Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Хроническое внутрисосудистое микросвертывание крови и значение его коррекции при диабетической микроангиопатии

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ имени И. М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УДК 616.379-008.64-005.1-08

ВЕЛ И КОВ Владимир Кузьмич

ХРОНИЧЕСКОЕ ВНУТРИС0СУДЙСТ0Е МИКРОСВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ И ЗНАЧЕНИЕ ЕГО КОРРЕКЦИИ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ МИКР0АНГИ0ИАТИИ

'7Д4.Ш№г^1)зутре11ние болезни '^Сркрйнология

: *"л вто реферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

МОСКВА — 1989

Работа выполнена в I Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте имени И.М.Сеченова.

Официальные оппоненты:

член-корреспондент АМН СССР,

доктор медицинских наук, профессор И.И.Сивков

доктор медицинских наук, профессор И.И.'Дедов

доктор медицинских наук, профессор В.А.Люсов

Бедующее учревдейие - Московский медицинский стоматологический институт имени Н.А.Семашко

Защита диссертации состоится "_"_ 19 _ г.

на заседании Специализированного Совета Д.074.05.01 при I Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте им.И.М.Сеченова (Москва, ул.Большая .Пироговская, 2/6)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института (Моек пл.Шолохова, д.1)

Автореферат разослан "_"_

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук, , доцент

19 г.

И.Г.Аллилуев

к

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сахарный диабет в последние десятилетия приобрел значение одной из важнейших мёдико-социальных проблем. В нашей стране им болеют 2-4% населения. На конец XX и начало XXI века ВОЗ прогнозирует дальнейший рост заболеваемости диабетом во всех развитых странах.

Одновременно с этим приобрела новые черты клиника этого заболевания: ее основным содержанием являются сосудистые проявления диабета. Именно ими определяются продолжительность и качество жизни больных сахарным диабетом (А.Г.Мазовецкий, 1982; М.И.Ба-лаболкин и соавт., 1983; И.И.Дедов и соавт., 1987).

Большое значение для судьбы больного диабетом имеет диабетическая микроангиопатия - своеобразная патология микрососудистой системы, поражающая все органы и ткани и пренде всего почки и сосудистую оболочку глаз. Показано, что половина больных инсули-нозависимым сахарным диабетом умирают от диабетической нефроанги-

г\

опатии (МагЪ1е, 1967), а диабетическая ретинопатия через 15-20 лет после начала диабета наблюдается почти в 100% случаев ( winter, I960)

Патогенез диабетической микроангиопатии во многом остается неясным, однако последнее время все большее значение в ее возникновение и прогрессировании придается нарушениям в системе гемокоагуляции.

Изучение состояния системы свертывания крови и фибринолиза при сахарном диабете в течение последних 25-30 лет проводится очень интенсивно. Однако методические и концептуальные подходы к исследованию этой проблемы до самого недавнего времени были недо-

сгаточно продуктивными. Подавляющее большинство исследователей констатируют наличие у больных сахарным диабетом "гиперкоагуля-ционного состояния"-, "высокого троыбогенного потенциала" и т.д., т.е. повышенной по сравнению со здоровыми людьми потенциальной способности крови к внутрисосудистому свертыванию. Совершенно очевидно, что этот факт сам по себе не дает серьезных оснований • для каких-либо лечебных или профилактических рекомендаций.

Принципиально новые возможности для оценки й переосмысливания имеющихся данных об изменении системы гемокоагуляции .при сахарном диабете открылись с созданием концепции о физиологическом внутрисосудистом микросвертывании крови, существовании хронического варианта ДВС-синдрома и воэмоаности воздействия на патологический процесс с помощью фармакологической регуляции свертывания крови (В.А.Люсое и соавт., 1976, И.Н.Ббкарев, 1979; Owen, Bowle, 1974, 1979). "Предполагается, что диссеминиро-

ванное внутрисосудистоё микротромбообразование в сосудах микро-циркуляторного русла способствует развитию и прогрессированию микроангиопатии (Н.А.Иванова и соавт., 1977; А.А.Пёрелыгина и соавт.,. 1980; Go et sl., 1979; colweU et al., 1979).

Однако изучению синдрома хронической внутрисосудистой микро-гемокоагуляции как реально существующего патологического процесса, его структурных особенностей, степени выраженности, взаимосвязи с ваанейшими клиническими характеристиками диабета, в том числе с минрососудистыми осложнениями, обратимости под воздействием антидиабетической терапии посвящены единичные исследования (И.Н.Бонарев, 1980; В.Г.Спесивцева и соавт., 1980-1,985; М.И.Балаболкин и соавт., 1983; Kurihara et äl., 1980). Между тем актуальность таких исследований велика, особенно в связи с

имеющимися попытками лечить больных диабетической микроангиопати-ей препаратами антиагрегантного действия. Вопросы эффективности такой терапииособенно в плане поодолжительных проспективных наблюдений, изучены недостаточно.

Существующая практика изучения состояния микроциркуляторного звена сосудистого русла у больных сахарным диабетом, принятая большинством исследователей, имеет один существенный недостаток. Об изменениях микрососудистой системы принято судить на основании прямого или косвенного изучения микроциркуляции (капилляроскопия ногтевого ложа и конъюнктивы глазного яблока, флюоресцентная ангиоретинография, радионуклидные методы исследования функции почек, проницаемости сосудов, мышечного кровотока и т.д.). Однако все названные методы не дают информации об изменениях, происходящих в самой сосудистой стенке, т.е. тех процессах, которые составляют патоморфологическую сущность диабетической микроангиопа-тии (плазматическое пропитывание, клеточная пролиферация, гиали-ноз, утолщение базальной мембраны и т.д.). Между тем без учета этих важных данных невозможна полная и адекватная оценка ни естественной эволюции диабетической микроангиопатии, ни влияния на нее различных методов лечения.

Мы полагаем, что изучение состояния хронического внутрисосу-дистого микросвертывания крови у больных диабетической микроан-гиопатией й влияния на него антиагрегантных препаратов должно быть комплексным, включающим не только контроль за функционированием системы гемокоагуляции и микроциркуляцией, но и-динамическое наблюдение за изменениями, происходящими в стенке микрососудов. Наиболее удобным объектом для последнего являются микрососуды кожных биоптатов.

Цель исследования. Основной целью работы было изучение состояния хронического внутрисосудистого микросвертывания крови у больных сахарным диабетом и влияния его фармакологической коррекции с помощью препаратов антиагрегантного действия на течение диабетической микроангиопатии.

Основные задачи исследования. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:

1. По клиническим данным и данным прижизненного морфологического исследования конных биоптатов изучить основные закономерности естественной эволюции диабетической микроангиопатии, вы-Аснить, насколько клинические представления о частоте, степени выраженности и темпах прогрессирования диабетической микроангиопатии соответствуют реальному состоянию микрососудистой системы.

2. Изучить у больных сахарным диабетом "состояние хронического внутрисосудистого микросвертывания крови, степень активации тромбоцитарного и прокоагулянтного компонентов гемокоагулядаи, сопоставив эти изгленения с представленностью и выраженностью патологии микроросудов;• оценить, как влияют на процессы хронической внутрисосудистой микрогемокоагуляции принятые в клинической практике режимы противодиабетичесской сахаросншающей терапии.

3. Изучить влияние антиагрегантной терапии на изменения в системе гемостаза и микрогемоциркуляции по данным исследования ретинального, бульбоконъюнктивального кровообращения и ренальной клубочковой фильтрации, как в краткосрочном исследовании (6 мес.), так и в продолжительном, двухлетнем проспективйом наблюдении.

4. По данным динамического прижизненного морфологического

исследования микрососудов кожных биоптатов (в том числе в двухлетнем проспективном наблюдении) выяснить возможность регресса или стабилизации морфологических проявлений диабетической микроангиопатии под влиянием антиагрегантной терапии.

5. Учитывая полипатогенетический характер диабетической'микроангиопатии, выяснить путем иммунологических и иммуноморфологи-ческих исследований значение иммунных нарушений в развитии диа-. бетической микрососудистой патологии.

Научная новизна работы. На большом материале клинических наблюдений с использованием современных достоверных маркеров активности тромбоцитарного и прокоагулянтного компонентов гемокоагуляции установлено реальное существование у больных сахарным диабетом синдрома хронического внутрисосудистого микросвертывания крови.

Впервые проведено сопоставление изменений отдельных показателей состояния хронической внутрисосудистой микрогемокоагуляпии с клиническими особенностями заболевания: типом диабета, продолжительностью и степенью его тяжести, полом и возрастом больных, наличием микрососудистых осложнений. Впервые показано, что патологическое состояние системы гемокоагуляции присуще всем больным .диабетом, начиная с первых месяцев болезни, и не коррелирует в своей интенсивности с наличием и выраженностью диабетической микроангиопатии.

Впервые установлено, что антидиабетическая. сахароснижагащая терапия не приводит к нормализации состояния внутрисосудистой микрогемокоагуляции, лишь ограниченно влияя на показатели прокоагулянтного и совсем не влияя на активность тромбоцитарного звена системы гемокоагуляции. Это в равной мере относится к каждому из

двух наиболее принятых в широкой клинической практике вариантов антидиабетической терапии (инсулинртерапия, терапия сульфонил-мочевинныыи сахароснижающими препаратами). Данный факт является доказательным обоснованием применения антиагрегантов в .комплексном лечении больных сахарным диабетом. '

Впервые дана оценка естественной эволюции диабетической мик-роангиопатии, темпов появления и прогрессирования ее при инсули-нозависимом.и инсулинонезависимом сахарном диабете по данным клинико-морфологических сопоставлений (с применением прижизненного морфологического исследования микрососудов кожных биоптато^.

