Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Оптимизация антигрегантной терапии у больных со стабильной стенокардией напряжения

ртб ел

На правах рукописи — • УДК 615.849.19

ЧЕРВЯКОВА Галина Александровна

ОПТИМИЗАЦИЯ АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.00.06 - кардиология

Москва - 1997

Работа выполнена в Российском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор В А Люсов

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Б Л.Барт,

доктор медицинских наук , профессор В.С.Задионченко.

Ведущее учреждение: Научно- исследовательский центр

профилактической медицины Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Зашита диссертации состоится "_"_1997 года в 14 часов на

заседании диссертационного совета (К 084.14.08) в Российском государственном медицинском университете по адресу (117869), Москва, ул.Островитянова, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета

Автореферат разослан "_"_1997 года.

Ученый секретарь специализированного совета,

кандидат медицинских наук Р.М.Алехина.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ.

В кардиологии до настоящего времени одной из кардинальных проблем является подбор адекватной терапии для больных со стабильной стенокардией напряжения.

В основе лечения больных ншемической болезнью сердца лежит дифференцированный подход к применению лекарственных препаратов в зависимости от индивидуальных патофизиологических механизмов заболевания, его клинических особенностей и функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

Важное место среди патогенетических методов лечения стенокардии напряжения занимает антиагрегантная терапия, направленная на предотвращение процесса внутрисосудисгого свертывания крови, приводящего к тромбозу артерий, а также развитию частых тромботических осложнений, во многом определяющих тяжесть течения, ближайший и отдаленный исход болезни.

Несмотря на позитивный эффект терапии с применением антиагрегантов, появляется ряд вопросов, связанных с осложнениями, возникающими в процессе лечения. Выделяют несколько аспектов отрицательного действия антиагрегантов, в частности, аллергические, токсические, геморрагические и желудочно- кишечные.

В последнее время в литературе дебатировались вопросы о наблюдаемом антиагрегантном эффекте на фоне антиангинальной ионотерапии у некоторых групп больных, что позволяет думать о возможности проведения терапии с исключением антиагрегантов у данной категории больных.

Однако, при предварительном исследовании крови больных ншемической болезнью сердца на фоне приема антагонистов кальция и бета-блокаторов у части больных определяется проагрегантный эффект, что ухудшает агрегатное состояние крови и самочувствие больного.

В связи с этим, особый интерес представляют аспекты прогнозирования влияния антиангинальных препаратов на функциональную активность тромбоцитов, а, следовательно, и

эффективность монотералии.

Таким образом, проблема, связанная с индивидуальным подбором антиангинальных средств, обладающих дезагрегантным действием, а также вопросы возможной монотерашш пациентов являются актуальными и требуют дальнейшего изучения.

ЦЕЛЬЮ НАСТОЯЩЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ являются оптимизация и дифференцированный подход в назначении антиангинальной терапии у больных со стабильной стенокардией напряжения (II-III функциональный класс), оценка антнагрегантного действия ибустрина.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Создать методику сравнительной оценки антиагрегационного эффекта изоптина, атенолола и ибустрина "in vitro" (тест-систему).

2. Выработать критерии адекватного подбора "in vitro" антиангинальных препаратов с антиагрегантным действием.

3. Изучить взаимосвязь антнагрегантного эффекта изоптина, атенолола и ибустрина 'In vivo" в зависимости от результатов тестирования "in vitro".

Исследовать динамику показателей системы гемостаза и реологии крови на фоне монотерапии изоптином. атенололом, а также ибустрином в сочетании с оликард-ретард-40

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые применен метод прогнозирования антнагрегантного и проагрегантного эффекта антиангинальных препаратов групп антагонистов кальция и бета-блокаторов при использовании тест-системы "in vitro". Впервые отработан дифференцированный подход к назначению монотерапии антиангинальными медикоментозными средствами при лечении больных со стабильной стенокардией напряжения.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Предложенная методика тест-система "in vitro" позволила снизить вероятность возникновения осложнений от применения антиагрегантных препаратов, что улучшает качество лечения больных со стабильной стенокардией напряжения. Использование анти ангин ал ьных препаратов, подобранных по тест-системе, дало возможность скорректировать гемореологические и коагуляционные нарушения и. таким образом, уменьшить сроки пребывания больных в стационаре. Монотерапия антиангинальными препаратами у больных со стабильной стенокардией напряжения позволила снизить себестоимость лечения.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Основные положения диссертации внедрены и используются в работе 2-го кардиологического отделения и терапевтических отделений 15 городской клинической больницы города Москвы.

ПУБЛИКАЦИИ.

