Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние антагонистов кальция, пролонгированных нитратов и пропранолола на агрегационную активность тромбоцитов у больных стенокардией напряжения

■ I Г л' 10-2 : '

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ

На правах рукописи

ХОРЕЦ БОРИС АРНОЛЬДОВИЧ

ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ,

ПРОЛОНГИРОВАННЫХ НИТРАТОВ И ПРОПРАНОЛОЛА НА АГРЕГАДИОННУЮ АКТИВНОСТЬ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ

14.00.06 — кардиология

АВТО Р Е Ф ЁРА Т

диссертации на соискание _ученой степени кандидата медицинских наук

Ташкент — 1992 г.

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте кардиологии МЗ Республики Узбекистан. к

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

старший научный сотрудник Костко С.З.

Научный консультант: кандидат медицинских наук, доцент Каценович Э.Р.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

старший научный сотруднцк Искандером С.Д. доктор медицинских наук, профессор Аляви А.Л.

Ведущая организация: ВКНЦ АМН РФ

Защита состоится " " февраля 1992 г. в час. на

заседания специализированного совета К 087.08.01 при НИИ кардиологии Минздрава Республики Узбекистан, 700129, Ташкент, ул. Фароби, 2. 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке научно-исследовательского института кардиолоши МЗ Республики Узбекистан.

Автореферат разослан " " января 1992 г.

Ученый секретарь специализированного совета

Таканасва Н.Ю.

• 1

i

... J ■ • - !

* ; ! Актуальность лррб.псмн, Ишсмическая болезнь сердца ".: ÜÜjC> продол.каег оставаться одной из основных причин смертности и ннвалндизацни населенна развитых стран (Чазов Е.И., 1980; Каценович P.A., Махмудов Б.Х., 1988; Cotto J, 1984).

Стенокардия напряжения (СН) является наиболее распространенной формой ИБС и ее успешное лечение антианга-налышмп препаратами (ААП) существенно снижает смертность от заболевания (Frishman W, 1988). В последнее время установлено, что значительную патогенетическую роль при ИБС и СН играют тромбоциты, повышение функциональной активности которых способствуют развитию н прогрессирова-ншо заболевания (Melita I, 1983, Conti С. R, Melita I, 1987). В ряде исследований было продемонстрировано снижение риска внезапной смерти больных ИБС и частоты возникновения повторных инфарктов миокарда при применении антиагреган-тов-препаратов снижающих агрегационную активность тромбоцитов (ЛАТ) (CATS, 1989). Однако, последние практически не влияют на течение степокардии и не устраняют ишемии миокарда (Miwa J, 1984), что может отрицательно отразиться на прогнозе больных СН. Современные ААП-нитраты (Н), антагонисты кальция (АК) и блокаторы бета-адрснорецепторов (ББ) — обладают высокой лечебной эффективностью у больных СН (Метелица В.И., 1983, Мазур Н. А. 1988, Каценович Р. А., Костко С. 3. 1989). В то же время мнения исследователей о характере их влияния на агрегацношше свойства тромбоцитов неоднозначны. Так, Фуркало II.K. с соавт. 1985, Dale М. с соавт. 1983 показали, что и Н и АК снижали ААТ при курсовом применении у больных СН. Другие авторы (Ignarro М. соавт. 1985, Drummer J, 1990 напротив отметили её ycimcmte, тогда как De Calerina R. соавт. 1989 не обнаружили сдвигов ААТ. Еще более противоречивые результаты выявлены при использовании ББ — степень выраженности их эффекта варьировала от усиления агрегации (Angelini с соавт. 1989) до полного ее подавления (Weksler В. В., соавт. 1983).

В известных исследованиях не изучена взаимосвязь дезафегационного и аитиангиналыюго действия этих препаратов. Уточненние этого вопроса возможно позволит дифференцированно использовать различные классы ААП. Представляет несомненный интерес выяснение характера взаимоотношения дез а грс га ц ] ■ о; I! I ого действия ААП в условиях in vitro и эффективностью этих препаратов при их курсовом применении.

Цель л задачи исследования. Целью настоящего «сследо-

вания явилось изучение исходного состояния и изменений агрегационной активности тромбоцитов у больных стабильной .и нестабильной стенокардией при применении нитратов, антагонистов кальция и бетаадренобдскаторов и разработка критериев индивидуализированного применения этих препаратов с учетом взаимосвази их антиангинальной и антиагрега-цлониой эффективности.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности агрегационой активности тромбоцитов (ААТ), у больных СН с различным клиническим течением и у ¡ больных нестабильной стенокардией (НС).

2. Определить антнагрегационную эффективность вера па-мила (В), пролонгированного нитрата галустенона <П и пропранолола (П) при их курсовом применении у больных СН с учетом выраженности их антиангинального действия.

3. Оценить взаимосвязь между антиагрегационным эффектом В и Г в условиях in vitro и лечебной эффективностью при курсовом применении. Разработать критерии дифференцированного использования указанных препаратов у больных СН с учетом характера их влияния на тромбоцитариую

■ агрегацию.