впервые для контроля за1 эффективностью лечения диабетической микроангиопатии использовано динамическое исследование микрососудов кожных биоптатов. Впервые получены материалы, детально характеризующие изменения, возникающие в сосудистой стенке под влиянием антиагрегангной тррапии. Впервые'показано, что антиагрегантная терапия на фоне реально достижимой компенсации метаболических нарушений позволяет по данным клинико-морфологического исследования достичь не только стабилизации, но в части случаев и регрессг некоторых морфологических проявлений диабетической микроангиопатии.

Научно-практическая значимость работы. Установлено, что суть гемоноагуляционных нарушений при сахарном диабете заключается в перманентном существовании патологически усиленного хронического внутрисосудистого микросвертывания крови, протекающего с превалирующей активацией тромбоцитарного звена системы гемокоагуляции. Интенсивность внутрисосудистого микротромбообразования .может быть измерена с помощью специальных лабораторных тестов (определение растворимых комплексов фибринмономеров, продуктов деградации фиб-

I

А

рина, 4-го фактора тромбоцитов). Важное практическое значение имеет установленный в работе факт, что компенсирующая сахаросни-жающая терапия позволяет лишь до некоторой степени снизить тром-' биновую активность крови и степень внутрисосудистого фибринооб-разования и не дает возможности эффективно влиять на избыточную активность тромбоцитарного звена.

Дана всесторонняя оценка'значения динамического морфологического исследования микрососудов кожных биоптатов в практике диспансерного наблюдения за больными сахарным диабетом. Показана

доступность и безопасность инцизионной биопсии коки, ее высокая.

»

информативность в .ранней диагностике »и определении степени- выраженности диабетической микроангиопатии, в контроле за эволюцией сосудистых изменений на фоне антидиабетической терапии.

На основании клинико-морфологических критериев пбдтверждена эффективность терапии диабетической микроангиопатии антиагреган-тами и целесообразность длительного назначения больным сахарным диабетом препаратов антиагрегантного действия. Показано, что наиболее адекватный контроль за лечением диабетической микроанги-опатии может быть обеспечен комплексным клинико-морфологическим наблюдением, включающим динамическое исследование кожных биоптатов.

Внедрение в практику результатов исследований и выводов дис-

ч

сертаиии. Результаты наших исследований используются в клинической практике кафедры внутренних болезней № 3 первого лечебного факультета I ММИ им.И.М.Сеченова, в эндокринологическом отделении городской клинической больницы № 20 г.Москвы. Наши данные используются такае при чтении лекций и на практических занятиях субординаторов-терапевтов в I ММИ им.И-М.Сеченова. Они отражены в. мо-

нографии "Сахарный диабет",-написанной в соавторстве с А.Г.Мазо-вецким и выпущенной издательством "Медицина" в серии "Библиотека практического"врача"(М., 1987, 288 е.).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на ХУШ (1981) и XIX (1987) Всесоюзных съездах терапевтов, УП Всесоюзном съезде патологоанггомов (1983), I Всероссийском съезде эндокринологов (1984), УШ Всесоюзном съезде дерматологов и венерологов (1985), Ш Всесоюзном съезде эндокринологов (1989), Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы нарушений -гемодинамики и регуляции микроциркуляции в клинике и эксперименте" (1984), Международных конференциях■"Противотромботичес-кая терапия в клинической практике" (1980, 1982, 1985 и 1988), Международной Эрфуртской конференции по гемостазу и тромбозу (1979), Советско-французском симпозиуме "Применение ■тиклида в клинической практике" (1989); конференциях по проблемам гемостаза и сосудистой патологии (Полтава, 1981; Харьков, 1982; Львов, 1983; Тбилиси, 1985), а также на совместных научно-практических конференциях кафедры внутренних болезней № 3 1-го лечебного факультета I ММИ им.И.М.Сеченова и городской клинической больницы ® 20.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, полный перечень которых приведен в конце автореферата.

Структура и объем диссертации. Диссертация представлена в одном томе машинописи на страницах и включает следующие разделы: взедение, '5 глав, излагающих результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографию и приложения. Иллюстративный материал содержит таблиц и рисунков.

а

Положения, выносите на защиту:

1. У больных сахарным диабетом имеет место синдром хронического внутрисосудистого микросвертывания крови, равно выраженного при инсулинозависимом и инсулинонезависимом диабете, протекающей, с преимущественной активацией тромбоцитарного компонента системы гемокоагуляции. При использовании для лечения и профилактики диабетической микроангиопйтии лекарственных средств, активно влияющих на свертывающую систему крови, препаратами выбора являются антиагреганты.

2. Компенсация сахарного диабета с помощью сахароснижающей. антидиабетической терапии не обеспечивает нормального функционирования системы гемокоагуляции. Умеряя в некоторой степени патологическую активацию прокоагулянтного звена гемокоагуляции, она практически не оказывает влияния на активность его тромбоцитарного звена.

3. В ранней диагностике поражения микрососудов важная роль принадлежит доступному и безопасному методу инцизионной биопсии кожи. При наличии клинических признаков диабетической ретино- и нефроангиопатии степень их выраженности коррелирует со степенью изменений микрососудов коли.

4. Применение антиагрегантов обеспечивает снижение активности тромбоцитарного компонента системы гемокоагуляции, улучшение микроциркуляции в ретинальных, бульбоконъюнктивальных и почечных микрососудах.

5. По данным двухлетнего проспективного наблюдения продолжительный прием антиагрегантов позволяет, как показало динамическое морфологическое- исследование кожных биоптатов, в 2/3 случаев, стабилизировать течение диабетической микроангиопатии, а у части больных добиться ее регресса.

6. Эффективность антиагрегантной терапии диабетической ыик-роангиопатии необходимо оценивать комплексно, с привлечением ис-. следования микрососудов кожных бийптатов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Обследовано 640 больных сахарным диабетом, среди них было 246 мужчин (38,4%) и 394 женщины (61,6%). Инсулинозависийый диабет диагностирован у 219 (34,2%), инсулинонезависимый - у 414 (65,7%), у 7 больных диабет развился как ослоннение хронического панкреатита. Легкое течение диабета отмечено у 21 больного (3,6%), среднетяжелое - у 498 (77,620 и тяжелое - у 121 (18,8%).

Моложе 20 лет было 34 больных (5,3%), в возрасте от 21 до 30 лет - 69 (11,0%), от ЗГ до 40 - 73 (11,3%), от 41 до 50 - 141 ■ (22,0%), от 51 до 60 - 192 (30,0%), от 61 до 70 - 89 (13,9%) и старше 70 лет - 42 (6,4%). Продолжительность заболевания варьировала от нескольких месяцев до 28 лет. У 107 больных (16,7%) от момента выявления диабета до настоящего обследования прошло менее года, от I до 5 лет страдали диабетом 173 больных (27,0%), от о до 10 лет - 184 (28,8%), от II до 15 лет - 102 (16,0%), от 16 до 20 лег - 66 (10,3%), свыше 20 лет болели 8 человек (1,2%).

Признаки диабетической ретинопатии были выявлены у 293 больных (45,7%), в том числе предпролиферативной у 278 (95,6%) и про-лиферативной у 15 (4,4%). Диабетическая нефроангиопатия обнаружена у 128 больных (20%), причем у 78 (61,1%) она была I степени, у 46 (35,8%) - П и у 4 (3,1£) - III степени тяжести. Диабетическая периферическая нейропагия отмечена у 396 больных (62%).

С целью компенсации сахарного диабета все больные получали диету № 9, мототерапия инсулином проводилась 298 больным (46,6%), сульфонилмочевинными производными - 190 (29,7%), бигуанидами -22 (3,63!); 62 больных (9,6%) получали сульфаниламиды и бигуани-ды, 45 (7,0%) - сульфаниламиды и инсулин.

Всем больным проводилось комплексное клинико-инструменталь-но-лабораторное обследование.- Наличие и выраженность диабетической ретинопатии и нейропатии Определялись при участии окулиста и невропатолога.

Для оценки состояния системы гемокоагуляции проводились следующие исследования:

1. Определение содержания растворимых комплексов фибрин-мономеров (РК<Ш) в плазме крови методом серийных разведений с про-тамин-сульфатом по Gurerich, Hutchinson.

2. Определение'содержания продуктов деградации фибрина в сыворотке крови, которое осуществлялось двумя методами: методом торможения гемоагглютинации эритроцитов барана, сенсибилизированных к фибриногену человека, с применением стандартных диагностических наборов фирмы "Wellcome" (США) и методом иммунодиффузии в агаровом геле по Ouchterlony.

3. Определение уровня свободного гемоглобина в плазма крови по методу НагЪое.

4. Определение уровня 4-го фактора'тромбоцитов в плазме крови, осуществлявшееся двумя методами: радионуклидным методом с использованием стандартных наборов фирмы " Abbott " (США) и методом, предложенным Fueter и соавт.

5. Подсчет количества тромбоцитов периферической крови.

- ' 6■ Определение, адгезивной способности тромбоцитов по метод* Hellem.

?. Определение агрегационной активности тромбоцитов, индуцированной АДФ в концентрациях 2; 5 и 10 мкмоль/л, коллагеном, ристомицином и адреналином, а такде их дезагрегации по методу Born, O'Brien.

8. Определение времени кровотечения по методу Duke

9.' Определение протромбинового времени по'методу Quiek

10. Определение тромбинового времени по методу Biggs и Macfarlane.

11. Определение активированного частичного тромбопластиново-го времени по методу Proctor.

12. Определение уровня фибриногена в плазме, крови по методу Г.А.Рутберг.

13. Определение антитромбина Ш по методу Abilgaard.

14. Определение плазминогена, активаторов плазминогена, плазмина и ингибиторов плазмина по методу Astrup и Mullertz в модификации И.Н.Бокарева и В.Н.Буторова.

