Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Сравнительная эффективность комбинаций индапамида и различных производных антагонистов кальция у больных артериальной гипертензией

На правах рукописи

ГРИДНЕВА Екатерина Владимировна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИЙ ИНДАПАМИДА И РАЗЛИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Специальность 14.01.05 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степьпн. кандидата медицинских наук

4850541

1 6 июн 2011

Пенза 2011

4850541

Работа выполнена на кафедре терапии, кардиологии и функциональной диагностики ГОУ ДПО «Пензенский институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

ИСКЕНДЕРОВ Бахрам Гусейнович.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ГРИЦЕНГЕР Виктор Романович;

доктор медицинских наук, профессор ОЛЕЙНИКОВ Валентин Эливич.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный

медицинский университет» (г. Москва)

Защита диссертации состоится 30 июня 2011 г. в 12 часов на заседании диссертационного совета ДМ 212.186.07 в ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» по адресу: 440026, г. Пенза, ул. Красная, 40.

С диссертацией и авторефератом можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Пензенский государственный университет» и на сайте www.pnzgy.ru

Автореферат разослан «_» мая 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, // у4/

профессор Ж! 10 "у КАЛМИН О. В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Артериальная гипертензия (АГ) остается актуальной проблемой клинической медицины, являясь серьезным фактором риска сердечнососудистых, мозговых и ренальных осложнений, оказывая негативное влияние на качество жизни и выживаемость больных, требует огромные финансовые инвестиции в организацию оказания медицинской помощи (Гогин Е. Е., 2004; Staessen J. A. et al., 2005).

Поиск эффективных способов фармакотерапии АГ является предметом многоцентровых клинических исследований (Сидоренко Б. А. с соавт., 2005; Julius S. et al., 2004; Dahlof В. et al., 2005). В настоящее время общепринята концепция широкого применения комбинированной антигипертензивной терапии, обладающей максимальной терапевтической эффективностью, хорошей переносимостью и фарма-коэкономическими преимуществами (Чазова И. Е. с соавт., 2004; Глезер М. Г., 2008; Ker J., 2010). По мере расширения доказательной базы эффективности комбинированной антигипертензивной терапии, регулярно пересматривается перечень рекомендуемых рациональных двух-компонентных комбинаций антигипертензивных препаратов, которые отражаются в рекомендациях по диагностике и лечению АГ (Рекомендации Российского медицинского..., 2008; Guidelines for the..., 2007).

Среди основных патогенетических механизмов развития и прогрес-сирования АГ выделяют нарушения регуляции водно-солевого баланса в организме и ионотранспортной функции мембран гладкомышечных клеток резистивных сосудов для ионов кальция (Бойцов С. А., 2004; Eisenberg М. J. et al., 2004). Эти факторы являются терапевтической мишенью для антагонистов кальция и тиазидных диуретиков в лечении больных АГ (Марцевич С. Ю., 2004; Подзолков В. И. с соавт., 2005; Hashimoto J. et al., 2005; De la Sierra A. et al., 2007).

С 2003 г. в рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества артериальной гипертензии, а также в российских национальных рекомендациях по диагностике и лечению АГ комбинации тиазидных диуретиков и антагонистов кальция определены как рекомендуемые рациональные комбинации (Рекомендации Российского медицинского..., 2004; Guidelines for the..., 2007). Это в большей степени связано с созданием принципиально нового тиазидоподобного диуретика - индапамида ретард, обладающего нейтральным метаболическим профилем и доказанным органопротективным потенциалом (Ко-балава Ж. Д. с соавт., 2005; Robinson D. М. et al., 2006). Необходимо отметить, что многоцентровых рандомизированных клинических исследо-

ваний, посвященных изучению эффективности комбинаций индапамида и антагонистов кальция, не проводилось (Чазова И. Е., Мычка В. Б., 2007; Liu L. et al., 2005). Однако имеются достаточные предпосылки, аргументирующие синергическое взаимодействие индапамида с дигидро-пиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция, которые могут служить теоретической основой для клинических испытаний их эффективности и безопасности (Маколкин В. И., 2007; Чазова И. Е. с соавт., 2009; Schulman I. Н. et al., 2005; Antonopoulos S. et al., 2008).

Учитывая гетерогенность класса антагонистов кальция, отличающихся фармакологическими механизмами действия, терапевтическими показаниями и противопоказаниями, а также характером побочных эффектов, имеет большое практическое значение дифференцированный подход к выбору комбинаций индапамида с различными производными антагонистов кальция (Карпов Ю. А., 2004; Небиеридзе Д. В., 2004; Pepine С. J. et al., 2003; Grossman Е. et al., 2004). Это позволит с учетом взаимодействия индапамида с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция обосновать рациональные комбинации при различных клинико-гемодинамических вариантах АГ, что будет способствовать повышению эффективности и снижению частоты побочных действий этих препаратов.

Цель исследования

Целью исследования стала сравнительная оценка кардиогемодина-мических и вазопротективных эффектов комбинаций индапамида ре-тард с различными производными антагонистов кальция, их влияния на вариабельность ритма сердца и метаболические показатели с целью разработки дифференцированного подхода к выбору рациональной комбинации у больных АГ I—II степени.

Задачи исследования

Для сравнительной оценки эффективности комбинированной терапии индапамидом MB и антагонистами кальция - амлодипином, дил-тиаземом ретард (дилтиазем SR) и верапамилом ретард (верапамил SR) -были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить эффективность комбинированной терапии в зависимости от гемодинамического профиля АГ.

2. Изучить влияние комбинированной терапии на показатели трансмитрального диастолического потока при различных типах диа-столической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ).

3. Оценить эффективность комбинированной терапии в зависимости от типа суточного профиля АД.

4. Изучить влияние комбинированной терапии на структурно-функциональные показатели сосудистой стенки.

5. Определить влияние комбинированной терапии на показатели вариабельности ритма сердца.

6. Изучить влияние комбинированной терапии на показатели липид-ного, пуринового и углеводного обмена, а также электролиты плазмы крови.

Научная новизна

На основании сравнительной оценки эффективности комбинированной терапии индапамидом МВ и различными производными антагонистов кальция - амлодипином, дилтиаземом ЯЯ и верапамилом БИ. -впервые показано их синергическое и взаимодополняющее влияние на гемодинамические детерминанты АГ, обеспечивающее потенцирование антигипертензивного эффекта.

Показано, что комбинации индапамида МВ с различными производными антагонистов кальция не вызывают патологических изменений показателей углеводного, липидного и пуринового обмена. Комбинации индапамида МВ с амлодипином и дилтиаземом БЯ обладают потенцирующим натрийуретическим и кальцийсберегающим действием, способствующим усилению антигипертензивного эффекта.

Выявлено, что комбинации индапамида МВ с амлодипином и дилтиаземом БЯ оказывают наиболее выраженное вазопротективное действие, проявляющееся достоверным регрессом структурного ремоделиро-вания сосудов, увеличением эндотелийзависимой и эндотелийнезависи-мой вазодилатации.

Впервые установлено, что комбинации индапамида МВ с верапамилом БЯ и дилтиаземом БИ. у больных АГ 1-Н степени вызывают достоверные изменения показателей вариабельности ритма сердца, характеризующиеся снижением гиперактивности симпатической нервной системы и восстановлением вагосимпатического баланса.