4. Изучить некоторые возможные механизмы антиагрсга-ционного действия в нитроглицерина! (НТГ) и иифедипина (Ниф). :

Научная новизна результатов-, Впервые установлено, что у больных СН между антиагрегацион ной эффективностью В, Г и их антиангинальным действием существует - прямая корреляционная зависимость. Впервые показано, что по антиагрегационной активности В и Г, проявленной ими в условиях invitro, можно прошозиропать лечебный эффект этих препаратов при их курсовом применении. Установлено, что показатели ААТ при СН в 2—3 раза ниже, чем у больных НС, СН с клиническими признаками динамического коронарного стеноза - (ДКС), безболсвой ишемией миокарда.

Впервые, в условиях in vitro выявлено, что при сочетанием применении В и Ниф многократно нарастает их антиагрега-цнонное действие, тогда как при примсненин В и НТГ имеет место суммация эффекта.

Практическая значимость работы.

Определены подходы к диффсренциорованному применению В, Г, и П у больных СН с учетом характера н выраженности влияния препаратов на ААТ.

Разработан способ прогнозирования антиангинальной 'эффективности В и Н по- их антиагрегационному действию в

слопинх in vi I го I) на опюпзшш ушибЯЛемноЗ •ЗЛНИСИЧОСТ«

редло:;;с-шл математ.пчесгис подели", еПособстауШЩИе ОЛТИЧП* знии »рпчснсшн? ¡мучагмих npen;mymh v бпПШт СИ,

Пг ни t to n к f, i-ciini п П|1Л Tp , irotj um 3>'iLnm i i( i i m и i i hi , г не и rt;i[4TP!},

i ti 1 L I /I ID } I П !/ Г !> I I l

0 in I 1 ¡1 _( ,f I t in

1 f ' Iii I (I u ! i Ii ¡Hit pu hu (Hl И lc'ii£T!!Mfc'5

I Г 4 tmim С fi t>UL jU lL , J npsiMM сррелпцирнмз ряядь,

% По резульгг-тт! imte-tfzjtinri in vifro антиагрсг'ац«о»г;0;1 ффСКТНВНСШ П !i Г !/ бОлШих СП можно с достаточной S'iiJocTbiä fißöfiiödffßöSüTB iix аптиацгнпальнсе действие fljm урссго'.: применении до напала тсраШт этими прспарп rJMll,

3. Исследования я условиях in vitro позволяют предийМ-:пть, что антиагрегацнонное действие АК и Н у больных !Н связано с их кальций блокирующим эффектом, который, о-зддпмому, реализуется как через систему альфа дел. — дренорсцспторов (В и Н), так и, возможно, через другие [Сханизмы (Ниф).

4. Исходный уровень ЛАТ различается п зависимости от гермы стенока'рдии. Максимальное ах> посишсияе регнетрл-устся у болышх НС и у больных СН с признака?!!! ДКС, Зезболсгой пгосмисй миокарда".

Внедрение. Метод прогнозирования' эффективности атпташ-яиалькей терапии больных СН Н и; АК пнедрен в длиическук» практику работ! * кардиологических отделений клиники 2-го ТашГссМН.

Апг-обанист .работм. Основные материалы диссертации были атожены и обсуждены на П-м съезде кардюлогоа Узбекистана Ташкент, 1938), РНОК РУ 19?0, 1991 гг, а так:ке онфернщшх НИИ кардиологии МЗ РУ (1530, 1991 гг).

¡Публикации. По теме диссертации опубликовано б работ

подана 1 заявка на изобретение.

Структура д объем р?бот. Диссертация ссстоит из зведешш, бзора. литературы. характеристики матери зла я методов сследозанил, 3-х глав, з которых изложены результаты эбствеиных исследований и их обсуждение, заключения, ызодов, практических рекомендаций, библиографического гсазателя, состоящего из 47 отечественных я 267 иностранны" сточиихоз.

Диссертация изложена на страницах мзшинсписл,

здержкт таблиц л рисунков.

Материалы и методы,.

Характеристика больных. Обследовано 112 больных ИБС мужского пола, из которых у 90 (средний возраст 54.3±5,6 лет) была диагностирована СН. а у 22 — НС {средний возраст 56,2±4,9). Контрольную группу составили 20 практически здоровых мужчин (средний возраст 43,3±5,9 лет). Из 90 больных, страдающих СН функциональный класс (ФК) П по классификации ■ ВКНЦ, АМН СССР имели 28 человек, ФК Ш — 60 и ФК IY — 2 пациента.

Диагноз СН устанавливался по данным опросника Роуза, общеклииических исследований, ЭКГ, пробы с флзической нагрузкой (ФН) па велоэргометре, суточного мониторирования ЭКГ, ЭхоКС. (аппарат Ультрамарк 8, США). ,

Проба с ФН проводилась на -велоэргометре "Сименс" по стандартному протоколу (Метелица В.И., 1988). Критериями прекращения пробы служили развитие ангинального приступа средней интенсивности и/или смещение сегмента ST на 0,08" от точки j, а при оценке терапии — и усталость больного.

