Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Ишемическое прекондиционирование и дистанционное ишемическое прекодиционирование у здоровых лиц и больных стабильной стенокардией и их влияние на агрегацию тромбоцитов

На правах рукописи

ГАЛЛЯМОВ Нияз Вагизович

вир

003474805

ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЕ И ДИСТАНЦИОННОЕ ИШЕМИЧЕСКОЕ ПРЕКОДИЦИОНИРОВАНИЕ У ЗДОРОВЫХ ЛИЦ И БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2: г/.эл 2(ДО

Казань-2009

Работа выполнена на кафедре терапии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Рафик Галимзянович Сайфутдинов Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Альберт Сарварович Галявич, доктор медицинских наук, профессор Леонид Алексеевич Иванов

Ведущее учреждение: ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт для усовершенствования врачей» Росздрава.

Защита состоится "_"_2009 г. в_часов на заседании

диссертационного совета Д.208.033.02 ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г.Казань, ул. Муштари, 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению» по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, 11.

Автореферат разослан"_"_2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук, доцент

Е.К.Ларюкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Среди причин инвалидизации и смертности населения первое место занимает патология сердечно-сосудистой системы. Высокий уровень заболеваемости от болезней системы кровообращения в значительной мере определяется широкой распространенностью ИБС. В основе наиболее частой ее разновидности - стенокардии различного течения - лежит региональная транзиторная коронарная недостаточность, характеризующаяся сменой ишемии миокарда периодом восстановления в нем тока крови - реперфузией (Чазов Е.И., 1992).

Ишемическое прекондиционирование (ИП) проявляется повышением устойчивости миокарда к последующей ишемии после одного или нескольких коротких ишемических эпизодов, разделенных интервалами реперфузии (Бокерия JI.A., Чичерин И.Н., 2007). С момента первого описания феномена ИП (Murry С.Е. et. al., 1986) накоплено определенное количество исследований по изучению патофизиологических механизмов его развития, понимание которых необходимо для разработки способов повышения устойчивости миокарда к ишемии у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) (Капелько В.И., 2005). Однако, ИП, в основном изучалось в эксперименте. Работ, посвященных этой проблеме в клинике крайне мало (Тодосийчук В.В., 2000; Писаренко О.И., 2005; Ikonomidis J. S. et al., 1994; Yellon D.M., 2000).

Длительность ИП по разным авторам значительно варьирует и составляет от 10-15 минут, достигая 48-72 часа (Yellon D. et. al., 1993). Защитный эффект ИП был продемонстрирован на ряде экспериментальных моделях (Steenbergen C.Jr. et al., 1993; Armstrong S. et al., 1994; Ytrehus K. et al., 1994; Liang B.T., 1998). ИП наблюдается в сердцах многих млекопитающих (Kloner R.A. et al., 1998; Huang C.H. et.al., 2004; Floyd, et.al., 2009). Прекондиционирование имеет место и у людей, что подтверждается лабораторными (Jenkins D.P. et al., 1997; Tomai F. et al., 1999) и рядом клинических наблюдений (Тодосийчук В.В., 2000; Сидоренко Г.И. и др., 2006; Ikonomidis J.S. et al., 1994; Yellon D.M., 2000; Wang S. et. al., 2009).

В последние годы рядом авторов описана так называемая межорганная, или дистанционное ишемическое прекондиционирование (ДИП) (Liaw S.K. et al., 1996; De Zeeuw S. et al., 1999; Liem D.A. et al., 2002; Tapuria N. et. al., 2008; Walsh R.S. et. al., 2009). Оно заключается в том, что степень ишемического повреждения сердца значительно снижается, если повреждению предшествует ишемия/реперфузия

отдаленных органов. Так, ишемия конечности вызывает ИП и уменьшает зону инфаркта миокарда (Birnbaum Y. et. al., 1997; Kharbanda R.K. et al, 2002). Механизмы, лежащие в основе как классического ишемического миокардиального прекондиционирования, так и ДИП до сих пор полностью не ясны.

В патогенезе одной из основных клинических форм ИБС - стенокардии ведущую роль играют нарушения функциональной активности тромбоцитов (Воскобой И.В. и др., 2002; Воскобой И.В., 2004). У больных ИБС в процессе выполнения ВЭМ-проб снижается агрегационная активность тромбоцитов (Дудаев В.А., 1990; Hamm C.W. et al., 1988; Tozzi-Ciancarelli M.G. et. al., 2002; Jong-Shyan Wang. et. al., 2005). Однако, работ, посвященных изучению влияния ИП на активность тромбоцитов нет.

Цель исследования: выявить наличие ишемического прекондиционирования и дистанционного ишемического прекондицинирования у здоровых лиц и больных стабильной стенокардией и их влияние на агрегацию тромбоцитов.

Задачи исследования:

1. Оценить наличие ИП и ДИП у здоровых лиц и у больных со стабильной стенокардией.

2. Изучить агрегацию тромбоцитов в покое у здоровых лиц и у больных со стабильной стенокардией, принимающих и не принимающих ацетилсалициловую кислоту.

3. Исследовать влияние ИП на агрегацию тромбоцитов у больных со стабильной стенокардией, принимающих и не принимающих ацетилсалициловую кислоту.

4. Определить влияние ДИП на агрегацию тромбоцитов у больных со стабильной стенокардией, принимающих и не принимающих ацетилсалициловую кислоту.

Научная новизна. Клинически установлено, что феномен ИП и ДИП у здоровых людей отсутствует.