Показано, что комбинированная терапия индапамидом МВ и антагонистами кальция приводит к пролонгированию антигипертензивного действия, достоверному снижению нагрузки повышенным АД. Комбинации индапамида МВ с верапамилом в Я и дилтиаземом Б И. способствуют нормализации суточного профиля АД у больных с типами нон-диппер и найт-пикер.

Практическая значимость

Практическая значимость полученных результатов исследования заключается в том, что достаточно аргументирована клиническая эффективность комбинаций индапамида MB с амлодипином, дилтиаземом SR и верапамилом SR, проявляющаяся выраженным антигипертензив-ным, кардио- и вазопротективным эффектом.

Кардиогемодинамический и антигипертензивный эффект комбинаций индапамида MB с антагонистами кальция зависит от типа кровообращения и диастолической дисфункции желудочка. Так, при гиперкинетическом типе и ДДЛЖ с анормальным расслаблением миокарда наиболее эффективны комбинации индапамида MB с верапамилом SR и дилтиаземом SR. При эу- и гипокинетическом типе кровообращения, а также у больных с ДДЛЖ II-III типа комбинация индапамида MB с амлодипином обладает наиболее выраженной гемодинамической «выгодой».

Комбинированная терапия индапамидом MB и антагонистами кальция не вызывает достоверных изменений показателей липидного, углеводного и пуринового обмена у больных с метаболическими нарушениями и без них. Комбинации индапамида MB с амлодипином и дилтиаземом SR вызывают достоверное снижение уровня натрия в плазме крови и, наоборот, увеличение содержания кальция. Снижение уровня калия в плазме недостоверно.

Комбинации индапамида MB с верапамилом SR и дилтиаземом SR оказывают потенцирующее влияние на показатели вариабельности ритма сердца, характеризующееся снижением повышенного симпатического воздействия на синусовый водитель ритма.

Основные научные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная терапия индапамидом MB с дигидропириди-новыми и недигидропиридиновыми производными антагонистов кальция обладает выраженной антигипертензивной, кардио- и вазопротек-тивной эффективностью у больных АГI—II степени.

2. Комбинированная терапия индапамидом MB и антагонистами кальция должна проводиться дифференцированно в зависимости от ге-модинамического профиля АГ и циркадного ритма АД. Гиперкинетический тип кровообращения, ДДЛЖ I типа и суточный профиль АД типа нон-диппер и найт-пикер являются предпочтительными показаниями для комбинированной терапии индапамидом MB с верапамилом SR и дилтиаземом SR, эу- и гипокинетический типы кровообращения и ДДЛЖ II-III типа - для комбинации индапамида SR с амлодипином.

3. Комбинированная терапия индапамидом МВ и антагонистами кальция - амлодипином, дилтиаземом SR и верапамилом SR - не вызывает достоверного ухудшения показателей углеводного, липидного и пуринового обмена, а также развития гипокалиемии. Комбинации инда-памида МВ с амлодипином и дилтиаземом SR вызывают достоверное уменьшение содержания натрия в плазме и увеличение содержания кальция.

Внедрение результатов исследования в клиническую практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в практику кардиологических отделений Пензенской городской клинической больницы скорой медицинской помощи Г. А. Захарьина, городской клинической больницы № 4 и городской больницы № 1, а также используются в учебном процессе на кафедре терапии, кардиологии и функциональной диагностики ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология-2009» (Москва, 2009), VIII Российской научно-практической конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009), Российском национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, в том числе три статьи в изданиях, рекомендованных ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 162 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и метода исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает 220 источников, из них 109 отечественных и 111 зарубежных. Диссертация содержит 46 таблиц и 18 рисунков.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

В открытое, рандомизированное, сравнительное, проспективное клиническое исследование были включены 112 больных (59 мужчин и 53 женщины) в возрасте от 43 до 68 лет (средний возраст 56,1 ± 3,2 года), страдающих гипертонической болезнью (ГБ) I—III стадии и АГ I—II степени. Обследование и лечение больных проводилось в кардиологических отделениях № 3 и 4 Пензенской городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. Г. А. Захарьина. Больные - участники исследования подписывали информированное согласие, протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом института.

Давность АГ составила от двух до 11 лет и в среднем - 6,4 ± 1,9 года. Из 112 больных у 22 (19,6 %) диагностировали I стадию ГБ, у 52 (46,5 %) - II стадию, и у 38 (33,9 %) - III стадию. Ассоциированные клинические состояния были представлены в виде ИБС, стенокардии напряжения I—II функционального класса (ФК), редких транзиторных церебральных ишемических атак в анамнезе и хронической сердечной недостаточности (ХСН) 1-Й ФК. Кроме того, у 25 (22,3 %) больных выявлялся сахарный диабет 2 типа, у 35 (31,3 %) - избыточная масса тела и у 27 (24,1 %) - дислипопротеидемия.

Критериями включения в исследование являлись:

- наличие гипертонической болезни I—III стадии и АГ 1-Й степени;

- пациенты обоего пола в возрасте 40-65 лет;

- приверженность больных к выполнению рекомендаций врача;

- хорошая переносимость и отсутствие противопоказаний к применению антагонистов кальция и индапамида.

Критериями исключения из исследования являлись:

- симптоматические АГ;

- инфаркт миокарда и мозговой инсульт в течение последних шести месяцев;

- ХСН выше IIА стадии и II ФК;

- хроническая почечная недостаточность;

- нарушения ритма сердца, требующие антиаритмической терапии;

- АГ у беременных, АГ «белого халата», псевдорефрактерная АГ и больные, являющиеся «плацебо-реакторами».

После скринингового обследования больных и при отсутствии противопоказаний назначался период «вымывания» на 3-5 суток. Через четыре недели после монотерапии индапамидом MB больные были рандомизированы на три сопоставимые группы (табл. 1): в 1-й группе (45 больных) проводилась комбинированная терапия индапамидом MB 1,5 мг/сут и амлодипином 5-10 мг/сут; во 2-й группе (29 больных) -

индапамидом БЯ. и дилтиаземом БЯ 90-180 мг/сут и в 3-й группе (38 больных) - индапамидом Б Я и верапамилом БЯ 120-240 мг/сут. Длительность наблюдений составила 24 недели.