Обследуемые больные если дневники самонаблюдении, где регистрировали' число . приступов стенокардии в сутки и количество' потребляемого нитроглицерина (НТГ) в сутки.

Диагноз НС был установлен у 22 больных. Критериями диагноза были изменения характера, интенсивности, длительности приступов СН, появление стенокардии покоя, впервые возникшая стенокардия. Клинические признаки дестабилизации, как правило, сопровождались появлением или усугублением изменений конечной части желудочкового комплекса tu: ЭКГ. Динамическое наблюдение за ЭКГ-картиной, уровне« ферментемни подтвердили отсутствие очагового норажени; миокарда.

Исследование агрегации тромбоцитов. Агрегационная активность тромбоцитов (ААТ) определялась по -детоду Born С V. R. (1962) на оптическом двухк.апалыым агрегометре "Chrono-Iog" (США). В качестве индукторов агрегацш использовались: натриевая соль аденозиндифосфорион кнелоть (АДФ, Sigma, США) в конечных концентрациях 0,5—15 мкМ коллаген (Chrono-Iog, США), в концентрации 1 мкг/мл адреналин (Serva, США) в концентрациях 10"9 — 10"°М ристоцетин (Chrono-iug, США) в концентрации 1,5 мг/мл.

При определении антнагрегационной эффективности курсо еого применения ААП, ААТ рассчитывалось по той мшшмаль ной концентрации, которая вызывала необратимую агрегации тромбоцитов (шаг бил 0,5 мк.М).

При исследовании аитиагрегашюнлой эффективности ААГ

з условиях in vitro агрсгогрзммы рассчитывались по ггакаг .-¡алыгоЛ ампл;гг.'д е агрегзц::н за 3 минуты (Дм), скорости агрегации (V) и площади агрегации под кривой (S).

Эти пел!!ч:-!!! ; сыра;:'Л'-!£сь ъ % отиопггслм::пг> у розня (й.%).

У ,т'1сг:; (Ьлышх ó«;: а изучена дкеагрегацик — споамг'.ссть препарата разрушать у:;-:с сформкрс ¡аа'шнеся грсг.Ссгтторнне агрегаты. В этом случае п качестве ипа"-.тогз исцаг>гслз.,'ся АДФ 'i рас!!гг;.:.чплпсь тсльг.о Лм.

ПтУГОКО:1 рГгЛЙ.'Юг.глтИ_66;:МЩУ C.V.. При курсгг.см

применапп ЛАП за ксделго до поступиел;;:; ;; с~:ии:он:!г> гхсм Сапып'ч отмемллт: латслрст^ешп;-; прегар'гп.г, т~;1г: гс:;

НТГ дли купирога::т;;: пр:;_тупо з ст "!Окзрч»и. В ГЛКНККС, до

-............. ЛАТ TI

■i -, , „ - -,-т , рооу с «Ii! i ne: 15 ллл

т prmir.o i5 з i, i n n ">5

С TI - 1 7 "/l\ ) » "Р ;с;:тг:: - - Г 1 /г ,

д а:телы;сст:> L Г "С'Г И Л :'."г: 7— >0 - ,

j:C л rj сделялагь л л т -,. пг

у :т счлта.* :cp,aiL':pf, с

i: ьегупоп стс I г i 7"

J *.'/ -, С" .. ... т Í m гл.ллке: :

Г Л v.r.W.y::)

г; "ЧИК'Т TU ¡.T .'.'0 %

1 г_о_ г1 ^ »- - Т ^ < ■ , . ,

'Г " t г 7 ¡елл т;г;кс; :ri Q:... Л: , гсг.;: п;гг. . ■ i ■ Г' ' L. . ..i

. -1:........ i \ ) гела i аг^-гп'.'п-амн

Í? 1 ' t ТИКЛГЛ). -> ..... ...

••.:•:;.'•! 7—10 л ¡ней Сель г 1 дел Л vi

iVr -, i П ■1ÏQ1' l_f)_ _ п__

У 69 ~ болы: ^ Cf L и V . i .. J ; . .. ч »i..;

■ T> ' Г

д ), <1 , < " i, f > V

з , с. и"

>

DI

» \

гфшсхгштость сочетании L+-h1Г п В+Лг.и>.

лш__zr м IVj.-: трл-*

исследований были сбрзЗсгали .■» Пja ^ v о,-г г

Статистическую обработку прс~"п,:тi с \гг>'го г "с î критерия Стыодскта, дссгсверпсси. p-n-v i " го • «т. • >» с точностью до 0,001. Был прогедел корраляцкош!1»к1 анализ получешшх .данных п рпечпт^ни уратгепяг .тпгс-гнсл модели регрессии. «

РЕЗУЛЬТАТЫ ■ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Агрзрятоииая активность тромбоиитов у больных различима» формами стенокардии., Максимально высокая ААТ была в группе больных НС — 0,8±0,1 мкМ АДФ, менее высокая у больны;; СН — 2,3 ±0,2 мкМ АДФ, с контрольной же группе — 6,4±0,4 мкМ АДФ (Р<0,001 между группами). При адреналин-агрегации, V была достоверно выше у больных НС, чсы у больных СН (Р<0,01>, причем дозы адреналина, вызывающие максимальный ответ в обеих группах (5,1 ±0,5 см/мин и 2,0±0,2 ш/мин, Р<0,01), ¡-азличалис: на два порядка.

