Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Влияние антиагреганта тиклопидина на системы гемокоагуляции и фибринолиза у больных сахарным диабетом

Р ^ ЬниЙерство здравоохранения и медицинской промышленности

* Г.' Г'-^ . РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им.' И.М.СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УДК 615.273.55 : 615.31 : 547.82 : : 616.379- 008.84:616- 005.1- 08

ЯРОВАЯ Лидия Дмитриевна

ВЛИЯНИЕ АНТИАГРЕГАНТА ТИШПИДИНА НА СИСТЕМЫ ГЕМОКОАГУЛЯЦИИ И ФИБРИНОША 9 БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

14.00.16 - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Москва - 1994

? (/JLl/x'J

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И. И.Сеченова.

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: доктор медицинских наук, профессор, лауреат Государственной премии России - БОКЙРЕВ И.Н. доктор медицинских наук, профессор - ЛИТВЩКИЙ П.Ф.

ОФИЦШЬННЕ ОППОНЕНТН : доктор медицинских наук, профессор - ГОРБУНОВА H.A. доктор медицинских наук, профессор - ДЕМУРОВ Е.А.

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ - Научный центр хирургии Российской

в " " час на заседании специализированного Совета Д,074.05.10 при Московской медицинской . академии имени И.М.Сеченова по адресу: Москва, Б. Пироговская ул. 2/6

С диссертацией моано ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им И.М.Сеченова.

академии медицинских наук

Защита диссертации состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного Совета кандидат медицинских наук

Миронов Й.Ю.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМИ. Сахарный диабет ( СД ) является одной из серьезнейших медицинских проблем в мире. По данным ВОЗ (1990 ) сахарный диабет поражает людей всех возрастных групп во всех странах. Несмотря на профилактические мероприятия, распространенность этого заболевания еяегодно увеличивается на б - 7 7, (А.С.Ефимов, 1989 ). Клиническое течение СД и прогноз для аизни больного определяются в основном его ослоянениями.Наиболее грозными из них . при которых страдают все органы и ткани, являются поранения сосудов - диабетические микро- и макроангиопатии. Они встречаются при СД в 84 - 100 У. случаев. Эти ослоянения приводят к заболеваниям сердца .сосудов, почечной недостаточности, слепоте,дистрофическим изменениям в тканях и органах ( А.Г.Назовецкий, В.К.Беликов, 1987; А.С.Ефимов, 1989) и нередко к превдевременной смерти больного.

При изучении состояния систем свертывания крови и фибринолй-за у больных СД было выявлено, что общепринятая антидиабетическая сахароснияающая терапия не обеспечивает нормализации функционирования прокоагулянтного и тромбоцитарного звеньев гемокоагуляции, не предупрендает развития диабетической микроангиопатии и не за-дернивает темпов ее прогрессирования (Е.З.Гинчерман ,1982 : А.К.Галкина .1982: Н.Киааи .1972 ).

В связи с этим, били предприняты попытки использовать в комплексной терапии диабетических микроангиопатий лекарственные препараты антиагрегантного действия (М.И.Балаболкин , 1983; В.К.Беликов , 1985: В.Г.Спесивцева, 1989). По данным В.С.Смоленского ( 1982 ).Е.И.Соколова ( 1985 ) антиагрегантная терапия приводит к снияению интенсивности процесса внутрисосудистого микросвертывания крови и улучшению микроциркуляторного кровотока.

Однако, не все препараты .воздействующие на тромбоцитарное звено гемокоагуляции, хорошо переносятся больными. Различна такяе

и противотромбоцитарная активность применяющихся антиагреганто Эти и другие обстоятельства ставят задачд поиска новых л царственных средств, изучения их эффективности и механизмов ре лизации их действия при различных заболеваниях и в частности п СД.

В связи со слоеными нарушениями процесса гемокоагуляции больных СД представляется весьма выяным изучить егодинамику н фоне лечения тиклидом. При этом возмокно не только выявить клин ческуи эффективность этого препарата, но и расшифровать некотор механизмы ангиопатий у больных СД.

ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ являлось изучение влияния препарата с антиагр! гантной активностью - тиклопидина ( тиклида) на состояние сист гемокоагуляции и фибринолиза у больных сахарным диабетом с хроы ческим внутрисосудистнм микросвертнванием крови ( ХБМСК ) П] краткосрочном ( 1 месяц ) и длительном ( 6 месяцев ) его лримен

НИИ.

