Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Влияние активированного фактора VII на гемостатический потенциал при массивных рефракторных кровотечениях у кардиохирургических больных
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.29
Оглавление диссертации Гладышева, Вера Геннадьевна :: 2006 :: Москва
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Структура и функция фактора УП
1.2. Механизм действия рекомбинантного фактора Vila
1.3. Фармакокинетика рекомбинантного фактора Vila
1.4. Клиническая безопасность рекомбинантного фактора Vila
1.5. Применение рекомбинантного фактора Vila в общехирургической практике
1.6. Использование рекомбинантного фактора Vila при операциях на сердце и аорте
Глава 2. Материалы и методы
2.1. Характеристика больных
2.2. Приготовление анализируемых образцов крови
2.3. Лабораторные методы исследования
2.4. Методика введения рекомбинантного фактора Vila
2.5. Статистическая обработка материала
Глава 3. Результаты исследования
3.1. Эффективность и безопасность применения рекомбинантного фактора Vila
3.2. Состояние системы гемостаза
3.2.1. Плазменное звено гемостаза.
3.2.2. Уровень естественных антикоагулянтов
3.2.3. Тромбоцитарное звено гемостаза
3.2.4. Система фибринолиза
3.3. Механизм действия рекомбинантного фактора Vila при массивных рефрактерных кровотечениях
3.4. Использование рекомбинантного фактора Vila при остром синдроме диссеминиро ванного внутрисосудистого свертывания
3.5. Использование рекомбинантного фактора Vila при обходе левого желудочка
3.6. Влияние инфузий рекомбинантного фактора Vila на объем гемотрансфузий
3.7. Экономический эффект при терапии рекомбинантного фактора Vila
Введение диссертации по теме "Гематология и переливание крови", Гладышева, Вера Геннадьевна, автореферат
Актуальность проблемы. Кровотечение является одним из наиболее частых и опасных осложнений при реконструктивных оперативных вмешательствах, таких как операции на сердце и аорте в условиях искусственного кровообращения (ИК) [26, 54, 61], трансплантация органов [53], расширенные резекции печени [111] и т.д.
Риск геморрагии во многом зависит от вида, длительности и температурного режима операции, степени разведения плазменных факторов свертывания, а также нарушений тромбоцитарного звена гемостаза и активации фибринолиза [23]. При операциях в условиях ИК частота кровотечений достигает 10-15% [11, 40]. При реторакотомиях, выполняемых для их остановки, хирургический источник выявляется только в 75% случаев [12]. В остальных случаях причинами повышенной кровопотери могут служить нарушения в различных звеньях системы свертывания крови [73]. Хирургические операции, сопровождающиеся выбросом активных веществ из поврежденных тканей, в сочетании с гипотензией, синдромом массивной гемотрансфузии, часто осложняются развитием коагулопатии и гиперфибринолиза. Массивная трансфузия приводит к разбавлению факторов свертывания, уменьшению количества тромбоцитов и ухудшению их функции [13, 74]. Значительные инфузии препаратов донорской крови остаются опасными в связи с возможной передачей вирусных и бактериальных инфекций [52, 53]. Кроме того, массивная трансфузионная терапия опасна развитием полиорганной недостаточности в раннем послеоперационном периоде, осложняющей его течение и влияющей на увеличение летальности [5, 63, 93].
В то время как хирургическое кровотечение в большинстве случаев может быть контролируемо хирургом, контроль коагулопатического кровотечения весьма затруднен, а иногда и невозможен. Введение эффективного гемостатического агента, который действует только в месте повреждения сосудистой стенки и не вызывает системной активации процессов коагуляции, может улучшить контроль над геморрагиями и уменьшить смертность от рефрактерных к терапии кровотечений.
