Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние антагонистов кальция на функциональное состояние печени у больных ишемической болезнью сердца

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

МОСКОВСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ СТОМАТОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ИМ. Н.А.СЕМАШКО

на правах рукописи

УДК 616.12-005.4:/612.35:615.225/

МАКЕЕВА Любовь Гавриловна

ВЛИЯНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ПЕЧЕНИ У БОЛЬНЫХ ИШЕ-МИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

14.00.06 - КАРДИОЛОГИЯ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1991 г.

Работа выполнена в Мооковском ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом институте имени Н.А.Семашко.

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Е.И.Жаров.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Б.Я.Барт; доктор медицинских наук, профессор Л.П.Воробьев.

Ведущее учреждение МОНИКИ им.М.Ф. Владимирского.

Защита состоится " .

в .'"часов на заседании специализированного совета Д 084.08.01 при Московском ордена Трудового Красного Знамени медицинском стоматологическом институте имени Н.А.Семашко.

Адрес: 103473, ул. Делегатская, д.20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского ордена Трудового Красного Знамени медицинского стоматологического института им. H.A. Семашко по адресу: ул. Вучетича, д. Ю-а.

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета,

д.м.н. доцент Л.Л.КИРИЧЕНКО

| Актуальность проблемы

Широкое применение в кардиологической практике в последнее время получили антагонисты кальция. Несмотря на их высокую эффективность у больных шемической болезнью сердца (ИБС), отмечается также возможность гепатотоксического действия этих препаратов {ЮагМьоп Я>, 1980; ^дычЖАр^ и соавт.,1981). Последнее может ограничивать применение антагонистов кальция, способствовать развитию толерантности и побочных явлений, значительно снижая эффективность проводимого лечения. В связи с этим, изучение влияния различных груш антагонистов кальция на показатели функционального состояния печени у больных ИБС является актуальным. При использовании во врачебной практике антагонистов кальция сегодня не учитывается ряд вопросов. Т&к, не оценивают функциональное состояние печени у больных ИБС для дифференцированного назначения антагонистов кальция. Отсутствуют объективные критерии дифференцированного применения антагонистов кальция с учетом их влияния на функциональное состояние печени. Это дало основание для проведения настоящего исследования.

Цели и задачи исследования

Цзлыо настоящей работы явилась разработка рациональных схем применения антагонистов кальция у бальных ИБС с учетом их влияния на функциональное состояние печени.

Поставленная цель определила следующие задачи:

1. Оценить функциональное состояние печени у больных ИБС.

2. Определить влияние различных групп антагонистов кальция на функциональное состояние печени у больных ИБС.

3. Провести сравнительный анализ влияния различных антагонистов кальция на клинико-биохимические показатели функционального состояния печени.

- а

Научная новизна. Дана оценка функционального состояния печени у больных ИБС без застойной сердечной недостаточности.

Дан сравнительный анализ влияния различных груш антагонистов кальция на клинико-биохимические показатели функционального состояния печени. Определены объективные 1фитерии дифференцированного применения антагонистов кальция с учетом их влияния на функциональное состояние печени. Изучены отдаленные результаты влияния антагонистов кальция на функциональное состояние печени.

Практическая значимость работы. Даны рекомендации по дифференцированному лечению больных ИБС антагонистами кальция в кардиологических и терапевтических отделениях больниц, а так же в широкой амбулаторной практике. Црименение антагонистов кальция с учетом их влияния на функциональное состояние печени повысит эффективность, улучшит непосредственные и отдаленные результаты лечения больных ИБС, уменьшит число гепатоток-сических осложнений, вызванных этими препаратами.

Внедрение в практику.

Результаты исследований применяются в кардиологических и терапевтических отделениях ГКБ № 50, используются в учебно-методическом процессе кафедры внутренних болезней № 4 ММСИ им. Н.А.Семашко.

Апробация работы

Основные положения работы доложены и обсуждены на VI Всесоюзной конференции "Побочное действие лекарств" (10-11 октября 1990 г.).

- Научно-практической конференции молодых ученых ММСИ (16 мая 1990 г.);

- ХХУ научно-практической конференции врачей Ульяновской

области, посвященной 120 годовщине со дня рождения В.И.Ленина (июнь 1990).

Диссертация апробирована 13 июня 1991 г. на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 4 и кафедры клинической фармакологии ММСИ им.Н.А.Семашко, врачей ГКБ № 50.

