Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Оптимизация фармакотерапии больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца, с помощью ирбесартана, эналаприла и их комбинации

На правах рукописи

ЛАПИДУС Наталья Ильинична

ОПТИМИЗАЦИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ, ОСЛОЖНИВШЕЙ ТЕЧЕНИЕ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА, С ПОМОЩЬЮ ИРБЕСАРТАНА, ЭНАЛАПРИЛА И ИХ КОМБИНАЦИИ

Специальности 14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология 14 00 06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003164424

Работа выполнена в ГОУ ВПО Московская медицинская академия им И М Сеченова Росздрава

Ольбинская Любовь Ильинична

Научные руководители академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук

Официальные оппоненты

Заслуженный деятель наук РФ, доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Ведущее учреждение

Сизова Жанна Михайловна

Орлов Владимир Аркадьевич

Комиссаренко Ирина Арсеньевна

ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава

Защита диссертации состоится уСлМ^з/ИМ* 2008 г в часов на

заседании диссертационного совета Д208 040 13 при Московской медицинской академии им ИМ Сеченова по адресу 119991, Москва, ул Трубецкая, д 8, стр 2

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ММАим И М Сеченова по адресу 117998 г Москва, Нахимовский проспект, д 49

Автореферат разослан « » <ОЛу_2008 г

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208 040 13 кандидат медицинских наук, доцент

Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - одно их самых распространенных и прогностически неблагоприятных осложнений органических заболеваний сердца

Несмотря на успехи в понимании патогенеза и подходов к лечению, ХСН остается одной из основных причин инвалидизации и летальности больных, является осложнением всех органических заболеваний сердца, среди которых ишемическая болезнь сердца (ИБС) - самое распространенное заболевание (J L Pinsky 1993, Ей Чазов 1997, ЛИ Ольбинская 2001)

Согласно результатам Фремингемского исследования частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2,5-2,7 на 1000 всех обращений в год, число больных ХСН - 2% от всех госпитализированных в стационары (М W Rich 1997)

По данным Российского общества специалистов по сердечной недостаточности, в России имеется не менее б млн больных ХСН и ежегодно регистрируется около 0,5 млн новых случаев (JIИ Ольбинская 2001)

Смертность от ХСН остается высокой Для всех случаев ХСН, независимо от причины и функционального класса (ФК), ежегодная смертность составляет 10%, 5-летняя смертность - 62% среди мужчин и 43% среди женщин (М R Cowie 1997)

Быстрота формирования и прогрессирования ХСН и ее тяжесть у большинства больных определяются своевременно начатой и адекватно подобранной фармакотерапией заболевания (В Ю Мареев 1998, Л И Ольбинская 2002)

С изменением взглядов на патогенез ХСН изменилась и фармакотерапия заболевания Развитие молекулярной медицины и биологии позволяет совершенствовать фармакотерапевтическую тактику этого тяжелого заболевания, создавая препараты с принципиально новыми механизмами действия Большинство из вновь созданных препаратов реализуют свои эффекты на молекулярном уровне Если раньше основным арсеналом в лечении ХСН были диуретики и сердечные гликозиды, то сегодня основное место отводится модуляторам нейрогуморальной системы (иАПФ, Р-АБ, антагонистам альдостерона,

АРА II)

\

В литературе достаточно хорошо освещены вопросы влияния отдельных лекарственных препаратов на различные параметры и функции сердца больных ХСН (Н N Sabbah 1994, М Packer 1996, В Pitt 1997, Ф Т Агеев 1998, В Ю Ма-реев 1998, MB Fowler 1998), но мало работ, в которых изучались бы возможности комбинированной терапии ХСН иАПФ и антагонистами АТгрецепторов (АРА И) Не изучены вопросы эффективности и безопасности комбинации этих препаратов у больных ХСН с учетом тяжести заболевания, дозы препаратов, состояния миокардиального и коронарного резервов

Ответы на эти вопросы представляют большой научный и практический интересы и должны способствовать оптимизации фармакотерапии ХСН с учетом особенностей клинического течения ХСН

Цель исследования - оптимизация фармакотерапии ХСН, осложнившей течение ИБС, путем изучения влияния АРА II, иАПФ и их комбинации на клинические проявления заболевания, гемодинамику, морфофункциональные параметры сердца и толерантность к физической нагрузке

Задачи исследования

1 Определить возможности улучшения клинических проявлений заболевания, гемодинамических параметров и морфофункциональных показателей сердца у больных ХСН II - IV ФК ХСН, осложнившей течение ИБС, под влиянием АРА II, иАПФ и их комбинации в сравнительном аспекте

2 Выявить особенности переносимости АРА II, иАПФ и их комбинации у больных ХСН II - IV ФК ХСН, осложнившей течение ИБС

3 Определить возможности улучшения качества жизни больных ХСН при лечении АРА II, иАПФ и их комбинацией по толерантности к физической нагрузке

4 Сопоставить особенности кардиогемодинамических эффектов АРА II, иАПФ и их комбинации с дозировкой, необходимой для коррекции клинических проявлений ХСН

5 Разработать методику лечения ХСН II - IV ФК, осложнившей течение ИБС, с помощью АРА II, иАПФ и их комбинации в зависимости от ФК ХСН, гемодинамических и морфофункциональных параметров сердца, толерантности к физической нагрузке