На большом количестве пациентов научно обоснована высокая диагностическая эффективность ИП, которое улучшает клинические, гемодинамические и ЭКГ показатели у больных стабильной стенокардией.

Дистанционное ишемическое прекондиционирование клинически менее выражено, чем ишемическое прекондиционирование.

Впервые показано благоприятное влияние ИП и ДИП на функциональную активность тромбоцитов у больных стабильной стенокардией.

Изучено влияние ИП и ДИП на степень агрегации тромбоцитов у больных стабильной стенокардией, принимающих и не принимающих ацетилсалициловую кислоту.

Практическая значимость. Внедрение в клиническую практику ИП и ДИП позволяет повысить эффективность диагностики устойчивости миокарда к ишемии у больных ИБС.

Применение ИП и ДИП у больных ИБС дает возможность оценить динамику повышения толерантности к физической нагрузке и снижение активности тромбоцитов.

Использование феномена ИП и ДИП в клинике позволяет уточнить резерв адаптации у больных ИБС, разработать тактику реабилитационного лечения и предупредить возможные осложнения у больных ИБС.

Внедрение результатов работы. Данная методика используется в терапевтическом отделении РКБ №3 МЗ РТ, в учебном процессе на кафедре терапии ГОУ ДПО «КГМА» Росздрава и факультетской терапии ГОУ ВПО «КГМУ» Росздрава. Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на: Российском Национальном Конгрессе Кардиологов, Томск, 2004; на I Съезде Физиологов СНГ «Физиология и здоровье человека», Сочи, 2005; на X Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Греция, Афины, 2005; на научно-практической конференции молодых ученых КГМА, посвященный 85-летию и 86-летию основания Казанской государственной медицинской академии (Казань, 2005, 2006); на конференции «Региональные аспекты оказания медико-социальной помощи пожилому населению», Набережные Челны, 2006; на симпозиуме «Актуальные вопросы кардиологии», посвященной 20-летию Филиала ГУНИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Тюменский кардиологический центр» «Проблемы адаптации в кардиологии» (Тюмень, 2005); на конгрессе с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Турция, 2005; на конференциях «Кардиология 2006» (Москва, 2006); «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины - 2006»

(Санкт-Петербург, 2006); на Российском Национальном Конгрессе Кардиологов, Москва, 2006; на обществе кардиологов Республики Татарстан, Казань, 2007, апробация диссертации на межкафедральном совещании кафедр: терапии, терапии и семейной медицины, кардиологии и ангиологии ГОУ ДПО КГМА Росздрава 28 апреля 2009 г.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 научных работ. Положения, выносимые на защиту:

1. Феномен ИП и ДИП не наблюдается у здоровых лиц, но проявляется у больных со стабильной стенокардией.

2. В покое у больных со стабильной стенокардией активность тромбоцитов выше, чем у здоровых лиц.

3. Феномен ИП и ДИП благоприятно влияют на агрегацию тромбоцитов у больных со стабильной стенокардией.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, содержащего 68 отечественных и 262 зарубежного авторов, приложения. Диссертация иллюстрирована 31 таблицами, 10 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования Общая характеристика больных. Нами в Республиканской клинической больнице №3 г. Казани на кафедре терапии ГО ДПО КГМА изучалось ИП, ДИП и их влияние на агрегацию тромбоцитов у здоровых лиц и у больных со стабильной стенокардией 1-Ш ФК. Было обследовано 178 человек (172 мужчин и 6 женщин). Всем им проведена ВЭМ, однако 94 человекам (средний возраст 47,3±1,2 лет), направленных для исключения ИБС - осуществлена однократная ВЭМ. Остальные 84 чел. (средний возраст 49,6±0,7 лет; 77 мужчин и 7 женщин) прошли полное обследование согласно дизайну исследования (см. ниже). Из них больных с ИБС было 60 чел. (56 мужчин и 4 женщины, (средний возраст 49,6±0,7 лет). Контрольную группу составили 24 человека (21 мужчина и 3 женщины, средний возраст (48,4±2,0

лет). Всего было проведено 301 ВЭМ и 156 исследований агрегаций тромбоцитов (спонтанной и индуцированной на малых дозах).

Диагноз ИБС верифицировали на основании клинических, биохимических и инструментальных данных.

Больные опрашивались по разработанной нами анкете. Она включала паспортные данные, жалобы, длительность болезни, сведения о перенесенных заболеваниях, наличие сопутствующих хронических заболеваний, характер питания. Также учитывались основные факторы риска ИБС (употребление алкоголя, курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, наличие избыточной массы тела, наследственная отягощенность, нервно-психические нагрузки, состояние физической активности). Пациенты, употребляющие алкоголь (водка) подразделялись на злоупотребляющих (1 и более раз в неделю по 200 мл) и умеренно употребляющих (12 раза в месяц по 200 мл). Артериальная гипертензия классифицировалась согласно рекомендациям МОГ. Избыточную массу тела высчитывали согласно формуле: ИМТ = вес (кг)/рост (м2) (ВОЗ, 1997).

За норму принимали ИМТ = 18-25; предожирение - 25,5-29,9; I степень ожирения - 30-34,9; II степень - 35-39,9; III степень - более 40.

В клинические анализы входило исследование общего анализа крови и мочи. В биохимическом анализе крови учитывали уровни холестерина, ß-липопротеидов, триглицеридов, AJIT, ACT, сахара крови.