Рекомбинантный активированный фактор свертывания VII (гфУПа) был разработан компанией "Ново Нордиск" (Дания) для лечения спонтанных и связанных с операцией кровотечений у пациентов с врожденной и приобретенной гемофилией. Однако в последние годы препарат успешно применяется у пациентов с различными по этиологии массивными геморрагиями [42, 51, 56, 79, 94]. Механизм действия гфУПа основан на активации системы гемостаза непосредственно в месте повреждения путем формирования комплекса тканевого фактора (ТФ) и фактора Vila (фУПа). При введении больших доз препарата этот процесс осуществляется независимо от присутствия факторов свертывания VIII и IX [42, 49, 58, 79, 85]. Под действием комплекса ТФ-гфУПа происходит активация тромбоцитов и образование на их поверхности тромбина [78], которое компенсирует недостаток его образования при тромбоцитопении и тромбоцитопатии [63, 66,68, 81,107]. При использовании препарата количество фУИа в 500 раз превышает его физиологический уровень и значительно выше того, которое требуется для формирования комплекса с ТФ, следовательно, существует опасность развития тромботических осложнений [49].
В настоящее время в зарубежной литературе имеются немногочисленные публикации о применении гфУПа для остановки кровотечений у больных, оперированных на сердце в условиях ИК. В России этот препарат появился недавно, и существуют лишь единичные работы, посвященные его применению в кардиохирургической практике [3, 10,18].
Целью настоящей работы явилось изучение возможности использования рекомбинантного фактора Vila для остановки массивных, рефрактерных к традиционной терапии, кровотечений во время и после кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
1. Оценить эффективность и безопасность применения рекомбинантного фактора Vila у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения.
2. Исследовать влияние рекомбинантного фактора Vila на изменение показателей гемостаза при массивных кровотечениях во время и после операций в условиях искусственного кровообращения.
3. Определить особенности механизма действия рекомбинантного фактора Vila у кардиохирургических больных.
4. Изучить роль рекомбинантного фактора Vila в снижении объема трансфузий донорской крови и ее компонентов у кардиохирургических больных.
Научная новизна. Впервые в России проведено исследование по изучению эффективности и безопасности применения ^VHa для остановки массивных рефрактерных кровотечений у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения.
Показано влияние препарата на функциональное состояние тромбоцитов и активность фактора XIII и объяснены причины укорочения удлиненного активированного частичного тромбопластинового времени и стабилизации фибринолитической активности. Показано, что ведущим моментом в механизме действия ^Vlla является активация тромбоцитов тромбином, которая приводит к экспрессии из их ос-гранул фактора XIII, тромбоцитарных факторов и веществ, обладающих про- и антифибринолитической активностью.
Выявлено, что своевременное использование адекватных дозировок ^Vlla для терапии рефрактерных кровотечений нехирургического генеза при операциях на сердце и сосудах в условиях искусственного кровообращения приводит к значительному уменьшению потребности и объемов переливания донорской крови и ее компонентов.
Теоретическая и практическая значимость состоит в том, что проведенные исследования позволили уточнить механизм действия гфУПа, выявить ряд закономерностей его влияния на состояние системы гемостаза у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения.
Доказано, что быстрый и стойкий клинический гемостатический эффект достигается при введении гфУПа в дозе не менее 70 мкг/кг массы тела.
Показана безопасность использования рекомбинантного фактора свертывания Vila при терапии массивных рефрактерных кровотечений у кардиохирургических больных с распространенным атеросклерозом.
Применение препарата значительно снижает частоту и количество используемой донорской крови и ее компонентов, у большинства больных после введения гфУПа удается практически полностью отказаться от гемотрансфузий.
Апробация работы. Диссертация апробирована на межотделенческой научной конференции ГУ Российского научного центра хирургии РАМН 16 декабря 2005г. По материалам, полученным в процессе работы над диссертацией, сделаны сообщения на IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, Москва, 18-21 ноября 2003 г.; VI Всероссийском съезде по экстракорпоральным технологиям, Дмитров, 1-3 октября 2004 г.; II Всероссийской научной конференции "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии" Москва, 2-4 февраля 2005 г.; IX ежегодною сессии НЦССХ им. А.Н. Бакулева, 15-17 мая 2005г.; 26th Annual San Diego cardiothoracic surgery symposium (США), 16-19 февраля 2006 г; 26th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine (Бельгия), 21-24 марта 2006 г.