6 Дать практические рекомендации по дифференцированному применению и дозировкам АРА И, иАПФ и их комбинации при долгосрочной терапии больных ХСН

Научная новизна. С помощью современных научно-технических средств определены возможности улучшения клинических проявлений заболевания, гемодинамических параметров и морфофункциональных показателей сердца у больных ХСН II - IV ФК ХСН, осложнившей течение ИБС, под влиянием АРА II, иАПФ и их комбинации в сравнительном аспекте

Впервые сопоставлены особенности кардиогемодинамических эффектов АРА II, иАПФ и их комбинации с дозировкой, необходимой для коррекции клинических проявлений ХСН

Определены возможности улучшения качества жизни больных ХСН при лечении АРА II, иАПФ и их комбинацией по толерантности к физической нагрузке

Впервые разработана методика лечения ХСН II - IV ФК, осложнившей течение ИБС, с помощью АРА II, иАПФ и их комбинации в зависимости от ФК ХСН, гемодинамических и морфофункциональных параметров сердца, толерантности к физической нагрузке

Практическая значимость. Обоснована рациональная дифференцированная фармакотерапия больных ХСН, осложнившей течение ИБС, АРА II, иАПФ и их комбинацией на основе комплексного изучения их влияния на клинические проявления заболевания, гемодинамические параметры и морфо-функциональные показатели сердца

Разработаны практические рекомендации по дифференцированному применению и дозировкам АРА II, иАПФ и их комбинации при долгосрочной терапии больных ХСН

Выявлены особенности переносимости АРА И, иАПФ и их комбинации у больных ХСН II - IV ФК ХСН, осложнившей течение ИБС Положения, выносимые на защиту:

1 Выбор дифференцированной терапии больных ХСН, включающей АРА II, иАПФ и их комбинацию должен осуществляться с учетом ФК ХСН, особенностей течения ИБС, гемодинамических параметров и морфофункциональных показателей сердца, а также переносимости лекарственных средств

2 Фармакотерапия ХСН, осложнившей течение ИБС, должна отвечать следующим требованиям положительно влиять не только на клинические проявления заболевания, гемодинамику, морфофункциональные параметры сердца, повышать толерантность к физической нагрузке, но и улучшать качество жизни больных ХСН

Внедрение результатов исследования в практику Результаты работы внедрены в практику кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии факультета послевузовского профессионального образования врачей, Клиники госпитальной терапии им А А Остроумова ММА им И М Сеченова, городской больницы № 32 и других лечебных учреждений

Апробация диссертации состоялась 31 октября 2006 г на совместной конференции кафедры клинической фармакологии и фармакотерапии ФППОВ, кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета и Клиники госпитальной терапии Московской медицинской академии им И М Сеченова Диссертация рекомендована к защите

Сообщения по теме диссертации. Основные положения работы представлены и обсуждены на научно-практической конференции кафедры внутренних болезней № 2 лечебного факультета и Клиники госпитальной терапии «Остроумовские чтения» (апрель 2001 г ), на научной конференции, посвященной 102-й годовщине со дня рождения AJI Мясникова, ММА им ИМ Сеченова (октябрь 2001 г), на Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002 г), на научной конференции, посвященной 104-й годовщине со дня рождения A JI Мясникова, ММА им И М Сеченова (октябрь 2003 г ), на II конгрессе (VIII конференции) общества специалистов по сердечной недостаточности (декабрь 2007 г)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ Структура и объем работы. Диссертация написана в традиционном стиле, изложена на 152 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 34 рисунка Указатель литературы включает 24 отечественные и 231 зарубежные работы

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование включено 99 больных со стабильными симптомами ХСН II - IV ФК (по классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологов - КУНА) с ФВ ЛЖ < 45%, осложнившей течение ИБС Общая характеристика больных представлена в табл 1 Среди обследованных больных 76,8% составили мужчины (76 больных), 23,2% - женщины (23 больных) в возрасте от 48 до 72 лет, средний возраст 61,8 ± 9,2 лет

Все больные перенесли инфаркт миокарда (ИМ) не ранее, чем за 6 месяцев до начала исследования и имели клинически выраженную стенокардию 1-Ш ФК (по критериям Канадского общества кардиологов)

Верификация ИБС осуществлялась на основании типичной клинической картины заболевания, анамнестических указаний на перенесенный ИМ, данных ЭКГ, результатов функциональных нагрузочных проб и эхокардиографических (ЭХОКГ) признаков локальной асинергии ЛЖ

Течение основного заболевания осложнилось развитием ХСН (по классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологии - ИУНА). ХСН II ФК - у 51 больного, III ФК - у 27 больных, IV ФК - у 21 ХСН развивалась в разные сроки после перенесенного ИМ, средняя анамнестическая длительность составила - 58,2+18,2 мес

Таблица 1

Общая характеристика больных ХСН, включенных в исследование

Показатели Количество больных

Абсолютное %

Количество больных 99 100

Мужчины/Женщины 76/23 76,8/23,2

Средний возраст (лет) 61,8 ±9,2

Анамнестическая длительность ХСН 6 месяцев - до 1 года 1 год - до 2-х лет > 2-х лет 15 25 59 15,1 25,3 59,6