О состоянии сетчатки глаз судили по данным прямой и обратной офтальмоскопии с микрофотографированием с помощью Ретинофото " (ГДР) на фотопленку "Микрат"-300 и "Orion Chrom • Для исследования конънктивального кровотока использовалась неконтактная биомикроскопия конъюнктивы с помощью целевых ламп "Zeiss " (ГДР) и SL -30 "Opton " (ФРГ). Выраженность наблюдаемых изменений оценивалась в баллах. Путем их суммирования подсчитывались индексы внутрисосудистых изменений (ИВИ), сосудистых (ИСИ) и пердеаску-лярных (ИПИ). Сумма всех трех индексов составила общий конъюнк-тивальный индекс (ОКИ). У 10 больных до и после курса лечения антиагрегантами выполнена флюоресцентная ангиография переднего .-отдела глазного яблока.

Оценка наличия и выраженности диабетической нефроангиопатии производилась на основании подсчета суточной протеинурии и определения клубочковой фильтрации радиоиммунологическим методом с

ТОЙ

•использованием ДТПА, меченой УЪ1 , в модификации В.Х.Френкеля и соавт.

В целях изучения естественной эволюции микрососудистых изменений и влияния антиагрегантной терапии 'на морфологический субстрат диабетической микроангиопатии у 320 больных было выполнено 565 инцизионных биопсий кожи бедра (осложнений не было ни в одном, случае). Биоптаты исследовались с помощью световой микроскопии после окраски гематоксилином и эозином, пикрофуксином, красным конго, по Ван-Гизону, Гейденгайну, Вейгерту, постановки РЙ5-реакции. Биоптаты, полученные у 230 больных, исследовались им-муноморфологически с обработкой срезов по прямому методу Кунса кроличьими сыворотками против ^А, 1еМ , 1йв , комплемента, альбумина, в -липопротеидов и фибриногена человека.

Состояние общего и местного гуморального иммунитета изучено у 227 больных'с помощью теста оценки иммунологической реактивности (Б.Б.Першин, 1980). В сыворотке крови и слюне определяли 1еА, 1вМ, в реакции радиальной иммунодиффузии по Мапс1п1 et а1.

(1965), титры нормальных антител к анатоксинам столбняка и дифтерии и антигенам дизентерии Зонне и стафилококка в реакции пассивной гемагглютинации, активность лизоцима в реакции лизиса тест-культуры М. 1угоае1к1;1сиз ■ В слюне определяли также уровень секреторного 8-1вА и общего белка.

У 46 больных оценивали состояние клеточного иммунитета, определяя способность лейкоцитов к спонтанной миграции, содержание популяций лимфоцитов методом одновременного определения Т- и В-

клеток, позволяющим такие находить D- и о-лимфоциты (Т.И.Гришина, 1978), и количество активных Е-РОК (Т-активные лимфоциты) '- Wybran, Fudenberg (1973).

Обработка результатов исследования проводилась методом вариационной статистики (Л.С.Каминский, 1964) с применением ЭВМ "Диль. Альфатроник" (ФРГ) и СМ-4. В части случаев использовали непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни (ц-критерий) с вычислением коэффициентов парной корреляции ( г ), парной регрессии ( Е ) и доверительной вероятности гипотезы значимости коэффициента регрессии .( р ).

Рёзультаты собственных исследований и их обсуждение. Для оценки состояния хронического внутрисосудистого микросвертывания крови при сахарном диабете нами исследованы следующие показатели тромбоцитарного и прокоагулянтного звена системы гемокоагуляции: активность 4-го фактора тромбоцитов, содержание РКФМ и ПДФ, а также плазменная концентрация свободного гемоглобина. 4-ый фактор тромбоцитов, высвобождающийся из кровяных пластинок в процессе тромбоцитарного тромбообразования, расценивался как достоверный маркер активации тромбоцитарного звена гемокоагуляции. По уровню РКФМ судили об интенсивности внутрисосудистого образования активного тромбина, а по содержанию ПДФ о наличии и выраженности внутрисосудистого фибринообразования. Уровень свободного гемоглобина -плазмы, по данным литературы, может быть косвенным признаком, позволяющим оценить интенсивность фибринообразования, а также об-■ разования тромбоцитарных ми.кроагрегатов и связанного с этим нарушения микроциркулятсрного кровообращения (И.Н.Бокарев, 1980; . Bélier, Thlss,I973). Предпринятое нами специальное исследование подтвёрдило правомерность такого суждения. Сопоставление уровня

свободного гемоглобина и ПДФ у 63 больных сахарным диабетом обнаружило, что между этими показателями существует прямая коррелятивная связь - сильная при определении ПДФ методом торможения .гемоагглютинации ( г составил при декомпенсации диабета 0,79+0,09 и при компенсации 0,80+0,08) и умеренная, приближающаяся к сильной при использовании метода иммунодиффузии в геле (г соответственно 0,64+0,12 и "0,62+0,12;. Р во всех случаях меньше 0,01) .

Изучавшиеся показатели активности тромбоцитарного и прокоа-гулянтного компонентов гемокоагуляции исследовались'как на фоне декомпенсации, так и на фоне компенсации диабета. Контрольную группу составили 50 здоровых доноров.' Результаты этой части работы представлены в таблице.

Анализ этих данных показывает, что при декомпенсированном диабете все параметры, характеризующие состояние хронической внутрисосудистой микрогемокоагуляции, существенно превышают их нормальные значения. Патологически усилены как тромбоцитарное микротромбообразование, так и внутрисосудисгая тромбиновая активность и фибринообразование.

Компенсация диабета вносит определенные количественные и качественные изменения в структуру гемокоагуляционных нарушений. Достоверно снижается интенсивность прокоагулянтного звена: по сравнению с состоянием декомпенсации уменьшается уровень РКФМ, свободного' гемоглобина плазмы и ПДФ (правда, по данным только одного из двух применявшихся методов определения ЦДФ). Обращает, однако, внимание тот факт, что содержание каздого из этих показателей даже на фоне компенсации продолжает все же оставаться существенно выше нормы. Иначе обстоит дело с активностью 4-го фактора тромбоцитов, которая с достижением компенсации диабета вовсе

Таблица

Показатели состояния хронического внутрисосудистого микросвертывания крови у больных сахарным диабетом и здоровых лиц

!

I

Больные диабетом

!Здоровые!состояние деком-!состояние !лица !пенсации (компенсации !п =50 I_!

!Достовеность ¡различия

тромбоцитов (радиоиммунный метод, нг/ил) в =184

тромбоцитов (по в %) п =70

РКФМ

(ад.)

п =225

ПДФ

(метод гор-

мг/мл) п =62

ПДФ (метод имму-нодиффузии, мкг) п- =40

.гемоглобин плазмы (мг%) п =232

38,64+3,05 128,7+6,28 120,34+7.21 Р1-2< 0,05

- Р1-3< 0,05

Р2-3> 0,05

19,9+4,15 101,9+1,0 98,1+7,6 Р1-2< 0,05

Р1-3< 0,05

Р2-3> 0,05

13,82+3,07 97,6+4,22 68,14+5,82. Р1-2< 0,05

Р1-3< 0,05

Р2-3< 0,05

4,, 9+2,8 • .51,72+7,13 •22,17+3,37 Р1-2< 0,05

Р1-3 < 0,05

Р2-3< 0,05

3,68+0,6 14,3+1,82 12,72+1,43 Р1-2< 0,05

Р1-3< 0,05

Р2-3> 0,05

2,6+0,95 14,34+2,62 6,32+1,14 Р1-2< 0,05

Р1-3< 0,05

Р2-3< 0,05

I7

не претерпевает статистически значимых изменений, оставаясь столь же высокой, что и в период декомпенсации.

В ходе проведения клинихо-лабораторных сопоставлений не удалось выявить зависимости уровня и характера изменений отдельных показателей патологической минрогемокоагуляции от типа диабета, степени его тяжести,-возраста и пола больных, продолжительности заболевания. Выраненность изменений тромбоцитарного и прокоагу-лянтного гемостаза оказалась одинаковой в группах больных, имевших и неимеваих признаки диабетической ретинопатии. У 64 больных состояние хронического внутрисосудистого микросзертквания крови было сопоставлено с выраженностью морфологически верифицированной микроангиопатии ножи. И при I, и при П степени ее тяизсти исследованные показатели статистически не различались.

Представляло несомненный интерес сравнить, как влияют на выраненность хронического ДЕС-синдрома различные варианты сахаро-сниноюцей антидиабетической терапии, в частности наиболее распространенные из них - монотерапия препаратами инсулина и производными сульфонилмочевины. У 78 больных, лечившихся инсулином и 48 больных, получавших сульфаниламидные препараты, в период декомпенсации диабета было обнаружено достоверное по сравнению с нормой повышение уровня 4-го фактора тромбоцитов (соответственно, 124,12+11,32 и 118,3+16,46 нг/мл),.РКФМ (108,17+7,06 и 96,54+6,89 ед) и свободного гемоглобина плазмы (14,42+1,26 и 15,08+1,44 мг%) С достижением-компенсации в обеих группах больных отмечено статистически значимое снижение содержания РК£<М (соответственно до 78,25+4,51 и 66,19+6,48 ед) и свободного гемоглобина (8,76+0,98 и 9,14+1,12 мгЖ), уровень же 4-го фактора тромбоцитов практически остался прежним (112,36+12,18; 124,6+14,82 нг/мл). Поскольку и в

исходных, и в последующих■значениях всех трех показателей достоверных различий иевду обеими группами не было, следует считать, что инсулино- и сульфаниламидотерапия оказывают однонаправленное и равновырааенное действие на прокоагулянтное звено системы ге-мокоагуляции и не влияют заметным образом на её тромбоцитарное звено.

Таким образом, сахарному диабету как инсулинозависимого, так и инсулинонезависимого типа присуще патологически усиленное хроническое внутрисосудистое микросвертывание крови, протекающее с активацией тромбоцитарного и прокоагулянтного компонентов гемо-к'оагуляции. Можно полагать, что этот синдром возникает с началом диабета, во всяком случае его выраженность не имеет сзязи с продолжительностью и тяжестью заболевания. Очень важно, что реально достижимая в обычной врачебной практике степень компенсации диабета не обеспечивает нормального функционирования системы -----—.....гемокоагуляции. Умеряя, но не нормализуя патологическую активность прокоагулянтного звена, современные сахароснижающие лекарственные препараты не оказывают заметного влияния на гиперактивность тромбоцйтов. Сказанное в равной мере относится к практике лечения больных сахарным диабетом инсулином и производными суль-фонилмочевины.