Публикации и внедрение результатов работы. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ. Полученные результаты используются в практической деятельности лаборатории экспресс-диагностики, отдела хирургии сердца, отделений кардиоанестезиологии и кардиореанимации ГУ Российского научного центра хирургии имени акад. Б.В.Петровского РАМН.
Выношу благодарность сотрудникам лаборатории экспресс-диагностики, отделений кардиоанестезиологии и кардиореанимации ГУ Российского научного центра хирургии имени акад. Б.В.Петровского РАМН за помощь в работе.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние активированного фактора VII на гемостатический потенциал при массивных рефракторных кровотечениях у кардиохирургических больных"
ВЫВОДЫ
1. ИфУПа является эффективным и безопасным гемостатическим средством при лечении массивных рефрактерных кровотечений нехирургического генеза у больных, оперированных на сердце и магистральных сосудах в условиях искусственного кровообращения.
2. Изменения параметров системы гемостаза при использовании гфУПа выражаются в укорочении удлиненного активированного частичного тромбопластинового времени, увеличении АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и активности фактора XIII, а также стабилизации показателей фибринолитической активности. Снижение протромбинового времени свертывания отражает фармакокинетику препарата и является дозонезависимым.
3. Особенность механизма действия гфУПа у кардиохирургических больных заключается в экскреции из активированных тромбоцитов фактора XIII, тромбоцитарных факторов 3 и 4, а также про- и антифибринолитических агентов.
4. Применение гфУПа позволяет снизить частоту использования и объемы гемотрансфузий при повышенной кровоточивости у кардиохирургических больных.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Применение гфУПа целесообразно только в отсутствии явного хирургического источника кровотечения.
2. Для достижения стойкого клинического эффекта гфУПа должен использоваться в дозе не менее 70 мкг/ кг массы тела.
3. При терапии гфУПа рекомендуется в динамике определять протромбиновое время, активированное частичное тромбопластиновое время, функциональное состояние тромбоцитов и показатели фибринолитической активности крови.
4. Своевременное применение гфУПа в адекватной дозировке позволяет существенно сократить, а в отдельных случаях полностью отказаться от трансфузий донорской крови и ее компонентов.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Гладышева, Вера Геннадьевна
1. Авруцкий М. Я., Титова М. И., Скуба Н. Д., Шимкевич JL А. Острые нарушения процессов свертывания крови в раннем послеоперационном периоде у больных, оперированных на сердце в условиях искусственного кровообращения. // Грудная хирургия — 1983. с. 26-30.
2. Бокерия JI.A., Самсонова H.H., Плющ М.Г., Ким А.И.,. Козар Е.Ф. Применение рекомбинантного активированного УП фактора свертывания крови в клинической практике. // Анналы хирургии. 2004. - № 1. - с. 5-10.
3. Дементьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А. Применение трасилола в кардиохирургии. // М., Медиа Сфера. 2003. - 31 с.
4. Дементьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А., Гладышева В.Г., Исаева A.M. Тромбоцитарное звено гемостаза при кардиохирургических операциях. / Пособие для врачей. // М. 2005. - 34с.
5. Дементьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А., Трекова H.A. Использование гемостатика НовоСэвен® у больных с массивной геморрагией при крупныххирургических вмешательствах. / Пособие для врачей. // Москва, МАКС Пресс. 2004. -32 с.
6. Зацепина Н.Е. Влияние искусственного кровообращения на перекисное окисление липидов // Дисс. канд.мед.наук. М. - 2001. — 266 с.
7. Клиническая лабораторная аналитика, т. III Частные аналитические технологии в клинической лаборатории. / Под ред. Меньшикова В.В. // М., Лабпресс. 2000. - с. 316345.
8. Козлов И.А., Попцов В.Н. Клинический опыт применения рекомбинантного Vila фактора у кардиохирургических больных. // Проблемы гематологии и переливания крови.- 2004. № 1.-с. 41-42.