Таким образом, максимально высокая ААТ была зарегистрирована у .больных НС, что свидетельствует о роли активация тромбоцитов в дестабилизации ИБС. Правомерность последнего было подтверждено следующим: у 10 больных СН несмотря на проведенную терапию, развилась прогрессирующая стенокардия. У этих больных, наряду -с утяжелением клинического состояния (увеличение числа приступов стенокардии с 2,7±0,2 в день до 6,8 ±0,6, в том числе в покое — с 0,5±0,(Л до 4,5±0,03, зарегистрировано значительное увеличение ААТ с 2, К ±0,4 мкМ АДФ до 0,9±0,1 мкМ (Р<0,001 для всех показателей). Таким образом, полученные данные свидетельствуют, что при развитии дестабилизации стенокардш. имеет место значительное' усиление тромбоцптарной агрегация.

В группе больных СН значение ААТ варьировало от 0,5 до 8,0 мкМ АДФ. Индивидуальный анализ показал, что существовали две основные группы больных. У части больных (п«24, 1 группа) значение ААТ было ниже 2,0 мкМ АДФ, и с среднем равнялось 1,2±0,1 мкМ АДФ. У других (п=26, П группа) ААТ была выше 2,0 мкМ АД'Ь и в среднем ' составила 3,2±0,2 мкМ АДФ (Р<0,001 между группами). При анализе клинико-функционального состояния выяснилось, что у больных 1 группы достоверно чате наблюдались приступы стенокардии в покое, стенокардия "первою усилия", вариабельность порога ФН, связь приступа стенокардии с холодом и эмоциональным напряжением, т.е. на лицо клинические признаки "динамическою коронарного стеноза". Эти данные позволяют предположить, что у больных СН с ДКС, тромбоциты, возможно, играют одну из ведущих ролей в возникновении ишемии миокарда.

У 22 больных СК ААТ определят на высоте анпшального приступа, шиуциросанного ФН, лиг оценки возможного в)слада

ромбоцитов в развитие индуцированной ишемии миокарда. AT в этом случае имела тенденцию к' снижению — на 0,8 ±1,4%, что наблюдалось и у бальных с клиническими ризнаками ДКС (на — 14,3±2,4%), несмотря на то, что сходная ААТ у последних была достоверно выше, чем у стальных пациентов (1,2±0,4 п 2,8 ±0,3 соответственно, '<0,01). Исходя из этих данных, роль тромбоцитов в генезе шемии миокарда обусловленной физическим усилием пред-гавляется сомнительной.

Обратил па" себя ■ внимание следующий факт: у 12 больных -Н При пробе с ФН зарегистрировано снижение сегмента ST о ишемаческому типу, не сопровождающееся болевым риступом, т.е., так называемая, "безболевая ишемия шокарда". Исходная ААТ у этих больных оказалась достоверно ыше, чем в целом по группе — 1,0±0,2 мкМ АДФ и ,6 ±0,4 мкМ АДФ (Р<0,01). Видимо в патогенезе данной х?рмы коронарной педостзточпосгя, гак : п при ДКС, [опышение .активности тромбоцитов играет определенную роль.

Таким образом, установлено, что уровень ААТ значительно арьируег в зависимости от варианта клинического течения Это позволяет дифференцированно подходить и к терапии олышх стенокардией, назначая антитромбоцитаркые средства первую очередь тем группам пациентов, у которых наиболее ысок риск троибообразоватм.

Влияние аптиангинальттх препаратов на ААТ у больных 1Я в услоппх in vitro и при курсором применения.

При курсовом применения, все три изучаемых препа-iara — В, Г, П, — достоверно снижали чисто присутпов тенохардии, потребление НТГ и упелп'птлли работоспособ-юсть больных СН •примерно в равной степени (табл.1). 1ричем, В в 80% случаев (у 20 больных из 25), Г — з 4% (у 16 из 25 больных), а П — в 50% (10 больных 13 20) оказывали лечебное действие. Однако, антиагре-ационная эффективность этих препаратов была различной. 7а к В п'Г выраженно снижали ААТ в 76% й 56% случаев, I практически не изменял ААТ — ее снижение было арегистрнровано только у 3 больных (15%). У 17 больных $ вызывал и лечебный и антиагрегациопный эффект, а у 3 - не тот, ни другой, следовательно, у 20 пациентов (80%) овпадала направленность антианггтального и антиагре-ационного действия препарата. Аналогичная зависимость ;ыявлена для Г в 68% (17 больных) и для П — только в 10% (б больных).