Для достижения этой цели были поставлены следующие ЗЙДАЧИ

1.Изучить состояние систем гемокоагуляции и фибринолиза п| хроническом внутрисосудистом микросвертывании крови у больных I на фоне традиционной антидиабетической терапии через 1 и 6 мес: цев лечения.

2. Исследовать влияние тиклида на состояние систем гемокоап ляции и фибринолиза у больных СД при хроническом внутрисосудисп микросвертывании крови через 1 и б месяцев терапии.

3. Изучить состояние тромбоцитарного компонента гемокоагул; ции и системы фибринолиза у больных СД в зависимости от его ти! тяаести течения, пола и возраста больных, длительности заболев; ния. выраженности ретинопатии.«икроангиопатии кояи и нефропатии,

4. Исследовать влияние тиклида на тромбоцитарный компоне» гемокоагуляции и систему фибринолиза в зависимости от типа СД

степени его тяяести, пола и возраста больных , длительности заболевания и выраженности ретинопатии, микроангиолатии кояи и нефро-патии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые изучено влияние антиагреганта тикли-да на состояние систем гемокоагуляции и фибринолиза у больных сахарным диабетом при хроническом внутрисосудистом микросвертывании крови.

Установлен факт наростания активности процесса внутрисосу-дистого микросвертывания крови у больных СД уяе на ранних стадиях его развития.

Показано, что тиклид влияет в основном на тромбоцитарное звено системы гемокоагуляции, уменьшая адгезивную и агрегационную способность тромбоцитов.оптимизируя тем самым процесс внутрисосц-дистого микросвертывания крови и способствуя уменьшению выраяен-ности диабетической ретинопатии, микроангиолатии кояи и нефропа-тии.

Установлено, что для получения выраяенного клинического эффекта у больных СД необходимо длительное многомесячное применение тиклида.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТУ. Факт значительной ранней активности у больных СД процесса хронического внутрисосудистого микросвертывания крови является основанием для рекомендации к применению антиагрегантов. в том числе - тиклида,сразу после возникновения болезни.

Применение тиклида ( других антикоагулянтов)

должно быть одним из обязательных компонентов комплексного лечения больных СД.

Значимый клинический эффект применена тиклида достигается при его длительном использовании.

Наиболее информативными тестами контроля за эффективностью

терапии тиклидом являются агрегация тромбоцитов, индуцируемая fl в концентрациях 2 и 5 ммоль/л , а такне определение уровня 4 фа тора тромбоцитов в плазме крови.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ. Рекомендации по применению ти лида с целью предотвращения и уменьшения хронического внутрисос дистого микросвертывания крови и диабетической микроангиопатии больных СД учитываются в клинической практике и научных исслед ваниях кафедры внутренних болезней N3 1 лечебного факультета И им И.М.Сеченова, а такяе в эндокринологическом отделении г родской клинической больницы Н 20 г. Москвы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ, Основные полояения работы долояены и обсу дены на Всесоюзных конференциях "Противотромботическая терапия клинической практике". Москва 1986, 1988 , 1993 г.г.; н< Всесоюзном симпозиуме по офтальмологии , Москва,1986; на совете! - французском симпозиуме " Применение тиклида в клинической npai тике", Москва, 1989; на научной конференции кафедры внутренж болезней N3 1 лечебного факультета НМА им И.М.Сеченова (1994 ) ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано ? работ, ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Материалы работы представле! на ^страницах машинописного текста и состоят из введения, глав, выводов, практических рекомендаций .библиографического ук; зателя ( отечественных зарубежных источников

Диссертация иллюстрированарисунками и 39 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.Обследовано 100 больных СД разной степени тяяести и 20 здоровых доноров. Среди больных С/ было 55 муячин и 45 «енщин в возрасте от 16 до 60 лет с пpoдoл8^ тельностыо заболевания от 3 - х месяцев до 20 лет. Инсулинзавиа мьй СД С ИЗСД) диагностирован у 55 больных,инсулинонезависимь (ИНЗСД) у 45. Больных СД со среднетяяелым течением было 59 , т& яелым 40 и легким 1. Диабетическая ретинопатия ( ДР ) выяв-

пена ц 60 больных; диабетическая микроангиопатия коки С ДМй кони) - у 95 ; диабетическая нефропатия ( ДН ) - у 25 больных.