Всем больным проведена ЭКГ на электрокардиографе фирмы «Альтоника» (Россия), большинству из них - ЭхоКГ (ATL Ultrasound HDI 1500) (USA).

Дозированные нагрузочные пробы осуществляли в положении больного сидя на велоэргометре фирмы «Ритм» (Россия). Перед ВЭМ отменяли: нитраты пролонгированного действия - за 6-8 ч. до проведения пробы, сердечные гликозиды, ß-адреноблокаторы, антагонисты кальция, мочегонные средства, анаболические препараты - минимум за 2 суток до исследования.

Пациент получал полную информацию о характере проводимого обследования, связанном с ним риске и возможных осложнениях. После этого он давал свое письменное согласие на нагрузочную пробу.

Нагрузки во время ВЭМ повышали беспрерывно ступенеобразно (Аронов Д.М., Лупанов В.П., 2002).

В ходе выполнения ВЭМ фиксировали субъективные ощущения пациента, контролировали гемодинамические показатели (АД и ЧСС через каждые 3 мин.), регистрировали ЭКГ, учитывали (в минутах) время отдыха после каждой нагрузки.

Моделирование феномена ишемического прекондиционирования Первая часть работы была посвящена изучению феномена ишемического прекондиционирования. ИП осуществляли следующим образом. В начале у пациентов снимались основные гемодинамические показатели: ЧСС, АДсИСТ и АД,„аст, записывалась ЭКГ. Затем проводили ВЭМ длительностью 9-12 минут, в зависимости от выполненной мощности на определенной ступени до появления ишемии на ЭКГ. При этом фиксировали жалобы, оценивали гемодинамические показатели, двойное произведение (ДП) в условных единицах и ЭКГ. При возникновении признаков ишемии ВЭМ прекращали и пациент отдыхал до возвращения всех гемодинамических показателей к исходным значениям. После этого проводили аналогично повторную ВЭМ.

Наличие ИП оценивали по следующим параметрам:

1. Болевой приступ развивался позже и на более высокой ступени, чем при 1-ой ВЭМ.

2. Смещение сегмента 8Т отсутствовало, либо наблюдалось на другой более высокой ступени или уменьшалось его амплитуда.

3. После 2-ой ВЭМ уменьшались процентные показатели АД и ЧСС.

4. Достижение субмаксимальной ЧСС возникало на более позднем этапе.

5. Имело место увеличение величин ДП и уровня выполненной мощности (кгм/мин).

6. Клиническая картина при второй ВЭМ была менее выраженной по сравнению с предыдущей ВЭМ.

7. Наблюдалось укорочение времени восстановительного периода.

Моделирование феномена дистанционного ишемического

прекондиционирования

ДИП осуществляли путем сжатия манжетой левого плеча до отсутствия пульса на лучевой артерии продолжительностью 5 минут. Наличие и эффективность ДИП оценивали при ВЭМ по вышеуказанным показателям ИП.

Изучение влияния ИП и ДИП на агрегацию тромбоцитов (АТ) у больных со стабильной стенокардией

Кровь брали из локтевой вены до ВЭМ и сразу же после каждой ВЭМ в пробирку с антикоагулянтом (3,8% раствором цитрата натрия) в соотношении 9:1.

Агрегацию тромбоцитов исследовали с помощью двухканального лазерного анализатора агрегации тромбоцитов НПФ Биола-230 ЬА (Россия). При этом анализировали следующие показатели:

1) спонтанная АТ (СПАТ). В этом случае оценивали: средний радиус агрегата (СРАТ, отн.ед. - характеризует адекватную оценку повышенной активности тромбоцитов, которое достигается при исследовании образования агрегатов в процессе СПАТ); максимальную степень агрегации (МСТАТ, отн.ед. - определяется как максимальное значение СРАТ); максимальную скорость агрегации (МСКАТ, отн.ед/мин. - оценивается как максимальный наклон кривой СРАТ).

2) индуцированная агрегация тромбоцитов на малых (0,5 Мкм) дозах стандартного индуктора аденозиндифосфата (АДФ). Индукция АТ обусловлена механизмом их действия на тромбоциты, что позволяет изучать изменение агрегационной активности тромбоцитов. В низких концентрациях АДФ стимулирует только обратимую первичную волну агрегации. При более высоких концентрациях АДФ первичная волна агрегации переходит в необратимую вторичную волну. Данное исследование включало измерение СРАТ, образующейся при добавлении АДФ в концентрациях 0,5 Мкм. Степень агрегации определялась как максимальное значение СРАТ после добавления индуктора и измерялась в отн. ед. Скорость агрегации определялась также как максимальный наклон СРАТ, которая измерялась в отн.ед./мин.

Дизайн исследования

Согласно выше изложенному пациенты были разделены на две группы. В

первую вошли лица, которым проводили ИП и ДИП:

1а) - 12 мужчин с ИБС (средний возраст 50,6±1,2 лет), которым проводили ИП; 16) - 12 больных (10 мужчин и 2 женщины) с ИБС (средний возраст 48,4±1,0 лет), которым делали ДИП перед второй ВЭМ;

1 в) — 10 здоровых мужчин (средний возраст 47,0±3,0 лет), которым делали ДИП перед второй ВЭМ.