По теме диссертации опубликованы и приняты к печати четыре научные работы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

Основные результаты исследований доложены на симпозиуме по теме "Клиническое применение препаратов оликард-ретард-40, пульснорма. гилуритмал. неогилуритмал" (г. Москва, 1995), на V Всероссийском съезде кардиологов (г. Челябинск, 1996), на совместной конференции сотрудников кафедры госпитальной терапии № 1 с курсом ультразвуковой диагностики РГМУ и ГКБ№ 15 г. Москвы.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ.

Материал диссертации изложен на 132 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 6 таблицами, 20 рисунками. Литературный указатель включает 215 источников, из них 115 зарубежных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Обследовано 59 больных со стабильной стенокардией напряжения, средний возраст которых составил 56,2 ±8,4 лет и 15 практически здоровых лиц, которые составили контрольную группу (табл.1).

Таблица 1.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ ПО ВОЗРАСТУ И ПОЛУ.

Возраст Мужчины Женщины

абсолют.ч исло % асолют. число %

1. Больные со стабильной стенокардией напряжения. 56,2 ±8,4 56 95 3 5

2.Контрольная группа. 29,2± 4,6 9 60 6 *

Диагноз стабильной стенокардии напряжения был поставлен на основании клинической картины заболевания, анамнестических данных, электрокардиографической картины, данных велоэргометрии.

Посгинфарктный кардиосклероз имели 11 больных со средним возрастом 54,0±6,2 лет (20,8%).

Гипертоническая болезнь имела место у 7 больных, средний возраст которых составил 52,1 ±4,6 (13,2%).

Больные с нарушениями ритма, с декомпенсированными заболеваниями печени, почек, легких, с недостаточностью кровообращения из исследования были исключены.

Все исследуемые больные были разделены на четыре группы по методу стратификационной рандомизации.

Сравниваемые группы были сопоставимы по полу, возрасту.

В процессе лечения заболевание протекало без осложнений.

Первую группу составили больные, которым проводилась монотерапия ибусгрином в дозе 200 мг в сутки в сочетании с препаратом группы нитратов оликард-ретард-40.

6

Вторая группа состояла из пациентов, находящихся на монотерапии препаратом группы бета-блокаторов - атенсшолом в дозе 100 мг в сутки.

Третья группа включала в себя больных со стабильной стенокардией напряжения, получавших блокатор кальциевых каналов изоптин в дозе 240 мг в сутки.

Четвертую, контрольную группу (для получения средних значений содержания фибриногена, продуктов деградации фибриногена, антитромбина III, агрегации тромбоцитов, протеина С, гематокрита, вязкости цельной крови, протромбинового времени, активированного частично тромбопластинового времени, бегга-тромбоглобулина, четвертого фактора тромбоцитов, гематокрита, вязкости цельной крови и вязкости плазмы), составили 15 человек: 9 практически здоровых мужчин и 6 практически здоровых женщин, средний возраст которых составил 29,2±4,6 лет.

Наблюдение проводилось на протяжении всего времени применения ионотерапии в течение 30 дней.

Анализ показателей гемостаза и реологических свойств крови проводился при поступлении больного в стационар до лечения и далее через сутки после начатого лечения, на Ю-е, 20-е и 30-е сутки с оценкой клинической эффективности лечения.

Клиническая эффективность оценивалась по изменению количества приступов стенокардии, принимаемого нитроглицерина, продолжительности пребывания больного в стационаре.

Исследование функциональной активности тромбоцитов осуществлялось фотометрическим методом по G.V.Born (1962) с графической записью процесса агрегации по I.R.O"Brien (1962) в модификации ВАЛюсова (1978), которое легло в основу метода тест-система "in vitro" с предварительным внесением в каждую кювету (пробирку) отдельно исследуемого анти ангин ал ьн ого или антиагрегантного препарата, чтобы вносимый объем не превышал 10 мкл. Конечная концентрация в богатой тромбоцитами плазме должна

составлять для АСК 200 мкг/мл, для индобуфена - 20 мкг/мл, для финоптина - 20 мкг/мл, для обзидана - 1 мкг/мл. Агрегацию тромбцитов периодически регистрировали. Затем констатировали максимальный процент агрегации в каждом случае. Наиболее эффективным считается тот фармпрепарат, который в наибольшей степени уменьшает агрегацию тромбоцитов "in vitro" по сравнению с исходной (только с добавлением адреналина).

Гематокрит определялся при центрифугировании крови на спиральной центрифуге ЦУМ-8 в течение 5 минут со скоростью 5000 оборотов в минуту.