Всем больным с целью компенсации метаболических расстройств проводилась общепринятая антидиабетическая терапия. 55 больных СД I типа получали инсулинотерапию , 35 больных СД II типа лечились сульфаниламидами , 5 - бигуанидами, 5 - сульфаниламидами и бигуа-нидами. Тиклид получали 65 больных СД .

Тиклид (тиклопидин)

5 - ( 2-хлорбензил )-4,5,6,7 тетрогидротиено [ 3,2-с] пиридин гидрохлорид синтезирован фирмой " Санофи" (Франция ). В литературе имеются лишь единичные сообщения о его применении у больных СД с диабетической микроангиопатией ( С, ИуЬеге е1 а!.. 1984; иеггу еЪ а1., 1988). В отечественной практике при лечении больных сахарным диабетом тиклид ранее не применялся.

Все пациенты с СД были разделены на 3 группы: в I- ю (контрольную) группу вошли 35 больных СД, лечившихся только сахаросни-«анщими препаратами ; во 2-ю группу - 30 больных , получавиих тиклид в дозе 500 мг в сутки в течение 1 месяца; в 3-ю - 35 больных СД, получавших тиклид ( 500 мг в сутки ) на протяяении 6 месяцев.

Пациенты контрольной группы и групп, лечившихся тиклидом были сопоставимы по полу, возрасту и тяжести течения заболевания.

Все больные после первичного обследования в клинике и назначения компенсирующей терапии находились на амбулаторном наблюдении с проведением врачебных осмотров 1 раз в 2 месяца. Повторное

обследование больных, получавших тиклид и больных контрольной группы ( не получаввих его ) проводилось в условиях клиники чере; 1 и б месяцев после первичного обследования.

Изучение показателей состояния систем гемокоагуляции и фибринолиза у больных проводилось до начала лечения, через 1 месяц v через 6 месяцев терапии.

Для оценки состояния тромбоцитарного компонента гемокоагуляции исследовались следующие показатели :

1) адгезия тромбоцитов по fi. Hellen (1975)

2) агрегация тромбоцитов по £. Born, (1962)

3) содержание 4 фактора тромбоцитов в плазме крови по Ü. Fuster et. al. (1973)

4) время кровотечения по Н. Duke (1910)

5) количество тромбоцитов - счетчик тромбоцитов "Сиiter Connter" (Франция),

Для анализа состояния прокоагулянтного компонента гемокоагуляции изучались следующие показатели:

1) активированное частичное тромболластиновое время (ЙЧТВ) методом R. Proctor et. al.

2) тромбиновое время (ТВ) методом R. Biggs and R. Macfarlane

3) протромбиновое время (ПВ) методом ft.Quick

4) фибриноген (ФнГ) - гравиметрическим методом по P.A. Рут-берг

Уровень антитромбина III ( ЙТ III ) определялся методом U. ftbildgaard.

Указанные выше методы исследования проводились в модификации меяклинической коагулологической лаборатории НМА им И.М.Сеченова ( Лаб,дело, N4, 1984).

Оценка состояния фибринолитической системы крови осуществля-

лось методой Т. Йз1пир , Б. МиПеНя в модификации В.Н.Буторова, И.Н.Бокарева ( 1978). При этом определяли количественное еодеряа-ние плазмина, плазминогена, активаторов плазминогена и ингибиторов плазмина.

Всего проведено и проанализировано 5.360 проб.

Материалом для исследования слуяила цельная кровь и плазма крови . Исследования проводились в течение 1 - 3 часов после взятия крови.

Результаты исследований обрабатывались с помощьюметодов вариационной статистики ( Л.С.Каменский, 1964 ).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ V ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1.Состояние систем гемокоагуляции и фибринолиза у больных СД, не лечившихся тиклидом (контрольная группа).

Состояние тромбоцитарного и прокоагулянтного звеньев гемокоагуляции, а также системы фибринолиза было изучено у 35 больных СД, , находившихся на традиционной антидиабетической терапии. Данные, полученные у них сравнивались с аналогичными показателями 20 здоровых доноров. Результаты исследования показателей тромбоцитарного звена гемокоагуляции у больных этой группы представлены в таблице 1,

Анализ полученных данных позволяет говорить об исходно повышенной активности тромбоцитарного звена гемокоагуляции у больных СД по сравнению со здоровыми донорами. Об этом свидетельствовало увеличение уровня 4 фактора тромбоцитов в плазме, превышающее его нормальное значение более, чем в 3 раза, достоверное увеличение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ ( 2 ; 5 ммоль/л) и адреналином, уменьшение дезагрегации тромбоцитов под влиянием АДФ в