9. Константинов Б.А. Физиологические и клинические основы хирургической кардиологии. // Л., Наука. 1981. - 262 с.
10. Максименко В.Б. Коррекция критических состояний и профилактика осложнений при операциях на сердце с искусственным кровообращением. // Автореф. дисс. докт. мед. наук.-Киев.- 1990.-40 с.
11. Морозов Ю.А., Чарная М.А. Гладышева В.Г. Нарушения гемостаза как причины повышенной кровопотери после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения. // Анестезиология и реаниматология. 2004. - № 2. - с. 30-32.
12. Папаян Л.П. Современная модель гемостаза и механизм действия препарата НовоСэвен®. // Проблемы гематологии и переливания крови. 2004. - № 1. - с. 11-17.
13. Савина М. Э. Время активированного свертывания в оценке адекватности гепаринизации при операциях с искусственным кровообращением. // Автореф. дисс. канд. мед. наук М. -1987. - 240 с.
14. Савкова Р.Ф., Гуревич Б.С., Стасевич A.C., Дзасохов A.C. Наш первый опыт применения препарата «НовоСэвен®». / В кн. Применение рекомбинантного VII активированного фактора свертывания крови в клинической практике. // М., МАКС Пресс. -2004.-с. 33-36.
15. Чарная М.А. Патофизиологические аспекты применения больших доз апротинина при операциях с искусственным кровообращением. Автореф. дисс.канд.биол.наук, М. -1993.-26 с.
16. Чарная М.А., Морозов Ю.А., Ройтман Е.В., Гладышева В.Г., Исаева А.М. Причины повышенной кровоточивости после операций на сердце в условиях искусственного кровообращения. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 2003. - № 5. - с. 41-46.
17. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз. // СПб., Изд-во СПб ГМУ. 2000. - 227 с.
18. Aledort LM. Comparative thrombotic event incidence after infusion of recombinant factor Vila versus factor VIII inhibitor bypass activity. // J. Thromb. Haemost. 2004. — vol. 2- p. 1700-1708.
19. Bergmann F., Scharrer I. Transient factor VII inhibitor after replacement therapy with recombinant FVIIa (rVIIa) in a child with FVII deficiency. // Blood. 1998. - vol. 92, suppl. 1. - abstract 3430. - p. 104.
20. Bernstein D.E., Jeffers L., Erhardtsen E., Reddy K.R., Glazer S., Squiban P. et al. Recombinant factor Vila corrects prothrombin time in cirrhotic patients: a preliminary study. // Gastroenterology. 1997. - vol. 113(6). - p. 1930-1937.
21. Bick R.L. Hemostasis detects association with cardiac surgery. // Sem. Thromb. Hemost. -1985. vol. 11(3). - p. 249-280.
22. Boldt J, Knothe C, Zickman B. Platelet function in cardiac surgery: Influence of temperature and aprotinin // Ann Thorac Surg. 1993. - vol. 55. - p. 652 - 658.
23. Bregengaard C., Diness V., Hedner U. Effect of recombinant factor Vila on endotonin-induced disseminated intravascular coagulation in rabbits. // Thromb. Haemost. 1993. - vol. 69.-p. 749.
24. Butenas S., Brummel K.E., Brand D.F. et al. Mechanism of factor Vila- dependent coagulation in hemophilia blood. // Blood. 2002. - vol. 99. - p. 923-930.
25. Dale J., Lilleaasen P. Cardiopulmonary bypass and hemostasis. // Abstr. 8 Scand. Congr. Of cardiol. Stockholm. 1982, p. 56.
26. Danilos J., Goral A., Paluszkiewcs P., Przesmycki K., Kotarski J. Successful treatment with recombinant factor Vila for intractable bleeding at pelvic surgery.// Obstet Gynecol. 2003. — vol. 101(6).-p. 1172-1173.
27. Despotis G.J., Avidan M.S., Hogue C.W.-Jr. Mechanisms and attenuation of hemostatic activation during extracorporeal circulation // Ann. Thorac. Surg. 2001. vol. 72(5). — p. 18211831.