Вязкость крови определяли на ротационном вискозиметре АКП-2 при скоростях сдвига 200 с*1 и 20 с-1 по общепринятой методике, вязкость плазмы при скорости 100 с1.

Определение концентрации фибриногена осуществлялось по методу M.W.Rampling (1976).

Определение протромбинового индекса в крови проводилось по методу Квика.

Определение содержания в плазме продуктов деградации фибриногена (Д-Димера) (ПДФ) проводилось с помощью иммуноферментной тест-системы фирмы "FGEN" (Австралия).

Определение содержания антитромбина III (AT III) в плазме крови проводилось с помощью набора фирмы "Boerhinger" (Германия) по методу L.Roka (1970).

Содержание протеина С в плазме крови определяли с помощью набора реагентов "Eliza-protein С" ("Boerhinger", Германия).

Определение частичного тромбопластинового времени в плазме крови проводилось с помощью стандартных наборов реагентов фирмы 'Boerhinger" (Германия).

Определение тромбинового времени проводилось с помощью стандартных реагентов фирмы "Boerhinger" (Германия).

Содержание концентрации бета-тромооглобулина определялось с помощью реагента "Elisa" -bTG "Boerhinger" (Германия).

IV факюр rpoMOüUiiroü (4 ФГ) определялся с помощью реагента "Elisa" - 4FT "Boerhinger" (Германия).

Велоэргометрия: для проведения нагрузочной пробы использовался велоэргометр фирмы "Сименс-Эмма" (Швеция). Регистрация ЭКГ во время нагрузки осуществлялась в трех отведениях на аппарате "Мингограф" ("Сименс-Эмма", Швеция).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе работы достигнута основная цель исследования-разработан и успешно применен в клинической практике метод дифференцированного подхода к назначению антиагрегантной терапии у больных со стабильной стенокардией напряжения (II-III функциональный класс). Создана методика сравнительной оценки антиагрегантного эффекта ангагонисга кальция - изоптина, бета-блокатора - обзидана и дезагреганта - ибустрина "in vitro" (тест-система). Исследована динамика показателей гемостаза и реологических свойств крови на фоне ионотерапии изоптином, атенололом, а также ибустрином в сочетании с оликард-рстард-40.

При исследовании исходных показателей констатировали значительные изменения в системе темой аза и реологических свойств крови у больных со стабильной стенокардией напряжения, что совпадает с полученными ранее данными других авторов (М. Rubenfire et al., 1987: Jamanchi et al., 1987) (табл. 2).

V всех больных со стабильной стенокардией напряжения увеличение адреналининдуцировнной агрегации тромбоцитов сочеталось с увеличением концентрации в плазме крови маркеров функциональной активности тромбоцитов, которыми являются бета-тромбоглобулин и IV фактор тромбоцитов.

У 18 больных проявилась положительная реакция на введение в плазму "in vitro" 20 мкг/мл изоптина, что выразилось в уменьшении адреналининдуцированной агрегации тромбоцитарных пластинок. Это явилось критерием выбора фарм препарата (табл.3).

Таблица № 2

ИЗМЕНЕНИЯ РЕОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ И ТРОМБОЦИТНОГО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ ДО ЛЕЧЕНИЯ ПО СРАВНЕНИЮ С КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППОЙ.

контрольная группа исходные показатели Сольных ИБС

вязкость цельной крови при скорости 200с1. сПз 4,9ó±0,5 5,18±0,26

вязкость цельной крови при скорости 20с-1, сПз 6,76±0,48 8,36±0,32"

вязкость плазмы, сПз 1,65±1А 1,87±0,12"

гематокрит % Зб,47± 1,07 37,75±0,98

фибриноген 3,28±2,2 4,43±0,36*

тромбиновое время, с |7.7± 1,0 18.2 ± 1,2

АЧТВ.е 35,7 ± 1,8 36,8 * 1,5

протро.чбииовый индекс,"/» 86,4 ±4,4 81,6 ±3,9

агрегация тромбоцитов.% 22,5 ±4,8 43.) ± 14,5*

ПДФ < 200 <200

Сета-троиглоб>янн, МБ'мл 24.2 ±3,2 56,0 ±8,7*

IV PF, ME/m 4,8 ±2,1 15,9 ±3,9»

AT III. "/о 90.4 ±5,4 120.4 ± 105

Статистическая достоверность изменения показателей по сравнению с исходными *- Р < 0,5 **.р<0Л1

Анализ данных, полученных при исследовании адреналининдуцированной агрегации тромбоцитов "in vivo", показал, что у больных этой группы на фоне лечения происходило достоверное снижение функциональной активности тромбоцитов. Также одновременно с уменьшением вязкости плазмы и цельной крови происходило снижение концентрации фибриногена (табл.4, рис. 1,2,4).