Таблица 1

Сравнительная характеристика больных в изучаемых группах

Признаки 1-я группа Сп = 45) 2-я группа (,п = 29) 3-я группа (;п = 38)

Мужчины/женщины, п 24/21 15/14 20/18

Возраст, годы (М ± SD) 55,2 ± 3,4 58,0 ±3,1 56,4 ±3,3

Степени АГ (п / %):

-1 степень (п = 33) 14/31,1 8 / 27,6 11/28,9

- II степень (п = 79) 31 /68,9 21 /72,4 27/71,1

Давность ГБ, годы (М ± ББ) 6,2 ± 1,7 6,5 ± 1,9 6,3 ± 1,9

Средний балл сердечнососудистого риска (М ± БЭ) 3,26 ± 0,8 3,32 ± 1,1 3,19 ± 1,3

ГЛЖ, п / % (п = 57) 23/51,1 14/48,3 20/52,6

Суточный профиль АД (п / %):

-диппер (п = 41) 16/35,6 11 / 37,9 14/36,8

- нон-диппер (п = 52) 21 /46,7 13/44,8 18/47,4

- найт-пикер (п = 14) 6/13,3 4/13,8 4/10,5

- овер-диппер (п = 5) 2/4,4 1/3,4 2/5,3

Типы ДЦЛЖ:

- классический (п = 59) 24/53,3 15/51,7 20 / 52,6

- псевдонормальный (п = 28) 11 / 24,4 8 / 27,6 9 / 23,7

- рестриктивный (п= 10) 4/8,9 3 / 10,3 3/7,9

Типы кровообращения:

- гиперкинетический (п = 32) 12/26,7 9/31,0 11 / 28,9

- эукинетический (и = 37) 14/31,1 10/34,5 13/34,2

- гипокинетический (п = 43) 19/42,2 10/34,5 14/36,8

Эхокардиографию (ЭхоКГ) проводили с помощью ультразвуковой системы «ALOKA-1700» (Япония), оснащенной фазированным электронным датчиком, в режиме В- и М-сканирования по стандартной методике. Для вычисления конечного диастолического и конечного систолического объема ЛЖ (КДО, КСО) использовали формулу L.Teicholz и соавт. (1972). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) определяли по формуле R. Deveraux и соавт. (1977). Гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) диагностировали при величине индекса ММЛЖ (ИММЛЖ) у мужчин более 125 г/м2 и у женщин более 110 г/м2 (ВНОК, 2008). С учетом показателей

ИММЛЖ и относительной толщины стенок (ОТО) определяли структурно-геометрические типы ЛЖ (Шляхто Е. В. с соавт., 2002).

Диастолическую функцию ЛЖ изучали методом допплер-ЭхоКГ в импульсном режиме по данным трансмитрального диастолического потока (Мартынов А. И. с соавт., 2002). Рассчитывали максимальную скорость быстрого и медленного диастолического наполнения (Ve, Va), их соотношение (Ve/Va), время замедления потока в фазу быстрого наполнения (DT) и время изоволюмического расслабления миокарда ЛЖ (IVRT). Также оценивали степени нарушения диастолической функции ЛЖ, то есть типы ДДЛЖ.

С учетом величин общего периферического сосудистого сопротивления (ОПСС) и сердечного индекса (СИ) определяли типы кровообращения: гиперкинетический тип - ОПСС < 1500 дин • с • см-5 и СИ > 3,2 л/мин/м2; эукинетический тип - ОПСС от 1501 до 1900 дин • с • см"5 и СИ от 2,7 до 3,1 л/мин/м2; гипокинетический тип -ОПСС > 1901 дин • с ■ см"5 и СИ < 2,6 л/мин/м2.

Эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) изучали методом D. S. Celemajer et al. (1992) на плечевой артерии (ПА). Для этого определяли диаметр ПА в исходе, после реактивной гиперемии и приема одной таблетки нитроглицерина при эндотелийнезависимой вазодилата-ции (ЭНЗВД). Также определяли толщину комплекса интима-медиа (КИМ) и диаметр просвета общей сонной артерии (ОСА), относительную толщину стенки ОСА и пиковую систолическую скорость кровотока (Vraax).

Суточное мониторирование АД (СМАД) проводили на аппарате BPLab® («Петр Телегин», Россия) (Рогоза А. Н., 2002). Показаниями к СМАД являлись: определение циркадного ритма АД и эффективности лечения; верификация больных с АГ «белого халата» и «плацебо-реакторов». Измерения АД проводились с интервалами 30 мин днем и 60 мин ночью. С учетом величин суточного индекса САД и СИ ДАД определяли типы суточного профиля АД. Исследование СМАД считалось достоверным, если процент неудачных измерений был меньше 30 % (Кобалава Ж. Д. с соавт., 1999).

Холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ проводили по общепринятой методике на аппарате Astracard® (Россия) с целью выявить преходящие нарушения сердечного ритма, эпизоды ишемии миокарда и оценить вариабельность ритма сердца (ВРС) (Макаров Л. М., 2000). Анализ временных и спектральных показателей ВРС производили в 5-минутных отрезках при ХМ ЭКГ и с учетом рекомендаций рабочей группы Европейского общества кардиологов и Североамериканского общества по кардиостимуляции и электрофизиологии (Task Force of..., 1996).

Результаты и обсуждение

Определение гемодинамического профиля АГ - типа кровообращения - является важным условием проведения дифференцированной ан-тигипертензивной фармакотерапии. Нами выявлено потенцирование кардиогемодинамических эффектов индапамида МВ и антагонистов кальция независимо от типа кровообращения. Сравнительная оценка в группах показала, что при гиперкинетическом типе кровообращения у больных 2-й и 3-й групп уменьшение ЧСС и показателей систолической функции (УИ, СИ, ФВ и ИУР ЛЖ) значительно превосходит таковые в 1-й группе (рис. 1).

о/о ЧСС УИ СИ ФВ ИУР ЛЖ ОПСС

Рис. I. Изменения показателей кардиогемодинамики у больных с гиперкинетическим типом кровообращения в сравниваемых группах

У больных с гипокинетическим типом наиболее выраженная динамика показателей отмечена в 1-й группе (рис. 2). При этом достоверно увеличились показатели УИ, СИ, ФВ и ИУР ЛЖ в среднем на 18,8; 13,9; 15,! и 16,7 % соответственно, наоборот, высокодостоверно уменьшилось ОПСС в среднем на 24,7 % (р < 0,001). Следует отметить, что во 2-й группе, за исключением СИ, остальные показатели имели статистически значимые колебания во всех типах кровообращения. При гипокинетическом типе комбинация индапамида МВ с верапамилом БЯ вызывает снижение ОПСС в среднем на 13,9 % (р < 0,05), что, возможно, обусловлено действием индапамида МВ.

%

чсс

УИ

СИ

ФВ

ИУРЛЖ опсс

11 -я группа □ 2-я группа В 3-я группа

Рис. 2. Изменения показателей кардиогемодинамики у больных с гипокинетическим типом кровообращения в сравниваемых группах

Сравнение влияния различных схем терапии на показатели ТМДП показало, что комбинация индапамида MB с амлодипином при III типе ДДЛЖ значительно улучшает диастолическую функцию ЛЖ (рис. 3).

40

30 20 10 0 -10 -20 -30

%

31,3

□ 1тип ШII тип □ III тип

18,4

11,8

7,4

16,2

18,2

13,4

т

10

15,8 17,2

12,5

3,2

-40 J

28,5

Ve

Va

Ve/Va

IVRT

DT

Рис. 3. Сравнение динамики показателей ТМДП при различных типах ДДЛЖ на фоне комбинированной терапии у больных 1-й группы

Во 2-й группе изменения показателей ТМДП, за исключением Va при псевдонормальном типе, оказались достоверными. При I и III типах ДДЛЖ изменения показателей ТМДП были разнонаправленными (рис. 4).

50 40 30 20 10 0 -10 -20 -30

%

17,8 14,7

Уе

38,3

□ I тип В II тип Ш III тип

18

6,7

20,0

19,7

12,7

16,3 17]0

15,9

10,!