Таблица 1

Состояние тромбоцитарного звена системы гемокоагуляции больных СД, не получаввих тиклид (контрольная группа) через 1 и

месяцев наблюдения

Показатели

Норма п=20

1

До лечения п=35

1 месяц п=35

2

б месяц п=35

адгезия 24,2+1,9 30,22+2,9

тромбоцитов,% 1-2 2-3

1-3 2-4 **

1-4 *##

32,4+3,81 3-4 *

41,33+2,3

агрегация,X 6,35+0,88 9,97+1,09

индуцированная 1-2 * 2-3

ЙДФ С 2 мноль/л) 1-3 2-4 *** 1-4 ***

7,6+4,3 3-4 *#

18,88+3,3?

агрегация, У. 18,52+2,3 28,13+2,01 индуцированная 1-2 ** 2-4 **

ЙДФ (5 ммоль/л) 1-4 **

40,3+2,92

агрегация. У. 37,4+3,2 35,64+3,81

индуцированная 1-2 2-3

ЙДФ (10 ммоль/л) 1-3 2-4 *** 1-4 ***

36,0+7,2 3-4 **

61,59+5,55

агрегация,'/. 20,5+2,3 26.54+1,29 индуцированная 1-2 * 2-4

адреналином 1-4 *

47,43+8,64

Здесь и в др. таблицах р < 0,05 #; р < 0,01 **; р < 0,001 ***.

Показатели

»грегация.Х 74,3+2,5 ждуцированная 1-2 [оллагеном 1-3

1-4

54,84+5,86 56,2+2,7

2-3 2-4 *

3-4 *

81,96+3,38

1грегацияД 77,0±2,7 63,4+2,79

ждуцированная 1-2 2-3

жстомицином 1-3 2-4 * 1-4

64,5+4.32 3-4 *

84,02+3,67

1еэагрегация,% 75,23+3,99 62,7+2,3

)ДФ (2 ммоль/л) 1-2 * 2-3

1-3 2-4 * 1-4 *

68,28+9,24 47,55+3,6 3-4

1езагрегация,% 42,5+1,9 50,4+2,5 ждуцированная 1-2 ** 2-4 **

|ДФ (5 ммоль/л) 1-4 **

14,08+2,8

[ фактор •ронбоцитов.Х

19,6+0,33 1-2 *** 1-4 ***

67,95+3,5 2-4

68,45+2,99

Фемя кровоте-16НИЯ, мин.

2,0+0,2 1-2 1-3 1-4

1,9+0,2

2-3

2-4

2,2±0,32 1,6±0,25

3-4

10личеств0

ромбоцитов,

ыс.

388.0+ ±21,86 1-2 1-3* 1-4*

474+29.9

2-3 2-4

480,0+25,6 450,7±32,3

2

-десь и в др. таблицах р < 0.05 *; р < 0,01 **; р < 0,001 ***.

концентрациях 2 и 5 нмоль/л.

При изучении этих «е показателей через 1 месяц на фоне антидиабетической терапии было обнарувено, что активность тромбоци-тарного эвена гемокоагуляции,, по сравнению с исходными данными, значимых изменений не претерпевала.

Через 6 месяцев наблюдения у больных СД данной группы по сравнении с исходными данными отмечено наростание изменений показателей функциональной активности тромбоцитов. Так, достоверно увеличилась адгезивная способность тромбоцитов, повысилась агрегация тромбоцитов, индуцированная ЙДФ в концентрациях 2; 5 и 10 ммоль/л, коллагеном и ристомицином. Наблюдалась тенденция к увеличения агрегации в ответ на адреналин, однако это изменение оказалось статистически недостоверным. Понизилась дезагрегация тромбоцитов, индуцированная ЙДФ в концентрациях 2 и 5 ммоль/л. Уровень 4 фактора тромбоцитов в плазме оставался высоким. Показатели времени кровотечения и количества тромбоцитов существенно не изменились.

Изучая исходные показатели прокоагулянтного звена гемокоагу-ляции у больных СД в стадии компенсации и сравнивая их с аналогичными показателями здоровых доноров , мы обнарукили достоверное уменьшение АЧТВ ( 43,3*0,58 и 40,5Т,92 р<0,01 ), протромбиновогс времени ( 22,8+0,84 и 19,4+0,75 р<0.01 ), увеличение уровня фибриногена ( 10,3+0,92 и 13,2+0,38 р<0,01 ).Тромбиновое врем£ достоверно не изменялось. На основании этих данных мы моаем предполагать усиление активности прокоагулянтного звена гемокоагуля-ции.