Во второй группе у всех обследованных изучали агрегацию тромбоцитов: перед 1-ой ВЭМ, после неё, после 2-ой ВЭМ и после ДИП: 2а) - 13 здоровых лиц (11 мужчин и 2 женщин, средний возраст 49,6±2,8 лет); 26) - 20 пациентов с ИБС на фоне приема ацетилсалициловой кислоты (19 мужчин и 1 женщина, средний возраст 50,3±1,6 лет);

2в) - 6 больных с ИБС, не принимавших ацетилсалициловую кислоту (5 мужчин и 1 женщина, средний возраст 47,6±2,0 лет).

Во вторую группу также вошли 11 пациентов (10 мужчин и 1 женщина, средний возраст 50,0±1,2 лет), изучение агрегации тромбоцитов которым было проведено не в полном объеме, т.к. в ходе ВЭМ возникли осложнения в виде коллаптоидного состояния или аритмии. Поэтому исследование им было прекращено. Из них больные с ИБС составили 9 человек и 2 здоровых лиц.

Статистическая обработка материала

Статистическую обработку материала выполняли с помощью программного пакета электронных таблиц Microsoft EXCELL, с определением средних значений, стандартной ошибки, среднего квадратичного отклонения, вариационного размаха, максимальных и минимальных значений. Достоверность различия средних значений показателей оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Для оценки связи признаков применяли корреляционный анализ с использованием коэффициента корреляции (г). Достоверность различий принимали при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

Ишемическое прекондиционирование у здоровых людей и больных ИБС

Нами изучена возможность создания ИП путем проведения парных ВЭМ и влияния его на активность тромбоцитов. Согласно M.S.Marber et al. (1993) ИП оценивалось в «первом защитном окне».

После создания ИП клиническая картина стенокардии была менее выраженной. Так ангинозные боли и одышка развивались на более высокой ступени физической нагрузки или позже по времени на той же ступени, чем при первой ВЭМ. Физическая нагрузка у пациентов 1а группы (больные ИБС) прекращалась при первой ВЭМ на 2,4±0,3 ступени, после ИП - на 2,8±0,2 ступени (р>0,05), время физической нагрузки увеличилось с 116,7±10,8 сек при первой ВЭМ до 141,2±11,0 сек (р<0,05) после ИП.

Увеличение толерантности к физической нагрузке под влиянием ИП наблюдалось у 33,3% лиц.

При первой ВЭМ на ЭКГ возникали признаки ишемии миокарда. После ИП эти явления либо появлялись на более высокой ступени нагрузки, либо в меньшем числе отведений.

Во время ИП улучшались некоторые гемодинамические показатели: уменьшилось ДП и восстановительный период (см. табл. № 1).

Таблица № 1

Показатели ВЭМ до и после ИП у больных стабильной стеокардией

Показатели (п=12) Изменение(%)

ДП после ВЭМ (усл.ед.) 227,0±16,6 14

ДП после ИП (усл.ед.) 183,1±15,1*

Восст. период (мин) после ВЭМ 30,6±2,9 26

Восст. период (мин) после ИП 22,1±2,5*

Мощность выполненной нагрузки после ВЭМ (кгм/мин) 412,5±49,3 10

Мощность выполненной нагрузки после ИП (кгм/мин) 375,0±34,5)*

Примечание: * - р<0,05

Таким образом, нами показана возможность создания феномена ИП с помощью парных ВЭМ. Это подтверждает данные, полученные рядом автором (Сидоренко Г.И., Турин А.И., 1997; Тодосийчук В.В., 2000; АпскеоШ Р. й а1„ 1996).

Дистанционное ишемическое прекондиционирование у здоровых людей и

больных ИБС

Учитывая немногочисленные данные по дистанционному ишемическому прекондиционированию (ДИП) и наличие в основном экспериментальных работ в этом направлении мы, в клинике, изучили возможность появления ДИП. После него отмечается улучшение ряда клинических, гемодинамических и ЭКГ показателей, однако в основном, статистически не достоверное. Только восстановительный период после ВЭМ достигал 31,25±2,5 мин, а после ДИП - 24,58±2,0 мин (р<0,05).

Почему же у наших больных мы не получили таких явных улучшений после ДИП конечности? Возможно, это связано с тремя причинами. Во-первых, коротким периодом ДИП (5 мин в нашем случае). В то время как в указанных выше работах оно было больше и достигало до 15 минут. Нужно отметить, что обследованные нами

здоровые и больные со стенокардией очень плохо переносили даже 5-и минутную ишемию конечности. Во-вторых, в литературе в основном ДИП осуществляли отдаленных внутренних органов: почек и тонкой кишки. В-третьих, все исследования по ДИП экспериментальные за исключением единственной (Gunaydin В. et al., 2000), показавшей способность ДИП оказывать защитное действие на миокард в ходе операции аортокоронарного шунтирования. По-видимому, на человека не всегда можно (без достаточного изучения вопроса) экстраполировать данные, полученные на животных.

У здоровых лиц не отмечается эффекта после ДИП. Есть некоторые колебания в лучшую сторону значений после него, однако они статистически не достоверны. По-видимому, у здоровых лиц в сердце достаточно резерва для устойчивости к ишемии.

Механизмы, лежащие в основе как классического ИП, так и ДИП до сих пор полностью не ясны.

Как бы то ни было, для создания или ИП, или ДИП нужно пройти через стадию кратковременных ишемий. Последние, согласно классическим представлениям о свертывающей системе, так или иначе, должны вызывать ее активацию (Люсов В.А. и др., 1988; Ross R., 1976). Однако, работ, посвященных состоянию сосудисто-тромбоцитарного звена свертывающей системы при ИП и ДИП нет.