Таблица Mi 3

ПОКАЗАТЕЛИ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ ТЕСТ-СИСТЕМЫ "IN VITRO".

Больные ИБС (п=59) Адреналин-нндуцированная агрегация Ацелизин Антагоннсг кальция Ибустрин Бета-блок атор

1-я группа (п= 18) 43,2±8,2 34,2±6.1 22,7+4.1* 26,0±5,8 26,9+6,0

2-я группа (п= 18) 68,3±20,5 38.0г5,2 45,0±7.2 38,5±б,4 20.044,7*

3-я группа (п = 14) 44,5±9,1 35,2±5.8 36,5±4.9 22,1±4.6* 25,3+4,8

4-я группа (п=3) 70,6± 19,4 Я,б±9,3 46.3±8,1 35,9±7,7 36,4±7,2

Статистическая достоверность юменения показателей агрегации тромбоцитов с добавлением лекарственных препаратов по сравнению с адреналиникдуцированной активностью тромбоцитов: * - р < 0.05.

Максимальный положительный эффект влияния на агрегацию тромбоцитов достигался на 10 сутки, что соответствовало данным тестирования данного препарата, и сохранялся в течение всего времени наблюдения. У больных положительный клинический эффект проявлялся в улучшении самочувствия, а в дальнейшем и в увеличении резистентности к нагрузке.

Исследования "in vivo", проведенные у больных с артериальной гипертензией, подтвердили изменение функциональной активности тромбоцитов под влиянием верапамила. Наши данные совпадают с результатами исследований других авторов. Так, Winter и соавторы сообщили о снижении уровней четвертого фактора тромбоцитов, бета-тромбоглобулнна в плазме крови, что отражало падение тромбоцитарной активности. Belousov и Kursnariov также показали, что верапамил существенно нормализовал тромбоцитарную функцию у 7080% больных с артериальной гипертонией (К. Winter et al., 1991; Y. Belousov and Kushnaryov, 1991).

Кроме того было отмечено улучшение вязко-текучих свойств крови под влиянием антагонистов кальция, которые можно объяснить с позиции влияния этих препаратов на фибринолиз, и, как следствие,

достигается снижение концентрации фибриногена и его

п

Таблица № 4

ичмнпкния ршлогичнгкпх поклчл пип;й кропи и ттмиоцитпо! о гкмостлчл у ьолмшхс.о стлиилыюй стопоклрдш-й 11л11ряж1;пия ил фош; мопотнрлпип крнилрлтом и:» группы

ЛПТЛГОПИСТОВ КАЛЬЦИЯ (Ш011ТИП).

исходите показатели 24 час 10 дней 20 дней ЗОдисй

вячкосп. цельной крони при схоросгн 200с', еПз 5,68±0,14 5,63±0,12 5,34±0,11 5,52±0,15 5,4±0,12

кмлкосн. цельной кропи при скорости 20с1, с11:> 8,38±0,30 7,82±0,29 7,44±0,31 7,22±0,26 6,5±0,36

шпкоегь плазмы, сП:> 2,01±0,12 1,96±0,11 1,67±0,09 1,58±0,11 1,64±0,08

гемагокрит % 37,1±1,2 39,0±1,4 32,0± 1,0 38,0±1,1 37,0±1,3

фнбрВ1Ю|ЧЯ| % 4,43±<),26 4,19«),23 3,79±0,15* 3,28±0,19* 3,52±0,17

тромбинопое время, с 18,2±2,7 14,1±3,2 18,4±2,6 20,6±2,0 15,4±2,3

АЧТВ.с 36,8±3,7 2<1,5±2,8* 41.1±4,0 41,4±3,6 35,4±3,2

протромбииопый индекс,% 81,56±9 ,9 7|,86±8,б 68,6 2±7,2 65,5±7,7 64,4±8,0

агрегация тромбоцитов,% 43,1±К),4 37, (±8,2 26,3±6,5 17,4±3,6* 18,5±3.2*

ПДФ <200 <200 <2(И) <200 <200

бега-тромглобулин, М1-7 мл 49,2±8,4 37,5.16,8 25,2±5,9* 27,5±6,0* 21Д±5,2*

IV ]>Р, MJVm.ii Т5,6±3,8 11,8+2,3 6,9±1,2* 5,2±1,4* 5,3±1,2*

ДТШ,% 120,7+10,3 1 16,6.1:1 1,2 117,8±10,4 1Г 1,4±9,0 102,5±5,7

Статистическая досгонсрносп. по сравнению с исходными показателями * - I» < 0,05

высокомолекулярных дериватов в плазме крови. Так, в процессе лечения исрадипином было выявлено повышение активности фибринолитической системы, что. по-видимому, связано с повышением уровня тканевого активатора плазминогена без изменения ингибитора активатора плазминогена (Glecrup and Winter, 1989; Winter, 1990).