При исследовании через 1 месяц показатели прокоагулянтного звена гемокаогуляции по сравнению с исходными данными не изменились.

После полугодичной антидиабетической терапии было отмечено

- и -

лишь достоверное увеличение фибриногена ( 13,2+0,38 и 14,1+0,24; р < 0,05 ), При этом АЧТВ. тромбиновое и протромбиновое время не претерпевали значимых изменений.

Изучая исходные показатели фибринолитической системы (ФС) крови у больных СД в стадии компенсации и сравнивая их с аналогичными показателями здоровых доноров , мы выявили достоверное увеличение плазмина (Пл) ( 1,19+0,16 и 3,36+0,5?; р < 0,001 ) ; плазминоген (ПлГ),активаторы плазминогена и ингибиторы плазмина достоверно не изменялись.

Исследование показателей фибринолитической системы (ФС) через 6 месяцев существенных отклонений от нормы не обнаружило.

Содеряание антитромбина III ( AT III) было без изменений как при первичном,так и при повторном обследовании больных СД .получавших антидиабетическую терапию, что совпадает с данными других авторов (И.В.Писарская. 1982 ; fl.Brooks, 1983; G.Uerstmte, 1986).

В целом, приведенные результаты позволяют сделать вывод о наличии у больных СД хронического внутрисосудистого микросвертывания крови II степени интенсивности ( И.Н.Бокарев, 1992).

Кроме того, наши исследования подтверждают мнение других авторов (й.К.Галкина, 1982; В.К.Беликов, 1990) о том. что применение традиционной антидиабетической сахароснижающей терапии не оказывает заметного влияния на выраженность синдрома ХВМСК. Несмотря на компенсирующую гипогликемизирующую терапию, интенсивность ХВМСК с течением времени усугубляется. Зто относится преяде всего к тромбоцитарному компоненту микротромбообразования. Показатели прокоагулянтного звена гемокоагуляции, остаются в течение всего периода наблюдения устойчиво повышенными.

Результаты работы показали, что повышенная функциональная активность тромбоцитов у больных СД не зависит от длительности заболевания, возраста и пола больных. Она присуща больным как I,

так и II типов СД, достоверно не различается при среднетяяелой ^ тяжелой степени клинического течения СД и наблюдалась у больных с признаками диабетических микроанриопатий различной степени выраженности, а также при отсутствии их.

При повторном исследовании через 8 месяцев нарастания активности тромбоцитарного микротромбообразования в процессе естественной эволюции СД при II типе было более выраженным, чем при еп I типе. Об этом свидетельствует достоверно более высокий уровеш 4 фактора тромбоцитов у больных ИНЗД по сравнению с больными ИЗД Статистически достоверной зависимости активности тромбоцитарноп компонента гемокоагуляции от степени тяжести СД, пола, возраста продолжительности заболевания, наличия ДР, ДН, ДИй кояи различно степени выраженности нами не отмечено.

При анализе состояния ФС не выявлено статистически достовер ной связи ее показателей с типом СД, тяжестью, полом и возрасто больных, длительностью заболевания, степенью выраженности ДР, ДН ДМй кожи при первом и повторном исследовании отмечено не было.

Таким образом, судя по динамике исследованых нами показателе состояния системы гемостаза у больных СД интенсивность патологи ческого ХВМСК оказалась практически не зависит от клинически особенностей заболевания. Однако,как свидетельствуют нави данные она в существенной мере связана с состоянием тромбоцитарного зве на системы гемокоагуляции.

В связи с этим предполагается целесообразным применение пре паратов с антиагрегантным действием для лечения диабетическс микроангиопатии.

2. Влияние антиагреганта тиклида на состояние показателей систем гемокоагуляции и фибринолиза у больных СД.

На следующем этапе работы было изучено влияние антиагреганта ТИКЛИДА на тромбоцитарное и прокоагулянтное звнья системы гемокоагуляции , а такае на систему фибринолиза у больных СД . Тиклид назначали в дозе 500 мг в сутки 30 больным СД в течение 1 месяца и 35 больным в течение 6 месяцев.

Изучение влияния тиклида у больных СД проводилось на фоне са-хароснияающей антидиабетической терапии,аналогичной той, которую получали больные контрольной группы.