ФКХСН II / Ш/1V ФКИБС I/II/III Средняя ФВ ЛЖ (%) 51/27/21 59/23/17 38,7 ± 6,7 51,5/27,3/21,2 29,3/53,5/17,1

В качестве лекарственных средств использовались антагонист рецепторов ангиотензина II ирбесартан, ингибитор АПФ эналаприл и их комбинация

Характеристика используемых в исследовании лекарственных средств представлена втабл 2

Таблица 2

Характеристика лекарственных средств, используемых в исследовании

Международное название Патентованное название Разовая доза Суточная доза Кратность приема

Ирбесартан Апровель 75, 150,300 75,150,300 1

Эналаприл Энап 5- 10 10-20 2

Ирбесартан назначался в дозе 75-300 мг в сутки однократно, средняя доза составила 107,6 мг в сутки, эналаприл - в дозе 5-10 мг 2 раза в сутки, средняя доза - 8,25 мг в сутки В составе комбинированной терапии разовая и суточная дозы ирбесартана составили 75-300 мг, разовая доза эналаприла - 5-10 мг, суточная доза -10-20 мг Общая длительность лечения составила 24 недели

Все больные находились на подобранной стандартной терапии ХСН, которая включала сердечные гликозиды, диуретические лекарственные средства и антиагреганты (табл 3)

Таблица 3

Базисная лекарственная терапия больных ХСН, получавших ирбесартан (И), эналаприл (Э) и их комбинацию

Лекарственные средства Ирбесартан (п = 35) Эналаприл (п = 32) Комбинация препаратов (п = 32)

Сердечные гликозиды 13 11 14

Диуретики 25 18 12

Антиагреганты 28 18 20

Характеристика групп больных ХСН, получавших ирбесартан, эналаприл и их комбинацию представлены в табл 4

Группы больных ХСН, получавших различные варианты терапии, были сопоставимы по полу, возрасту, тяжести заболевания

Характеристика групп больных ХСН, получавших ирбесартан, эналаприл и их комбинацию

Показатели 1 2 3

Количество больных 35 32 32

мужчины 27 24 25

женщины 8 8 7

Средний возраст, лет 64,9 ± 7,6 58,8 ± 10,9 60,3 ± 8,5

Анамнестическая

длительность ХСН, мес 57,3 ± 27,7 58,8 ± 18,6 52,9 ± 30,8

ФКХСН II ЛИЛ V 18/10/7 17/9/6 16/8/8

Средний ФК ХСН 2,68 ±0,71 2,65+ 0,69 2,75 + 0,65

ФВ ЛЖ, % 36,9 ± 6,8 37,4 ± 4,2 41,7 ±7,7

Примечание 1- группа больных, получавших ирбесартан,

2- группа больных, получавших эналаприл,

3- группа больных, получавших комбинацию препаратов

Контроль за эффективностью и переносимостью проводимой лекарственной терапии включал

❖ динамику клинических проявлений заболевания (опрос, осмотр), ге-модинамические методы исследования (АД, ЧСС, ОПСС),

❖ динамику биоэлектрической активности и ритмической деятельности сердца (ЭКГ),

❖ динамику морфофункциональных параметров сердца (Эхо-КГ),

❖ оценку толерантности к физической нагрузке (велоэргометрическая проба, тест 6-минутной ходьбы),

❖ анализ лабораторных показателей (биохимический анализ крови),

Оценка клинических и инструментальных методов исследования проводилась до начала лечения и через 12 и 24 недели (±3 дня) непрерывной терапии ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией

Динамика клинических проявлений заболевания. Из клинических методов исследования использовались опрос, осмотр больных, включая аускульта-цию сердца с определением ЧСС уд/мин, измерение АД по методу Короткова, аускультацию легких, перкуссию и пальпацию печени, контроль за состоянием нижних конечностей на наличие отеков на ногах, пастозность голеней У больных со стенокардией учитывали переносимость повседневных нагрузок, суточ-

ную потребность в нитроглицерине Оценка клинических показателей больных включала изменение ФК ХСН, одышку при физической нагрузке, слабость, признаки задержки жидкости (отеки голеней, увеличение размеров печени) Особое внимание было направлено на выявление признаков ХСН наличие тахикардии в покое и при нагрузке, одышки, хрипов над легкими, признаков задержки жидкости, увеличение массы тела Каждый больной вел дневник самонаблюдения, в котором отмечалось самочувствие, переносимость повседневных нагрузок, количество выпитой жидкости, суточный диурез

Гемодинамические методы исследования. САД, ДАД и пульс при каждом обследовании измеряли на правой руке после 10-минутного пребывания пациента в положении сидя 3 раза с 1-минутным интервалом между измерениями САД, ДАД измеряли при помощи пружинного тонометра, используя аускультативный метод Короткова Учитывались средние результаты произведенных измерений

ЧСС и ритмическую деятельность сердца оценивали в ходе проведения аускультации сердца и по данным ЭЮГ

Оценка биоэлектической активности и ритмической деятельности сердца. Биоэлектрическую активность сердца оценивали по продолжительности интервалов PQ, QRS, QT, характеру изменений комплекса QRS, динамике конечной части желудочкового комплекса - сегменту ST Запись ЭКГ проводилась в трех стандартных, трех униполярных и шести грудных отведениях на аппарате «Bioset 8000» (Германия) в положении больного лежа на спине