28. DiDomenico R.J., Massad M.G., Kpodonu J., Navarro R.A., Geha A.S. Use of recombinant activated factor VII for bleeding following operations requiring cardiopulmonary bypass. // Chest.-2005.-vol. 127(5).-p. 1828-1835.
29. Diness V., Bregegaard C., Erhardtsen E., Hedner U. Recombinant human factor Vila (rFVIIa) in a rabbit stasis model. // Thromb. Res. 1992. - vol. 67, suppl. 2. - p. 233-241.
30. Disorders of thrombosis and hemostasis. Clinical and laboratory practice. / Bick R.L. (ed), third edition. Lippincott Williams & Wilkins. // 2002. - 446 p.
31. Dunkley SM. et al. Recombinant factor Vila used to control massive hemorrhage during renal transplantation surgery: vascular graft remained patent. // 7th Novo Nordisk symposium on haemostasis management. — 2003. p. 10.
32. Erhardtsen E. Pharmacokinetics of recombinant factor Vila. // Thromb. Hemost. 2000. -vol. 26.-p. 385-391.
33. Evans D.A., Holder R.L., Brawn W.L., Sethia B. Post-operative blood loss following cardiopulmonary bypass in children // Eur. J. Cardiothorac. Surg. -1994. vol. 8(1). - p. 25-29.
34. Girard P., Nony P., Erhardtsen E., Delair S., French P., Dechavanne M. et al. Population pharmacokinetics of recombinant factor Vila in volunteers anticoagulated with acenocoumarol. // Thromb. Haemost. 1998. - vol. 80, suppl. 1. -p. 109-113.
35. Grossmann R., Babin-Ebell J., Misoph M. et al. Changes in coagulation and fibrinolytic parameters caused by extracorporeal circulation. // Heart Vessels. 1996. - vol. 11. — p. 310317.
36. Halfman-Franey M., Berg DE. Recognition and management of bleeding following cardiac surgery. // Crit. Care Nurs. Clin. North. Am. -1991. vol. 3, suppl. 4. - p. 675-689.
37. Harker L.A. Bleeding after cardiopulmonary bypass. // New Engl. J. Med. 1986. - vol. 314 (22).-p. 1446-1448.
38. Hedner U. Dosing and monitoring NovoSeven treatment. // Haemostasis. 1996. - vol. 26, Suppl. l.-p. 102-108.
39. Hedner U. Recombinant activated factor VII as a universal haemostatic agent. // Blood Coagul. Fibrinolysis. -1998. vol. 9. - p. 119.
40. Hedner U. Recombinant activated factor VII as universal haemostatic agent. // Blood. Coagul. Fibrinolysis.-1998.- vol. 9, suppl. l.-p. 147-152.
41. Hedner U., Erhardtsen E. Potential role for rFVIIa in transfusion medicine. // Transfusion. -2002. vol. 42. - p. 114-124.
42. Hendriks H., Mejer K, de Wolf J. et al. Reduced transfusion requirements by factor Vila in orthotopic liver transplantation: pilot study. // Transplantation. — 2001. — vol. 71. p. 402-405.
43. Hendriks H., Van der Maaten J., de Wolf J. et al. An effective treatment of severe intractable bleeding after valve repair by one single dose of activated recombinant factor VII. // Anesth. Analg. 2001. - vol. 93. - p. 287-289.
44. Hind CRK., Griffin J.F., Pack S. Effect of cardiopulmonary bypass on circulating concentrations of leukocyte elastasa and free radical activity. // Cardiovasc. Res. 1988. - vol. 22.-p. 37-41.
45. Hoffman M., Monroe D.M. The action of high-dose factor Vila (FVIIa) in cell-based model of hemostasis. // Semin. Hematol. -2001. vol. 38, suppl. 12. - p. 6-9.
46. Hoffman M., Monroe D.M., Oliver J.A. et al. Factors IXa and Xa play distinct roles in tissue factor-dependent initiation of coagulation. // Blood. -1995. vol. 86. - p. 1794-1801.