Таким образом препараты — вазодилаторы — В и Г

. Таблица 1

ЛНТИЛНГИНЛЛЬНАЯ И АНТИАГРЕГАЦИОННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВЕРАПАМИЛА, ГИЛУСТЕНОНА И ПРОПРАНОЛОЛА ПРИ КУРСОВОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СН

Применяемые препараты Количество прпступоп СН Частота приема таблеток НТГ за неделю Время ОН (с) ААТ (мхМ АДФ)

терапии после терапии до терапии после терапии ДО ' терапии ■ после, терапий до терапии посла терапии 1

п - 25 Верлпамил (360 мг/сут> 26,5 ±3,4 9.1 * ±2,3 25,8 ±3,2 6.1 '* ±1,8 178,1 ±9,8 ' "к 300,8 ±12,3 1,9 ±0,5 5,5 | ±0,9 !

п - 25 Гилуетепон (27 мг/сут) 32.3 ±4,7 15,7* ±3,8 30,2 ±3,9 £ 14,1 ±2,4 172,8 ±14,1 296.4® ±12;1 2,5 ±0,7 4.7 С ±0,9

п-20 Пропранолол (160 мг/сут) 30,4 ±3,0 & 14.1 ±3,6 28,3 ±4,2 12,8° ±3,8 203,8 ±11,3 312,4° ±12,0 .1.0 ±0,2 1,2 ±0,3

Примечание: п — количество больных, ® - р < 0,05, А - р < 0,01, * - р < 0,001 по сравнению с исходным уровнем • 1

Таблица 2

АНТИАНГИНАЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЕРАПАМИЛА И ГИЛУСТЕНОНА ПРИ КУРСОВОМ ПРИМЕНЕНИИ У БОЛЬНЫХ СН В ЗАВИСИМОСТИ' ОТ ИХ АНТИАГРЕГАЦИОННОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ В УСЛОВИЯХ IN VITRO

> Группы больных Am <%) Снижение числа приступов СН за неделю (%) Снижение количества потребляемого НТГ ( %> Прирост времени ФН (с.)

Вера-памил нтг Вера-памил Гилу-стенон Вера-памил Гилу-стенон Вера-памил' Гилу-сгенон

п -40 П целом 56,0® ±4,1 56,3° ±4,0 а 69,4 ±2,6 69,2° ±3.6 76,3 й ±5,6 Д 71,3 ±4.2 , 128,4й ±5,2 а 100,3 ±9.1

И - 25 Эффективная 72,3 ±4,2 а 70,3 ±5,1 Д 74,9 ±2,3 Д 77,3 ±4,1 & 78,4 & 79,4 ±5,0 л 130,4 ±10,7 а 124,3 ±8,1

п - 15 Неэффективная 27,2 ±4,1 24,3 ±3.2 43,2 ±4.1 46,4 ±3,9 42,1 ±5,1 44,2 ±3,3 88,0 ±8,4 . 52,3 ±2,1

Примечание: Эффективная группа — снижение Аю > 50%

Неэффективная группа — снижение Аш < 50% Обозначения как в таблице 1

. наряду с антиаягпнальным действием оказывали и достоверное антиагрега'цшшше, в отношении бета-адреноблокатора П — такой связи обнаружено не было.

Учитывая высокую частоту. совпадения указанных эффектов В и Г, бил проведен корреляционный анализ между приростом времени выполнения ФН и степенью снижения ААТ при курсовом приеме обоих препаратов. Выявлена прямая корреляционная связь с коэффициентами корреляции г=0,700 для В и iH),620 для Г. .

Полученная корреляция свидетельствует о взаимосвязи процессов дезагрегации под действием В и Г и их лечебной эффективностью, которая вероятнее всего обусловлена вазо-дилятацией. Известно, что рсцепторный аппарат тромбоцитов идентичен рецепторам гладкомышечных клеток стенки сосудов — основному месту приложения действия вазодиляторов (Ткачук В.А., 1983, Erne Р, 1985). Следовательно, тромбоциты можно использовать для изучения лечебной эффективности этих препаратов.

Учитывая полученные данные, на следующем этапе работы решалась задача изучения возможности прогнозирования антиангинального действия В и Г по их антиагрегациошшй эффективности в условиях in vitro. У 40 больных СН в условиях in vitro определяли антиагрегационную эффективность В и НТГ (по 1 мкМ), после-чего 25 пациентов получали терапию В (355±5 мг/сут), а 15 — Г (27 мг/сут) (табл. 2). Оба препарата in vitro снижали агрегациоиную активность тромбоцитов, причем это снижение варьировало от отсутствия эффекта до полного подавления агрегации. Учитывая этот факт, были выделены две группы больных: эффективная (снижение Ам на 50% и более) и неэффективная (снижение Ам менее, чем на 50%). Следует отмстить,что исходное клннико-функциональное состояние в обоихгруппах не отличались между собой, тогда как результаты лечении этих больных были различны (табл.2). Так, в эффективной группе оба препарата оказывали достоверно более выраженный антиангиналышй эффект, чем в неэффективной. Следовательно, имелась индивидуальная чувствительность больных СН к действию обоих препаратов, которая проявлялась в условиях ■ in vitro. Учитывая этот факт, был проведен корреляционный анализ между степенью снижения Ам в условиях in vitro под действием обоих препаратов и приростом времени выполнения ФН при их курсовом применении у этих же больных СН, который-выявил прямую корреляционную связь с коэффициентами-корреляции rO,72i) для В и гЮ,820 для

Г. На основании этой корреляции было составлено уравнение линейной модели регрессии для прогнозирования прироста времени выполнения ФН (У) в зависимости от степени снижения Am <Х).