0#ьем и структура диссертации.

Работа изложена на 88 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов исследования и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 98 источников (из них 55 отечественных и 43 иностранных). Работа содержит 8 клинических наблюдений, иллюстрирована 5 рисунками и 8 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Клиническая характеристика обследованных

пациентов и методы исследования

Обследовано 112 мужчин в возрасте от 40 до 60 лет (средний возраст 53,4 + 5,2 лет). Среди них 19 пациентов с острым крупноочаговым инфарктом миокарда, неослозшенного течения, давностью 7,4 + 0,4 дня и 93 больных со стабильной стенокардией напряжения I-Ш функционального класса, длительностью 5,9 + 0,6 лет. Среди больных стенокардией 23 перенесли ранее инфаркт миокарда, у 21 диагностированы желудочковые нарушения ритма (желудочковые экстрасистолии).

Пациенты с клиническими проявлениями застойной сердечной недостаточности в исследование не включались.

Были выявлены еле,дующие факторы риска функциональной .несостоятельности печени: контакт с профессиональными вред-

ностями на протяжении 5-20 лет Су 13 человек), имелись указания на применение гепатотоксических препаратов, таких как элениум и тазепам (у 5), вирусный гепатит в анамнезе (у 8), ожирение П-Ш стадии (у 28), злоупотребление алкоголем (8),страдали сахарным диабетом (7).

Контрольную группу составили 10 практически здоровых лиц-добровольцев со средним возрастом 50,1 + 5,4 лет.

В работе применялись различные препараты антагонистов кальция в таблетках: верапамил по 120 и 200 мг производства фирмы "04í'on" (финлявдия), никардипин (баризин) по 20 мг производства фирмы ,Xtc" (Югославия), дилтиазем (дилзем) по 120 мг производства фирмы "Оч^оп" (Финляндия).

Проводился первичный курс ионотерапии препаратами в течение 14 дней (I груша) и повторный курс лечения сроком 40. дней (2 груша) после окончания первого курса лечения через б месяцев.

Распределение больных и их клиническая характеристика по грушам, в зависимости от вида лечения представлены в таблице № I. Как видно из приведенных данных, группы сопоставимы по основным клиническим параметрам.

Проводилась мототерапия верапамилом (I груша) в суточной дозе от 240 до 600 мг (в среднем 331,6 + 16,7) в течение J4 дней. В этой груше дозу препарата 240 мг получали 10 больных, от 300 до 360 мг (в среднем 324,5 + 10,2 мг) - 24 и дозу 600 мг - 4 человека.

Повторные курсы лечения верапамилом бью. проведены 10 больным (2 груша), при этом препарат применяли сроком 40 дней в суточной дозе от 300 до 360 мг (в среднем 342,5 + 12,3 мг).

Таблица I

Основной диагноз и возраст больных различных групп

^^^-^Препарат возраст — ! Верапамил п=38 ! Никардипин п=36 ! Лилтиазем п=38

*1 груша !2 группа ! I груша ! 2 группа !1 груша !2 группа

Острый инфаркт миокарда 7 - 5 - 7 -

Стенокардия напряжения 1-й Ш 31 10 31 7 31 8

среди них: -

постинфарктный кардиосклероз 8 2 8 2 7 2

желудочковые нарушения ритма 6 I 7 - 8 -

Возраст годы (М + /Л ) 51,4+5,6 52,3+6,2 52,1+5,4 ! 53,1+6,1 53,1+5,8 52,8+6,2

1 группа - пациенты, которым проводилась монотерапия препаратом в течение 14 дней

2 группа - пациенты, которым осуществляли повторное назначение этого же препарата сроком

до 40 дней через 6 месяцев после отмены.

Ионотерапия шкардипином проводилась в суточной дозе от 60 до 100 мг (в среднем 72,4 + 4,2 мг) в течение 14 дней (I груша).

Повторное назначение никардипина осуществляли 7 больным (2 группа), при этом препарат назначался в течение 40 дней в суточной дозе от 60 до 100 мг (в среднем 70,2 + 3,4 мг).

Первичные курсы лечения дилтиаземом в суточной дозе от 240 до 360 мг (в среднем 298,2 +11,4 мг) проводили в течение 14 дней (I груша).

Повторное назначение дялтиазема осуществляли 8 больным (2 группа), при этом препарат назначался сроком на 40 дней в суточной дозе от 240 до 360 мг (в среднем 288,6 + 10,2 мг).