Нами было зарегистрировано снижение вязкости цельной крови при лечении антагонистами кальция. Такие изменения наблюдались и другими авторами. Так, Muggia et al.(1987) считают, что изменения реологических свойств крови происходит за счет влияния антагонистов кальция на деформационную способность эритроцитов. Данные изменения обуславливают защитный эффект антагонистов кальция на ишемизированные ткани.

Подавление агрегации тромбоцитов и образования тромбоксана А2 выявлено также другими авторами при использовании нифедипина, верапамила и дилтиазема (Jonson, 198 1; Kiyomoto et al, 1983; Metha et al, 1983, 1986).

Так, ряд авторов в своих исследованиях получили уменьшение концентрации стабильного метаболита тромбоксана А2 - тромбоксана В2 без существенного изменения уровня стабильного метаболита простациклина - 6-кето - простагландина F 1L у этих больных в процессе лечения нифидипином и нитридипином (VA.Lyusov et al., 1993; O.I.Shushliapin, 1993).

В группе больных со стабильной стенокардией напряжения в количестве 18 человек была зарегистрирована положительная реакция на введение в плазму 'in vitro" 1 мкг/мл обзидана. При исходно повышенной агрегации тромбоцитов их агрегационная способность снизилась (табл.2). Как и в группе 1 определялось достоверное увеличение вязкости плазмы крови и фибриногена по сравнению с контрольной группой (табл.2).

Однако изменения этих показателей носили менее выраженный характер, нежели у больных предыдущей группы, а показатели вязкости крови были даже ниже, чем у контрольной группы (табл.2). Больные

данной группы получали монотерапию препаратом из группы бета-блокаторов атенололом.

Рнсунок № 1

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВЯЗКОСТИ КРОВИ ПРИ СКОРОСТИ СДВИГА 20С-1.

- ^—Антагонисты Са++

- В — бата-Слокггоры

- А • ИФгстрин

24 час« Юднай , 20днай ЗОднай

Рисунок 2

ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ФИБРИНОГЕНА

4,5

3,9

2.»

II- ! ч о.

.А • , \ ■\

а' 1 \ к.

—4—Антагонисты Сш*-

- В — Б«та-Фломггоры

- Д- • Ибустрин

Ига. 24 часа Юдиай 20«най ЗОднай

Рисунок № 3

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ

Антагонисты С«»» ■ И — Вета-влошторы - Д- - Ивустрик

Иск.

24 час« 10ди«й 20 д н*й >0дн«А

Рисунок № 4

2,г

1.«

1,г

ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ ВЯЗКОСТИ ПЛАЗМЫ

к ' 4

\ V \ >4

\ 1 ^__

¿ • .77""" "ч ■'ч 1''

- ф ■ Антагонисты С1Н — В — В«Т»^Л9«ЖТ0РЫ • - а- - ИОуетрми

24 часа 10дн«й ЗОдшй Мднай

На фоне проводимого лечения при динамическом наблюдении за показателями гемостаза и реологии крови к Ю-му дню происходило достоверное снижение концентрации фибриногена. Снижение вязкости плазмы происходило недостоверно (табл. 5,рис 2,4).

Таблица № 5

1ПМНП1-11ИЯ I'HOJIOIUHHCKHX 1ЮКЛЧА1 1У1!-:1') КРОН)! И Г1*ОМ1Ю1 IIITUOI'O I'HMIK ГЛ5Л У кольпыхш СТАКИЛЫЮЙ ГП-ПОКАТ'ДШ-Я ИЛПРЯЖНПМЯ НА чхни; МОП<т:.1'Л1Ш11 ПРЕПАРАТОМ 111 ГРУППЫ lil-ГГА -

IJJIOKATOPO» (ATI -1 И >JK)JI).