Полученные нами данные соответствуют существующим представлениям о том, что патологическая активность тромбоцитов является одним из важнейших патогенетических факторов диабетической микрососудистой патологии (N8^,1983; Сопа31о е! а1., 1988) и обосновывают целесообразность применения в лечении диабетической микроангиопатии препаратов антиагрегантного действия. В связи с этим возникают две проблемы: первая - обеспечение максимально

. ранней диагностики микроангиопатии и вторая - обеспечение адекватного и информативного контроля за эффективностью, антиагрегант-ной терапии.

Несомненно, что поражение микрососудов при диабете возникает раньше, чем клинико-лабораторное исследование позволяет выявить самые начальные признаки ретинопатии, а тем более нефроангиопа-тии. Изучая этот вопрос, мы провели нлинико-морфологические сопоставления у 180 больных диабетом (82 инсулинозависимым и 98 ин-сулинонезависимым), которым производилась инцизионная биопсия кожи. При этом удалось выяснить ряд закономерностей, позволяющих дать высокую оценку информативности данного метода исследов'ания. Во-первых, микроангиопатия кожи выявляется чаще (в обследованной группе больных - 86% случаев), чем ретинопатия (56%) и нефроанги-бпатия (26%). Во-вторых, частота и выраженность всех трех изучавшихся проявлений диабетической микроангиопатии отчетливо зависят от продолжительности заболевания, но поражение кожи обнаруживается раньше, чем поражение ретины и почек. У больных, не имевших признаков микроангиопатии кожи, не было ни в одном случае ретино-и нефроангиопатии. В то же время наличие последних всегда сопровождалось выявлением патологии микрососудов кожных биоптатов как минимум I степени тяжести (по классификации Б.Б.Салтыкова, 1981). При этом чем значительнее морфологические изменения, тем чаде обнаруживаются и тем выраженйее клинические признаки микроангиопатии. Такая ие корреляция существует между степенью морфологических изменений микрососудов кожи и изменением скорости клубоч-ковой фильтрации, характеризующей значительность диабетического поражения гломерулярного аппарата почек.

Таким образом, легко воспроизводимый и безопасный, как показывает наш многолетний опыт, метод инцизионной биопсии кожи дает

более адекьатное представление о реальном состоянии микрососудистой системы при сахарном диабете, чей обычно применяемые клинические методы исследования и в комплексе с ними должен использоваться для ранней диагностики диабетической микроангиопатии. Столь же важным представляется применение морфологического исследования в комплексном контроле за эффективностью антиагрегантной терапии, поскольку только таким образом можно судить об эволюции под влиянием лечения тех изменений, которые представляют анатомическую сущность болезни.

Терапия антиагрегантными препаратами была проведена 183 больным, группы контроля составили 95 больных сахарным диабетом.

80 больных получали тиклид (тиклопидин), препарат, синтезированный фирмой "Санофи" (Франция), ранее в отечественной диабетической клинике не использовавшийся. По данным литературы, тиклид снижает агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ, стимулируя синтез простагландинов Е1 и Дд, обладающих антиагрегантным действием, а также высвобождение сосудистым эндотелием мощного эндогенного антиагреганта простациклина (липп, ЫгкЗвау, 1980).

Среди наблюдавшихся больных 37 страдали инсулинозависимым и 43 инсулинонезависимым диабетом. У 2 больных течение заболевания было легким, у 49 среднетяжелым и у 29 тяжелым. Мужчин было 34, женщин - 46. Возраст больных варьировал от 16 до 68 лет, продолжительность заболевания от 4 мес. до 21 года. Диабетическая ре. тинопатия выявлена у 65 больных: препролиферативная васкулярной фазы у 28, геморрагической - у 24, экссудативной - у 6, проли-феративная - у 5. Нефроангиопатия обнаружена у 18 больных (I ста дия - у15иП-у 3). 'Нарушения'нонгюнктивальной'микроциркуляци отмечены у 72 больных, диабетическая микроангиопатия кожи зареги

стрирована у всех больных, в том числе I степени у 30, П - у 32, Ш - у 17, 1У - у I.

На фене соответствующей сахароснижающей антидиабетической терапии тиклид назначался в суточной дозе 500 мг 30 больным в течение месяца и 50 больным в течение 6 мес.

Контрольную группу составили 35 больных, получавших только сахароснинающую терапию. Среди- них было 24 мужчины и II женщин в возрасте от 17 до 52 лет с длительностью диабета от I мес. до 25 лет. Инсулинозависимый диабет диагностирован у 22, инсулинонеза-висимый у 13, легкое течение заболевания констатировано у I больного, среднетяжелое у 19, тяжелое у 15. Диабетическая ретинопатия обнаружена у 35 больных, в том числе препролиферативная васкуляр-ной фазы у 12, геморрагической фазы - у 14, экссудативной - у 7 и пролиферативная - у 2. Нарушения бульбоконъюнктивальной микроциркуляции выявлены у 29 больных'. Признаки диабетической нефроангио-патии I стадии имели место у 5 больных и П стадии - у 2.

Диабетическая микроангиопатия кожи обнаружена у всех больных: у 6 - I степени, у 20 - П, у 8 - Ш и у I - 1У.

На фоне месячного лечения тиклидом гемокоагуляционные показатели не претерпели существенных изменений по сравнению с их исходным уровнем, за исключением достоверно"снизившейся адгезивной способности тромбоцитов. Однако у части больных при бульбоконъюнктивальной микроскопии отмечались благоприятные изменения выражавшиеся в снижении выраженности сладж-феномена и количества геыоррагий,

В исходе 6-месячной терапии тиклидом наблюдались заметные изменения в состоянии показателей тромбоцитарного звена гемокоа-гуляции. По сравнению с исходным уровнем достоверно снизилась.ак-

тивность 4-го фактора тромбоцитов (о 75,8+3,12 до 50,36+3,46%; Р меньше 0,05), агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ в концентрации 2 мкмоль/л (22,8+4,27:и 4,6+1,35%), 5 мкиоль/л (35,3+4,3 и 17,8+2,56%) и 10 мнмоль/л (44,9+7,0 и ГЭ,39+2,1%, во всех случаях Р меньше 0,05), адгезия тромбоцитов (33,0+2,43 и 21,5+2,4%, Р меньше 0,05), достоверно увеличилось время кровотечения (1,29+0,116 и 2,9+0,19 мин, Р меньше 0,05). Отмечена некоторая тенденция к снижению агрегации тромбоцитов, стимулированной коллагеном, адреналином, ристоиициноы, а также повышению уровня дезагрегации тромбоцитов на фоне стимуляции АДФ, однако эти изменения оказались статисгически не достоверными (Р больше 0,05). Не выявлено статистически значимых изменений и в таких показателях, как количество тромбоцитов, актитроибик Ш, АЧТВ, фибриноген, тромбиновое, и протромбиновое.время.

При исследовании состояния фибринолитической системы крови констатировано достоверное увеличение уровня плазмина (0,65+0,21 и 3,36+0,5? иг) и плазмикогека (22,6+1,94 и 40,52+4,51 иг, Р в обоих случаях меньше 0,05). Содержание активаторов плазыиногена и ингибиторов шмэмина существенно не менялось.

Позитивные изменения в состоянии системы гемокоагуляции коррелировали с положительной эволюцией состояния коныонктивальной микроциркуляции. Отмечалось уменьшение количества ыйкрогеиорра-гий, внутрисосудистых эритроцитарных Ш4Кроагрегатов, ишеиических зон в сети конънктивальных микрососудов, их аипулообразных расширений. Средняя величина ИВИ достоверно уменьшилась с 18,1±0,21 до 12,1+0,6; ИПИ с 5,2+0,3 до 2,6+0,6; ОКИ с 38,9+0,6 £0 30,7+1,6 (Р меньше 0,05), величина ИСИ существенно не изменилась (16,2+0,6 и 15,9+0,1, Р больше 0,05).

При повторной биопсии ножи у 26 больных обнаружено уменьшение плазматического пропитывания стенок микрососудов и пролиферации клеток эндотелия и перителия, что квалифицировалось как улучшение в течении диабетической микроангиопатии. У 13 больных существенной динамики в степени и характере микрососудистых изменений по сравнению с исходным уровнем не отмечено. У II больных наблюдалась отрицательная динамика, выражавшаяся прежде всего в появлении или усилении гиалииоза сосудистых стенок.

Средний уровень скорости клубочкозой фильтрации не обнаружил достоверных изменений по сравнению с исходным периодом. Как известно, начальный период диабета характеризуется почечной гипер-фильграцией, которая по мере течения заболевания постепенно снижается. Присутствие в изучаемой группе больных с различной длительностью болезни и, следовательно, с разнонаправленными изменениями клубочновэй фильтрации, резко снижает информативность ее среднестатистических значений в оценке степени поражения почек. По нашему опыту, предпочтителен индивидуальный анализ динамических изменений этого показателя у каждого конкретного больного, причем позитивным целесообразно считать снижение исходно высоких и повышение исходно низких уровней скорости клубочковой фильтрации. Такой анализ, проведенный в группе больных, лечившихся тик-лидом, позволил более чем в половине случаев констатировать улучшение функционального состояния почек.