Функциональное состояние тромбоцитов в покое у больных со стабильной

стенокардией

В связи с отсутствием единого мнения о функциональном состоянии тромбоцитов у больных ИБС (Michelson A.D., 2004) и работ, посвященных влиянию ВЭМ, ИП и ДИП на тромбоциты мы постарались пролить свет на данную проблему.

В покое, такие параметры СПАТ, как СРАТ, МСТАТ и время достижения МСТАТ у больных стенокардией, не отличаются от здоровых лиц. Однако, время достижения МСТАТ у больных, не получающих ацетилсалициловую кислоту короче на 52%, чем у здоровых лиц (р<0,01). МСКАТ выше у больных стенокардией, принимающих ацетилсалициловую кислоту (на 81%) (р<0,01), и у больных стенокардией, не леченных ацетилсалициловой кислотой (на 41%) (р>0,05), по сравнению со здоровыми лицами. Время достижения МСКАТ у больных стенокардией, получающих ацетилсалициловую кислоту выше (р<0,05) по сравнению с здоровыми лицами на 114%, а у больных стенокардией, не леченных

ацетилсалициловой кислотой - ниже на 21% (р>0,05). В покое параметры индукции AT низкими концентрациями АДФ, аналогичны при СПАТ.

Судя по нашим данным в покое у больных стенокардией тромбоциты несколько активнее, чем у здоровых лиц; прием ацетилсалициловой кислоты более предсказуемо влияет на их функциональную активность. При этом пациенты, не получающие ацетилсалициловую кислоту имеют большие разбросы средних величин в активности тромбоцитов. Е.И.Соколовым и др. (1986) и В.А.Левченко и др. (1989) также показано, что у больных ИБС агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, несколько выше, чем у здоровых лиц.

Функциональное состояние тромбоцитов при физической нагрузке у здоровых

людей

Положительное действие физической нагрузки (ФН) на здоровых и больных людей отмечено во многих работах. По нашим данным после 1-ой ВЭМ у здоровых лиц (2а группа) изменяются некоторые параметры СПАТ. Относительно исходных значений СРАТ уменьшается на 15%, МСТАТ - на 12%,; МСКАТ - на 5%, время достижения МСТАТ - на 24% (р>0,05). Время достижения МСКАТ увеличивается на 61% (р<0,05). Аналогичная тенденция прослеживается у здоровых людей при анализе AT малыми дозами АДФ.

J.S.Wang et al. (1994) и A.Coppola et al. (2005) показали, что у людей, ведущих в основном сидячий образ жизни агрегация тромбоцитов более выражена, по сравнению с лицами физически активными. По результатам Y.Cadroy et al. (2002) напряженная физическая нагрузка на ВЭМ (увеличение нагрузки каждые 3 мин на 1530 W до 70% потребления кислорода) увеличивает агрегационную способность тромбоцитов, в то время как умеренная (достижение потребления кислорода до 50%) - снижает.

Агрегационная активность тромбоцитов зависит от потребления кислорода тканями при ФН. Известно, что при действии тромбина на тромбоциты увеличивается потребление кислорода, связанное с окислением арахидоновой кислоты до простагландинов (Bressler N.M. et. al., 1979). Снижение агрегационной активности тромбоцитов обусловлено синтезом простагландинов. Вероятно, максимальная ФН

вызывает более глубокую локальную гипоксию нижних конечностей, что обусловливает преимущественный синтез тромбоцитагрегирующих простагландинов.

Таким образом, из анализа литературы и собственного материала видно, что у здоровых людей физическая нагрузка (в нашем случае ВЭМ) благоприятно сказывается на функции тромбоцитов.

Функциональное состояние тромбоцитов при физической нагрузке у больных со

стабильной стенокардией

Данных о состоянии тромбоцитов при ИБС и, особенно до и после физической нагрузке мало и они очень разноречивы.

Наши данные о функциональном состоянии тромбоцитов при физической нагрузке у больных со стабильной стенокардией представлены на рис. 1 -2.

1,2

1

□ СРАТ (ота.ед.) нМСТАТ(отн.ед.)

□ МСКАТ(от>н.ед./мин.)

исходная после 1 после ИП после

ВЭМ

ДИП

Рис. 1 Показатели СПАТ у пациентов 26 группы (п=20)

Как видно из данного рисунка активность тромбоцитов у больных ИБС, принимающих ацетилсалициловую кислоту снижается.

1,2 -,

ОСРАТ (отн.ед.) ■ МСТАТ (отн.ед.) □ МСКАТ (отн.ед./мин.)

исходная после 1 после ИП после

ВЭМ

ДИП

Рис. 2 Показатели СПАТ у пациентов 2в группы (п=6)

Активность тромбоцитов у больных стабильной стенокардией при индукции малыми дозами АДФ, примерно аналогичная СПАТ.

Судя по нашим данным ВЭМ благоприятно сказывается на функции тромбоцитов у больных стабильной стенокардией. Прием ацетилсалициловой кислоты более предсказуемо влияет на функциональную активность тромбоцитов при физических нагрузках.