(1) У=1,4 Х+48 для верапамила,

(2) У—1,1 Х+48 для гилустенопа, где

1,4 и 1,1 коэффициенты линейной модели регрессии.

Следовательно степень снижения Ам в условиях in vitro под влиянием В и Г может служить прогностическим критерием их антиангинальной эффективности. Аналогичные данные о взаимосвязи антитромбоцитарного действия вазодиля-таторов и их лечебным; эффектом были получены ранее у больных сердечной недостаточностью, артериальной гипер-тензией и бронхиальной астмой (Атаханов Щ. Э., 1938, Mehta J. с соавт. 1980).

Таким образом, тромбоциты можно использовать в качестве модели для прогнозирования исхода антиангиналыгай терапии у больных СН.

Антиагрегапионная эффективность антагонистов калмтя и питратов при совместном применении и возможные механизму их действия на тромбоциты. В условиях in vitro у больных СН изучали антиагрегационное действие В (1 мкМ) и НТГ (1 мкМ) при раздельном сочетанием их применении (табл.3). Установлено, что сочетание этих препаратов не приводит к дополнительному достоверному снижению параметров агретзди, по сравнению с эффектом каждого из них в отдельтзеги. Когда все больные, в зависимости от результатов их раздельного применения были разделены на 3 группы, то оказалось что у больных с эффективностью обоих препаратов в отдельности, совместное применение приводило х дополнительному снижению агрегации на 38,3±5,3%, (Р<0,05). Пря неэффективности одного из препаратов или обоях, их комбинация вызывала только незначительное некоторое усиление агрегации- на 12,1 ±4,1% и 6,1 ±1,1% соответственно). Эти данные свидетельствуют о том, что при сочетании В и НТГ в условиях in vitro имеет место суммация их антиагрегациониого эффекта. При изучении дисагрегацми (способности препаратов разрушать уже сформировавшиеся тромбоцнтарные агрегаты), установлено, что В обладает выраженным дисагреглционным действием, а НТГ — недостоверно снижает максимальную амплитуду агрегации. *Их сочетание не приводит к усилению дисагрсгащш по сравнению с каждым из них в отдельности (табл. 4). При изучении антиагрегационной эффективности совместного применения

Таблица 3

АНТИАГРЕГАЦИОННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЕРАПАМИЛА, НИФЕДИПИНА, НТГ ПРИ СОВМЕСТНОМ И РАЗДЕЛЬНОМ ПРИМЕНЕНИИ В УСЛОВИЯХ НЧ У1Т1Ю У БОЛЬНЫХ СН И НС

Параметры агрегации СП НС

верапа- мил (п - 40) НТГ <п -40) верапа-мил + НТГ (п - 24) верапа- мил (п - 15) нифе-дипин (п - 15) верапа-мил + нифе-дипин (п - 15) вера-памил (п - 12) нтт (п - 12) верапа-мил + НТГ <п - 12)

Аш < %) 56,0* ±4,1 56,3 " ±4,0 67,6* ±7,1 75,3* ±4,1 ' ■ 4. 79,3 ±3,4 У- 98,3 ±5,0 ■■Л 55,4 ±7,1 44,4 ±4,0 С 66,3 ±5,1

V ( %) в 55,3 ±8,4 60,2* ±5,1 66,3* ±4,8 72,34 ±5,2 76.3* ±4,1 97,4 ±3,2 58,7® ±6,8 45,3 ±5,2 70,3 4 ±4,6

в < %) 60,3* ±4,4 63,4' ±4,9 6Ъ,<Р ±5,6 78,4 й ±5,6 80,3* ±6,1 99,1 ±3,6 59,2 9 ±4,9 46,4 ±5,5 68,3 А ±5,1

Примечание: все величины даны в % от исходного уровня, Аш — максимальная амплитуда агрегации, V — скорость агрегации, Б — площадь агрегации под кривой. Остальные обозначения как в таблице 1

Таблица 4

АНТИАГРЕГАЦИОННАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЕРШАМИЛА, НИФЕДИПИНА, НТГ В УСЛОВИЯХ IN VITRO У БОЛЬНЫХ СН ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗЛИЧНЫХ ИНДУКТОРОВ АГРЕГАЦИИ

Изучаемые препараты АДФ (0,5—100 мкм) Колагеп (1 мкг/мл) Ристоцетин (1,5 мхМ/мл) АДФ + ендреиадии (1 мкМ) АДФ + адреналин + папаверин (1 мкМ) Дне- 1 цгре- | гация I