Уа

..............23.0

УеЛ/а

-

1УИТ

13,6

РТ

Рис. 4. Сравнение динамики показателей ТМДП при различных типах ДДЛЖ и при комбинированной терапии у больных 2-й группы

В 3-й группе комбинированная терапия индапамидом МВ и вера-памилом оказалась наиболее эффективной у больных с I типом ДДЛЖ, вызванной анормальным расслаблением миокарда (рис. 5).

Рис. 5. Сравнение динамики показателей ТМДП при различных типах ДДЛЖ и при комбинированной терапии у больных 3-й группы

Также выявлено различие влияния комбинированной терапии в зависимости от типа суточного профиля АД в группах. В 1-й группе, за исключением показателей СНС САД и СНС ДАД у больных с типом диппер и ВУП САД и ВУП ДАД у больных с типом нон-диппер, пока-

затели СМАД изменились достоверно. Важно отметить, что независимо от типа суточного профиля АД снижение среднесуточных величин САД и ДАД, а также индекса времени (ИВ) САД и ДАД высокодостоверно, что свидетельствует о высокой антигипертензивной эффективности комбинации индапамида БЯ и амлодипина.

Во 2-й и 3-й группах на фоне комбинированной терапии наряду с выраженной антигипертензивной эффективностью комбинации индапамида МВ с дилтиаземом БЯ и верапамилом 8Я у больных с типами нон-диппер и найт-пикер, в отличие от 1-й группы, выявлено высокодостоверное уменьшение показателей СНС САД, СНС ДАД, ВУП САД и ВУП ДАД. Кроме того, во всех группах отношение остаточного гипотензивного эффекта к максимальному эффекту - индекс йр составил более 70 %, что свидетельствует о пролонгированном антигипертензивном эффекте терапии.

Установлено, что ремоделирование сосудистой стенки и развитие эн-дотелиальной дисфункции способствуют стабилизации и прогрессирова-нию АГ, а также возникновению сосудистых осложнений (Орлова Я. А., Агеев Ф. Т., 2006). Поэтому одним из требований к рациональной антигипертензивной терапии является обратимость ремоделирования сосудов и улучшение функции эндотелия.

Нами выявлено, что комбинированная терапия индапамидом БИ и изучаемыми антагонистами кальция вызывает увеличение ЭЗВД, а также обратное развитие ремоделирования сосудистой стенки (табл. 2). Необходимо отметить, что наиболее выраженная динамика структурно-функциональных показателей ПА отмечена у больных 1 -й группы, что объясняется синергическим вазоселективным действием амлодипина и индапамида МВ. Так, в 1-й группе на фоне комбинированной терапии диаметр просвета ПА увеличился в среднем на 20,7 %(р< 0,01), толщина КИМ и ОТС уменьшились в среднем на 13,3 % (р < 0,05) и 26,1 % (р < 0,001) соответственно. В результате, высокодостоверно уменьшились показатели ОПСС и пиковой систолической скорости кровотока ^Шах) в среднем на 22,0 и 26,4 % соответственно (р < 0,001). Также в 1-й группе достоверно увеличились показатели ЭЗВД и ЭНЗВД в среднем на 26,2 % (р < 0,01) и 15,6 % (р < 0,05) соответственно.

Во 2-й группе показатели сосудистой стенки, за исключением толщины КИМ, изменились достоверно, но менее значительно по сравнению с 1-й группой. Как известно, дилтиазем значительно уступает ам-лодипину по выраженности вазоселективного эффекта. В 3-й группе изменения показателей ПА, кроме показателей КИМ и ЭНЗВД, оказались достоверными, что, возможно, определяется вазоселективным действием индапамида МВ.

Сравнение изменений структурно-функциональных показателей плечевой артерии на фоне комбинированной терапии в группах (М ± ББ)

Показатели 1-я группа 2-я группа 3-я группа

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

Диаметр ПА, мм 4,35 ± 0,21 5,25 ± 0,25** 4,40 ± 0,23 5,26 ±0,26** 4,38 ±0,25 5,09 ± 0,33*

КИМ, мм 0,98 ± 0,06 0,85 ± 0,07* 0,98 ± 0,06 0,89 ± 0,05 1,02 ±0,07 0,94 ± 0,08

ОТС 0,23 ± 0,02 0,17 ±0,02*** 0,22 ± 0,02 0,17 ±0,02* 0,24 ± 0,02 0,19 ±0,01*

ОПСС, дин ■ с • см"5 2145,1±85,4 1673,0+76,8*** 2168,7 ±89,6 1704,6±78,3*** 2191,2 ±91,5 1789,5±75,4**

"Утах, М/С 0,72 ± 0,05 0,53 ±0,03*** 0,75 ± 0,05 0,59 ±0,04** 0,73 ±0,05 0,60 ±0,3**

эзвд, % 6,79 ± 0,28 8,57 ± 0,35** 6,85 ± 0,29 8,34 ±0,37** 6,72 ±0,32 7,79 ± 0,35*

энзвд, % 16,7 ±0,8 19,3 + 1,4* 16,4 ±0,9 18,5 ± 1,2* 16,6 ±0,8 18,0 ± 1,3

Примечание. Достоверность различий (р) показателей ТМДП до и после комбинированной терапии в группах: * -р < 0,05; **-р< 0,01 и ***- р < 0,001.

Динамика показателей вариабельности ритма сердца на фоне комбинированной терапии в группах (М ± ББ)

Показатели 1 -я группа 2-я группа 3-я группа

До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения

R-R, мс 815,4±36,3 856,0±45,7 805,8±36,3 904,3±35,7* 814,6±37,2 922,0±45,0**

SDNN, мс 57,5±3,1 66,4 ±3,3* 56,9 ± 2,7 69,5 ± 3,9** 55,2 ± 2,6 74,5 ± 3,8***

SDNN index, мс 26,5 ± 1,8 32,6 ±2,1* 25,4 ± 1,3 35,6 ± 2,2** 24,1 ± 1,5 47,3 ±2,6**

RMSSD, мс 16,7+ 1,1 20,5 + 1,3* 17,3 ± 1,2 24,5 ± 1,8** 16,8 ± 1,0 25,7 + 2,2***

pNN50, % 14,8+1,5 16,4 ± 1,4 14,8 + 1,0 18,4 ± 1,3** 14,3 ±0,9 19,2 ± 1,3**

HF, мс2 156,0 ±9,5 167,2 ± 10,6 149,3 ± 10,5 162,5 ± 13,6 145,2 ±10,3 170,5 ± 13,6**

LF, мс2 268,1 ± 14,6 232,6 ± 15,2* 270,6 ± 12,7 214,6 ± 13,0** 272,6 ± 16,4 202,3 ± 13,2***

LF/HF, усл. ед. 1,9 ±0,1 1,6 ±0,1* 1,9 ±0,2 1,4 ±0,1** 1,9 ±0,1 1,3 ±0,1***

VLF, мс2 1084,2 + 66,5 1267,3 ±81,5 1145,2 ±59,5 1285,3 + 77,3* 1095,4 ±50,7 1367,0 ±87,3*

HFn, % 36,6+1,9 39,1 ±2,6 33,6+1,8 38,4 + 2,8* 33,6 + 2,2 45,6 ± 3,0**

LFn, % 63,1 ±3,2 56,1 ± 3,0* 65,0 + 3,2 51,5+2,3** 64,1+3,3 50,1 ±2,4**

Примечание. Достоверность различий (р) показателей ТМДП до и после комбинированной терапии в группах: *-р< 0,05; ** -р < 0,01 и ***-/> < 0,001.