В.А.Дудаев, И.В.Дюков и др. (1990), C.W.Hamm et al. (1988), M.G.Tozzi-Ciancarelli. et al. (2002), Jong-Shyan Wang, et al. (2005) отмечают снижение активности тромбоцитов у больных ИБС при ФН. Причинами, способствующими этому явлению могут быть: 1) увеличение содержания 6-кето-П1Т1а - стабильного метаболита простациклина (ПП2), являющегося мощным антиагрегантом (Feuerstein G. et. al., 1983); 2) уменьшение содержания продуктов ПОЛ в крови, ингибирующих синтез ПГ12 в сосудистой стенке Bourgain R.H., 1980; Viener А., 1984; Harlan J.M., 1984; Makris P.E. et. al., 1985); 3) уменьшение содержания в крови тиобарбитуровой кислоты (Vincent H.K. et al., 2006) и моноцитах крови окисленных форм ЛПНП, реактивных форм кислорода и увеличение активности СОД и уровня восстановленного глютатиона (Wang Jong-Shyan et al., 2006); 4) снижение уровня ЛПНП (Vincent H.K. et al., 2006) и холестерина в крови (гиперхолестеринемия повышает активность тромбоцитов (Viener A. et al., 2006) и уменьшает ингибирующее действие ПГ12 на их агрегацию (Colli S. et al., 1983); 5) снижение содержания

тромбина в крови, являющегося активатором агрегации тромбоцитов (Smith J.B., 1982; Viener А., 1984); 6) увеличение уровня ЛПВП, способствующих снижению активности тромбоцитов (Халфен Э.Ш., Белоусова С.С., Шварц И.Л. и др., 1984; Cravery A. et al., 1988). Авторы объясняют отсутствие выраженного влияния регулярных ФТ на клинико-функциональное состояние больных ИБС преобладанием среди них лиц с гиперхолестеринемией и тромбинемией; 7) уменьшение содержания в крови гомоцистеина (Randeva H.S. et al., 2002; Vincent H.K. et al., 2006).

По-видимому, при ВЭМ из эндотелия сосудов выбрасываются вещества, препятствующие агрегации тромбоцитов. Более вероятно, что к ним относятся либо оксид азота, или простациклин (Langberg H. et. al., 2003).

Влияние ИП на агрегацию тромбоцитов у здоровых людей и больных ИБС

Как видно из рис. № 1 и 2 у больных стабильной стенокардией после ИП, уменьшается средний радиус агрегата, т.е. активность тромбоцитов снижается. ИП достоверно уменьшает время достижения МСТАТ у больных стенокардией, находящихся на ацетилсалициловой кислоте. В то время как у не леченных ацетилсалициловой кислотой время достижения МСТАТ удлиняется, хотя и статистически не достоверно. Т.е. у больных 26 группы тромбоциты быстрее («энергичнее») образуют агрегаты после ВЭМ и ИП, а в 2в группе вроде как «запаздывают» с этим процессом.

Картина агрегации тромбоцитов на малых дозах АДФ после ИП аналогична СПАТ, только ярче выраженная.

Таким образом, у здоровых лиц ИП не влияет на активность тромбоцитов. У больных стабильной стенокардией ИП снижает их активность, более выражено у пациентов, не принимающих ацетилсалициловую кислоту.

Ни G. et. al. (2003), Ни G. et. al. (2004) считают, что ИП связано с подавлением активности тромбоцитактивирующего фактора, стимулирующего нейтрофилы, вызывающие ишемическое повреждение миокарда.

ИП может быть вызвано оксидом азота, подавляющим активность 5-фосфодиэстеразы, находящейся в гладких мышцах сосудов и тромбоцитах (Fung Е. et. al., 2005).

Рецептор P2Yi2 к АДФ играет ключевую роль в агрегации тромбоцитов. При

этом показано внутривидовое различие АДФ-завиеимой агрегации тромбоцитов у здорового человека (Fontana Р. et al., 2003).

Влияние ДИП на агрегацию тромбоцитов у здоровых людей и больных ИБС

В данной работе ДИП осуществляли путем сжатия манжеткой левого плеча до отсутствия пульса на лучевой артерии продолжительностью 5 минут.

Как видно из рис. № 1 и 2 после ДИП средний радиус агрегата уменьшается наиболее значительно, а значит и максимально снижается активность тромбоцитов, по сравнению с 1-ой ВЭМ и ИП. МСТАТ у обследованных пациентов имеет аналогичную картину. Это подтверждает наибольшее снижение активности тромбоцитов после ДИП. Время достижения МСТАТ 2а группе уменьшается после ДИП на 49% (р<0,05); во 26 группе - на 27% (р<0,05); во 2в группе увеличивается на 39% (р>0,05). Таким образом, у лиц 2а и больных 26 групп тромбоциты быстрее («энергичнее») образуют агрегаты после ДИП, а в 2в группе вроде как «запаздывают» с этим процессом. МСКАТ 2а группе уменьшается после ДИП на 9% (р>0,05); во 26 группе - на 32,5% (р<0,05); во 2в группе - на 29% (р>0,05). ДИП снижает этот показатель, благоприятно сказываясь на обследованных пациентах. Время достижения МСКАТ 2а группе увеличивается после ДИП на 43% (р>0,05); во 26 группе уменьшается на 33% (р<0,05); во 2в группе увеличивается на 100% (р<0,05). Таким образом, после ДИП максимально снижается активность тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов на малых дозах АДФ имеет примерно аналогичную картину.

По нашим данным при ДИП агрегация тромбоцитов снижается наиболее сильно, по сравнению с 1-ой ВЭМ и ИП. Чем это обусловлено? По-видимому, это нужно рассматривать с позиции эндотелиальной функции.