исходные noKaiitrciin 24 чне 10 дней 20 дней 30 дней

НЯЗКОСП. HCJll.lloii кроим при скорост 200с1, с-11-1 5,3610, 14 5,3310,15 5,25Ю,14 5,471:0,11 5,5910,14

11Я-.Ж<ЧГТ|, ПС/11.ной кронн при i»opi>cin 20с', clW 5,754.0,36 6,11 ±0,43 7,27+0,45* 7,3810,6 7,410,42*

а» iKocii. iijia iMi.i, cl li 1,9410,14 1,9810,12 1,79±0,11 1,6710,12 1,610,09

гемаюкрит % 37,(>±1,4 38,Oil,S 38,011,6 39,0±1,2 38,011,5

фибриноген % 4,28±0,32 4,4210,28 3,44±0,20* 3,5±0,18* 3,45±0,19*

тромбпновоевремя,с 19,2±1,9 20,2±2,0 19,2±1,8 18,4+2,1 17,8+1,7

ДЧТВ.с 32,012,4 38,9±3,3 32,612,9 35,113,2 38,913,7

протромбин оный и н деке,% 80,4±11,2 71,3±9,3 66,3±8,8 68,717,4 64,518,2

агрегация тромбони гон,% 68,3±1,75 56,6±12,1 15,3±4,4* 16,8±3,8* 15,4±4,5*

НДФ <200 <200 <2(К) <200 <200

бега-тромглобулип, MIi/мл 64,2±9,4 56,417,0 21,714,6* 19,6±5,0* 19,014,8*

[V !'!-, МП/мл 17,3±4,1 13,212,5 6,211,1* 5,5±1,2* 5,711,5*

ЛТШ.% 124,6±12,6 120,7±Ю,Х 119,6+11,3 115,4±8,7 110,1 ±6,9

инд. .«-регацни эритроцитов 1 1.1 1,2 1,25 1,3

Статистическая достоверность no сравнению с исходными пок;п;п сгями * • Р < 0,05

Достоверное снижение агрегации тромбоцитов отмечалось на 10-е сутки и соответствовало данным тест-системы "in vitro". В дальнейшем показатели агрегационной активности тромбоцитов при контрольном наблюдении оставались неизменными весь срок наблюдения. Аналогичные изменения происходили с 4ФТ и бета-тромбоглобулином (табл.5).

Можно предположить, что изменение реологии крови происходило из-за изменения агрегационного состояния эритроцитов, тем более, что индекс агрегации эритроцитов увеличился.

Подобные изменения наблюдались в исследованиях других авторов. По данным CJ-Rnight и соавт, (1996), три основных класса антиангинальных препаратов оказывают различное действие на функциональную активность тромбоцитов, что имеет клиническое значение. Нитраты ингибируют как агрегационную активность тромбоцитов, так и их дегрануляцию. Антагонист кальция амлодипин уменьшает только дегрануляцию, а бета-блокатор атенолол влиял только на агрегационную способность тромбоцитов - снижал её. При этом атенолол не влиял на исходную активность тромбоцитов, но значительно уменьшал ответ тромбоцитов на действие агонистов и, в частности, снижал связывание фибриногена с активированными гликопротеидными комплексами Нв-Ша на их поверхности.

Торможение агрегации тромбоцитов, помимо снижения потребления кислорода миокардом и подавления фатальных аритмий, рассматривается как важный механизм защитного действия бета-блок аторов у больных ИБС.

Однако, высказывается мнение, что рикошетное усиление некоторых процессов, в том числе усиление агрегационной активности тромбоцитов, может являться патогенетическим механизмом синдрома отмены бета-блокаторов. что, возможно, и является одной из причин развития инфаркта миокарда и внезапной смерти больных (М.П.Савенков и соавт., 198 I; Д.В.Преображенский, 1984).

По данным Н.К.Фуркало и соавт. (1985), влияние обзидана на

реологические свойства крови характеризовалось значительным снижением вязкости крови у всех обследованных больных при низких скоростях сдвига. На вязкость плазмы крови обзидан выраженного влияния не оказывал, несмотря на то, что под воздействием обзидана уменьшалось в крови содержание высокомолекулярных дериватов фибриногена-ПДФ и растворимого фибрина. Воздействие курсового лечения обзиданом на функциональное состояние тромбоцитов отмечено авторами у 70% больных ИБС. Оно выражалось в снижении адгезивности кровяных пластинок, интенсивности их АДФ-зависимой агрегации, увеличении (в 1,5 раза) числа случаев дезагрегации пластинок.

По мнению W.H.Frishman (1991), точный механизм кардиопротективного действия бета-блок аторов неизвестен. Преда олагают, что возможными механизмами являются: антиаритмическое действие бета-блокаторов и их способность благоприяно влиять на гемодинамику. Возможным механизмом может быть и антикоагулянтное действие этих препаратов, хотя антитромбоцитарное влияние бета-блокаторов выражено слабо. Предполагают, что антитромботическое действие препаратов может быть связано скорее с предупреждением разрыва атеросклеротических бляшек в коронарных артериях и как следствие этого, с предупреждением дальнейшего распространения тромбоза, и в меньшей степени с прямым антикоагулянтным и дезагрегантным эффектами.