При изучении влияния различных схем комбинированной терапии на показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) достоверные и наиболее выраженные изменения выявлены у больных 2-й и 3-й групп (табл. 3). Так, показатель 80№ч[ в 1-й группе увеличился в среднем на 15,5 % (р < 0,05), а во 2-й и 3-й группах - на 22,1 и 35,0 % соответственно (р < 0,001). В 3-й группе показатель р№450 по сравнению с 1-й группой было в три раза выше - 34,3 и 10,8 % соответственно (р < 0,01). Необходимо отметить, что только в 3-й группе достоверно увеличился высокочастотный компонент (НБ) спектра мощности в среднем на 17,4 % (р < 0,01). В сравниваемых группах также выявлено достоверное увеличение величин 1Л\ особенно в 3-й группе.

Важно отметить, что при монотерапии индапамидом МВ во всех группах также отмечена тенденция к увеличению показателя стандартного отклонения интервалов Я-Я (БОМ^!), а также снижение низкочастотного компонента (ЬР) спектра мощности.

Сравнительное изучение влияния комбинированной терапии индапамидом МВ и антагонистами кальция на метаболические показатели выявило, что как при наличии метаболических нарушений, так и при их отсутствии изменения показателей глюкозы, липидного спектра, мочевой кислоты и калия в плазме носят незначительный и неоднозначный характер. Однако в 1-й и 2-й группах выявлено наиболее выраженное уменьшение содержания натрия в плазме в среднем на 17,3 % (р < 0,05) и 13,9 % (р < 0,05) соответственно (рис. 6), а также достоверное повышение уровня кальция в среднем на 11,2 и 10,1 % соответственно (р < 0,05).

Рис. 6. Изменения электролитов плазмы в группах на фоне монотерапии индапамидом МВ и при его комбинациях с антагонистами кальция

Результаты проведенного клинического исследования позволяют рассматривать комбинации индапамида МВ с антагонистами кальция как рациональную схему антигипертензивной терапии. Это обосновывается синергическим и взаимодополняющим терапевтическим эффектом комбинаций индапамида МВ с антагонистами кальция - амлодипином, верапамилом БЯ и дилтиаземом Б Я. Также выбор комбинаций индапамида МВ с различными производными антагонистов кальция должен быть дифференцированным с учетом клинико-гемодинамического профиля гипертоников, что обеспечивает наиболее выраженную терапевтическую эффективность и хорошую переносимость лечения.

Выводы

1. Антигипертензивная эффективность комбинированной терапии индапамидом МВ и различными производными антагонистов кальция зависит от гемодинамического профиля артериальной гипертензии. При гиперкинетическом типе кровообращения основными детерминантами антигипертензивного эффекта комбинированной терапии индапамидом МВ и верапамилом БЯ является достоверное снижение показателей систолической функции левого желудочка (ФВ, УИ, МУР, УсО и частоты сердечных сокращений, при эу- и гипокинетическом типах кровообращения и на фоне комбинированной терапии индапамидом МВ и амлодипином - снижение общего периферического сосудистого сопротивления. Комбинация индапамида МВ и дилтиазема БЯ одинаково эффективна независимо от типа кровообращения.

2. Динамика показателей трансмитрального диастолического потока (ТМДП) коррелирует с типом диастолической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ) и зависит от схемы комбинированной терапии. Комбинация индапамида МВ с верапамилом БЯ вызывает нормализацию показателей ТМДП при I типе ДДЛЖ у 65,0 % больных, с дилтиаземом БЯ - при I и II типах ДДЛЖ у 60,0 и 50,0 % больных соответственно. При II и III типах ДДЛЖ наиболее эффективна комбинация индапамида МВ с амлодипином, и нормализация показателей ТМДП отмечается в 54,5 и 50,0 % случаев соответственно.

3. Комбинированная терапия индапамидом МВ и антагонистами кальция потенцирует антигипертензивный эффект препаратов и способствует нормализации суточного профиля АД. При типах суточного профиля АД, проявляющихся недостаточным ночным снижением АД (нон-диппер) и парадоксальным ночным повышением АД (найт-пикер), наиболее выраженное снижение нагрузки повышенным АД и нормализация

его циркадного ритма отмечается при комбинациях индапамид МВ с верапамилом 8Я и дилтиаземом БЯ.

4. У больных с признаками структурного ремоделирования и эндо-телиальной дисфункции сосудов комбинации индапамида МВ с амло-дипином и дилтиаземом ЯЯ обладают наиболее выраженным вазопро-тективным эффектом, проявляющимся достоверным увеличением диаметра просвета плечевой артерии, эндотелийзависимой и эндотелийне-зависимой вазодилатации, а также уменьшением относительной толщины стенки сосуда и пиковой систолической скорости кровотока.

5. Комбинации индапамида МВ с дилтиаземом БЛ и верапамилом 8 Я по сравнению с монотерапией индапамидом МВ вызывают достоверные изменения показателей вариабельности ритма сердца, способствующие снижению гиперактивности симпатической нервной системы и восстановлению вегетативного баланса. Комбинированная терапия индапамидом МВ и различными производными антагонистов кальция не вызывает достоверных изменений показателей углеводного, липидного и пуринового обмена при отсутствии их нарушений. Комбинации индапамида МВ с амлодипином и дилтиаземом 8Я обладают наиболее выраженным синергическим натрийуретическим и кальцийсберегающим эффектом.

6. Комбинированная терапия индапамидом МВ и различными производными антагонистов кальция обладает выраженной антигипертен-зивной, кардио- и вазопротективной эффективностью, а также является метаболически нейтральной. В зависимости от схемы комбинированной терапии и гемодинамического профиля артериальной гипертензии целевой уровень АД достигается в 100 % случаев. Регресс гипертрофии левого желудочка - достоверное уменьшение ИММЛЖ - при комбинации индапамида МВ с амлодипином выявляется в 52,2% случаев, с дилтиаземом БЯ - в 46,7 %, с верапамилом БЯ - в 36,8 %.

Практические рекомендации

Комбинирование индапамида МВ с антагонистами кальция способствует усилению антигипертензивного и органопротективного эффектов препаратов у больных АГ I и II степени. Выбор комбинаций индапамида МВ с различными производными антагонистов кальция должен быть дифференцированным с учетом типа кровообращения, суточного профиля АД, диастолической дисфункции левого желудочка и ремоделирования сосудов.

Комбинации индапамида МВ с дилтиаземом БИ и верапамилом ЯИ рекомендуются больным с типами суточного профиля АД нон-диппер и найт-пикер, а также гиперкинетическим типом кровообращения.

У больных с эу- и гипокинетическим типами кровообращения целесообразно использовать комбинации индапамида МВ с амлодипином и дилтиаземом БЯ. У больных с ремоделированием сосудистой стенки и эндотелиальной дисфункцией более выраженной вазопротективной эффективностью обладают комбинации индапамида МВ с амлодипином и дилтиаземом БК.

Комбинированная терапия индапамидом МВ в дозе 1,5 мг/сут и антагонистами кальция - амлодипином 5-10 мг/сут, дилтиаземом Б И. 90-180 мг/сут и верапамилом БЯ 120-240 мг/сут - является метаболически нейтральной и переносится хорошо.