Эхокардиографическое исследование С целью изучения параметров внутрисердечной и системной гемодинамики, а также структуры и функции сердца проводилась Эхо-КГ на приборе LOGIC 400, фирмы SONY (частота генератора ультразвуковых колебаний 3,5 МГц, угол сканирования 90°) Для обеспечения контакта датчика с поверхностью тела использовали гель «Aq-uasonic 100» фирмы «Parker Laboratories, Inc » (США) Визуализация изображений производилась в М- и В-режимах из парастернального и верхушечного доступов по длинной и короткой осям в положении пациента лежа на левом боку «В» - режим использовали для общей оценки расположения, строения и функции структур сердца, а также для выбора направления для «М» - сканирования, при котором выполнялись все измерения

Определяли конечный систолический (КСР, см), конечный диастоличе-ский (КДР, см) размеры ЛЖ и диастолический размер левого предсердия (ЛП, см) Фракция выброса ЛЖ рассчитывалась по формуле ФВ=((КДО-КСО)/КДО)хЮО%

Велоэргометрическая проба ЭКГ регистрировали в 12 стандартных отведениях на 6-канальном электрокардиографе «ВЮ8ЕТ 8000» Анализировали источник ритма, наличие Рубцовых изменений, эктопической активности миокарда, гипертрофии отделов сердца, изменения конечной части желудочкового комплекса

При отсутствии противопоказаний проводили пробу с физической нагрузкой на велоэргометре «ЭБЗМЕМЗ-ЕЬЕМА» (Швеция) под постоянным ЭКГ контролем Во время ВЭМ больной находился в положении лежа и выполнял непрерывную работу с начальной мощностью нагрузки 20 Вт и ступенеобразным возрастанием ее на 20 Вт через каждые 2 минуты

Оценивали пороговую мощность нагрузки, Вт, общий объем выполняемой работы, Дж, время проведения нагрузки, сек, время восстановления, сек

Критериями прекращения пробы являлись развитие типичного приступа стенокардии, появление выраженной одышки или приступа удушья, горизонтальное или косонисходящее снижение сегмента БТ на 1 мм и более в точке, отстоящей от точки J на 80 мс, появление угрожающих НРС (ЖЭ высоких градаций) и проводимости (блокада ножек пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада), повышение САД более 220 мм рт ст и снижение САД на 20 мм рт ст, усталость больного или достижение соответствующей возрасту субмаксимальной ЧСС

До пробы, во время ее проведения и по окончании нагрузки измеряли САД, ДАД и пульс, осуществляли запись ЭКГ Контроль динамики ЭКГ осуществлялся постоянно в ходе проведения пробы и в течение 6 минут после ее прекращения Измерение САД, ДАД и пульса, запись ЭКГ осуществлялись непосредственно перед проведением пробы, в конце каждой минуты ее проведения, в момент прекращения нагрузки, в конце каждой минуты периода восстановления, длящегося 6 минут

Клинико-инструментальные исследования проводили до и через 12 и 24 недели долгосрочного лечения

Оценка безопасности лечения ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией. Для оценки безопасности лечения ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией проводились лабораторные исследования крови с анализом калия, натрия и креатинина до начала лечения и через 12 и 24 недели после лечения

Статистическая обработка данных. Результаты исследования обработаны статистически с использованием пакета прикладных программ для персональных компьютеров EXCEL 7 0 Использованы анализ вариационных рядов с характеристикой распределения частот, методы суммарной статистики с применением t-критерия (Student t-test) для оценки нулевой гипотезы, корреляционный и однофакторный регрессионный анализ с оценкой линейной модели Все результаты исследования представлены в виде средней арифметической по выборке и стандартного отклонения (М+m), различия считали достоверными при уровне значимости р<0 05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние ирбесарпшна, эналаприла и их комбинации на клинические проявления ХСН. Результаты исследования показали, что у всех больных ХСН, осложнившей течение ИБС, независимо от примененного вида лечения отмечалось уменьшение клинических симптомов ХСН и улучшение ФК ХСН.

Динамика ФК ХСН под влиянием терапии ирбесартаном, эналаприлом и их комбинации представлена на рис. 1.

I II III

80%

60%

40%

20%

»ТО VW _:

Исход

ФК

24 нед

Исход 24 нед

II ФК

□

III ФК

Исход 24 нед

ж

1IV ФК

I - больные, получавшие ирбесартан

II - больные, получавшие эналаприл

III - больные, получавшие комбинацию препаратов

Рисунок 1. Динамика ФК ХСН под влиянием 24-х терапии ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией

В большей степени снижение среднего ФК ХСН было отмечено в группах больных, получавших эналаприл и комбинацию эналаприла и ирбесартана. ФК ХСН снизился на 23 и 22,5% соответственно (р<0,05, р<0,05), в группе больных , получавших ирбесартан на 17,6% (р<0,05). Достоверной разницы в степени снижения ФК ХСН в группах больных, получавших различные виды фармакотерапии, выявлено не было (рис. 2).

*- р < 0.05

Д% ФК ХСН

ирбесартан

эналаприл

□

комбинация препаратов

Рисунок 2.Сравнительное влияние ирбесартана, эналаприла и их комбинации

на динамику ФК ХСН

Уменьшение количества больных III - IV ФК ХСН во всех группах обусловлено переходом их в более низкий ФК ХСН.

