (15%) 1 (6,25%) 1(4,3%)

Сонливость 0 2 (10%) 0 0

Замедленность мышления 0 3(15%) 2(12,5%) 0

Синдром Ландольта 0 0 2 (12,5%) 1(4,3%)

* - Процентное соотношение высчитывалось, исходя из количества больных в данной возрастной группе

У пациентов, получавших топамакс в монотерапии, значительных побочных реакций не наблюдалось При политерапии в структуре побочных реакций отмечались когнитивные и аффективно-личностные, а также феномен насильственной нормализации и другие У многих больных отмечалось повышенное солеобразование.

Таким образом, топамакс показал себя как высоко эффективный антиэпилептический препарат с относительно хорошей переносимостью во всех возрастных группах, причём полная редукция приступов отмечалась чаще у более старших пациентов, а побочные эффекгы возникали преимущественно при назначении политерапии и в большинстве случаев были транзиторными

Выводы:

1 На основании исследования динамического развития эпилепсии у детей и взрослых показаны различия процессов трансформации эпилептических приступов и эволюции отдельных форм эпилепсии в группах больных с идиопатической генерализованной эпилепсией, идиопатической фокальной эпилепсией, симптоматической фокальной эпилепсией и в группе эпилептических энцефалопатий Выявлены различия в трансформации приступов и эволюции форм эпилепсии в зависимости от ее вида.

2 Аггравация эпилептических приступов, включая возникновение новых типов пароксизмов, под воздействием антиэпилептических препаратов наблюдается во всех возрастных группах и при всех формах эпилепсии Анализ развития эпилепсии в различных возрастных группах выявил следующие закономерности. трансформация приступов возникает вследствие патоморфоза основного заболевания (если эпилепсия симптоматическая) или как фармакоиндуцированное явление.

3 Эволюция эпилепсии у детей и подростков наблюдается, как правило, внутри одной ядерной группы при идиопатических генерализованных формах и доброкачественных фокальных эпилепсиях Видоизменение клинической картины заболевания, включая трансформацию приступов, в этих случаях носит возрастзависимый характер и является генетически детерминированным явлением под влиянием плейотропного действия гена эпилепсии.

4 Эволюция форм эпилепсии, как фармакоиндуцированное явление, наблюдается преимущественно внутри одной адерной группы идиопатических генерализованных эпилепсий, у лиц молодого возраста Неадекватно подобранная терапия может приводить к трансформации абсансных форм эпилепсии в юношескую миоклоническую эпилепсию (чаще при назначении карбамазепина и ламотриджина) Сам факт фармакоидуцированной трансформации эпилептических приступов в этой группе не является признаком плохого прогноза, в отличие от идиопатической парциальной эпилепсии с центрально-темпоральными спайками, когда карбамазепин может вызвать трансформацию приступов и катастрофическое течение эпилепсии с формированием когнитивной эпилептиформной дезинтеграции.

5 Основной причиной трансформации приступов при эпилептических энцефалопатиях являются патологические процессы, характерные для раннего органического повреждения мозга у детей первого года жизни, и, в меньшей

степени, фармакологическая аггравация приступов Генерализованные судорожные проявления фокальных приступов у детей раннего возраста являются возрастзависимым явлением и отражением нарушения созревания головного мозга, что является причиной возрастной эволюции эпилептических синдромов раннего детского возраста (синдром Отахара в 75% случаев превращается в синдром Веста, который в свою очередь у 37% пациентов эволюционирует в синдром Леннокса-Гасто, а у 10-15% больных в фокальные формы эпилепсии) и обусловлено нарушением процессов миелинизации и генетического контроля процессов нормального созревания головного мозга и не связано с характером морфологических или метаболических нарушений при симптоматических формах.