ОСНОВНЫЕ ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК России

1. Гриднева, Е. В. Сравнительная оценка антигипертензивного и кардио-гемодинамических эффектов комбинаций диуретика с различными производными антагонистов кальция у больных артериальной гипер-тензией / Б. Г. Искендеров, Е. В. Гриднева, О. Н. Сисина // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 5. - С. 559-563.

2. Гриднева, Е. В. Сравнительная эффективность комбинаций индапамида с различными производными антагонистов кальция у больных артериальной гипертензией / Б. Г. Искендеров, О. Н. Сисина, Е. В. Гриднева и др. // Клиническая медицина. - 2010. - № 1. - С. 54-57.

3. Гриднева, Е. В. Сравнительная оценка эффективности комбинаций диуретика с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция у больных артериальной гипертензией / Б. Г. Искендеров, Е. В. Гриднева, О. Н. Сисина // Российский кардиологический журнал. - 2010. - № 6. - С. 34-39.

Другие публикации

4. Гриднева, Е. В. Оптимизация эффективности антагонистов кальция у больных артериальной гипертензией / Б. Г. Искендеров, Т. В. Лохи-на, Е. В. Гриднева и др. // Некоронарогенные заболевания сердца: диагностика, лечение, профилактика : материалы конференции Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - СПб., 2008. - С. 39-40.

5. Гриднева, Е. В. Выбор антагонистов кальция при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка у больных артериальной гипертензией / Б. Г. Искендеров, Е. В. Гриднева, Т. В. Лохина и др. // Артериальная гипертония и ее осложнения : тезисы V Всероссийской научно-практической конференции. - Волгоград, 2009. -С. 16-17.

6. Гриднева, Е. В. Сравнительная оценка гипотензивной эффективности комбинации индапамида с верапамилом ретард и амлодипином / Б. Г. Искендеров, Е. В. Гриднева, Т. В. Лохина и др. // Артериальная гипертония и ее осложнения : тезисы V Всероссийской научно-практической конференции. - Волгоград, 2009. - С. 49.

7. Гриднева, Е. В. Выбор оптимальных комбинаций индапамида с антагонистами кальция при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка у больных артериальной гипертензией / Е. В. Гриднева, Т. Н. Лохина, О. Н. Сисина и др. // Кардиология: реалии и перспективы : материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2009. - С. 100-101.

8. Гриднева, Е. В. Гемодинамическое обоснование рациональных комбинаций антагонистов кальция с индапамидом у больных с артериальной гипертензией / Е. В. Гриднева, Т. В. Лохина, Б. Г. Искендеров // Кардиология-2009 : материалы IX Всероссийского научно-образовательного форума. - М., 2009. - С. 64-65.

9. Гриднева, Е. В. Влияние антагонистов кальция на вазомоторную функцию сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией / Е. В. Гриднева, Т. В. Лохина, Б. Г. Искендеров // Человек и лекарство : тезисы докладов XVI Российского национального конгресса. -М., 2009. - С. 475—476.

10. Гриднева, Е. В. Эффективность и переносимость комбинации индапамида с верапамилом и амлодипином у пожилых больных с изолированной систолической артериальной гипертензией / Е. В. Гриднева, Т. В. Лохина, Б. Г. Искендеров и др. // Человек и лекарство : тезисы докладов XVI Российского национального конгресса. - М., 2009.-С. 476.

11. Гриднева, Е. В. Новые возможности комбинированной антигипер-тензивной терапии: сравнение эффективности комбинаций диуретика и антагонистов кальция / Е. В. Гриднева, Т. В. Лохина, О. Н. Сисина и др. // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии : тезисы VIII юбилейной Российской научной конференции с международным участием. - М., 2009. - С. 43—44.

12. Гриднева, Е. В. Пути оптимизации эффективности терапии антагонистами кальция у больных артериальной гипертензией / Е. В. Гриднева, Т. В. Лохина, С. В. Саушкина и др. // Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии : тезисы VIII юбилейной Российской научной конференции с международным участием. - М., 2009. -С. 44-45.

13. Гриднева, Е. В. Сравнительная оценка антигипертензивного эффекта комбинации индапамида с антагонистами кальция / Е. В. Гриднева,

Т. В. Лохина, Б. Г. Искендеров и др. // Кардиология-2009 : материалы IX Всероссийского научно-образовательного форума. - М., 2009. -С. 62-63.

14. Гриднева, Е. В. Сравнение антигипертензивного эффекта комбинаций индапамида с антагонистами кальция при различных типах суточного профиля артериального давления / Е. В. Гриднева, Т. В. Лохина, О. Н. Сисина и др. // Кардиология: реалии и перспективы : материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2009.-С. 100.

15. Гриднева, Е. В. Выбор рациональных комбинаций индапамида с различными производными антагонистов кальция у больных артериальной гипертензией / Е. В. Гриднева, Б. Г. Искендеров, О. Н. Сисина и др. // Новые возможности в диагностике, лечении и снижении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний : тезисы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием.-М., 2010.-С. 48.

16. Гриднева, Е. В. Сравнительная эффективность комбинаций индапамида с различными производными антагонистов кальция у больных с артериальной гипертензией / Е. В. Гриднева, Б. Г. Искендеров, О. Н. Сисина и др. // Российский национальный конгресс кардиологов : материалы конгресса. - М., 2010. - С. 86-87.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ВУП ДАД - величина утреннего подъема диастолического АД

ВУП САД - величина утреннего подъема систолического АД

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДДЛЖ - диастолическая дисфункция левого желудочка

ИВ ДАД - индекс времени диастолического АД

ИВ САД - индекс времени систолического АД

КИМ - комплекс интима-медиа

САД - систолическое артериальное давление

СМАД - суточное мониторирование АД

СНС ДАД - степень ночного снижения ДАД

СНС САД - степень ночного снижения САД

ОПСС — общее периферическое сосудистое сопротивление

ОТС - относительная толщина стенки

ТМДП - трансмитральный диастолический поток

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

Научное издание

ГРИДНЕВА Екатерина Владимировна

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ КОМБИНАЦИЙ ИНДАПАМИДА И РАЗЛИЧНЫХ ПРОИЗВОДНЫХ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

Специальность 14.01.05 - Кардиология

Подписано в печать 24.05.2011. Формат 60х84'/16. Усл. печ. л. 1,16. Заказ № 001963. Тираж 120.

Пенза, Красная, 40, Издательство ПГУ Тел./факс: (8412) 56-47-33; e-mail: iic@pnzgu.ru

Артериальная гипертензия (АГ) остается актуальной проблемой клинической медицины, являясь серьезным фактором риска сердечнососудистых, мозговых и ренальных осложнений, оказывает негативное влияние на качество жизни и выживаемость больных, требует огромные финансовые инвестиции на организацию оказания медицинской помощи в развитых странах мира [Кушаковский М.С., 2002; Гогин Е.Е., 2004; Staessen J.A. et al., 2005].