К 24 неделе непрерывного лечения во всех трех группах отмечалась положительная динамика в виде уменьшения степени выраженности клинической симптоматики ХСН (табл. 5).

Степень выраженности положительной динамики клинических проявлений ХСН зависела от дозы изучаемых препаратов. Это в равной степени относится к пациентам, получавшим как ирбесартан, так и эналаприл. Наибольшее увеличение ФК ХСН происходило в группе больных, получающих ирбесартан в дозе 300 мг в сутки (р<0,05), наименьшее - в группе больных, получавших ирбесартан в дозе 75 мг в сутки (р<0,05) (рис. 3). ФК ХСН снизился на 16,3% (р<0,05) у пациентов, получавших эналаприл в дозе 5 мг в сутки, на 21,4% (р<0,05) - у пациентов, получавших эналаприл в дозе 10 мг в сутки, и на 30% (р<0,05) у пациентов, получавших эналаприл в дозе 20 мг в сутки (рис. 4).

Динамика клинических проявлений ХСН под влиянием терапии ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией

I группа II группа III группа

исход 12 недель 24 недели исход 12 недель 24 недели исход 12 недель 24 недели

Одышка при физической нагрузке 35 100% 20 57,1% 11 31,4% 32 100% 22 68,7% 15 46,8% 32 100% 17 53,8% 12 37,5%

Одышка в покое 3 8,5% 2 5,7% 1 5,7% 2 6,3 % 2 6,3 % 0 0% 3 9,1% 1 3,1% 0 0%

Слабость 23 65,7% 13 37,1% 6 17,1% 21 65% 19 60% 14 43,7% 20 62,5% 16 50% 14 43,7%

Сердцебиение 23 65,7% 13 37,1% 6 17,1% 21 65% 19 60% 14 43,7% 20 62,5% 16 50% 14 43,7%

Акроцианоз 8 22,8% 3 8,6% 1 2,8% 7 21,8% 4 12,5% 0 0% 10 31,2% 6 27,2% 1 3,1%

Периферические отеки 27 77,1% 17 48,5% 15 42,8% 26 81,3% 18 56,2% 16 50% 30 93,8% 14 63,6% 7 31,8%

Гепатоме-галия 20 57,1% 10 28,5% 6 17,1% 10 31,3% 8 25% 8 25% 14 43,8% 9 28,1% 7 21,8%

Аускульта-тивные признаки венозного застояв легких 8 22,8% 2 5,7% 0 0% 4 12,5% 0 0% 0 0% 5 15,6% 3 9,3% 0 0%

Примечание I - больные, получавшие ирбесартан

II - больные, получавшие эналаприл

III - больные, получавшие комбинацию ирбесартана и эналаприла

Переносимость фармакотерапии во всех группах была хорошей Однако в группе больных, принимавших ирбесартан, побочных эффектов было значительно меньше, чем в группе больных принимавших эналаприл и комбинацию препаратов (табл 6) У 1-го пациента(3,5%), получавшего ирбесартан, отмечалась гипотония, у одного (3,5%) - крапивница В группе пациентов, принимавших эналаприл, у 6,4% больных отмечалась гипотония, у 6,4% - сухой кашель В группе комбинированной терапии у 12,8% отмечалось чрезмерное снижение АД, у 3,2% - сухой кашель Побочные эффекты не требовали отмены препаратов

* - р< 0,05

Исход

п U it- i" 111

J 1 г

i

i

1_ 1 I

12 недель

24 недели

- больные, получавшие ирбесартан в дозе 75 мг в сутки.

- больные, получавшие ирбесартан в дозе 150 мг в сутки.

- больные, получавшие ирбесартан в дозе 300 мг в сутки.

Рисунок 3. Динамика ФК ХСН при лечении больных ХСН ирбесартаном в зависимости от дозы препарата

- р< 0,05

- больные, получавшие энапаприл в дозе 75 мг в сутки.

- больные, получавшие энапаприл в дозе 150 мг в сутки.

- больные, получавшие энапаприл в дозе 300 мг в сутки.

Рисунок 4. Динамика ФК ХСН при лечении больных ХСН эналаприлом в зависимости от дозы препарата

Побочные эффекты эналаприла, ирбесартана и их комбинации, возникшие при лечении больных ХСН

Побочные эффекты 1 абс/% 2 абс/% 3 абс/%

Гипотония 1/3,5 2/6,4 4/12,8

Сухой кашель 0 2/6,4 1/3,2

Крапивница 1/3,5 0 0

Всего 2/7 4/12,8 5 /16,0

Примечание: 1 гр. - больные, получавшие ирбесартан;

2 гр. - больные, получавшие эналаприл;

3 гр. - больные, получавшие комбинацию препаратов

Анализ динамики ФК ИБС при лечении больных ирбесартаном, энала-прилом и их комбинацией на фоне базисной терапии показал, что через 24 недели лечения отмечалось снижение ФК ИБС на 15,7; 22,2 и 21% соответственно (рис. 5). Количество приступов стенокардии в неделю сократилось на 14,2% (р>0,05) в I группе, на 30% во II группе (р< 0,05) и на 27% в III группе (р< 0,05) (рис. 6).