Ага (%) V (%)■ S <%> Am .<%> V <%> S (%> Am <%) V (%> S <%> Аш (%) V (%) S <%> Am (%) V (%) S <%> Am (%>

п - 40 Перапамил (1 мкМ) J 56,0 ±4,1 a 55,3 ±8,1 а 60,3 ±4,4 а 63,2 ±4.7 в 62,3 ±3,2 64,f ±4,3 12,1 ±3,4 10,6 ±2,1 14,3 ±4.9 8,3 ±1,4 7,4 ±1,6 9,1 ±2,7 О 62,3 ±5.1 а 61,4 ±4,8 а 65,6 ±5,4 ; л 88,3 ±6,1

п - 40 Нитроглицерин (1 мхМ) а 56,3 ±4,0 9 60,2 ±5,1 а 63,4 ±4,9 £1 57,3 ±4.2 а 59,4 ±4,9 а 61,0 ±5,0 11,4 ±2.1 10,2 ±1,8 12,4 ±2,5 10,4 ±2,3 8,1 ±2,7 9,4 ±3,1 а 65,6 ±6,1 а 64,3 ±5,8 67,3 ±5,9 46,4 ±3,7

п - 15 Нифедипин (1. мкМ) & 74,3 ±3.4 а 76,3 ±4.1 Л 80,3 ±6,1 — — — 12,3 ±2.1 13,4 ±3.1 14,0 ±3,6 & 72,4 ±7,1 4. 70,3 ±4.7 74,5 ±5,1 — — —

Примечание: — исследование не проводилось

Остальные изменения как в таблице 3

двух АК: Ниф и В у больных СН, оказалось, что при АДФ — агрегации имело место значительное усиление эффекта по сравнению с действием каждого препарата в отдельности по всем анализируемым параметрам (табл. 3). Еще более выраженное взаимопотенциирование этих 2—х препаратов обнаружено при использовании в качестве индуктора ристо-цетина. Так, по сравнению со снижением агрегации под действием каждого из препаратов в отдельности, их сочетание дополнительно снижало Ам на 7б,3±3,4% (Р<0,001). Следовательно, при комбинации В и Ниф происходит многократное нарастание их антиагрегационною действия.

Комбинированное применение В и НТГ изучалось и у болышх НС. Результаты, полученные у этих больных, существенно отличались от группы больных СН. Оказалось, что при сохранении чувствительности тромбоцитов к В, который достоверно снижал все параметры АДФ-агрегации, при НС значительно снижалось чувствительность тромбоцитов к НТГ (табл. 3). С другой стороны, сочетанное применение В и НТГ у этих болышх давало более выраженный прирост аитиагрегацшнкого эффекта, чем у больных СН. Эти результаты позволяют предложить, что при НС развиваются качественные изменения рецепторного аппарата клетки, в частности тромбоцита, что это необходимо учитывать при назначении терапии.

Для изучения возможных механизмов антиагрегационной эффективности В, НТГ, Ниф исследовалось их влияние на агрегацию тромбоцитов, стимулированную различными индукторами.

При Са**— зависимой агрегации (АДФ, колаген). В НТГ, Ниф, были эффективны по всем анализируемым параметрам агрегации (табл. 4), причем наиболее выраженное инги-бирующее влияние оказывал Ниф. Когда, в качестве индуктора использовали ристоцетин (аналог фактора Виллебранда), вызывающий агрегацию,, независимо от кальцевого механизма, на один из исследуемых препаратов был не эффективен. Следовательно, можно предположить, что основным антиа-грегационным механизмом изучаемых Препаратов является Са** — блокирующий.

Интересные данные были получены, при предварительной активации тромбоцитов адреналином (1 мкМ). В этих условиях чувствительность тромбоцитов к В и НТГ при АДФ-агрегации терялась, однако, если ■ к тромбоцитам до стимуляции адреналином добавляли 1 мкМ папаверина, чувствительность вновь восстанавливалась. Таким образом, можно предположить,

что Сл4+— блокирующий эффект В и НТГ, по-видимому, реализуется через альфа -2- адрснорсцсцторм, поскольку стнмулг.ци'-i тромбоцитов адреналином пнгпбирует активность препаратов, а увеличение колк«*ества внутршел сточного цАМФ под действием паяагерина приводит к восстановлению эффекта. (Ems Р. 1935).

Заслуживает ппт.кшпя тот факт, что в отличие от В и НТГ, эффективность Ниф не снижалась прч стимуляции тромбоцптоз адреналином (табл- 4). Таким образом, можно предположить, что хотя у Нгф, гак гее, :сах и у В н НТГ сснстшмм штгагрггзцпоишгм мехагог.мем ::влпгтсч кальций-блст:исуюа"1й, по ргглязадоя его панвпдтягму происходят не через алт.фз -2- адрепергцелтери, и езтозлнум с кттт.ш систему лденигатцтпслэзп-цЛМФ. С-тедснательпо, именно различиями в механизмах, атттагрегациснясп) дгЗспшя В и Ниф объясняется и" синергизм при ссзместхтсм пр.'гменегпп!.