В контрольной группе после 6-месячного наблюдения, обеспечивавшего хороший уровень компенсации метаболических нарушений, отмечалось дальнейшее ухудшение показателей активности тромбоци-тарного г.емостаза. Хотя средний уровень активности 4-го фактора

тромбоцитов по сравнению с исходным существенно не изменился, однако достоверно повысилась агрегация (с 6,07+1,09. до 18,88+3,37«) и снизилась дезагрегация <74,73+9,33* и 47,55+6,6«) тромбоцитов, индуцированная АДФ в концентрации 2 мкмоль/л, повысилась агрегация, стимулированная АДФ в концентрации 5 мкмоль/л (13,36+1,32 и 28,5+4,830 и 10 мкмоль/л (35,64+3,81 и 61,59+5,55%) и коллагеном(50,0+5,85 и 74,43+4,45, Р во всех случаях меньше 0,05). Другие показатели (агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином и ристомицином, время кровотечения, уровень антитромбина Ш, АЧТВ, тромбиновое'время), как и показатели состояния фиб-ринолитической системы крови не изменились по сравнению с исходным уровнем.

Отмечено дальнейшее прогрессирование микроциркуляторных расстройств. Так, показатели, характеризующие внутрисосудистые, периваскулярные и собственно сосудистые изменения, выявляемые конъюнктивальной биомикроскопией, остались на исходном уровне соответственно у 20; II и 15 больных, ухудшились у 9; 16 и 13 и улучшились только у.З; 5 и 4 больных. Однако средние значения ИВИ, ИПИ, ИСИ и ОКИ достоверно не изменились, как и среднее значение скорости клубочковой фильтрации.

При повторной биопсии кожи степень поражения микрососудов осталась прежней у 8 больных, снизилась у 5 и увеличилась за счет нарастания плазматического пропитывания, клеточной пролиферации у гиалиноза сосудистых стенок у 22.

Резюмируя данный раздел проведенных исследований, следует отметить эффективность нового антиагрегантного препарата тиклида в лечении диабетической микроангиопатии. Это выражается в его корригирующем влиянии, во-первых, на функционирование тромбоци-

•гарного эвена системы гемокоагуляции, во-вторых, на состояние микроциркуляции и, в-третьих,, на процессы, протекающие в самой сосудистой стенке.

Наблюдения, проведенные с помощью динамического морфологического исследования микрососудов кожных биоптатов, убеждают в принципиальной обратимости некоторых проявлений диабетической микроангиопатии (плазматическое пропитывание сосудистой стенки, клеточная пролиферация эндотелия и перителия). И если в контрольной группе преобладающей была тенденция к стабилизации и прогреосированию патологических изменений, то на фоне антиагре-гантной терапии более, чем у половины больных отмечался их регресс.

Нельзя не обратить внимания на то, что и влияние тиклида на систему гемокоагуляции, и его ангиопротективный эффект развиваются достаточно медленно. В этой связи следует возразить против практикуемых иногда 1-2-месячных курсов антиагрегантной терапии. Проведенное нами сравнение результатов одно- и шестимесячного приема тиклида свидетельствует о целесообразности длительного лечения антиагрегантами..

60 больных получали в качестве антиагрегантного средства гликлазид в виде препарата диамикрон (диабегон), выпускаемого французской фирмой'"Сервье". Гликлазид уникален сочетанием выраженного. гипогликемизирующего и ангиопротективного эффекта. Отчетливое сахароснииающее действие препарата, у_ части больных сопоставимое с действием глибенкламида, мы подтвердили, предварительно изучив его у 28 больных инсулинонезависимым- диабетом. Ангиопротективное влияние гликлазида осуществляется путем повышения внутритромбоцитарного цАМ$, уменьшения дегрануляции тром-

боцитов, вследствие чего снижается их агрегационная и адгезивная способность. Кроме того, есть данные о стимуляции гликлазидом фибринолитической активности крови (Klaff et al., 19SJ0»

Среди. 60 наблюдавшихся больных аахгрнт диабетом инсулино-■ независимого типа было 25 мужчин и 35 женщин в возрасте от 33 до 64 лет с продолжительностью заболевания от нескольких месяцев до 26 лет. У 58 больных диабет был среднэтялелого.и у 2 тяжелого течения. Диабетическая ретинопатия выявлена у 31 больного, в том числе препролиферативная айскулярной фазы - у II,' геморрагической - у 10 и эмссуда-гивной - у 10. При хонъюннтивальной микроскопии у 51 больного выявлены шшроциркуляторкыо изменения, кли-нико-лабораторные признаки нефроангиопатии I стадии обнаружены у 9 и П стадии у 4 больных. Диабетическая ыикроангиопатия кожи выявлена у всех больных, в той числе I стадии у 23, П у 31, Ш.у 6.

У всех больных компенсирующая диабет доза диамикрона составляла 160-240 мг/сутки.

Контрольную группу составили .33 больных инсулинонезависимым диабетом в возрасте от 34 до 60 лет с длительностью заболевания от. нескольких месяцев до 20 лет. Мумчин было 9, яэнцин .- 24. Течение диабета признано легкий у 10, средиэтяяелыи у 22 и тяжелым у I. Диабетическая ретинопатия обнаружена у 10 больных: препро-лиферахивная васкулярной фазы у 2, геморрагической - у 4 и экс-судативной - у 4. Нарушения бульбоконыонктивального цикрокровото-.ка выявлены у 27 больных. Признаки диабетической нефроангиопатии I стадии имели место у- 2 и П стадии - у I больного. При микроскопии кожных биоптатов. диабетическая микроангиопатия обнаружена у всех больных: I .стадии у 22, П - у 13,

У всех больных достигнута компенсация диабета с помощью диеты, а также различных режимов сахароснижающей лекарственной терапии.

В группа больных, лечившихся диамикроном, через б мес. констатировано снижакиэ ахтивносги троыбоцитарного звена гемокоагу-ляции. Это выразилось в статистически достоверном уменьшении уровня 4-го фактора тромбоцитов (52,1+2,9 и 42,74+2,98%), адгезии тромбоцитов (56,3+3,81 и 34,55+5,7%), их агрегационной способности в ответ на стимуляцию АД$ з концентрации 2 мкмоль/л (25,91+2,0 и 6,91+6,Ш и 10 мкмоль/л (77,63+8,9 и 30,7+8,4%) и коллагеном (95,4+11,4 и 61,2+2,6%). Статистически значимо повысилась активность антитромбина 111 (с 89,69+3,7 до 103,6+3,62%), а такие содержание плазыина (с 1,23+0,23 до 2,97+0,82 лг, Р во всех случаях меньше 0,05).

У подавляющего большинства больных через полгода после начала лечения отмечено значительное улучшение конъюнктивалыюй микроциркуляции. Так, показатели, характеризующие внутрисосудистые изменения улучшились у 58 больных, периваскулярные изменения улучшились у 41 и не претерпели динамики только у 17. В то не время состояние самих микрососудов осталось прежним у 45 и улучшилось только у 14. В целом достоверно уменьшились ИВИ (с 11,4+0,6 до 5,0+0,'5), ИПИ (с. 3,5+0,4 до 0,9+0,1) и ОКИ (с 23,0+1,3 до 17,6+1,0; Р во всех случаях меньше 0,05). Изменения ИСИ (с 12,8+0,7 до 11,6+0,6) оказались статистически не существенными. Среднее значение скорости клубочковой фильтрации не претерпело статистически значимых изменений.

При повторной биопсии коки, выполненной у 47 больных, изменения микрососудов у II больных признаны идентичными исходным, у

10 диабетическая микроангиопатия продолжала прогрессировать, у 26 больных получены данные, позволяющие говорить о регрессе микрососудистой патологии.

В контрольной группе в ходе 6-месячного наблюдения, несмотря на. устойчивую компенсацию диабета, отмечено дальнейшее нарастание неблагоприятных изменений в системе гемокоагуляции. По сравнению с исходным уровнем достоверно увеличилась агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ в концентрации 2 мкмоль/л (11,69+3,07 и 92,7+ 7,78%), снизились уровень антитромбина Ш (113,15+4,43 и 95,65+ 4,17%) и содержание активаторов плазминогена (120,1+16,0 и 49,08+ 13,05%, Р во всех случаях меньше 0,05). Другие гемокоагуляционные показатели, в том числе активность 4-го фактора тромбоцитов, статистически значимо по сравнению с исходным уровнем не изменились.

При конъюнктивальной биомикроскопии сохранялись прежние изменения или увеличивалась выраженность внугрисосудистых и пери-васкулярных изменений: увеличилось число геморрагий и микроаневризм, участились еладжироваиие эритроцитов, случаи обратимо^ блокады и ретроградного кровотока. В соответствии с этим статистически достоверно повысились ИВИ (12,0+1,0 и 17,0+0,8), ИПИ (3,1+0,4 и 4,8+0,4) и ОКИ (26,2+2,0 и 35,8+1,9, Р во всех случаях меньше 0,05). Величина ИСИ существенно не изменилась. Не изменился и средний уровень скорости клубочковой фильтрации.

При повторной биопсии кожи у 5 больных установлено улучшение состояния сосудистой стенки, у II морфологическая картина не обнаружила видимой динамики, у 17 выявлены признаки дальнейшего прогрессирования диабетической микроангиопатии.

Таким образом, результаты 6-месячной терапии гликлазидом оказались сопоставимыми с результатами, полученными при лечении

тиклидом такой же продолжительности. Снижение активности тромбо-цитарного звена системы гемокоагуляции и некоторое повышение активности фибринолитической системы крови, достигаемые.с помощью гликлазида, сопровождались улучшением состояния микроциркуляции, а по данным морфологического исследования, позволили более, чем у 2/3 больных стабилизировать течение патологического процесса в стенке микрососудов,-причем у половины больных наблюдался регресс некоторых его проявлений. В то же время в контрольной группе на фоне обычной сахароснижающей терапии у 50% больных наблюдалось дальнейшее прогрессирование микроангиопатии.

. Эффективность сравнительно непродолжительного приема анти-•агрегантов побудила' нас предпринять более длительное, 2-летнее наблюдение за их действием в сопоставлении с ангиопротективным влиянием обычной гипогликемизирующей терапии.