47. Hoffman, M., Martiwitz U., Tobian J., Dutton R. Excessive bleeding in surgery and trauma: new concepts in coagulation theory and an updated treatment paradigm. // Surgical. Rounds. -2002.-p. 1-27.
48. Huff T., Otto AM., Muller CS., Meier M., Hannappel E. Thymosin beta4 is released from human blood platelets and attached by factor Xffla (transglutaminase) to fibrin and collagen. // FASEB J. 2002. - vol. 16(7). - p. 691-696.
49. Hunt BJ., Parratt RN., Segal HC., Sheikh S., Kllis P., Yacoub M. Activation of coagulation and fibrinolysis during cardiothoracic operation. // Ann. TTiorac. Surg. 1998. - vol. 65 (3). - p. 712-718.
50. Kastrup M., Heymann Ch., Hotz H. et al. Recombinant factor Vila after aortic valve replacement in a patient with osteogenesis imperfecta. // Ann. Thorac. Surg. 2002. - vol. 74. -p. 910-912.
51. Kenet G. The use of NovoSeven for profuse bleedings in surgical patients. // 6th Novo Nordisk symposium on the treatment of bleeding and thrombotic disorders. 2001 - p. 44.
52. Kessler C., Szurlej D., von Heyman C. Recombinant factor Vila reverses refractory postoperative cardiac bleeding. II44 ASH Annual Meeting/ 9-13 December, 2002. p. 125.
53. Kirklin J.K., Westaby S., Blackstone E.H. Complement and the damaging effects of cardiopulmonary bypass. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1983. vol. 86(6). - p. 845-857.
54. Kjalke M., Ezban M., Hedner U. Increased initial thrombin generation may explain the efficacy of high-dose factor Vila in thrombocytopenia. // Blood. 1999. - vol. 94, suppl. 1. - p. 45.
55. Krause K., Howells O., Buhs C. et al. Hypothermia induced coagulopathy during hemorrhagic shock. //Amer. Surg. 2000. — vol. 66. - p. 348-354.
56. Kristensen J., Killander A., Hippe E. et al. Clinical experience with recombinant factor Vila in patients with thrombocytopenia. // Haemostasis. 1996. - vol. 26, (Suppl 1). - p. 92-93.
57. Kristensen J., Killander A., Hippe E. et al. Clinical experience with recombinant factor Vila in patients with thrombocytopenia. // Haemostasis. -1996. vol. 26, suppl. 1. - p. 159-164.
58. Lindley CM., Sawyer WT., Macik BG., Lusher J., Harrison JF., Baierd-Cox K. Et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of recombinant factor Vila. // Clin. Pharmacol. Ther. 1994. - vol. 55, suppl. 6. - p. 638-648.
59. Mammen E.F., Koets M.N., Washington B.C. Hemostasis changes during cardiopulmonary bypass surgery. // Sem. Thromb. Hemost. 1985. - vol. 11(3). - p. 281-292.
60. Management of bleeding in cardiovascular surgery. / Pifarre R. (ed). Hanley & Belfos, Inc., Philadelphia. // 2000. - 502 p.
61. Martinowitz U. The use of NovoSeven for adjunctive hemorrhage control in thauma patients. // 6th Novo Nordisk symposium on the treatment of bleeding and thrombotic disorders. 2001. -p. 42-43.
62. McKenna R. Abnormal coagulation in the postoperative period contributing to excessive bleeding. // Med. Clin. North. Am. -2001. vol. 85,N 5. -p. 1277-1310.
63. Milas BL., Jobes DR., Gorman RC. Management of bleeding and coagulopathy after heart surgery // Semin. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2000. - vol. 12(4). - p. 326-36.
64. Mohr R., Golan M., Martinowitz U., Rosner E., Goor D.A., Ramot B. Effect of cardiac operation on platelets. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. -1986. vol. 92, № 3, part. 1. - 434-441.