Актуальность поиска эффективных способов фармакотерапии системной артериальной гипертензии (АГ) является предметом многоцентровых клинических исследований [Сидоренко Б.А. с соавт., 2002; Julius S. et al., 2004; Dahlof В. et al., 2005;]. В настоящее время разработана и принята концепция стратегии комбинированной антигипертензивной терапии, в том числе в виде стартовой фармакотерапии, обладающей максимальной терапевтической эффективностью, хорошей переносимостью и фармакоэкономическими преимуществами [Чазова И.Е. с соавт., 2004; Глезер М.Г., 2008; Ker J., 2010]. По мере пополнения доказательной базы эффективности комбинированной антигипертензивной терапии, с одной стороны, раскрытия новых механизмов развития и прогрессирования АГ, с другой, регулярно пересматривается перечень рекомендуемых, рациональных двухкомпоненгных комбинаций антигипертензивных препаратов, которые отражаются в принятых рекомендациях по диагностике и лечению АГ [Сидоренко Б.А. с соавт., 2005; Рекомендации Российского медицинского ., 2008; Hashimoto J. et al., 2005; Guidelines for the management ., 2007].

Известно, что среди основных патогенетических механизмов развития и прогрессирования АГ остаются актуальным нарушение регуляции водно-солевого баланса в организме и ионотранспортной функции мембран гладкомышечных клеток резистивных сосудов для ионов кальция [Бойцов С.А., 2004; Eisenberg M.J. et al., 2004]. Эти факторы составляют мишенью фармакологического воздействия антагонистов кальция и тиазидных диуретиков в лечении больных АГ [Марцевич С.Ю., 2004; Подзолков В.И. с соавт., 2005; De la Sierra A. et al., 2007]. Немногочисленные клинические исследования, проведенные в последние годы, продемонстрировали высокую эффективность комбинаций индапамида с антагонистами кальция [Чазова И.Е. с соавт., 2004; Liu L. et al., 2005]. Важной причиной пересмотра возможности комбинаций тиазидных диуретиков и антагонистов кальция стало создание принципиально нового тиазидоподобного диуретика -Индапамида ретард, обладающего нейтральным метаболическим профилем и доказанным органопротективным потенциалом [Кобалава Ж.Д. с соавт., 2005; Robinson D.M. et al., 2006]. Раскрытие сосудистых механизмов антигипертензивного и органопротективного эффектов позволило рассматривать индапамид не только как диуретическое средство, но также вазоактивное (вазодилатирующее) лекарство, что предполагает многообразие его взаимодействия с антагонистами кальция [Недогода С.В., 2008; Akram J. et al., 2007; London G. et al., 2004].

Кроме того, имеются достаточные предпосылки, аргументирующие синергическое (аддитивное) взаимодействие индапамида с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми производными антагонистов кальция, которые могут служить теоретической основой для клинических испытаний их эффективности и безопасности [Маколкин В.И., 2007; Чазова И.Е. с соавт., 2009; Schulman I.H. et al., 2005; Antonopoulos S. et al., 2008]. В связи с этим имеет большое значение дифференцированный подход к выбору комбинаций индапамида с различными производными антагонистов кальция. Известно, что антагонисты кальция являются гетерогенной группой лекарств, отличающиеся механизмами действия, показаниями и противопоказаниями, а также характером побочных эффектов [Карпов Ю.А., 2004; Небиеридзе Д.В., 2004; Pepine C.J. et al., 2003; Grossman E. et al., 2004]. Эти обстоятельства послужили основанием для проведения клинического исследования с целью обоснования рациональности комбинирования индапамида ретард с антагонистами кальция, а также определения терапевтической «ниши» различных комбинаций этих лекарственных препаратов.

Цель исследования: сравнительная оценка кардиогемодинамических и вазопротективных эффектов, а также влияние на вариабельность ритма сердца и метаболические показатели комбинированной терапии индапамидом ретард и различными производными антагонистов кальция с целью разработки дифференцированного подхода к выбору рациональной комбинации у больных АГ 1-Н степени.

Для сравнительной оценки эффективности комбинированной терапии индапамидом ретард и антагонистами кальция - амлодипином, дилтиаземом ретард и верапамилом ретард были сформулированы следующие задачи:

1. сравнить эффективность комбинированной терапии в зависимости от гемодинамического профиля артериальной гипертензии;

2. изучить влияние комбинированной терапии на показатели трансмитрального диастолического потока при различных типах диастолической дисфункции левого желудочка;

3. оценить эффективность комбинированной терапии в зависимости от типа суточного профиля АД;

4. сравнить влияние комбинированной терапии на структурно-функциональные показатели плечевой артерии;

5. изучить электрофизиологические эффекты комбинированной терапии и влияние на показатели вариабельности ритма сердца;

6. сравнить влияние комбинированной терапии на показатели липидного, пуринового и углеводного обмена, а также электролиты плазмы крови.

Научная новизна

На основании сравнительной оценки эффективности комбинированной терапии индапамидом ретард и различными производными антагонистов кальция - амлодипином, дилтиаземом ретард и верапамилом ретард впервые показано их синергическое (аддитивное) и взаимодополняющее влияние на гемодинамические детерминанты артериальной гипертензии, обеспечивающие потенцирование антигипертензивного эффекта.

Впервые показано, что комбинирование индапамида ретард с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция у больных артериальной гипертензией, но без проявлений метаболического синдрома, не вызывает патологических изменений показателей углеводного, липидного и пуринового обмена. Комбинации индапамида ретард с амлодипином и дилтиаземом ретард обладают потенцирующим натрийуретическим и кальцийсберегающим действием, способствующим усилению антигипертензивного эффекта терапии.

Выявлено, что особенно комбинированная терапия индапамидом ретард с амлодипином и дилтиаземом ретард оказывает наиболее выраженное вазопротективное действие, проявляющееся достоверным регрессом структурного ремоделирования плечевой артерии, а также увеличением эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации.

Впервые установлено, что комбинированная терапия индапамидом ретард и антагонистами кальция у больных артериальной гипертензией 1-Н степени вызывает достоверные изменения показателей вариабельности ритма сердца, характеризующиеся снижением тонуса симпатической нервной системы, особенно при его комбинациях с верапамилом ретард и дилтиаземом ретард.

Установлено, что комбинирование индапамида ретард с антагонистами кальция приводит к пролонгированию антигипертензивного действия, достоверному снижению показателей нагрузки повышенным артериальным давлением. Комбинации индапамида ретард с верапамилом ретард и дилтиаземом ретард способствуют нормализации суточного профиля АД у больных с недостаточным ночным снижением АД и парадоксальным ночным повышением его.

Практическая значимость

Практическая значимость полученных результатов исследования заключается в том, что достаточно аргументирована клиническая эффективность комбинаций индапамида ретард с антагонистами кальция -амлодипином, дилтиаземом ретард и верапамилом ретард, проявляющаяся выраженным антигипертензивным, кардио- и вазопротективным эффектом.

Показано отсутствие патологических изменений показателей липидного, углеводного и пуринового обмена на фоне 6-месячной комбинированной терапии индапамидом ретард и антагонистами кальция. Комбинации индапамида ретард 1,5 мг/сут с амлодипином и дилтиаземом ретард вызывают достоверное снижение содержания натрия плазмы крови -(усиление натрийуреза), наоборот, увеличение содержания кальция плазмы (кальцийсберегающий эффект), которые способствуют потенцированию антигипертензивного и органопротективного эффекта препаратов. Также колебания содержания калия в плазме не выходят за пределы нормального диапазона этого электролита.