В указанных группах пациентов были отмечены признаки повышения функциональной активности тромбоцитарного звена гемокоагуля-дии по сравнению со здоровыми донорами, как и в контрольной груп-те (табл.2 ), Это выраяалось в увеличении степени адгезии и агрегации тромбоцитов,индуцированных АДФ в концентрации 2; 5 и 10 <моль/л: уменьшении выраженности дезагрегации в ответ на АДФ (2 и 3 ммоль/л); увеличении уровня 4 фактора тромбоцитов.

В группе больных СД. через 1 месяц лечения тиклидом .выявлено юстоверное снижение адгезивной способности тромбоцитов ( 33,45 + 2,1 и 28,2 + 1,02 ; р < 0,05 ). Другие показатели тромбоцитарного 9вена гемокоагуляции достоверно не изменялись.

В этой группе больных не выявлено такяе достоверного влияния гиклида на тромбоцитарное звено гемостаза в зависимости от типа :Д, тяяести его течения, пола и возраста больных, продоляитель-шсти заболевания и степени выраяенности ДНА.

В прокоагулянтном звене гемокоагуляции через 1 месяц терапии гиклидом статистически достоверных изменений не обнаружено .

В группе больных СД, через 6 месяцев лечения тиклидом были

Таблица 2

Влияние тиклида на состояние тромбоцитарного звена гемокоагуляцу у больных СД через 1 месяц и б месяцев терапии

Показатели

норма п=20

до лечения п=35

1 месяц п=30

3

6 месяцев п--35

4

адгезия тромбоцитов, У.

24,2±1,9 1-2 #** 1-3 1-4

30,22+2,1 28,2+1,02 22,5 +1,6 2-3 * 3-4 *

2-4 #**

агрегация,2 6,35+0,( индуцированная 1-2 ** ЙДФ (2 ммоль/л) 1-3 1-4

15,62+2,8 13,4+3,08 1 0 4,6+1 2-3 3-4 *

2-4 **

агрегация,X 18,52+2.3 35,3+4,3 индуцированная 1-2 ** 2-4 *** ЙДФ (5 ммоль/л) 1-4

17,8+2,56

агрегация, У. 3?,4±3,2 53,45+9,5

индуцированная 1-2 * 2-3

ЙДФ (10 ммоль/л) 1-3 2-4 ** 1-4 #**

42,4+4,74 3-4 **

20,7±2,8

агрегация. У. 20,5+2,3 32,28+8,4 индуцированная 1-2 2-4

адреналин 1-4

16.77+6,9

агрегация,% 74,3+2,5 индуцированная 1-2 коллаген 1-3

1-4

73,5 ±4,54 72,83+3.4 66,6+6,48

2-3 3-4

2-4

1

2

Показатели

агрегация,2

индуцированная

ристомицин

77.0+2,7 1-2 1-4

73,58+1,6

2-3

1-3

70,2+4,6

3-4

2-4

!,97+3,32

дезагрегация,/. 75,23+3,9 62,2+2,01 67,2 +564 индуцированная 1-2 * 2-3 3-4

АДФ (2 ммоль/л) 1-3 2-4

79,39+3,64

дезагрегация, У. 42,6±1,9 14,83+7,3 индуцированная 1-2 *** 2-4 *** АДФ (5 ммоль/л) 1-4 *

57,9+6,0

4 фак. тромбоц., 19,6+0.33 79,28+3,03 У, 1-2 *** 2-4 ***

1-4 ***

59,78+4,52

время кровоте - 2,0+0.2 1,9+0.16 2,2+0,32 1,6+0,25

чения, мин. 1-2 2-3 3-4

1-3 2-4**

1-4 **

Количество 388,0+ 404,1+ 363,6+ 493,5±

тромбоцитов. +21,86 ±31.1 +32,7 ±29,7

тыс. 1-2 2-3 3-4

1-3 2-4

1-4

цесь и в др. таблицах р < 0,05 ¡1 0 ,01 р < о, ,001 ***.

отмечены суцественные и, что вакно, противополояно направленные по сравнении с контрольной группой изменения показателей тромбо-цитарного звена гемокоагуляции (табл. 2). Наблюдалось статистически достоверное уменьшение адгезивной способности тромбоцитов, уменьиение степени агрегации, индуцированной АДФ в концентрациях 2; 5 и 10 мыоль/л; уровня 4 фактора тромбоцитов в плазме крови; тенденция к уменьиенив агрегации тромбоцитов под влиянием адреналина, коллагена и ристомицина; увеличение степени дезагрегацм тромбоцитов, индуцируемой ЙДФ (2 и 5 ммоль/л) и времени кровотечения, но в нормальных пределах. Количество тромбоцитов достоверно не изменялось.