Эндотелиальная выстилка стенки сосудов является одной из функциональных систем, обеспечивающих атромбогенные свойства сосудистой стенки, гемостатический гомеостаз, звеном системы гемостаза.

Антитромбогенные свойства стенки сосудов обусловлены синтезом эндотелиальными клетками простациклина — наиболее мощного эндогенного ингибитора агрегации тромбоцитов, обладающего вазодилататорной активностью (Moneada S. et. al., 1976), стимулятора гидролиза холестерина миоцитами аорты (Hajjar D.P. et. al., 1982), ангикоагулянтов антитромбина III, а2-макроглобулина,

активатора плазминогена (Балуда В.П. и др., 1987), наличием на эндотелиальных клетках рецепторов, принимающих участие в инактивации активированных факторов системы гемостаза (гепариноподобные, тромбомодулин) и АДФазы (Деянов И.И., 1987).

Известно, что манжеточная проба вызывает повышение фибринолитической активности крови и выброс из эндотелия сосудов 6-кето-П1Т1а и антитромбина III (Балуда В.П. и др., 1987; 1988).

Создавая ДИП манжеткой, по-видимому, мы снижаем активность тромбоцитов. Аналогично показано Е.И.Соколовым и др. (1988) при осуществлении манжеточной пробы.

Однако надо учитывать тот факт, что эффективность ДИП мы оцениваем по третьей ВЭМ. Она способствует снижению холестерина и продуктов ПОЛ в крови, что естественно улучшает функцию эндотелия и еще больше снижает агрегацию тромбоцитов (Creager М.А. et. al., 1990; Cooke J.P. et. al., 1991; Celermajer D.S. et. al., 1992; Cazino P.R. et al., 1995). При уменьшении ПОЛ витамин Е увеличивает уровень оксида азота и уменьшает агрегацию тромбоцитов (Keaney J.F. et. al., 1999). Возможно этим объясняется более выраженное действие ДИП на агрегацию тромбоцитов, полученное нами.

Конечно, указанные выше процессы очень сложны в объяснении. Например, известно, что рецептор P2Y12 к АДФ, играющий ключевую роль в агрегации тромбоцитов имеет внутривидовое различие АДФ-зависимой агрегации тромбоцитов даже у здорового человека (Fontana Р. et al., 2003). Существуют половые различия тромбоцитов на низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (Becker D.M. et al., 2006). Но, как бы то ни было, в сосудистом русле образуются агрегаты тромбоцитов и других форменных элементов крови. Они возникают и у здоровых людей. Однако, факторы, выделяющиеся при этом могут обладать как сосудосуживающим, так и дилатирующим эффектом. Показано, что вазоактивные факторы агрегированных тромбоцитов и эритроцитов вызывают мало выраженную вазоконстрикцию, а в 37% случаев - расслабление сосудов (Габриелян Э.С., 1988).

ВЫВОДЫ

1. У здоровых людей не наблюдается а, у больных стабильной стенокардией

имеется феномен ИП и ДИП, достоверно (р<0,05) выражающийся в улучшении

клинических, гемодинамических и ЭКГ показателей, более выраженное при ИП.

2. Достоверно установлено, что в покое у больных стенокардией, не получающих ацетилсалициловую кислоту, тромбоциты активнее (на 25%), по сравнению со здоровыми лицами и больными, принимающими ацетилсалициловую кислоту (р<0,05).

3. У больных стабильной стенокардией, не принимающих ацетилсалициловую кислоту ИП и ДИП более выражено снижают активность тромбоцитов, чем у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту.

4. У больных стабильной стенокардией ДИП достовернее снижает активность тромбоцитов, чем при ИП.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Наличие ИП необходимо использовать в области функциональной диагностики, при повторных ВЭМ, для количественной оценки резерва адаптации у больных ИБС.

2. С целью предотвращения возможных осложнений у больных ИБС целесообразно оценивать с использованием ИП и ДИП функциональную активность тромбоцитов.

3. В санаториях и поликлиниках необходимо проводить реабилитационное лечение больных ИБС с позиции феномена ишемического прекондиционирования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Сайфутдинов Р.Г. Ишемическое прекондиционирование / Р.Г. Сайфутдинов, Н.В. Галлямов//ВестникМКДЦ,-Казань, 2005.-Т. 4. -№ 1.-С. 102-106.

2. Сайфутдинов Р.Г. Эффективность дистанционного ишемического артериального прекондиционирования у больных со стабильной стенокардией / Р.Г. Сайфутдинов, Н.В. Галлямов // Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении. - М., 2005. - № 2. - С. 37-38.

3. Галлямов Н.В. Изучение эффективности дистанционного ишемического артериального прекондиционирования у больных со стабильной стенокардией / Н.В. Галлямов // Сборник молодых ученых КГМА, посвященный 85-летию основания Казанской государственной медицинской академии. - Казань, 2005.

- С. 60-62.

4. Сайфутдинов Р.Г. Влияние дистанционного ишемического артериального прекондиционирования на ЭКГ и некоторые клинические показатели у больных со стабильной стенокардией / Р.Г. Сайфутдинов, Н.В. Галлямов // Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении. - М., 2005. - № 2.

- С. 37.

5. Галлямов Н.В. Дистанционное ишемическое прекондиционирование у больных ИБС / Н.В. Галлямов, Р.Г. Сайфутдинов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - М., 2005. - Т. 4. - № 4. - С. 75.