I II III

100%

80%

60%

40%

20%

III ФК

I - больные, получавшие ирбесартан

II - больные, получавшие эналаприл

III - больные, получавшие комбинацию препаратов

Рисунок 5. Динамика ФК ИБС под влиянием 24-недельной терапии ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией

У 1 м

1ш й 1 1 1

№ 1 1 I 1

' :1± 1 1 в * Я 1 ¡8 р *

^ г± Й ±Ё

1 Е| ш ЗйЗй

* - р< 0,05

Частота приступов стенокардии до лечения

Частота приступов стенокардии через 24 нед.

Примечание'. 1 гр. - больные, получавшие ирбесартан

2 гр. - больные, получавшие эналаприл

3 гр. - больные, получавшие комбинацию препаратов.

Рисунок 6. Частота приступов стенокардии при 24-недельной терапии ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией

Анализ частоты и причин госпитализаций показал, что наиболее часто госпитализировались больные с исходным IV ФК ХСН в течение первых трех месяцев лечения. Частота госпитализаций и смертности больных ХСН под влиянием ирбесартана, эналаприла и их комбинации представлена в табл. 7.

Таблица 7

Частота госпитализаций и смертности больных ХСН под влиянием ирбесартана, эналаприла и их комбинации

1 абс. (%) 2 абс. (%) 3 абс. (%)

Госпитализации, всего 5 (17,5) 3 (9,6) 4(12,8)

в т. ч.: - декомпенсация ХСН - социальные показания 4(14,0) 1 (3,5) 3 (9,6) 4(12,8)

Умерли, всего 1 (3,5) - 1 (3,2)

в т.ч.: - декомпенсация ХСН - внезапная смерть 1 (3,5) - 1 (3,2)

Примечание: 1 гр. - больные, получавшие ирбесартан

2 гр. - больные, получавшие эналаприл

3 гр. - больные, получавшие комбинированную терапию

Влияние ирбесарпшна, эналаприла и их комбинации на показатели гемодинамики больных ХСН. Влияние ирбесартана, эналаприла и их комбинации на гемодинамические параметры несколько различалось (рис. 7).

I 1 I I-

опсс

- больные, получавшие ирбесартан

- больные, получавшие эналаприл

- больные, получавшие комбинацию препаратов

Риунок 7. Динамика гемодинамических показателей у больных ХСН под влиянием 24-недельной терапии ирбесартаном, эналаприлом и их комбинации

Урежение ЧСС было более выражено в группе эналаприла, однако эти изменения не были статистически значимыми.

К 24 неделе наблюдения отмечалось недостоверное снижение САД на 3,2% (р>0,05) и ДАД на 4,5% (р>0,05) в I группе, а также снижение среднего АД на 5,7% (р>0,05). ОПСС снизилось на 7,2% (р>0,05). ЧСС достоверно не изменялась.

Следует отметить, что снижение САД И ДАД, было более выражено у пациентов с сопутствующей АГ. У пациентов ХСН и АГ было выявлено снижение САД на 7,1% (р<0,05), ДАД - на 7,8% (р<0,05).

У больных I группы с исходно нормальными цифрами АД снижение САД и ДАД происходило медленнее и уменьшилось на 3,2% и 3,8% соответственно, при этом снижение САД было недостоверным (р>0,05) (р>0,05).

Наиболее выражено и статистически достоверно было снижение САД и ДАД в группе эналаприла и комбинированной терапии.

К 24 неделе наблюдения отмечалось урежение ЧСС на 6,5% (р>0,05), снижение САД на 6,6%. (р<0,05) и ДАД на 5,4% (р<0,05). Среднее АД уменьшилось на 5,9% (р<0,05). ОПСС снизилось на 0,2% по сравнению с исходным (р>0,05).

Сравнительный анализ гипотензивного эффекта у больных ХСН с сопутствующей артериальной гипертензией и без нее под влиянием эналаприла свидетельствует о качественно однонаправленном характере изменений.

У больных II группы с сопутствующей АГ выявлено достоверное снижение САД на 6,1% (р<0,05), ДАД - на 5,8% (р<0,05). У больных ХСН с исходно нормальными цифрами САД понизилось на 2,7% (р>0,05), ДАД - на 2,9 (р>0,05).

У больных III группы к 24 неделе наблюдения не отмечалось достоверного уре-жения ЧСС. Происходило достоверное снижение САД на 8,1% (р<0,05), ДАД на 7,1% (р<0,05) и среднего АД на 7,5% (р<0,05). Изменение ОПСС также было недостоверным.

Таким образом, длительная комбинированная терапия ирбесартаном и эна-лаприлом не оказывала значимого влияния на уровень ЧСС и оказывала более выраженное влияние на АД у больных ХСН, чем терапия ирбесартаном и энала-прилом в отдельности.

Влияние ирбесартана, эналаприла и их комбинации на морфофункцио-нальные параметры сердца больных хронической сердечной недостаточностью. Динамика морфофункциональных размеров сердца у больных ХСН в трех различных группах представлена на рис. 8.

* 5

1

лп КСР КДР г

_ ф] -1-Г— — * *

*

Рисунок 8. Динамика морфофункциональных показателей больных ХСН под влиянием длительной терапии ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией

Влияние ирбесартана, эналаприла и их комбинации на морфофункцио-нальные параметры несколько различалось.

Уменьшение размеров ЛП было сравнимо одинаковым в группе ирбесартана и комбинированной терапии (-4,5% и -4,0%) (р>0,05) (р>0,05). В группе больных, получавших эналаприл, ЛП уменьшалось на 2,9% (р>0,05).