Было отобрано 73 больных, в том числе 20, страдающих инсу- » линозависимым и 52 - инсулинонезависимым диабетом. У I диабет развился вследствие хронического панкреатита. Возрарт больных варьировал в пределах от 16 до 70 лет, продолжительность заболевания - от нескольких месяцев до 17 лег.

43 больным (I группа) наряду с антидиабетической терапией были назначены препараты антиагрегантного действия. 19 больных инсулинонезависдаыы диабетом получали диамикрон в дозе 160-240 мг. При необходимости для достижения компенсации диабета к диа-микрону добавлялись препараты инсулина. 12 больных получали трен-тал в дозе 600 мг/сутки и еще 12 - дипиридамол в суточной дозе 150 мг.

30 больным (П группа) была подобрана компенсирующая проти-водиабетическая терапия. Состояние больных, степень компенсации

диабета, переносимость проводимого лечения контролировались I раз в 2 месяца. I раз в год проводилось полное клиническое обследование в условиях стационара.

У 14 больных первой группы до начала антиагрегантной терапии была диагностирована препролиферативная диабетическая ретинопатия: у 6 васкулярной и у 8 геморрагической фазы. У 5 из них констатирована I стадия диабетической нефроангиопатии. При микроскопии биоптатов кожи в этот же период-диабетическая микроан-гиопатия выявлялась у 42 больных, причем у 9 она была I степени тяжести, у 25 - П и у 8 - Ш.

После 2 лет лечения антиагрегантами ретинопатия 'и нефроан-гиопатия обнаружились у 3 человек, не имевших этих осложнений ранее.

По данным повторной биопсии кожи у 21 больного в результате длительного лечения антиагрегантами отмечено улучшение состояния микрососудов на основании уменьшения плазматического пропитыванш их стенок и• пролиферации клеток эндотелия и перицитов. Среди эти,-больных было- 12, лечившихся диамикроном, 5 - тренталом и 4 - ди-пиридамолом. У 6 больных можно было говорить о стабилизации процесса, из них 3 получали диамикрон, 2 - трентал и I - дипирида-мол. Еще у I больного, не имевшего микроангиопатии исходно,' она не развилась и на фоне 2-летнего приема,диамикрона. Наконец, отрицательная динамика, выразившаяся в появлении или усилении имевшегося до лечения гиалиноза, наблюдалась у 15 больных, среди которых 3'получали диамикрон, 5 - трентал и 7 - дипиридамол.

У больных П (контрольной) группы в, исходном периоде микрососудистая патология выявлялась почти с той ие частотой, что и в I группе. Ретинопатия имелась у 10 больных (у 4 больных васкуляр-

ная фаза,' у 6 - геморрагическая), нефроангиопатия I стадии - у 3, микроангиопатия кожи у 28 (I стадия у 12, П - у 14 и Ш - у 2). Близкими оказались и результаты клинической оценки прогрессиро-вания ыикроангиопатии через 2 года: ретинопатия констатирована у 15 больных, нефроангиопатия у 6.

Другие данные выявились, однако, при анализе микроскопического исследования кожных, биоптатов. Ни в одном случае не наблюдалось улучшения состояния микрососудов, у 5 больных была отмечена стабилизация процесса на исходном уровне, а в остальных 25 случаях имело место отчетливое прогрессирование патологии.

Поскольку не все больные по'разным причинам достаточно акку-.ратно соблюдали лечебный режим, представлялось логичным разделить 30 больных на 2 подгруппы. В первую подгруппу вошли 15 больных, у ко'торых в течение всего периода наблюдения сохранялась устойчивая компенсация диабета, во вторую - 15 человек, у которых компенсация была недостаточной и нестойкой.

В первой подгруппе перед началом диспансерного.наблюдения морфологические изменения микрососудов кожи были обнаружены у 13 человек (у 7 - I степени тяжести, у 5 - П и у I - 1). Через 2 года микроангиопатия развилась у 2 больных, у которых ее раньше не было. Из остальных 13 больных стабилизация процесса выявлена только у 4, у 9 обнаружены признаки его явного прогрессирования.

Во П подгруппе в исходном периоде морфологические признаки микрангиопатии имели место у всех 15 человек (I стадии у 5, П - у 9, Ш - у I). К концу 2-летнего срока наблюдения в 14 случаях зарегистрировано прогрессирование микрососудисгых изменений и только у I больного можно было говорить о стабильном сохранении прежней степени микрососудистых изменений.

Таким образом, данные проспективного, динамического, двухлетнего наблюдения за ангиопротективным действием антиагрегантов подтвердили результаты, полученные при их 6-месячном применении.

Прием антиагрегантов тиклида' и гликлазида в течение полугода оказался эффективным'по данным морфологического исследования микрососудов яоиных биоптатов, у 69,1% больных, что выражалось в 47,3% случаев в"регрессе и в 21,8% случаев в стабилизации проявлений диабетической микроангиопатии. Только у 30,9% больных про-гресеирование последней продолжалось. В контрольной группе лиц, получавшпх только сахароснигаюцуга терапию, прогрессирование микроангиопатии наблюдалось в 57,3% случаев, т.е. более, чем у половины больных. У 42,7% больных течение иикрссосудиетого патологического процесса можно было расценить как благоприятное, но при этом только в 14,7% случаев, т.е. в 3,2 раза реже, чем на фоне приема антиагрегантов,. речь шла о регрессе обратимых проявлений микроангиопатии. В остальных 28% случаев имела место стабилизация процесса.

При 2-летнем непрерывном применении антиагрегантов положительный эффект отмечен у 65,1% больных: в 48,9% случаев микросо-. . судистые изменения регрессировали, в 16,2%' стабилизировались на исходном уровне и только у 34,9% больных продолжали нарастать. В то же время у больных, не получавших антиагреганты, даже при хорошем метаболическом контроле диабета течение микроангиопатии на протяжении 2 лет наблюдения характеризовалось неуклонным прогрес-■сированием в 73,4%, а при плохой компенсации диабета в 93,3% случаев .

Представленные материалы позволяют заключить, что коррекция хронического внутрисосудистого микросвертывания крови путем сни-

жения активности его тромбоцитарного компонента позволяет ограничить прогрессирование диабетической микроангиопатии, а примерно у половины больных достичь обратного развития некоторых ее проявлений.

Эти же данные свидетельствуют и о том, что хроническая внут-рисосудистая микрогеыокоагуляция - не единственный механизм формирования диабетической микрососудистой патологии. Определенную роль в генезе последней играют, по современным представлениям, иммунные нарушения. Между системой гемокоагуляции и системой им-, мунитбта существуют глубокие и разнообразные функциональные взаимосвязи (Б.И.Кузник и соавт., 1989). О одной стороны, отдельные компоненты иммунной системы ( Ig о, циркулирующие иммунные комплексы и др.) повышают способность тромбоцитов к адгезии и агрегации, с другой, сами тромбоциты активно участвуют в воспалении, фагоцитозе, репарации поврежденных тканей, реакциях неспецифической резистентности организма. Учитывая это, мы исследовали особенности иммунного статуса больных сахарным диабетом с синдромом хронического внутрисосудистого микросвертывания крови.

Показатели состояния общего и местного гуморального иммунитета изучены нами у 227 больных, из которых III страдали инсули-нозависимым и 116 инсулинонезависимым диабетом. Результаты исследований анализировали как в целом в группах больных и здоровых доноров, так и в специально выделенных подгруппах с компенсированным и декомпенсироракным диабетом, при среднетяжелом и тяжелом его течении, с различной продолжительностью заболевания, у лиц разного возраста, с наличием и отсутствием диабетической микроангиопатии различной степени выраженности, с сопутствующей гнойной инфекцией.

У больных инсулинозависимым диабетом при исследовании показателей иммунитета в сыворотке крови выявлено достоверное повышение уровня igA и в отдельных подгруппах IgM , содержание IgG оказалось увеличенным недостоверно. Титры нормальных сывороточных антител к анатоксинам дифтерии и столбняка, а также к антигену стафилококка были статистически значимо сниженными, а уровень лизоцима нормальным.

При исследовании местного иммунитета в слюне обнаружено достоверное снижение IgA, S-lgA, титров антител к анатоксинам дифтерии и столбняка, антигенам дизентерии, а также лизоцима.

Повышение факторов общего гуморального иммунитета оказалось более выраженным при впервые выявленном диабете, в состоянии его декомпенсации и -при тяжелом течении заболевания, а снижение факторов местного иммунитета - при тяжелом течении,.большой продолжительности заболевания и у лиц старше 40 лет. Присоединение гнойной инфекции приводит к значительному повышению уровня IgG в крови и слюне.

Изменения в иммунном статусе больных инсулинонезависимым диабетом достаточно близки к представленным выше. Различие заключается в том,что в крови больных диабетом П типа содержание IgA не отличается достоверно от нормы, а сдвиги титров нормальных антител носят разнонаправленный характер. При этом иммунные нарушения более выражены при декомпенсации диабета, при наличии.гнойных осложнений, тяжелом течении и большой продолжительности заболевания.

При проведении корреляционно-регрессионного анализа взаимосвязей между иммунологическими показателями у здоровых и больных получены определенные различия, позволяющие говорить о наличии

при диабете дисбаланса между системами общего и местного иммунитета. Так, у'здоровых существует обратная связь между IgA сыворотки крови й иммуноглобулинами слюны, у больных инсулинонезави-симым диабетом она практически отсутствует. Обращает внимание изолированное снижение в слюне больных диабетом уровня s-lg А играющего важную защитную роль. При этом и в слюне, и в сыворотке крови содержание Ig А, не ассоциированного с 'секреторным компонентом se , повышено. Этот феномен может-быть объяснен разными причинами: снижением синтеза SC, нарушением связывания se с IgA ускоренным распадом S-lgA , наконец, высоким потреблением s-lg А .как антитела в процессе образования циркулирующих иммунных комплексов. Последнее предположение представляется весьма вероятным, если учесть, что существование в сыворотке крови больных диабетом циркулирующих иммунных комплексов, содержащих^ SC, уже установлено (Trlolo et al., 1984).