Всем больным проводились общеклинические, лабораторные, электрокардиографические исследования.

Всем пациентам для исключения заболеваний гепато-билиар-ной системы осуществляли ультразвуковое исследование (совместно с Н.В.Верткиной) на аппарате фирмы Лг-iit-l Jibuti (Дания).

Для оценки функционального состояния печени осуществлялись скринирующие исследования биохимических показателей крови по стандартным методикам.

Всем проводили определение общего белка, альбумина, общего холестерина (0-ХС), билирубина, активности ферментов ала-ниновой (АЛГ) и аспарагиновой (ACT) трансаминаз, щелочной фос-фатазы (Щ5), гамма-глютаматтрансферазы (ГГТ), лактатдегидро-геназы (ЛДГ), холинэстеразы (ХЭ).

Исследования проводились на биохимическом анализаторе фирмы K0IÍE (Финляндия). Все исследования осуществляли до лечения и через 14 дней монотерапии антагонистами кальция у больных

1 группы. Дня определения отдаленных результатов лечения и оценки влияния препарата на функциональное состояние печени при длительном его применении проводились контрольные исследования больным 2 группы через б месяцев после отмены и повторном назначении препарата сроком до 40 дней. Для оценки длительности воздействия на функциональное состояние печени у пациентов I и

2 группы проводились контрольные исследования через 2 недели и месяц после отмены препарата.

Для. выявления вторичных нарушений моторно-эвакуаторной функции желудка и 12 перстной кишки /дуодено-ra стралъного рефлшса/ части пациентам проводилась эзофагогасгро-дуоденоскопия (совместно с И.П.Милешиным) эндоскопом японской фирмы "Олимпас". Эндоскопию осуществляли до лечения и через 14 дней монотерапии антагонистами кальция у пациентов I группы без частых ангинозных приступов.

Статистическая обработка материала производилась на персональной ЭВМ - IAM PC/AT по программе статистического анализа (SkS версия 6.02). При этом применялись вычисления критерия Стьюдента для оценки достоверности различия между попарно связанными вариантами и независимыми выборками.

Результаты исследований и их обсуждение

Проведенное нами исследование выявило у больных ИБС без клинических проявлений застойной сердечной недостаточности нарушения со стороны гепато-билиарной системы. Клинически это проявлялось у 54% бальных следующим: жалобами на ощущение горечи во рту, срыгивание желчью, отрыжку воздухом, болями, тяжестью в правом подреберье. Можно предположить, что клинические проявления были обусловлены дискинетическими нарушениями билиарной системы. По клинике отмечались гиперкинетические и гипокинетические дискинезии (пациенты жаловались на тупые постоянные, а так же приступообразные острые боли в правом подреберье. В клинике дискинетических нарушений, кроме того, отчетливо проявлялась симптоматика дуодено-гастрального рефлюкса (жалобы на горечь во рту, срыгивание желчью). Наличие дуодено-гастрального рефлюкса у больных подтверждалось при гастроскопии.

Гепато-билиарные трушения проявлялись так же в mpy-ше нии функционального состояния печени: повышении биохимических показателей крови.

Оценка функционального состояния печени у больных ИБС

фи оценке функционального состояния печени у больных ИБС (табл.2) большинство биохимических показателей были в пределах нормы, за исключением содержания 0-ХС и активности ГГТ, которые оказались повышенными соответственно в 1,2 и в 2,2 раза (р 0,01). В то же время активность ХЭ, ACT и МГ была повышена по сравнению с контрольной группой соответственно на 21,7%, 58,4$; 86,2% (р / 0,01), но показатели не выходили за пределы нормы.

Таблица 2

функциональное состояние печени у больных ИБС

Показатели !Контрольная ^группа (п=10) !Больные ИБС (п=Н2) ! ¡РХ)