6. Галлямов Н.В. Эффективность дистанционного ишемического прекондиционирования и парных нагрузочных проб у больных со стабильной стенокардией / Н.В. Галлямов, Р.Г. Сайфутдинов // Научные труды 1 Съезда физиологов СНГ, Сочи, 2005. - Т. 2. - С. 151.

7. Галлямов Н.В. Влияние дистанционного ишемического прекондиционирования на некоторые показатели у больных со стабильной стенокардией / Н.В. Галлямов, Р.Г. Сайфутдинов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -М„ 2005.-Т. 4,-№4.-С. 75.

8. Галлямов Н.В. Влияние дистанционного ишемического прекондиционирования и парных нагрузочных проб на ЭКГ и некоторые клинические показатели у больных со стабильной стенокардией / Н.В. Галлямов, Р.Г. Сайфутдинов // Научные труды 1 Съезда физиологов СНГ, Сочи, 2005. -Т. 2. - С. 150-151.

9. Галлямов Н.В. Сравнительная оценка влияния дистанционного ишемического прекондиционирования и парных нагрузочных проб на ЭКГ и некоторые клинические показатели у больных со стабильной стенокардией / Н.В. Галлямов, Р.Г. Сайфутдинов // Аллергология и иммунология. - М., 2005. - Т. 6.

- № 3. - С. 361.

10. Галлямов Н.В Изучение оценки эффективности дистанционного ишемического прекондиционирования и парной велоэргометрической пробы у больных со стабильной стенокардией / Н.В. Галлямов, Р.Г. Сайфутдинов // Тезисы

докладов XII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии», посвященной 20-летию Филиала ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН «Тюменский кардиологический центр», с симпозиумом «Проблемы адаптации в кардиологии». - Тюмень, 2005. - С. 26.

П. Галлямов Н.В. Сравнительная оценка влияния дистанционного ишемического артериального прекондиционирования и велоэргометрических проб на агрегацию тромбоцитов у больных со стабильной стенокардией / Н.В. Галлямов // Сборник молодых ученых КГМА, посвященный 86-летию основания Казанской государственной медицинской академии. - Казань, 2006. - С. 82-83.

12. Галлямов Н.В. Влияние велоэргометрических проб на агрегацию тромбоцитов у больных со стабильной стенокардией / Н.В. Галлямов // Сборник молодых ученых КГМА, посвященный 86-летию основания Казанской государственной медицинской академии. - Казань, 2006. - С. 83-84.

П.Галлямов Н.В. Влияние дистанционного ишемического артериального прекондиционирования на агрегацию тромбоцитов у больных со стабильной стенокардией / Н.В. Галлямов, Р.Г. Сайфутдинов // Материалы VIII Всероссийского Научно-образовательного Форума «Кардиология 2006». - М., 2006. - С. 42-43.

14. Галлямов Н.В. Влияние ишемического прекондиционирования на агрегацию тромбоцитов у больных со стабильной стенокардией / Н.В. Галлямов // Общественное здоровье и здравоохранение. - Казань, 2006 - № 2-3. - С. 49-50.

15. Галлямов Н.В. Агрегация тромбоцитов у больных со стабильной стенокардией при дистанционном ишемическом артериальном прекондиционировании / Н.В. Галлямов, Р.Г. Сайфутдинов // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины». - С-Петербург, 2006. - С. 5.

16. Сайфутдинов Р.Г. Новые ишемические синдромы: ишемическое прекондиционирование, станнинг и гибернация / Р.Г. Сайфутдинов, Г.А. Мухаметшина, Н.В. Галлямов // Практическая медицина. - Казань, 2006. - № 2.-С. 12-14.

17. Галлямов Н.В. Эффект дистанционного ишемического артериального прекондиционирования на агрегационную активность тромбоцитов у больных

со стабильной стенокардией / Н.В. Галлямов, Р.Г. Сайфутдинов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - М., 2006. - Т. 5. - № 6. - С. 83.

18. Сайфутдинов Р.Г. Ишемическое прекондиционирование и агрегация тромбоцитов / Р.Г. Сайфутдинов, Н.В. Галлямов // Казанский медицинский журнал. - 2006. - № 6. - С. 420-423.

19. Галлямов Н.В. Ишемическое прекондиционирование и дистанционное ишемическое прекондиционирование у здоровых лиц и больных со стабильной стенокардией и их влияние на агрегацию тромбоцитов: учебно-методическое пособие для врачей / Н.В. Галлямов, Р.Г. Сайфутдинов. -Казань, 2009.-19 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ аденозиндифосфорная кислота

АОА антиокислительная активность

АТ агрегация тромбоцитов

ДИП дистанционное ишемическое прекондиционирование

ДП двойное произведение

ИМТ индекс массы тела

ИП ишемическое прекондиционирование

МСКАТ максимальную скорость агрегации

МСТАТ максимальную степень агрегации

ПГР,а простагландин Р1а

ПГ12 простагландин 12 (простациклин)

СПАТ спонтанная агрегация тромбоцитов

СРАТ средний радиус агрегата

N0 оксид азота

02"* супероксид-ион-радикала

01400" радикал пероксинитрита

РА1-1 тканевой активатор плазминогена

800 супероксидцисмутаза

ТхВ2 тромбоксан

г коэффициент корреляции

Бумага офсетная. Печать - ризография. Тираж 100 экз. 1,0 п. л. Заказ №22

"Первый печатный двор" 420111, г. Казань, ул.Университетская, 11/46