Чтобы оценить возможное значение нарушений гуморального иммунитета для развития диабетической микроангиопатии, было проведено иымуноморфологичеекое исследование кожных биоптатов у 230 больных, из которых 90 страдали инсулинозависимым и 140 - инсу-линонезависимым сахарным диабетом. Обнаружено, что при диабете достоверно чаще, чем в контроле (практически здоровые люди, погибшие от случайных причин) наблюдается фиксация в сосудистой стенке различных компонентов плазмы.

У больных диабетом. I и П типа разные к<?мпоненты плазмы выявлялись соответственно со следующей частотой: Ig G - 71 и 98 наблюдений, альбумин - 66 и 88, В -липопротеиды - 68 и 92, IgA - 9 и 0, IgM- 19 и 5, фибриноген - 19 и 29. Соответственно у 31 и 41 больного в местах фиксации Ig5 отмечалось свечение комплемента.

Частота обнаружения отдельных плазменных белков практически не зависела от выраженности диабетической микроангиопатии по данным световой микроскопии. Не выявлено ее зависимости от пола, возраста больных, продолжительности и тяжести заболевания. Инфильтрация сосудистой стенки белковыми и липидными веществами плазмы связана в основном с повышением сосудистой проницаемости, поскольку в стенке сосудов накапливаются по преимуществу низкомолекулярные компоненты.

Частая фиксация в пораженных микрососудах иммуноглобулинов,, прежде всего-15 б в комплексе с комплементом, позволяет предполагать участие в формировании диабетической микроангиопатии иммунных, вероятнее всего иммунокомпленсных, механизмов. По-видимому, циркулирующие в крови антитела и иммунные комплексы, осаждаясь на сосудистую стенку,'повышают ее проницаемость с последующим отложением белковых компонентов плазмы. Эти предположения согласуются с данными литературы, что при низкой концентрации иммунных комплексов, длительно циркулирующих в крови, возможно развитие хронического поражения микроциркуляторного русла, заканчивающегося гиалинозом пораженных сосудов (Кокрейн Ч., 1983).

Состояние клеточного иммунитета было исследовано у 46 больных сахарным диабетом. При этой выявлены его отчетливые изменения: достоверное снижение способности лейкоцитов к спонтанной миграции, уменьшение абсолютного числа Т-, В- О-лиыфоциТов (хотя относительное их количество оставалось в пределах нормы), относительное увеличение Е-клеток. Эти изменения регистрировались при инсулинозависимом и инсулинонезависимом диабете, при его средне-тяжелом и тяжелом течении-. Не удалось выявить какой-либо зависимости от способа лечния (инсулином и сульфония-мочевинными препаратами) .

Сопоставление указанных изменений с продолжительностью заболевания показало, что они возникают в самые первые годы болезни и в последующем сохраняют качественную направленность и количественную выраженность. Однако иммунологические сдвиги имеют явную тенденцию к нарастанию по мере прогрессирования поражения микрососудистой системы. У больных без морфологических признаков диабетической микроангиопатии нарушения клеточного иммунитета были минимальными р проявлялись только сниженным по сравнению с нормой относительным количеством в-лимфоцитов. При I степени анги-' опатии снижались миграционная способность лейкоцитов и абсолютное содержание в-лимфоцитов. При П степени помимо' этих нарушений наблюдалось снижение абсолютного числа Г и О-клеток. При Ш степени микроангиопатии становился абсолютным дефицит Б -клеток.

Отмеченное нами увеличение сдвигов в клеточном иммунитете на фоне постепенного усугубления микрососудистой патологии, а также выраженные изменения общего и местного гуморального иммунитета не оставляют сомнений в том, что в генезе диабетической микрососу-диетой патологии принимают участие иммунные механизмы, непосредственно или опосредованно повреждающие сосудистую стенку. По-видимому, в комплексном лечении диабетической микроангиопатии наряду с гипогликемизирующими препаратами и энтиагрегантами в будущем должны занять определенное место и иммуномодулирующие средства.

ВЫВОДЫ

I. У больных сахарным диабетом имеет место патологически усиленное хроническое внутрисосудистое микросвертывание крови,

характеризующееся достоверным по сравнению со здоровыми людьми повышением активности тромбоцитарного микротромбообразования-внутрисосудистого тромбино- и фибринообразования. .

2. Активность прокоагулянтного звена системы гемокоагуляции, патологически высокая при декомпенсации диабета, с достижением компенсации достоверно снижается, но остается статистически значимо повышенной по сравнению с нормой. Степень повышения тромби-новой активности и внутрисосудистого фибринообразования не зависит от возраста больных, типа и тяжести диабета, длительности, заболевания, наличия и степени тяжести диабетической микроангио-патии.

3. Активность тромбоцитарного звена системы гемокоагуляции в стадии компенсации диабета остается столь же высокой, как и в стадии декомпенсации. Не обнаружено ее зависимости от возраста больных, типа; тяжести и длительности диабета, наличия и степени выраженности диабетической микроангиопатии. Перманентное некорри-гируемое усиление интенсивности внутрисосудистого тромбоцитарного микротромбообразования является прямым показанием для применения при сахарном диабете препаратов ангиагрегантного действия.

4. Современная противодиабетическая сахароснижающая терапия не обеспечивает нормального уровня функционирования прокоагулянтного и особенно тромбоцитарного звена системы гемокоагуляции и не снижает интенсивности внутрисосудистого микросвертывания крови. При этом инсулинотерапия и терапия сульфаниламидными гипогликеми-зирующиыи препаратами (два наиболее распространенных режима лечения диабета) оказывают на хроническую внутрисосудистую микрогемо-коагулнцию однонаправленное и одинаково выраженное влияние.

5. Наиболее информативным, доступным и безопасным методом выявления диабетической микроангиопатии как универсального и генерализованного поражения микрососудов является биопсия кожи. С ее помощью Диабетическая микроангиопатия обнаружена у 86% больных, в то время как клиническими методами диабетическая ретинопатия выявлялась у 56%, а нефроангиопатия - у 26% больных.

6. Применение в течение 6 мес. в комплексной терапии сахарного диабета ррепаратов антиагрегангного действия обеспечивает достоверное снижение активности тромбоцитарного компонента системы геыокоагуляции, улучшение конъюнктивальной микроциркуляции, позитивные изменения в сосудистой оболочке глаз' и скорости клу-бочковой фильтрации, а по данным динамического морфологического исследования кожных биоптатов.у 69,1% больных стабилизацию или регресс изменений в микрососудистой стенке (уменьшение плазматического пропитывания и пролиферации клеток эндотелия и перите-лия). При этом регресс микрососудистых изменений отмечен у 47,3% стабилизация у 21,8% и только у 30,9% больных диабетическая микроангиопатия продолжала прогрессировать. На фоне обычной сах'аро-снииающей терапии за тот же период наблюдения эти показатели составили соответственно 14,7%, 28,0% и 57,3%.

7. Положительная динамика морфологических проявлений диабетической микроангиопатии более отчетливо обнаруживается при продолжительном (двухлетнем) непрерывном лечении антиагрегантами, которое оказалось эффективным у 65,1% больных. При этом регресс микрососудистых изменений отмечен у 48,9% и стабилизация патологического процесса у 16,2% больных. Прогрессирование микроангиопатии продолжалось у 34,9% больных. В то же время в отсутствие . антиагрегантной терапии течение диабетической микроангиопатии в

83,3% случаев характеризуется ее неуклонным прогреосированием, особенно заметно выраженным при недостаточной компенсации нарушений углвводного обмена.

8. Благоприятное действие антиагрегантов тем значительнее, чем меньше исходная степень выраженности мвдрососудистой патологии. Это позволяет рекомендовать начинать антиагрегантную терапию на ранних стадиях диабетической шкроангиопатии (1-П степень диабетической микроангиопатии кожи) и проводить ее длительно, оцени. вая ее эффективность комплексно, с обязательным морфологическим

* контролем.

9. Изменения в системе гемокоагуляции - не единственный патогенетический механизм формирования диабетической микроангиопатии. .Определенную роль в ее генезе имеют иммунные нарушения. Об. этом свидетельствует тог факт, что одновременно с синдромом хронического внутрисосудистого микросвертывания крови у больных сахарным диабетом выявляются выраженные нарушения клеточного, а

•также общего и местного гуморального иммунитета, сопровождающиеся отложением в стенках микрососудов 1е с и комплемента.

список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Исследование растворимых комплексов фибринмономеров и 4-го фактора тромбоцитов при сахарном диабете. // Фолиа гемато-логика. - 1979. - т.106. - № 5/6. - С.879-884. (Соавт.: В.С.Смоленский, И.Н.Бокарев, Т.С.Савина и др.).

2. Значение хронического внутрисосудистого свертывания крови в патогенезе сахарного диабета и в оценке показаний к противо-тромботическ'ой терапии -больных сахарным диабетом // Тр.ХУШ Всесо-юзн. съезда терапевтов. - Л. - 1981. - С.215-216 (соавт.: В.С.Смоленский, И.Н.Бокарев, А.К.Галкина и др.).

3. Патогенетическое обоснование применения противотромботи-ческой терапии при сахарном диабете // Тр. I Мевдунар. конф."Про-тйвотромботическая терапия в клинической практике". - М. - 1980.

- С.46. (Соавт.: В.С.Смоленский, И.Н.Бокарев, А.К.Галкина и др.).

4. О хроническом внутрисосудистом свертывании крови у больных сахарным диабетом // Клиническая медицина. - 1982. - № I.

- С.49-52. (Соавт.:В.С.Смоленский,И.Н.Бокарев,А.И.Фролова и др.).