0-ХС (3,8 - 6,5) ммоль/л • 5,7 + 0,3 7,0 + 0,09 Р 0,01

общий белок 160,0 - 80,0) г/л 74,3 + 0,7 74,4 + 0,9 р7 од

альбумины (35,0 - 50,0) г/л 45,8 ± 1,0 43,8 + 1,7 р7 од

билирубин (I,Г-20,5) мкмоль/л 10,7 + 1,0 12,6 + 0,7 Р 7 о,1

Щ5 (5,0- 18,0) моль/ч .л 11,3 + 1,0 13,4 + 0,9 р~7 0,1

ХЭ (40,0 - 93,0) ммоль/с.л 66,4 + 4,2 80,0 + 2,7 Р ^ 0,05

ЛДГ (15,0 - 30,0) моль/ч.л 21,6 + 2,2 25,6 + 1,5 р7 0,1

АСТ (0,1- 2,3) моль/ч .л 1,2 + 0,1 2,0 + 0,2 Р £ 0,01

АЛТ (0,1- 2,4) моль/ч .л 1,2 + 0,2 2,3 + 0,1 Р 1 0,01

ГГТ (0,1- 2,5) моль/ч .л 1,3 + 0,1 2,9 + 0,1 Р 1_ 0.001

х) Примечание:

р - достоверность различий показателей контрольной группы и больных ИБС

Среди обследованных больных были выявлены факторы риска функциональной несостоятельности печени; контакт с профессиональными вредностями (лаки, краски) на протяжении ряда лет, употребление гепатотоксических препаратов (элениум, тазепам), перенесенный вирусный гепатит, ожирение, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет. При этом ожирение П—Ш стадии отмечалось у 25/5 больных и встречалось в 4-5 раз чаще остальных факторов риска. Следует отметить, что у всех больных с повышенной активностью фермента ГГТ выявляли факторы риска, в то время как у остальных больных с нормальной активностью ГГТ отягощенность факторами риска значительно меньше (у 17,3% пациентов отмечались факторы риска). Следует отметить указания ряда авторов на диагностическую значимость фермента, повышенная активность которого совпадает с активностью патологического процесса в печени по морфологическим данным, в то время как другие биохимические показатели еще не изменены (Логинов A.C. и соавт., 1982; Бочарова JI.B. и соавт., 1987). ГГТ является микросомальным ферментом. Микросомальнал фракция гепатоцита ответственна за биосинтез холестерина, кате-холамином, стероидов, простагландинов и поэтому особенно заинтересована у больных ИБС.

Нарушения функционального состояния печени у больных ИБС в налмх исследованиях сложно отнести к какому-то определенному синдрому - в частности, холестаза. Холестаз - это синдром, который проявляется признаками: зудом кожи, повышением в крови содержания 0-ХС, Щф, ГГТ, желчных кислот. Наше мнение согласуется с тем, что ряд авторов так же не связывает повышение активности ГГТ у больных ИБС с возможным холестазом (Сапрыгин Д.Б. и соавт.,1978). Так, гиперферментемию ГГТ

оценивают как скрининговый тест патологического процесса в печени (Блюгер А.Ф. и соавт., 1984; Логинов A.C. и соавт., 1987). А повышение холестерина, вероятнее всего, в наших исследованиях обусловлено проявлением дислипидемии.

Нарушения функционального состояния печени у больных ИБС в наших исследованиях правильнее было бы назвать, применив термины, гепатопатии (Хазанов А.И., IS88) или гепа-тоз-синдром (Едюгер А.Ф. и соавт.,1984).

Существующие данные литературы о щрушении функционального состояния печени у больных ИБС противоречивы. Высказываются мнения об изменении различных биохимических показателей при функциональной несостоятельности печени, в том числе альбуминов, билирубина, 0-ХС и ХЭ (Карташова О.Л. и соавт.;1984; Кательницкая Л.И., 1975). По нашему мнению, которое согласуется с мнением Местечкикой М.Д. (1987), это может быть связано с неодинаковым контингентом обследованных больных: с застойной сердечной недостаточностью и без нее, а так же с сопутствующей патологией гепато-билиарной системы и без нее.

Полученные результаты позволяют говорить о том, что у больных ИБС без застойной сердечной недостаточности выявляемые гепато-билиарные нарушения обусловлены функциональными нарушениями гепато-билиарной cic темы. Нами проводимая антагонистами кальция (верапамилом, никардипином, дилтиаземом) антиангинальная терапия, оценивалась и как влияющая на гепато-билиарные тарушзтау больных ИБС.

Влияние антагонистов кальция на гепато-билиарную систему у больных ИБС

Результаты исследований показали, что лечение верапамилом способствовало исчезновению и уменьшению частоты и интенсивности приступов стенокардии у больных на фоне 14 и 40 дневного курса одинаково в зависимости от исходного состояния. При этом положительная динамика стенокардии отмечалась в 94,6$ случаев, в 5,2% - антиангинального эффекта верапа-мила не было у пациентов со стенокардией Ш функционального класса. Через 3-4 недели после отмены препарата восстанавливалось исходное клиническое состояние.