Имеет важное практическое значение тезис о том, что комбинации индапамида ретард с верапамилом ретард и дилтиаземом ретард вызывают достоверные изменения показателей вариабельности ритма сердца, характеризующиеся снижением симпатической гиперактивности.

Научные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная терапия индапамидом ретард с дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми производными антагонистов кальция обладает выраженной антигипертензивной, кардио- и вазопротективной эффективностью у больных АГ 1-П степени, а также вызывает достоверную динамику показателей вариабельности ритма сердца, способствующую восстановлению вегетативного баланса.

2. Комбинированная терапия индапамидом ретард и антагонистами кальция должна проводиться дифференцированно в зависимости от типа кровообращения и диастолической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ), суточного профиля АД. У больных с гиперкинетическим типом кровообращения и ДДЛЖ I типа наиболее эффективны комбинации индапамида ретард с верапамилом и дилтиаземом, при эу- и гипокинетическом типах кровообращения и ДДЛЖ II-III типа - комбинации индапамида ретард с амлодипином и дилтиаземом. При циркадных ритмах АД нон-диппер и найт-пикер предпочтительно применение комбинаций индапамида ретард с верапамилом и дилтиаземом.

3. Комбинированная терапия индапамидом ретард и антагонистами кальция - амлодипином, дилтиаземом ретард и верапамилом ретард длительностью 24 недель не вызывает достоверного ухудшения показателей углеводного, липидного и пуринового обмена, а также развития гипокалиемии. Комбинации индапамида ретард с амлодипином и дилтиаземом ретард вызывают достоверное уменьшение содержания в плазме натрия (усиление натрийуреза), наоборот, увеличение содержание кальция (кальцийсберегающее действие).

Внедрение результатов исследования в клиническую практику

Полученные результаты диссертационного исследования внедрены в кардиологические отделения № 3 и 4 Пензенской городской клинической больницы скорой медицинской помощи им. Г.А.Захарьина, кардиологические отделения Пензенской городской клинической больницы № 4 и Пензенской городской больницы №1, а также используются в учебном процессе на кафедре терапии, кардиологии и функциональной диагностики ГОУ ДПО ПИУВ Росздрава.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены: на XI Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология-2009» (Москва, 2009); VIII юбилейной Российской научно-практической конференции «Реабилитация и вторичная профилактика в кардиологии» (Москва, 2009); Российском национальном Конгрессе кардиологов (Москва, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК для опубликования материалов диссертационных исследований.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 162 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и метода исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический список включает 220 источников, из них 109 отечественных и 111 зарубежных источников. Диссертация содержит 46 таблиц и 18 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Антигипертензивная эффективность комбинированной терапии индапамидом ретард и различными производными антагонистов кальция зависит от гемодинамического профиля артериальной гипертензии. При гиперкинетическом типе кровообращения основными детерминантами антигипертензивного эффекта комбинированной терапии индапамидом ретрард и верапамилом ретрард является достоверное снижение показателей систолической функции левого желудочка (ФВ, УИ, ИУР, Ус:£) и частоты сердечных сокращений; при эу- и гипокинетическом типах кровообращения и на фоне комбинированной терапии индапамидом ретрард и амлодипином — снижение общего периферического сосудистого сопротивления. Комбинация индапамида ретрард и дилтиазема ретрард одинаково эффективна независимо от типа кровообращения.

2. Динамика показателей трансмитрального диастолического потока (ТМДП) коррелирует с типом диастолической дисфункции левого желудочка (ДДЛЖ) и зависит от схемы комбинированной терапии. Комбинация индапамида ретрард с верапамилом ретрард вызывает нормализацию показателей ТМДП при I типе ДДЛЖ у 65,0 % больных, с дилтиаземом БЫ -при I и II типах ДДЛЖ у 60,0 и 50,0 % больных соответственно. При II и III типах ДДЛЖ наиболее эффективна комбинация индапамида ретрард с амлодипином, и нормализация показателей ТМДП отмечается в 54,5 и 50,0 % случаев соответственно.

3. Комбинированная терапия индапамидом ретрард и антагонистами кальция потенцирует антигипертензивный эффект препаратов и способствует нормализации суточного профиля АД. При типах суточного профиля АД, проявляющихся недостаточным ночным снижением АД (нон-диппер) и парадоксальным ночным повышением АД (найт-пикер), наиболее выраженное снижение нагрузки повышенным АД и нормализация его циркадного ритма отмечается при комбинациях индапамид ретрард с верапамилом ретрард и дилтиаземом ретрард.

4. У больных с признаками структурного ремоделирования и эндотелиальной дисфункции сосудов комбинации индапамида ретрард с амлодипином и дилтиаземом ретрард обладают наиболее выраженным вазопротективным эффектом, проявляющимся достоверным увеличением диаметра просвета плечевой артерии, эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, а также уменьшением относительной толщины стенки сосуда и пиковой систолической скорости кровотока.

5. Комбинации индапамида ретрард с дилтиаземом ретрард и верапамилом ретрард по сравнению с монотерапией индапамидом ретрард вызывают достоверные изменения показателей вариабельности ритма сердца, способствующие снижению гиперактивности симпатической нервной системы и восстановлению вегетативного баланса. Комбинированная терапия индапамидом ретрард и различными производными антагонистов кальция не вызывает достоверных изменений показателей углеводного, липидного и пуринового обмена при отсутствии их нарушений. Комбинации индапамида ретрард с амлодипином и дилтиаземом ретрард обладают наиболее выраженным синергическим натрийуретическим и кальцийсберегающим эффектом.

6. Комбинированная терапия индапамидом ретрард и различными производными антагонистов кальция обладает выраженной антигипертензивной, кардио- и вазопротективной эффективностью, а также является метаболически нейтральной. В зависимости от схемы комбинированной терапии и гемодинамического профиля артериальной гипертензии целевой уровень АД достигается в 100 % случаев. Регресс гипертрофии левого желудочка - достоверное уменьшение ИММЛЖ - при комбинации индапамида ретрард с амлодипином выявляется в 52,2% случаев, с дилтиаземом ретрард - в 46,7%, с верапамилом ретрард - в 36,8 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Комбинирование индапамида ретард с антагонистами кальция способствует усилению антигипертензивного и органопротективного эффектов препаратов у больных АГ I и II степени. Выбор комбинаций индапамида ретард с различными производными антагонистов кальция должен быть дифференцированным с учетом типа кровообращения, суточного профиля АД, диастолической дисфункции левого желудочка и ремоделирования сосудов.

Комбинации индапамида ретард с дилтиаземом ретард и верапамилом ретард рекомендуются больным с типами суточного профиля АД нон-диппер и найт-пикер, а также гиперкинетическим типом кровообращения. У больных с эу- и гипокинетическим типами кровообращения целесообразно использовать комбинации индапамида ретард с амлодипином и дилтиаземом ретард. У больных с ремоделированием сосудистой стенки и эндотелиадьной дисфункцией более выраженной вазопротективной эффективностью обладают комбинации индапамида ретард с амлодипином и дилтиаземом ретард.

Комбинированная терапия индапамидом ретард в дозе 1,5 мг/сут и антагонистами кальция - амлодипином 5-10 мг/сут, дилтиаземом ретард 90180 мг/сут и верапамилом ретард 120-240 мг/сут — является метаболически нейтральной и переносится хорошо.

140