65. Monroe D., Hoffman M., Allen G., Roberts H. The factor VII-plateled interplay: effectiveness of recombinant factor Vila in treatment bleeding in severe thrombocytopathia. // Semin. Thromb. Hemost. 2000. - vol. 26. - p. 373-377.
66. Monroe D., Hoffman M., Oliver J., Roberts Y. Platelet activity of high-dose factor Vila is independent of tissue factor. // Brit. J. Haemotol. 1997. - vol. 99. - p. 542-547.
67. Monroe D., Hoffman O., Oliver J. et al. A possible mechanism of action of activated factor VII independent of tissue factor. // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 1998. - vol. 9, Suppl. 1. - p. 15-20.
68. Moscardo F., Perez F., De La Rubia J. et al. Successful treatment of severe intra-abdominal bleeding associated with disseminated intravascular coagulation using recombinant activated factor VII. // J. Haematol. 2001. - vol. 113. - p. 174-176.
69. Muleo G., Santoro R., Iaimaccaro P.G., Papaleo P., Leo F., Zappala D et al. Small doses of recombinant factor Vila in acquired deficiencies of vitamin K dependent factors. // Blood Coagul. Fibrinolysis. -1999. vol. 10(8). - p. 521-522.
70. Muszbek L., Haramura G., Polgar J. Transformation of cellular factor XIII into an active ¡zymogene transglutaminase in thrombin-stimulated platelets. // Thromb. Haemost. 1995. -vol. 73.-p. 702-705.
71. Negrier C., Goudemand J., Sultan Y. et al. Multicenter retrospective study on the utilization of FEIBA in France patients with factor VIII and factor IX inhibitors. // Thromb. Haemost. -1997. vol. 77. - p. 1113-1119.
72. Negrier C., Lienhart A. Overall experience with NovoSeven. // Blood. Coagul. Fibrinolysis. 2000. - vol. 11. - p. 19-24.
73. Ng HJ. et al. Two cases of thrombosis associated with use of recombinant factor Vila in Singapore. // 7th Novo Nordisk symposium on haemostasis management. 2003. - p. 26.
74. Paramo JA., Rifon J., Lorens R. et al. Intra- and postoperative fibrinolysis in patients undergoing cardiopulmonary bypass surgery. // Haemostasis. 1991. - vol. 21. - p. 58-64
75. Peerlinck K., Vermylen J. Acute myocardial infarction following administration of recombinant activated factor VII (NovoSeven) in a patient with hemophilia A and inhibitor. // Thromb. Haemost. -1999. vol. 82(6). - p. 1775-1776.
76. Potapov E. V., Pasic M., Bauer M., Hetzer R. Activated recombinant factor VII for control of diffuse bleeding after implantation of ventricular assist device. // Ann. Thorac. Surg. 2002. -vol. 74.-p. 2182-2183.
77. Premaratne S., Razzuk A.M. Effects of platelet transfusion on post cardiopulmonary bypass bleeding. // Jpn. Heart J. 2001. - vol. 42(4). - p. 425-433.
78. Ray M.J., Hawson G.A.T., Just S.J., et al. Relationship of platelet aggregation to bleeding after cardiopulmonary bypass. // Ann. Thorac. Surg. 1994. - vol. 57. - p. 981-986.
79. Reed R., Johnson J., Hudson J. The disparity between hypothermic coagulopathy and clotting studies. //J. Trauma.- 1992. vol. 33. - p. 465-470.
80. Ress R. Hemostatic defect in massive Transfusion: rapid diagnosis and management. // Amer. J. Crit. Care. 2000. - vol. 9. - p. 158-167.
81. Roberts HR. Clinical experience with activated factor VII: focus on safety aspects. // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1998. - vol. 9, supp. 1. - p. 5115-5118.
82. Sakai T., Lund-Hansen T., Thim L., Kisiel W. The gamma-carboxyglutamic acid domain of human factor Vila is essential for its interaction with cell surface tissue factor. // J. Biol. Chem. -1990. vol. 265, suppl. 4. - p. 1890-1894.