На фоне лечения верапамилом отмечалась положительная динамика клиники дискинезий в 63,6% случаев: уменьшение горечи во рту; болей и чувства тяжести в правом подреберье. При этом максимальный эффект улучшения наступал на 12-18 сутки терапии препаратом в суточных дозах не превышающих 360 мг. Наоборот, при назначении больших доз верапамила (600 мг в сутки) в течение 14 дней у части больных появлялись горечь во рту, боли в правом подреберье, ранее не наблюдавшиеся. Анализ результатов позволяет сказать, что применение верапамила уменьшает клинические проявления дискинезий, при этом препарат в больших дозах вызывает функциональные нарушения билиарной системы.

Динамика дискинетических ш.р.ушений на фоне лечения верапамилом объективно оценивалась у части больных при гастроскопии по динамике дуодено-гастрального рефлюкса. Полученные результаты показали, что у пациентов,с дискинетическими нарушениями лечение верапамилом оказывает положительное влияние на выявляемый при эндоскопии дуодено-гастральный рефлюкс.

После 14 дневного цурса лечения умеренными дозами (не более 360 мг в сутки) дуодено-гастральный рефлюкс при гастроскопии не определялся или уменьшался.

На фоне лечения верапамилом вне зависимости от длительности Курса (14 и 40 дней) большое тво биохимических показателей функционального состояния печени не менялись. Оставалось повышенным содержание 0-ХС, В то же время отмечалась различная по своему характеру динамика ГГТ в зависимости от суточных доз препарата при длительности курса 14 дней. Анализ полученных результатов показал, что применение верапамила в суточной дозе не более 360 мг курсами до 14 дней оказывает гепатопротекторное действие, в то время как препарат в дозе 600 мг в сутки обладает гепато-токсическим эффектом. Так, у больных, получавших препарат в дозе не более 360 мг в сутки активность ГГТ снижалась на 17% (р {_ 0,05), при этом с увеличением дозы наблюдалось более выраженное снижение активности фермента. Кроме того, более выраженная динамика отмечалась у больных с исходной гиперфермен-темией ГГТ. 1кк максимальное снижение активности фермента констатировали у больных с гиперферментемией ГГТ, принимавших верапамил в суточной дозе от 300 до 360 мг (в среднем 324,5 +

10.2 мг), при этом активность ГГТ снижалась даже на 29%

(р ¡_ 0,05). Наоборот, назначение верапамила в суточной дозе 600 мг недостоверно повышало активность фермента на 33% (р ¿0,1). Отмена препарата приводила к восстановлению исходного функционального состояния печени через 2-4 недели, что позволяет констатировать непродолжительность гепатопро-текторного и гепатотоксического эффекта верапамила.

Однако, более длительные курсы лечения (до 40 дней) умеренными дозами от 300 до 360 мг в сутки (в среднем 342,5 4

12.3 мг) не имели преимуществ в плане гепатопротекторных

свойств, и очевидно, нецелесообразны.

Результаты исследования показали, что антиангинальная терапия никардипином способствовала положительной динамике клиники стенокардии у больных на фоне 14 и 40 дневного курса одинаково в зависимости от исходного состояния. При этом исчезновение и уменьшение частоты и интенсивности приступов стенокардии отмечалось в 91,5% случаев, в 8,5% - антиангиналь-ного эффекта никардипина не было. Через 3-4 недели после отмены препарата восстанавливалось исходное клиническое состояние.

Полученные результаты свидетельствуют, что применение никардипина оказывает положительное влияние на функциональные нарушения билиарной системы.

После первичного и повторного курса лечения никардипином отмечалась положительная динамика клиники дискинезий в 55,5% случаев: уменьшение горечи во рту, отрыжки, болей и чувства тяжести в правом подреберье. Максимальный эффект улучшения наступал на 10-15 сутки лечения. Через 2-3 недели после отмены препарата у всех этих больных вновь нарастала клиника дискинезий.

Динамика дискинетических проявлений после лечения никардипином оценивалась объективно у части больных при гастроскопии по динамике дуодено-гастрального рефлюкса. У больных с дискинетическими нарушениями, выявляемый при гастроскопии, дуодено-гастральный рефлюкс уменьшался после лечения никардипином.