Уменьшение объемов ЛЖ в виде снижения КСР и КДР, а также улучшение сократительной функции миокарда в виде увеличения ФВ ЛЖ было больше выражено в группах эналаприла и комбинированной терапии (рис.8).

Через 24 недели лечения у больных I группы отмечено достоверное уменьшение размеров КСР на 4,7% (р<0,05) и КДР на 3,5% (р<0,05) и увеличение ФВ ЛЖ на 6,9% (р<0,05). Во II группе размеры КСР сократились на 5,02% (р<0,05) и КДР на 4,4% (р<0,05). ФВ ЛЖ возросла на 7,5% (р<0,05). В III группе размеры КДР и КСР уменьшились на 5,3% (р<0,05) и 4,8% соответственно (р<0,05), ФВ ЛЖ увеличилась на 7,7% (р<0,05).

Что касается изменений морфофункциональных показателей сердца в зависимости от дозы препаратов, то наибольшая динамика отмечалась у больных, получавших ирбесартан в дозе 300 мг/сут и эналаприл в дозе 20 мг/сут. ( рис 9).

- р < 0.05

Ш

• .

5SS

¡sl

гК® iOl®

ill ill ill

111

Исход

12 нед.

24 нед.

Исход

12 нед.

24 нед.

Больные, получавшие ирбесартан в дозе 75 мг в сутки

Больные, получавшие ирбесартан в дозе 150 мг в сутки

Больные, получавшие ирбесартан в дозе 300 мг в сутки

Больные, получавшие эналаприл в дозе 5 мг в сутки

Больные, получавшие эналаприл в дозе 10 мг в сутки

Больные, получавшие эналаприл в дозе 20 мг в сутки

Рисунок 9. Влияние различных доз ирбесартана и эналаприла на ФВ ЛЖ у больных ХСН

Влияние ирбесартана, эналаприла и их комбинации на толерантность к физической нагрузке у больных хронической сердечной недостаточностью. У всех больных ХСН независимо от проводимой терапии увеличилась переносимость физической нагрузки, что выражалось в повышении объема выполненной работы и увеличении длительности нагрузки. Однако толерантность к физической нагрузке в большей степени повышалась у больных I группы: ОВР на 59% (р<0,05), ДН на 36% (р<0,05). В группе II и III динамика показателей велоэргометрического теста была сравнимо одинаковой: ОВР повышалась на 39 и 38% (р<0,05) (р<0,05) соответственно, ДН увеличивалась на 26,7 и 24,6% (р<0,05) (р<0,05), соответственно.

ОВР

<

60-

50-

40-

30-

20

10

0

|38,9

38,4

Примечание: * р<0,05

Щ - больные, принимавшие ирбесартан больные, принимавшие эналаприл больные, принимавшие комбинированную терапию.

Рисунок 10. Изменение показателей толерантности к физической нагрузке больных ХСН, принимавших ирбесартан, эналаприл и комбинированную терапию в течение 24 недель

Влияние доз ирбесартана и эналаприла на толерантность к физической нагрузке представлены по данным 6-минутного теста ходьбы. У больных ХСН на фоне приема ирбесартана и эналаприла в течение 24 недель отмечалось увеличение толерантности к физической нагрузке и снижение показателей гемодинамики на высоте нагрузки. Наибольший прирост физической активности по данным 6-минутного теста ходьбы отмечался в группе пациентов, получающих ирбесартан в дозе 300 мг/сутки и эналаприл в дозе 20 мг/сутки (рис.11).

III

150-

100

50

3 |

I I

Ж

ш

!

Исход

12 нед.

24 нед.

Исход

12 нед.

24 нед.

Ж

Больные, получавшие ирбесартан в дозе 75 мг в сутки

Больные, получавшие ирбесартан в дозе 150 мг в сутки

Больные, получавшие ирбесартан в дозе 300 мг в сутки

Больные, получавшие эналаприл в дозе 5 мг в сутки Больные, получавшие эналаприл в дозе 10 мг в сутки

Больные, получавшие эналаприл в дозе 20 мг в сутки

Рисунок 11. Влияние различных доз АРАП и иАПФ на толерантность к физической нагрузке по данным 6-минутного теста ходьбы

ВЫВОДЫ

1 Долгосрочная терапия ирбесартаном и эналаприлом у больных ХСНII-IV ФК, осложнившей течение ИБС, приводит к уменьшению клинических симптомов ХСН и улучшению морфофункциональных показателей сердца ФК ХСН снижается на 17,6% и 23% соответственно, ФВ ЛЖ увеличивается на 6,9% и 7,5% соответственно

2 Комбинация ирбесартана и эналаприла не выявила преимуществ перед монотерапией ирбесартаном и эналаприлом у больных II -IV ФК и приводила к снижению ФК ХСН на 22,5 % и увеличению ФВ ЛЖ на 7,7 %

3 Фармакотерапия ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией улучшают качество жизни больных ХСН И-1У ФК, что выражается в повышении толерантности к физической нагрузке общий объем выполненной работы увеличился на 59%, 39% и 38% соответственно

4 Наибольшая динамика клинических, гемодинамических и морфофункциональных параметров сердца отмечалась у больных ХСН, получавших ирбе-сартан в дозе 300 мг/сутки и эналаприл в дозе 20 мг/сутки