6 У взрослых и пожилых пациентов наблюдаются преимущественно процессы трансформации приступов эпилепсии, которые представляют, в основном, фармакоиндуцированные явления или являются следствием повреждения головного мозга и инволютивных процессов

7 Существуют возрастные особенности проявлений нарушений высших психических функций у детей первого года жизни может выявляться задержка двигательного и умственного развития; у детей раннего возраста -задержка речевого развития, вплоть до прекращения речи; у дошкольников -аутистический регресс и гиперактивность, у детей школьного возраста -рассеянность, нарушения в мнестической сфере, нарушения внимания, счета и конструктивного праксиса, у подростков - расстройства личности, у взрослых пациентов - личностные нарушения и психозы, у пожилых - деменция

8 У пациентов всех возрастных групп могут наблюдаться изменения высшей психической сферы, как результат повреждения головного мозга и персистирования эпилептической активности, так и быть следствием негативного влияния антиэпилептической терапии В отдельных случаях может наблюдаться позитивное воздействие антиэпилептической терапии на когнитивные функции в результате подавления эпилептиформной активности, однако при неэффективности лечения, а также вследствие развития побочных эффектов антиэпилептических препаратов, возможно ухудшение высших психических функций, особенно при применении антиэпилептических препаратов более «старых групп».

9, Исследована возрастная эффективность антиэпилептических препаратов показана низкая эффективность и плохая переносимость «старых»

антиэпилеютческих препаратов (фенобарбитал), высокая эффективность сукиинимидов, вальпроаюв в отношении первично- и вторично-генерализованных приступов, вальпроатов, карбамазепина и новых антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат) в отношении фокальных приступов Эффективность топирамата статистически достоверно увеличивается с возрастом по критерию «ремиссия» как и эффективность препаратов валыгроевой кислоты, напротив, эффективность клоназепама снижается с возрастом

Практические рекомендации.

1 Необходимо проводить динамическое наблюдение больных с эпилепсией, учитывая возможности эволюции заболевания и трансформации эпилептических приступов для своевременной коррекции антиэпилептической терапии Так же особое внимание следует уделять пациентам с феноменом «ускользания» от терапии, как группе риска эволюции эпилепсии

2 Оценка состояния высших психических функций у пациентов с эпилепсией позволяет определять методику коррекции возможных нарушений В большинстве случаев необходимо проводить коррекцию антиэпилептической терапии, так же возможно назначение симптоматической терапии и направленной психологической коррекции

3 Необходимо учитывать при назначении потенциал аггравации АЭП определенных типов приступов Так, атипичное течение эпилепсии с центрально-темпоральными спайками часто приобретает злокачественный характер при назначении карбамазепина, окскарбазепина, фенитоина, фенобарбитала, топамакса, ламиктаяа, тиагабина и вигабатрина

•♦.Назначение антиэпилептической терапии возможно с учетом возрастной эффективности препаратов эффективность топирамата и вальпроата увеличивается с возрастом, эффективность клоназепама «угасает».

Список научных трудов, опубликованных по теме диссетрации.

1 Троицкая JIА, Петрухин А С, Айвазян С О , Воронкова К В Изменения высших психических функций при эпилепсии/Школа здоровья -Москва, 2001 г - С 15-19

2 Воронкова К.В Нарушения памяти при эпилепсии/Российский вестник перинатологии и педиатрии /Медиа Сфера - №4 (т 47) - 2002г - С 43-46

3 Мартынов Ю С, Вернадский В В, Шувахина Н А, Белова JIК, Соков Е JI, Малкова Е В , Ноздрюхина Н В , Борисова Н Ф, Воронкова К В Церебро-кардиальный синдром / Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова, 2003г - Вып 9 -Приложение к журналу «Инсульт» - С 167

4 Voronkova К V , Petrukhm A S , Mukhm К Yu Cognitive function in children with focal epilepsies/Abstracts 14th International Bethel-Cleveland Chmc Epilepsy Symposium, 29 05 -01 06 2003. - P 6

5 Петрухин А С, Воронкова К В Эпилепсия у детей / Сборник конференции «Неотложные состояния в неврологии судорожные синдромы», 22 ноября 2002г. ГВКГ им Бурденко - 93-97 стр

6 Петрухин А С, Мухин К Ю, Воронкова К В, Пылаева О А Особенности эпилепсии у детей и подростков/Международная конференция «Эпилепсия - медикосоциальные аспекты, диагностика и лечение» / Под ред Е И Гусева, А Б Гехт-Москва, 2004 -С 233-236

7. Пылаева О. А, Воронкова К В, Петрухин А С. Возникновение феномена «насильственной нормализации» в рамках психотических изменений у больных с эпилепсией / Журнал неврологии и психиатрии им С.С Корсакова - № 7 -2004