5. Диабетическая микроангиопатия по данным кожных биоптатов // Терапевтический архив. - 1981. - № 12. - С.113-115. (Соавт.: Б.Б.Салтыков, 0.И;Шубина, Э.Г.Редковская и др.).

6. Поражение сосудистой стенки и вопросы гемостаза при сахарном диабете // В кн.:"Поражение сосудистой стенки и гемостаз".

- Полтава. - 1981. - С.189. (Соавт.: В.С.Смоленский, Б.Б.Салтыков, А.И.Фролова и др.).

7. Синдром хронического внутрисосудистого'микросвертывания крови у больных диабетической микроангиопатией, выявленной с по-

мощью биопсии кожи // В кн.: "Противотромботическая терапия в клинической практике". - М, - 1982. - С.49. (Соавт.: Б.Б.Салтыков, А.И.Фролова, О.И.Шубина и др.).

8. Влияние сахароснижающей терапии на состояние хронического внутрисосудистого свертывания крови при сахарном диабете // В кн.: "Противотромботическая терапия в клинической практике". - М - 1982. - С.91-92 (Соавт.: В.С."Смоленский, А.И.Фролова, А.К.Галкина и др.).

9. Морфологическая характеристика изменений сосудов коки пр: сахарном диабете // В кн.: "Актуальные вопросы патологической анатомии". - Харьков. - 1982. - С.47-48. (Соавт.: Б.Б.Салтыков, 'О.И.Шубина).

10. Иммуноморфологическая характеристика изменений сосудов ■кожи при сахарном диабете // Тез.докл. УП Всесоюзн. съезда патологоанатомов. -Ташкент. - 1983. - С.275-276. (Соавт.: Б.Б.Салги ков, О:И.Шубина).

. II. Микроангиопатия кожи у больных сахарным диабетом-// В ¿н.; "Васкулиты, ангиопагии, ангиодисплазии". - Львов. - 1983. -С.49- 50 (Соавт.; Б.Б.Салтыков, О.И.Шубина).

12. 0 частоте и темпах развития микроангиопатии у больных сахарным диабетом П типа по данным исследования кожных биоптато; // Советская медицина. - 1984. - № 4. - 113-116 (Соавт::Б.Б.Салтыков, 0;И.Шубина, А.Б.Салтыков и др.).

13. Эффективность лечения диабетической микроангиопатии у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом антиагрегантами п данным прижизненного изучения кожных биоптатов // В кн.: "Актуальные вопросы нарушений гемодинамики и регуляции микроциркуляц в клинике и эксперименте". - М. - 1984. - С.235-236.—(Соавт.: Б.Б.Салтыков, А.И.Фролова, О.И.Шубина и др..).

14. Метаболические и иммунные механизмы развития диабетической микроангиопатии //В кн.: "Актуальные вопросы нарушений гемодинамики и регуляции микроциркуляции в клинике vi эксперименте". -М. - 1984. -: С.306-307. (Соавт.: Б.Б.Салтыков, О.И.Шубина).

15. Изменения общего и местного гуморального иммунитета при сахарном диабете. - В кн.: "Раннее распознавание эндокринных заболеваний и новые методы их лечения". - М. - 1984. - С.-84-85. (Соавт.: О.И.Шубина, Б.Б.Салтыков, Б.Б.Першин и др.).

16. Опыт лечения диамикроном больных сахарным диабетом // Клиническая медицина. --I984. - № Iii - С.99-101. (Соавт.: О.И.Шубина, Б.Б.Салтыков, А.И.Фролова).

17. Хроническое внутрисосудистое свертывание крови у больных диабетической микроангиопатией //Клиническая медицина.-1985.-® 4.

- С.98-99. (Соавт.: И.Н.Бокарев, А.К.Галкина, О.И.Шубина и др.).

18. Ультраструктура микрососудов кояи при сахарном диабете // В кн.: "Ультраструктурные основы патологии сердца и сосудов".

- Тбилиси." - 1985. - С.194-195. (Соавт.: Б.Б.Салтыков, О.Я.Кауфман, О.И.Шубина).

19. Влияние инсулина и производных сульфонилмочевйны на хроническое внутрисосудистое микросвертывание крови при сахарном диабете // Советская медицина. - 1985. - fP 9. - С.91-93. (Соавт.: А.К.Галкина, И.Н.Бокарев, О.И.Шубина и др.).

20. Состояние гуморальных факторов общего и местного иммунитета при сахарном диабете // Терапевтический архив. - 1985.12.

- С.20-22. (Соавт.: О.И.Шубина, Б.Б.Салтыков, Б.Б.Першин и др.).~

21. Изучение показателей клеточного иммунитета у больных диабетической микроангиопатией // В кн.: "Тез.докл.. УШ Всесоюзного съезда дермато-венерологов". - М. - 1985. - ч.1. - С.78. (Соавт.: Н.Г.Ермакова, Б.Б.Салтыков, Р.И.Шубина и др.).

22. Морфологическое изучение микроциркуляторного русла кожи больных сахарным диабетом // В кн.: "Тез. докл. УШ Всесоюз:-кого съезда дериато-венерологов". - И. г 1985. - 4.1. - С.173. (Соавт.: В.С.Пауков, Б.Б.Салтыков, О.И.Шубина).

23. Об участии иммунных механизмов в развитии микроангиопа-тии у больных инсулинонезависиыым сахарным диабетом // Архив патологии. - 1986. - № 5. - С.Тб-21. (Соавт.: Б.Б.Салтыков, О.И.Шубина, А.И.Фролова и др.).

24. О частоте развития микроангиопатии при инсулинозависимом сахарном диабете (по данным морфологического исследования биопта-тов кожи и Архив патологии. - 1986. - 2. - С.47-51.. (Соавт.: Б.Б.Салтыков, О.И.Шубина, А.И.Фролова и др.).

25. Состояние клеточного иммунитета при диабетической микроангиопатии, выявленной с помощью биопсии коки //'Терапевтический архив. - 1986. - № 10. - С.94-97. (Соавт.: Н.Г.Ермакова, Б.Б.Салтыков, О.И.Шубина и др.).

26. Эффективность клинического применения тиклопадина при диабетической микроангиопатии // В кн.: "Противотромботическая. терапия в клинической практике. Новое в теории, диагностике, лечении". - М.. - 1986. - С.97-98. (Соавт.: Н.М.Зеленчук, Г.С.Полунин, Е.П.Пирогова и др.).

27. Влияние тиклопидина на .состояние системы гемостаза у больных сахарным диабетом // В кн.: Противотромботическая терапия в клинической практике. Новое в теории, диагностике, лечении". -М. - 1986.. - С.128-129. (Соавт.: Л.Д.Яровая, Н.М.Зеленчук, О.И.Шубина и др.).

28. Контроль за лечением диабетической микроангиопатии новым антиагрегантом тиклопидином // В кн.: "Актуальные проблемы гемо-

стаза в клинической практике* - М. - 1987. - С.29-30. (Соавт.: И.Н.Бокарев, Г.С.Полунин, Б.Б.Салтыков и др.).

29. Значение динамического исследования микрососудов кожных биоптатов в диспансеризации б<эльных сахарным диабетом. - В кн.:

*Х1Х Всесоюзный съезд терапевтов. Тез.докл. и сообщ". - 1987. -Т.2. - С.411-412. (Соавт.: О.И.Шубина, Б.Б.Салтыков,А.И.Фролова).

30. Результаты двухлетнего клинико-морфологического наблюдения за больными сахарным диабетом с естественным течением диабетической микроангиопатии и получающими ангиопротективную терапию // Терапевтический архив. - 1987. - № II. - С.32-35. (Соавт.:

,0..И.Шубина, Б.Б.Салтыков, А.И.Фролова).

31. Сравнительная оценка влияния различных факторов на развитие диабетической микроангиопатии // Депонировано во ВНИИТИ 14.Х.1987. Д № 142234. (Соавт.: Б.Б.Салтыков, М.М.Аристархова, О.И.Шубина и др.).

32. Иммунные механизмы патогенеза микроангиопатии при инсу-линонезависимом сахарном диабете. - Советская медицина//198?.9.

- С.14-17. (Соавт.: Б.Б.Салтыков, О.И.Шубина, А.И.Фролова и др.).

33. Сахарный диабет // М. - Медицина. - 1987. - 288с. (Соавт. А.Г.Мазовецкий).

34. Влияние тиклопидина на гемостаз у больных диабетической микроангиопатией // Клиническая медицина. - 1983. № I. - С.58-61. (Соавт.: И.Н.Бокарев, Н.М.Зеленчук, А.И.Фролова и др.).

35. Показатели общего и местного иммунитета при инсулиноне-зависимом сахарном диабете. - Клиническая медицина. - 1988. -№ 7.

- С.58-62 (Соавт.: В.К.Тарасов, Б.Б.Першин, С.Н.Кузьмин и др.).

36. Влияние тиклопидина на течение диабетической микроангиопатии // Советская медицина. - 1988. - № 5. - С.75-77. (Соавт.: В.С.Смоленский, И.Н.Бокарев, Н.М.Зеленчук и др.).

37. Общий и местный иммунитет при инсулинозависимоы сахарном диабете // Советская медицина. - 1988. - 1Р 10. - С.31-34. (Соавт.: В.К.Тарасов, Б.Б.Першин, С.Н.Кузьмин и др.).

38. Влияние тиклида и диабетс.ча на состояние гемостаза и течение диабетической иикроангаопатии 1/ В кн.: "Ш Всесоюзный съезд эндокринологов. Тез.докл". '- Ташкент. - 1989. - С.164-165. (Соавт.: Н.М.Зеленчук, Л.Д.Яровая, А.И.Фролова и др.1.

39. Механизмы развития и морфогенез диабетической микроанги-опагии. - В кн.: "Ш Всесоюзный съезд эндокринологов. Тез.докл." Ташкент. - 1989. - С.'324-325. (Соавт.: Б.Б.Салтыков, О.И.Шубина, Н.М.Зеленчук).