5 Лечение ирбесартаном, эналаприлом и их комбинацией хорошо переносятся, однако лучшая переносимость отмечается при применении ирбесартана с частотой побочных эффектов 7% Частота побочных эффектов при лечении больных ХСН эналаприлом и комбинацией эналаприла и ирбесартана составляет 12,8 и 16 % соответственно

6 У больных ХСН с сопутствующей коронарной недостаточностью фармакотерапия эналаприлом и комбинацией эналаприла и ирбесартана приводила к уменьшению частоты приступов стенокардии на 30 и 27 % соответственно, подобного эффекта при лечении ирбесартаном выявлено не было

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При непереносимости иАПФ больным ХСН II - IV ФК, осложнившей течение ИБС, показано назначение антагонистов рецепторов ангиотензина II, в

частности ирбесартана, в дозе 75 - 300 мг/сутки в зависимости от уровня артериального давления

2 У больных ХСН II - IV ФК, осложнившей течение ИБС, с сопутствующей коронарной недостаточностью, препаратами выбора являются ингибиторы АПФ, которые позволяют корригировать не только ХСН, но и уменьшают сте-нокардический синдром

3 У больных ХСН II - IV ФК с сопутствующей АГ может использоваться комбинация иАПФ и АРАП, в частности комбинация эналаприла и ирбесартана

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Ольбинская Л И, Лапидус Н И Ингибитор АПФ периндоприл в лечении хронической сердечной недостаточности // Ж «Клиническая фармакология и фармакотерапия» - 1999, 8(3), с 41-43

2 Ольбинская Л И, Сизова Ж М, Лапидус Н И Влияние ингибитора ан-гиотензинпревращающего фермента эналаприла на гемодинамику и морфо-функциональные параметры сердца больных хронической сердечной недостаточностью // Тезисы докладов IV Всеукраинской научно-практической конференции «Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов» - Харьков, 30-31 мая 2002 г , с 18

3 Ольбинская Л И , Сизова Ж М , Лапидус Н И Сравнительное влияние блокаторов рецепторов ангиотензина II ирбесартана и кандесартана на качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью // Тезисы докладов IV Всеукраинской научно-практической конференции «Новое в клинической фармакологии и фармакотерапии заболеваний внутренних органов» - Харьков, 30-31 мая 2002 г, с 51-52

4 Ольбинская Л И , Сизова Ж М , Лапидус Н И Сравнение влияния бло-катора рецепторов ангиотензина II ирбесартана, ингибитора ангиотензинпрев-ращающего фермента эналаприла и их комбинации на гемодинамику и морфо-функциональные параметры сердца больных хронической сердечной недостаточностью // Материалы научно-практических конференций, посвященных 55-летию сотрудничества ММА им И М Сеченова и здравоохранения Тульской области - Москва, 2002, с 216-218

5 Сизова Ж М, Лапидус Н И Применение ирбесартана (апровеля) у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца // Материалы научно-практических конференций, посвященных 55-летию сотрудничества ММА им И М Сеченова и здравоохранения Тульской области - Москва, 2002, с 27-31

6 Сизова Ж М , Лапидус Н И Влияние антагониста ангиотензиновых рецепторов ирбесартана на гемодинамику и морфофункциональные параметры сердца у больных хронической сердечной недостаточностью, осложнившей течение ишемической болезни сердца // Ж «Сердечная недостаточность» - 2002, том 3, № 4 (14), с 167-169

7 Ольбинская Л И, Сизова Ж М , Лапидус Н И Сравнительная эффективность и безопасность блокаторов рецепторов ангиотензина II ирбесартана и кандесартана и ингибитора АПФ эналаприла у больных хронической сердечной недостаточностью // Тезисы I Российского национального конгресса кардиологов - Санкт-Петербург, 2002, с 299-300

8 Сизова Ж М, Лапидус Н И Влияние антагониста рецепторов ангиотензина II ирбесартана на эффективность и безопасность больных ХСН в сравнении с ИАПФ эналаприлом // Тезисы Х-го Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» - 2003, с 347

9 Сизова Ж М, Лапидус Н И Дифференцированное назначение антагонистов рецепторов ангиотензина И, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и их комбинации у больных хронической сердечной недостаточностью // Тезисы I Общероссийского съезда V ежегодная конференция специалистов по сердечной недостаточности 7-9 декабря 2004, с 27

10 Сизова Ж М , Лапидус Н И Влияние антагониста ангиотензиновых рецепторов ирбесартана, иАПФ и их комбинации на клинические проявления, гемодинамику и морфофункциональные параметры сердца у ХСН // Ж «Сердечная недостаточность» - 2006, т 7, №1(35), с 18-19

11 Лапидус Н И, Сизова Ж М Сравнительное влияние антагонистов рецепторов ангиотензина II ирбесартана и кандесартана и ингибитора ангиотензинпревращающего фермента эналаприла на гемодинамику и морфофункциональные параметры сердца больных хронической сердечной недостаточностью // Тезисы II конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности 5-7 декабря 2007, с 15

Заказ № 28/02/08 Подписано в печать 31 01 2008 Тираж 100 экз Уел п л 1,5

Дг ^ ООО "Цифровичок", тел (495) 797-75-76, (495) 778-22-20 чмгм с/г ги, е-тай т/о@с/г ги