Результаты исследований показали, что на фоне лечения никардипином вне зависимости от применяемых суточных доз и длительности курса биохимические показатели функционального состояния печени не меняются.

Полученные результаты показали, что лечение дилтиаэемом способствовало положительной динамике клиники стенокардии у больных в 97,3% случаев на фоне 14 и 40 дневного курса одинаково в зависимости от исходного состояния. В 2,7% случаев ан-тиангинального эффекта препарата у пациентов со стенокардией Ш функционального класса не было. Через 3-4 недели после отмены препарата восстанавливалось исходное клиническое состояние.

Применение дилтиазема оказывает положительное влияние на функциональные нарушения билиарной системы.

После лечения дилтиаземом отмечалась положительная динамика клиники дискинезий в 50% случаев: .уменьшение ощущения горечи во рту, срыгивания желчью и тяжести в правом подреберье. Улучшение наступало на 10-16 сутки лечения препаратом. Отмена препарата через 3-4 недели вновь приводила к нарастанию клиники дискинетических проявлений гепато-билиарных нарушений.

Динамика дискинетических нарушений после лечения дилтиаземом оценивалась по динамике дуодено-гастрального рефлюкса при гастроскопии. У больных с дискинегическими проявлениями дуодено-гастральный рефлюкс уменьшался после лечения дилтиаземом, отмечалось исчезновение и уменьшение заброса дуоденального содержимого в желудок, определяемого эндоскопически.

Применение дилтиазема, способствуя уменьшению клиники дискинетических нарушений, не оказывает влияния на функциональное состояние печени у больных с нормальной активностью ИТ, в то же время ухудшает фунуциональное состояние печени у больных с исходной пшерферментемией ГГТ.

Так, при лечении дилтиаземом у больных с нормальной активностью ГТТ вне зависимости от применяемых суточных доз и длительности курса биохимические показатели функционального состояния печени не меняются. В то же время у пациентов с исходной гиперферментемией ГТТ применение дилтиазема вызывает еще большее повышение активности фермента при продолжительности курса и в 14 и в 40 дней независимо от суточных доз. Так, при назначении дилтиазема длительностью 14 дней активность ГТТ повышалась на IB,2% (р [_ 0,05). Отмена препарата приводила к восстановлению исходной активности ГГТ через 2-4 недели, что позволяет констатировать непродолжительность отрицательного воздействия на функциональное состояние печени.

Проведенные исследования позволяют сказать, что наряду с выраженным антиангинальным действием антагонисты кальция оказывают непосредственное влияние на гелато-билиарную систему у больных ИБС. Следует выделить ряд характерных особенностей воздействия этих препаратов на печень и билиарную систему.

Наблюдается положительная динамика дискинетических проявлений при лечении всеми исследуемыми препаратами антагонистов кальция. Это связано с влиянием антагонистов кальция на дискинетические нарушения, в том числе на дуодено-гастральный рефлюкс. В то же время, применение верапамила в больших дозах (600 мг в сутки) вызывает появление функциональных дискинетических нарушений билиарной системы.

Отмечается различное по своему характеру влияние антагонистов кальция на функциональное состояние печени. Так, проявлялось положительное воздействие верапамила; неблагоприятное - дилтиазема (у больных с исходными нарушениями

нефункционального состояния печени) и в больших дозах верапамила С600 мг в сутки). При этом по продолжительности гепатоток-сический и гепатопротекторный эффекты-одинаковые и сохраняются 2-4 недели после отмены препаратов. На оказывает воздействие на функциональное состояние печени никардипин.

По данным разных авторов, так же не подлежит сомнению факт воздействия антагонистов кальция на гепато-билиарную систему, функциональное состояние печени. Но данные литературы противоречивы. С одной стороны говорится о гепатотоксическом действии антагонистов кальция (ЯоЬттыЖ Н , 1980; -Л уакЬ-У и соавт., 1981; ./¿&г*г. И. ,1982).

С другой стороны, говорится о положительном эффекте воздействия антагонистов кальция на функции печени (Недогода В.В., Санина Т.Н., 1988; Ям^■ , 1984, 1986).

В этих исследованиях не указывается возможных причин ге-патопротекторного и гепатотоксического действия антагонистов кальция. Шили показано, что терапия этими препаратами оказывает гепатопротекторный эффект или гепатотоксическое действие в зависимости от применяемых суточных доз и длительности курсового лечения. Так же имеет значение исходное, до лечения, функциональное состояние печени.