У больных третьей группы (п= 14) отмечалось отсутствие реакции на введение в плазму крови 'in vitro" антиангинальных препаратов, но при этом агрегация тромбоцитов снижалась при предварительном введении ибусгрина 20 мкг/мл в кювету с плазмой (табл.3). В связи с этим, препаратом выбора стал ибустрин, который был назначен в дозе 100 мг/сутки совместно с оликард-ретард-40.

Таблица № 6

ИЗМЕНЕНИЯ РЕОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КРОВИ И ТРОМБОЦИТНОГО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ СО СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ НАПРЯЖЕНИЯ НА ФОНИ МОНОТЕРАПИИ ПРЕПАРАТОМ ИЗ ГРУППЫ АНТИАГРЕГАНТОВ ИБУСТРИНОМ С ОЛНКАРД - РЕТАРДОМ -40.

исходные показатели 24 час 10 дней 20 дней 30 дней

тгисосп. цельной крови при скорости 200с-с11з 4,58±0,16 4,60±0,13 4,70±0,12 4,85±0,17 4,75±0,14

ВЯ1ХОСП. HUI 1.1ЮЙ крови при екчрбсги 20с1, сПj 6,60±<),39 5,62±0,34 6,45±0,29 6,94±0,38 7,35±0,45

вязкосг^ плазмы, сПз 1,67±О,10 1,71 ±0,09 1,59±0,08 1,52±0,11 1,65±0,12

гемагокрит % 41,3±1,8 31,«±1,1 33,0±1,3 41,0±1,6 35,0±1,4

фибриноген % 3,4±0,22 3,85±0,26 3,25±0,24 3,00±0,17 3,45±0,20

тромбинопое врсми, с 22,0±3,1 28,8±3,3 23,9±2,6 17,9±1,8 17,8±2,5

АЧТВ.с 24,0±2,7 29,5±3,0 22,3±2,5 44,9±4,2" 35,3±3,1*

ггро-фомбшншьш нцдеке,% 93,(>±12,6 82,0±Ю,4 75,0±8,1 82,0±9,5 83,5±9,1

агрегация тромбоцитов,% 44,5±11,7 42,5±10,2 15,5±3,7* 18,5±3,3* 12,2±4,0*

ПДФ <200 <200 <200 <200 <200

бста-тромглобулнн, МЕ/мл 54,6±8,2 38,6±6,5 29,8±5,0* 26,1 ±6,0* 30,3±5,4*

IV PF, МЕУмл 14,7 ±3,9 11,2±2,2 6,4±1,3* 5,2±1,1* 5,8±1,4*

АТШ,% 116,0±11,4 120,4*12,3 120,3±11,7 110,1 ±9,6 |05,3±7,4

Ста шсгическая доегопсртнггь по qiaiuicmno с исходными ми

* - Р <0,5 " - 1» <0,01

В данной группе исходные показатели функциональной активности тромбоцитов были увеличены без изменения концентрации фибриногена и вязкости крови по сравнению с показателями контрольной группы. Первичные данные исследования коагулянионного гемостаза и реологии крови предполагают процесс активизации внутреннего пути свертывания вследствие повышения фактора VIII и фактора Виллебранда в плазме крови. Для проверки данного предположения было произведено дообследование замороженной плазмы 3-ей группы больных, которое подтвердило его правильность. После начатого лечения на 10-й день произошло достоверное снижение агрегации тромбоцитов (рис. 3). Другие показатели гемостаза имели тенденцию к изменению значении, однако без математически подтвержденной статистической достоверности изменения показателей (табл. 6).

Другим важным вопросом тактики антиангинальной и антиагрегантной терапии больных стенокардией напряжения является следующая проблема: возможна ли монотерапия нитропрепарагами или необходим и обязателен приём пролонгированных нитратов с дезагрегантами.

По данным ряда авторов, пероральный приём нитратов (нитросорбид, сустак) оказывает влияние на вязкость крови примерно у 75% больных, вызывая более выраженное снижение её параметров при низких скоростях сдвига. Нитропрепараты также оказывали выраженное воздействие на агрегационную активность тромбоцитов, индуцированную АДФ. Интенсивность агрегации в процессе лечения уменьшалась в среднем в 1,9 раза. Однако, влияние нитратов на агрегацию кровяных пластинок, индуцированную адреналином и серотонином, было незначительным. На содержание плазменных факторов гемокоагуляции нитраты влияния также не оказывали (Н.К.Фуркало и соавт., 1985).