8 Пылаева О А, Воронкова К В , Петрухин А С Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии/ Фарматека. - №9/10 (87) - 2004 -С 33-41

9 Пьшаева OA., Воронкова KB, Петрухин АС. Эффективность и безопасность антиэпилептической терапии у детей (сравнительная оценка препаратов вальпроевой кислоты и барбитуратов) /Журнал неврологии и психиатрии им С С Корсакова - 2004 -104 (8) - С 61—65

10 Воронкова К В , Пылаева О А, Осипова О.В, Левадная А В., Петрухин АС, Мухин КЮ Эволюция эпилепсии причины и следствие/ Вестник эпилептологии-№2(03)-2004 -С 11-14

И Воронкова КВ, Пылаева О А, Певчева О А, Пехрухин АС Изменения высших психических функций у детей с фокальными формами эпилепсии Вестник Российского государственного медицинского университета -№4(35) -2004 -С63-67

12 Воронкова К В Эволюция эпилепсии - Москва, 2004 - Деп В ГЦНМБ 05 04 2004. - № Д-27467 - С 14

13 Воронкова К.В Изменения высших психических функций при эпилепсии - M, 2004 - Деп В ГЦНМБ 05 04 2004 -№Д-27466 -С.14

14. Воронкова К.В Пылаева О.А, Проваторова M А., Косякова Е С, Ананьева ТВ, Осипова ОВ, Головтеев АЛ, Мухин КЮ, Петрухин АС Изменение высших психических функций у больных с эпилепсией (обзор литературы) Вестник Эпилептологии - №1 (04), 2005г - С 3-6.

15 Воронкова КВ, Пылаева О А Изменение высших психических функций под воздействием антиэпилептических препаратов у больных эпилепсией Психиатрия и психофармакотерапия, Журн им Ганнушкина П Б б приложение № 1 Эпилепсия диагностика и лечение, 2004, С 26-28

16. Лемешко И Д, Воронкова К В, Ноговицын В Ю, Головтеев А Л Дифференциальная диагностика и нарушение высших психических функций у больных роландической эпилепсией, Вестник Российского государственного медицинского университета. - №3(34) -2004 -С 132

17. Петрухин А С, Воронкова К В., Холин А А Фокальные эпилепсии у детей/Международная конференция «Эпилепсия - медикосоциальные аспекты, диагностика и лечение». / Под ред Е И.Гусева, А Б Гехт - Москва, 2005. - С 218224

18 Пылаева О А, Воронкова К В, Петрухин А С. Аггравация эпилепсии под влиянием антиконвульсантов Вестник эпилептологии -№1 (05) - 6-9 стр

19 Воронкова КВ, Пылаева О А, Мазальская О.В, Лемешко ИД, Петрухин А.С Применение реминила (галантамина) для лечения демеиций./Журнал неврологии и психиатрии им С.СЖорсакова - 2006 -106 (3) -С 26—30

20. Петрухин А.С, Пылаева О А., Воронкова К В Аггравация эпилептических приступов под влиянием антиэпилептических препаратов / Журнал неврологии и психиатрии им С С. Корсакова, 2005. -105 (9) - 66-70 стр

21 Воронкова КВ, Пылаева О А., Петрухин АС Эффективность топирамата (Топамакса) у больных эпилепсией разного возраста/ Журнал неврологии и психиатрии им. С С Корсакова, 2006. -106 (6) - 33-37 стр

22 Осипова О.В, Воронкова К.В. Эпилепсия у детей и подростков эволюция приступов и изменения высших психических функций. - Москва, 2006 -Деп вЦНМБим ИМ Сеченова02022006 -№Д-27620 - С20

23 Воронкова К В, Холин А А, Ахмедов Т.М, Рыжков Б Н , Петрухин АС Особенности возрастной трансформации эпилепсии у детей с дебютом заболевания в младенческом и раннем детском возрастах Вестник Российского государственного медицинского университета. - № 3 (56) - 2007 -29-ЗЗс

24 Воронкова КВ, Петрухин АС, Пылаева О А, Холин А А Рациональная антиэпилептическая фармакотерапия - М.* Бином, 2007 - 275с

Издательство ООО «Петроруш» Подписано к печати 28 11 2007г Тираж 100 экз Заказ № 880 Тел 250-92-06 Москва, ул Палиха, д 2-а