Показатели состояния прокоагулянтного звена гемокогуляции i больных СД после 6 месяцев терапии тиклидом достоверно не изменялись.

При изучении динамики показателей состояния фибринолитическо* системы у больных СД через 6 месяцев лечения тиклидом выявленс статистически достоверное увеличение уровня плазминогена ( 22,6 н 1,94 и 40,52 ± 4,5 ; р < 0,05 ), в то время как активность плаз-мина и других показателей ФС достоверно не изменялись.

Через 6 месяцев лечения тиклидом не выявлено'достоверных изменений уровня антикоагулянта ftT III.

Через 1 месяц после начала приема тиклида у больных отмечалось увеличение времени кровотечения, независимо от степени тя-яеети СД . выраяенности ДР, ДНА кояи и у мунчин, Достовено! уменьшение степени адгезии тромбоцитов наблюдалось у ли ц обоеп пола, а у пациентов с ДР не зависимо от ее выраяенности.

Анализ результатов лечения тиклидом в течение 6 месяцев показал, что эффективность его действия на патологически повышенну! тромбоцитарную активность не зависит от типа СД, Однако,при это) была бнаруяена определенная зависимость динамики изучаемых пока-

эателей от пола Сольных .Это выражалось большим снинением агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ ( 5ммоль/л), адреналином, а такяе в более выраженном уменьшении уровня 4 фактора тромбоцитов в плазме крови у муячин, по сравнения с яенщинами.

У больных с ДР тиклид существенно подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ (2; 5; 10 ммоль/л). Этот эффект наиболее выраяен у пациентов с минимальными изменениями в микрососудах сетчатой оболочки глаз.У больных с ДМА кояи тиклид ингибировал агрегацию тромбоцитов в ответ на АДФ (5 ммоль/л), коллаген и ристомицин в подгруппе с ДМЙ кожи I степени и без нее, чего не наблюдалось у пациентов с выраяенной микроангиопатией ( II и III степень).

Четкой зависимости меяду эффективностью применения тиклида и возрастом больных, длительностью течения СД не обнаружено.

Анализируя показатели ФС в зависимости от типа СД, степени тяжести , пола и возраста больных .выраженности ДР, ДН и ДМА кояи, не обнаруяено различий в направленности и интенсивности воздействия тиклида на изучаемые показатели.

Результаты лабораторных исследований влияния тиклида на показатели системы гемокоагуляции сравнивались с клиническими наблюдениями проводимыми у тех яе больных ( Е.П. Пироговой - м.н.с. ин-та глазных болнзней Минздрава РФ и Н.М.Зеленчук - врачом -эндокринологом кафедры внутренних болезней N3 1 леч. фа-та ММА им И.М.Сеченова).

По данным офтальмоскопии, флюоресцентной биомикроангиоскопии, скорости клубочковой фильтрации почек, а такяе микроскопии кояных биотатов у больных СД на фоне терапии тиклидом отмечены полояи-тельныэ изменения в системе микроциркуляции.

После одномесячного лечения тиклидом у части больных при конъюктивальной микроскопии отмчались изменения, выраяающиеся в

снижении сладнирования крови и количества геморрагии.

Чбрез б месяцев лечения тиклидом у больных с ДР наблюдалась существенная эволюция состояния конъюктивальной микроциркуляции; уменьшилось количество микрогемаррагий, степень сладжирования крови в микрососудах, число ишемических зон и микроаневриэм в сети конъюнктивальных микрососудов, увеличение числа функционирующих капилляров. 9 больных с ДМА кожи при исследовании ковных би-оптатов отмечалось уменьшение пролиферации эндотелия и перителия, плазматического протитывания микрососудистой стенки,У больных с ДН повышался объем клубочковой фильтрации почек.В контрольной группе преобладала тенденция к дальнейшему прогрессированию мик-роциркуляторных расстройств.

Таким образом, результаты работы свидетельствуют, что тиклид оказывает существенное влияние на состояние тромбоцитарного звена гемокоагуляции, уменьшая интенсивность внутрисосудистого микрот-ромбообразования и усиливая лизис пристеночного фибрина,что сочетается со снииением выраженности диабетической микроангиопатии, после длительного его применения (6 месяцев ).