Получеппне результата сглтдстеяьсгзуют, что выявленные различия з направленности действия ЛАП на агрегацию трогбоцитоз объясняются разными путями зззттмодсйствия этих препаратов с последними я что eccSenrro важно, для препаратов вазодшятатеров <ВяН) существует взаимосвязь их антпапгннальтгого и аитнг.грегациоппога дгйсгзих

ЕЫЕОДЫ:.

1. Антианпшальныс препараты отличаются по характеру влияния на агрегационную активность тромбоцитов больных стенокардией напряжения. Верапамил и пролонгированный нитрат Гилустенон при 'курсором применении достоверно снижали агрегацпонну.о активность тромбоцитов (всрапамил в большей степени), пропраполол подсоным свойством не обладает.

2. Снижение агрегацнозшой активности тромбоцитов у больных СЫ под влиянием герлпэмила и гилустеиона при курсовом применен::;! коррелирует, с аптиаппшалышм эффектом этих препаратов. Причем по степени снижения амплитуды агрегации под действием указанных препаратов з условиях in vitro можно прогнозировать их антианпшальиую эффек-тнвнеоть.

3. Тромбоциты Сольных СИ обладают индивидуальной чувствительностью к дезагрегациониому действию антиаи-гинальных препаратов, и могут служить моделью для прогнозирования лечебного эффекта препаратов-вазодилятсров,

г

а та:; же для изучения механизмов их взаимодействия с клеточными рецепторами.

4. Верапамнл,. нитроглицерин и нифедппин в условиях in vitro у больных СН эффективно подавляют кальций-зависимую агрегацию и практически не влияют на кальций-независимую. Адреналин вызывает' потерю чувствительности тромбоцитов к верапамилу л нитроглицерину, но не к ннфедипипу, что свидетельствует о различных механизмах реализации кальции-блокируюшего эффекта эти;: препаратов.

5. У больных нестабильной стенокардией s условиях in vitre снижается чуьстеятслъность тромбоцитов нитроглицерину и сохраняется к верапамилу, что может бвлъ связано с изменением рецепторного аппарата клетг.и при дестабшнгзацнн заболевании.

6. Болыи-ie СН с клиническими признаками динамического коронарного стеноза, безЗалевой ишемией миокарда, а так ;ке больные нестабильной стенокардией имеют наибольший p;:ci; развития тромбогеаиых осложнений к нуждаются параду с антнанганальнс-Л терапией с назначении актитромбоцитарних средстп.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использование трок&одггос ь качестве тест-системы для оценки эффективности терапии больных СН, дасг возможность дифференцированно назначать разяичшлг груияк аш иак-гнналышх препаратов эшя больным.

?.. Исследование агрегации тромбоцитов в условиях in vitro позволяет прогнозировать антнанпшальную эффективность преиаратов-вазодилятаюров, в частности веранамила и нитратов у больных CH. При енкжеипи амплитуды агрегации иа 50% i; более. можно ожвдачь высокий ант»ишгиналышй эффект терапии.

3. Больным нестабильной стенокардией, a также стабильной стенокардией с признаками динамического коронарного стеноза и безболевой ишемией миокарда, учитывая шздлешшй у них высокий уровень ' тромбоцитарной агрепдцнп, необходимо проведение аигитрэмбоцитарной терапия.

17 о

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Функциональная активность тромбоцитов у больных ИБС и влияние на нее антиангннальной терапии. //Тез. П съезда кард. Узбекистана — Ташкент — 1983 — с 144.

2. Влияние антагонистов кальция па агрегацию тромбоцитов //Таг же — с. 33 — (соавт. Атаханоза Л. А. Каценович Э. Р., Рахматуллаева Н.).

3. Агрегзциопиая активность тромбоцитов при стенокардии напряжения под влиянием антпапшнальной терапии Мед. журнал Узбекистана — 1990 — №6 — с. 55-56 (соавт. Костко С. 3., Каценовнч Э. Р., Атзханова Л. Э./ Мухитдинова Г. Н., Пулатов С. Ф., Жиберина Л. А.У.

4. Антиангинальная эффективность смычного и пр'олоп-пфованного прспранолола //Тез 1 съезда молодых мсдикой и врачей Узбекстана , — Андижан — 1991 — т.!. стр. 47. (соавт. Арипова Г. Ш., Ахматова Н. Ф.).

5. Агрегационная активность тромбоцитов у больных различными формами стенокардии. //Тез. 1 съезда кардиологов Казахстана,.' — Алма-Ата — 1991 — т.2. с. 48-49.) соавт. Каценович Э. Р., Ахмстона Н. Ф.).

6. Способ прогнозировании эффективности лечения больных стенокардией напряжения //Заявка на изобретения, приоритетная справка от 15.04.91. (Соавт. КаЦеновнч Э. Р. Костко С. 3.).

7. Антиагрсгациониая эффективность нитратов и нифе-дипина у больных различными формами ИБС //Сб. ИБС, в печати, 1992г. (соапт. Каценовнч Э. Р., Камалова У. К.)