Подводя итог всему выше сказанному, следует отметить важность проблемы влияния антагонистов кальция на функциональное состояние печени у больных ИБС. Открывается возможность дифференцированного применения антагонистов кальция. Это, в свою очередь, может повысить эффективность лечения этими препаратами, уменьшить число осложнений ИБС, улучшить непосредственные и отдаленные результаты.

- 19 -

ВЫВОДЫ

1. У 54% больных ИБС без застойной сердечной недостаточности выявляются нарушения со стороны гепато-билиарной системы.

2. Клинические проявления гепато-билиарных нарушений обусловлены функциональными дискинетичесними нарушениями билиар-ной системы и выражаются жалобами на боли, чувство тяжести в правом подреберье, ощущение горечи, сухости во рту, сры-гивание желчью.

3. Гепато-билиарные нарушения проявлялись так же нарушением функционального состояния печени (повышение содержания 0-ХС и активности ГТТ).

4. Применение антагонистов кальция (верапамила, никардипина, дилтиазема), наряду с выраженным антиангинальным действием уменьшает клинические проявления гепато-билиарных нарушений с максимальным эффектом на 12-15 сутки лечения. В то же время верапамил в больших дозах (600 мг в сутки) вызывает функциональные нарушения билиарной системы.

5. Антагонисты кальция обладают гепатопротекторным эффектом. Применение верапамила дозами не более 360 мг в сутки в течение 14 дней улучшает функциональное состояние печени.

6. В то же время назначение антагонистов кальция у больных ИБС может Ьказывать гепатотоксическое действие. Лечение верапамилом в больших суточных дозах (600 мг) ухудшает функциональное состояние печени. Дилтиазем усугубляет функциональные нарушения печени у пациентов с гепато-патиями, несмотря на положительное воздействие на диски-нетические нарушения.

7. Выявляемый гепатопротекторный эффект и гепатотоксическое действие оказались кратковременными и сохраняются

в среднем не более 2 недель после отмены препарата.

8. Никардипин не оказывает влияния на биохимические показатели функционального состояния печени у больных ИБС независимо от применяемых суточных доз, длительности курсового лечения и исходного функционального состояния печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для профилактики гепатотоксических осложнений и повышения эффективности лечения больных ИБС антагонистами кальция необходимо учитывать влияние этих препаратов на функциональное состояние печени.

2. При лечении больных ИБС не рекомендуется назначать верапа-мил в больших дозах (600 мг в сутки) из-за возможности нарушений функционального состояния печени и появления дискине-зий билиарной системы.

3. При лечении больных ИБС с исходными нарушениями функционального состояния печени с гепатопротекторной целью рекомендуется назначать верапамил в умеренных дозах (не более 360 мг в сутки) непродолжительными курсами (до 14 дней).

4. Больным ИБС с исходными нарушениями функционального состояния печени не рекомендуется назначать дилтиазем.

5. При лечении никардипином показатели функционального состояния печени можно не контролировать.

6. Больным ИБС с дискинезиями билиарной системы можно рекомендовать назначение антагонистов кальция любой группы (вера-памила, дилтиазема, никардишша) с учетом положительного влияния препаратов на эти дискинетические нарушения.

СПИСОК опубликованных работ по теме диссертации

1. Шаров Е.И., Светова С.Д., Ыакаровский В.В., Шафранский Ю.А., Макеева Л.Г. "Холестатический эффект антагонистов кальция". ТЬзисы доклада на У1 Всесоюзной конференции "Побочное действие лекарственных средств" 10—II октября 1990 года г.Астрахань.

2. Светова С.Д., Козиагко С.А., Макеева Л.Г., Верткина Н.В., Хотимская С.Г. "Дифференцированное лечение антагонистами кальция при сочетанной патологии". Тезисы доклада на ХХУ научно-практической конференции врачей Ульяновской области, посвященной 120 годовщине со дня рождения В.И.Ленина (июнь 1990 г.).

3. Макеева Л.Г., Мартынов А.И., Верткин А.Л., Светова С.Д. "Влияние никардипина на функциональное состояние печени у больных ИБС".// Клиническая медицина - 1991 - № 10, -стр. 14-19.

4. Жаров Е.И., Макеева Л.Г., Светова С.Д. "Влияние верапамила на функциональное состояние печени у больных ИБС".// Советская медицин* - 1991 - * 12,- стр. <<ЫЗ,