ВЫВОДЫ

1. Для больных сахарным диабетом I и II типов характерно наличие усиленного хронического внутрисосудистого микросвертывания крови, протекающее с активацией тромбоцитарного и прокоагулянт-ного компонентов системы гемокоагуляции и проявляющееся II степенью интенсивности. Этот процесс на фоне традиционной антидиабетической терапии с течением времени ( 6 месяцев ) усугубляется.

2. Хроническое внутрисосудистое шшросвертывание крови у больных сахарным диабетом I и II типов наблюдается при любой продолжительности заболевания независимо от пола и возраста больных и не коррелирует с выраяенностью диабетической микроангиопатии.

3, Лечение тиклидом у больных сахарным диабетом снижает патологически повышенную активность тромбоцитарного компонента системы гемокоагуляции. Этот эффект развивается постепенно и отчетливо выражен к шестому месяцу его применения при ангиопатиях I степени.

4, У больных сахарным диабетом тиклид проявляет антиагрегант-ную активность, которая выражается в увеличении времени кровотечения, уменьшении 4 фактора тромбоцитов, снижении адгезии и подавлении агрегации тромбоцитов, индуцируемой адреналином, коллагеном, ристомицином, Наибольшее ингибирующее влияние тиклид оказывает на агрегацию тромбоцитов, индуцируемую ЙДФ,

5, Применение тиклида у больных сахарным диабетом достоверно увеличиваает уровень плазминогена, но существенно не влияет на состояние прокоагулянтного компонента гемокоагуляции и не уменьшает уровня фибриногена в плазме крови,

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1, Препарат с антиагрегантным действием тиклид может быть рекомендован к применению у больных сахарным диабетом независимо от типа и тяжести заболевания с целью предотвращения или уменьшения выраженности диабетических микроангиопатий.

2. Лечение у больных СД тиклидом рекомендуется проводить на фоне антидеабетической терапии не менее шести месяцев.

3. Лечение необходимо проводить на ранней стадии развития микроангиопатии.

4, Для оценки наличия и выраяенности хронического внутрисосу-дистого микросвертывания крови у больных сахарным диабетом необходимо и достаточно проведение лабораторного исследования состояния тромбоцитарного звена гемокоагуляции: определение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, и уровня 4-го фактора тромбоцитов в плазме крови .

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Клиничкское применение тиклида в лечении диабетической ретинопатии // В сб.! " Противотромботическая терапия в клинической практике. Новое в теории, диагностике, лечении." - М. - 1986. -С. 128 - 129 ( соавт.! В.К.Беликов, H.H.Зеленчук, О.А.Иубина и ДР.).

2. Эффективность клинического применения тиклида при диабетической микроангиопатии // В сб.!" Противотромботическая терапия в клинической практике." - М. - 1986. - С. 9? - 98 ( соавт.I Н.М.Зеленчук. В.К.Великое, Г.С.Полунин и др.) .

3. Контроль за лечением диабетической микроангиопатией новым антиагрегантом тиклидом // В кн.!"Актуальные проблемы гемостаза в клинической практике." - М. - 198?. С. 29 - 30 ( соавт. ! И.Н.Бокарев, Г.С.Полунин, В.К,Великое и др.).

4. Влияние тиклида на гемостаз у больных диабетической микроангиопатией // Клин. мед. - 1988. - N 1. - С. 58 - 61 ( соавт. 1 И.Н.Бокарев, В.К.Беликов. Н.И.Зеленчук и др.).

5. Влияние тиклида на лечение диабетической микроангиопатм // Сов. мед. - 1988. - N 5. - С. ?5 - 77 С соавт.! В.С.Смоленский. И.Н.Бокарев, В.К.Беликов и др.).

6. Влияние тиклида и диабетона на состояние гемостаза и течение диабетической микроангиопатии // В кн.!" III Всесоюзный съез) эндокринологов. Тез. докл." - Тавкент. - 1989. - С. 164 - 165 i соав. Н.М.Зеленчук, В.К.Великов. А.И.Фролова и др.).

7. Эффективность антиагрегантов - тиклида и диабетона в коррекции хронического внутрисосудистого микросвертывания крови 1 больных сахарным диабетом // Тер, архив. - 1991, - N 10. - С. 4 - 49 ( соавт,! В.К.Великов, Б.Б.Салтыков, А.К.Галкина и др.).