Другие исследователи находили, что нитроглицерин в таблетках и сустак не оказывали закономерного влияния на гсмореологические

параметры и функциональную активность тромбоцитов. Однако, при внутривенной инфузии, на высоте гемодинамических эффектов, нитроглицерина у больных острым инфарктом миокарда происходило достоверное уменьшение вязкости крови, в первую очередь за счёт уменьшения гемагокрита венозной крови.

По нашим данным. монотерапия пролонгированными нитратами, в частности изосорбид-5-мононитратом, не оказывает существенного влияния на функциональную активность тромбоцитов (ВАЛюсов и соавт., 1995).

Поэтому препарат оликард-ретард-40 применялся в нашем исследовании в сочетании с "мягким" дезагрегантом ибустрином для достижения стабильного и гарантированного антиагрегантного эффекта на фоне антиангиналной терапии.

В отличие от других ингибиторов агрегации тромбоцитов, при применении которых адекватный эффект достигается только через несколько дней, нбустрин значительно снижает уровень агрегации тромбошиов уже после принятия первой дозы (A.Patrono, 1983: A.Visona et al„ 1983).

Разработанная нами система подбора антагониста кальция и бега-блокатора для монотерапии стенокардии напряжения или сочетанного применения пролонгированной формы изосорбид-5-мононитрата с "мягким" дезагрегантом ибустрином основывается на учёте клинических и гемодинамических параметров, а также результатов тестирования их дезагрегантной активности при исследовании "in vitro". В связи с этим результаты исследования имеют большое практическое значение для кардиологии и обеспечивают высокую эффективность и безопасность антиагрегантной и аншшп инальной к-рлпии больных ИБС со стенокардией напряжения.

ВЫВОДЫ.

1.Тест-системa 'in vitro" может применяться для сравнительной оценки выраженности антиагрегантного эффекта антиангинальных препаратов у больных со стабильной стенокардией напряжения.

2.Критерием адекватного подбора препарата, обладающего наиболее выраженым антиагрегантным действием, служит малхималаное снижение адреналининдуцированноГ; сгрегации тромбоцитов, при тестировании "in vitro".

3.Монотерапия антиангинальными препаратами (антагонистами кальция и бета-блокаторами) возможна у больных со стабильной стенокардией напряжения при наличии у данного препарата выраженного антиагрегантного эффекта, выявленного в результате тестирования "in vitro", а также при наличии клиникогемодинамических показаний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1.С целью оптмизации антиангинальной терапии у больных со стабильной стенокардией напряжения перед началом лечения следует проводить тестирование антиагрегантного эффекта препаратов "in vitro".

2.Монотерапия изоптином у больных со стабильной стенокардией напряжения возможна при наличии у него существенного дезагрегирующего эффекта, выявленного в результате применения тест-системы 'In vitro",и при наличии клиникодинамических показаний.

3.При длительном применении атенолола у больных со стабильной стенокардией напряжения ( более 30 дней) рекомендуется присоединять к лечению лекарственные препараты, снижающие агрегационную способность эритроцитов.

4Антиагрегантную терапию препаратом олекард-ретард-40 рекомендуется сочетать с применением ибустрина в качестве дезагреганта.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

^Применение оликард-ретард-40 у больных с ИБС (стабильная стенокардия) и безболевой ишемией миокарда У/ Материаты симпозиума "Клиническое применение препаратов оликард-ретард-40,

пульснорма, гилуритмал, неогилуритмал", М., 1995. (соавторы В А Люсов, Дюков И .В.).

2Эффективность применения оликард-регард-40 у больных ИБС (стабильная стенокардия) и безболевой ишемией миокарда У/Сборник тезисов докладов V Всероссийского съезда кардиологов, 1996, апрель 16 - 18, стр. 108- 110. (соавторы Люсов В А., Дюков И.В.)

З.Изменение гемореологических свойств крови, центральной гемодинамики у больных со стенокардией напряжения 1-III функциональных классов под влиянием лазеротерапии У/ Сборник "Актуальные проблемы лазеротерапии", Республиканская научно-практическая конференция г. Воронеж, 3-4 октября 1996 г. (соавторы Люсов ВА.,Хачумова К.Г.).

4.Частота развития СН при применении ИКЛ в остром периоде ИМ У/ Сборник "Проблемы сердечной недостаточности", г. Воронеж, 14 мая 1996 г. (соавторы В А Люсов, Хачумова К.Г.)