83. Sarper N. et al. Recombinant activated factor VII in controlling bleeding after right hepatectomy for undifferentiated sarcoma. // 7th Novo Nordisk symposium on haemostasis management. 2003. - p. 32.
84. Schmidt M.L., Gamerman S., Smith H.E., Scott J.P., DiMichele D.M. Recombinant activated factor VII (rFVIIa) therapy for intracranial hemorrhage in hemophilia A patients with inhibitors. // Am. J. Hematol. 1994. - vol. 47(1). - p. 36-40.
85. Schmied H, Kurz A, Sessler D. Mild intraoperative hypothermia increases blood loss and allogeneic transfusion requirements during total hip arthroplasty // Lancet. 1996. - vol. 347. -p.289 - 292.
86. Schulman S. Safety, efficacy and lessons from continuous infusion with rFVIIa. rFVIIa Group. //Haemophelia. 1998. - vol. 4(4). - p. 564-567.
87. Siegel L.J., Gerigk L., Tuettenberg J., Dempfle C.E., Scharf J., Fiedler F. Cerebral sinus thrombosis in a trauma patient after recombinant activated factor VII infusion. //Anesthesiology. -2004. -vol. 100(2). p. 441-443.
88. Tanaka K. A., Waly A.A., Cooper W.A., Levy J.H. Treatment of excessive bleeding in Jehovah's Witness patients after cardiac surgery with recombinant factor Vila (NovoSeven). // Anesthesiology. 2003. - vol. 98(6). - p. 1513-1515.
89. Teufelsbauer H., Proidl S., Havel M., Vukovich T. Early activation of hemostasis during cardiopulmonary bypass: evidence for thrombin mediated hyperfibrinilysis. // Thromb. Haemost. 1992. - vol. 68(3). - p. 250-252.
90. Valeri C.R, Feingold H, Cassidy G. Hypothermia-induced reversible platelet dysfunction.// Ann Surg. 1987. - vol. 205 - p.175-181.
91. Van Oeveren W., Jansen NJG., Bidstup B.P. Effect of aprotinin on hemostatic mechanisms during cardiopulmonary bypass. // Ann. Thorac. Surg. 1987. - vol. 44 (6). - p. 640-645.
92. Velthuis H., Baufreton C., Jansen PG. et al. Heparin coating of extracorporeal circuits inhibits contact activation during cardiac operations. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1997. -vol. 114.-p. 117-122.
93. Villar A. et al. Effect of recombinant activated FVII in the prevention of bleeding during cardiac surgery in patient with platelet dysfunction. // 7th Novo Nordisk symposium on haemostasis management. 2003. - p. 38.
94. Vlot A., Ton E., Mackaay A. et. al. Treatment of a severe bleeding patient without preexisting coagulopathy with activated recombinant factor VII. // Amer. J. Med. 2000. — vol.107.-p. 421-423.
95. Wachtfogel Y.T., Harpel P.C., Edmunds L.H. Colman R.W. Formation of CI CI-inhibitor, kallikrein - CI-inhibitor, and plasmin L2 - antiplasmin-inhibitor complexes during cardiopulmonary bypass. // Blood. - 1989. - vol. 73(2). - p. 468-471.
96. Westaby S. Anti-fibrinolytic therapy in thoracic aortic surgery// Ann Thorac Surg. 1999. vol.67(6) - p. 1983-1985.
97. White B., McHalh J., Rave N et al. Successful use of recombinant FVIIa (NovoSeven) in the management of intractable post-surgical intra-abdominal hemorrhage. // Brit. J. Haematol. -1999. vol. 107. - p. 677-678.
98. White B., Mc Hale J., Ravi N. et al. Successful recombinant FVIIa (NovoSeven) in management of intractable post- surgical intraabdominal hemorrhage (Letter). // Brit. J. Haemotol. 2003. - vol. 115. - p. 159.
99. Wildgoose P., Nemerson Y., Hansen L.L., Nielsen F.E., Glazer S., Hedner U. Measurement of basal levels of factor Vila in hemophilia A and B patients. // Blood. 1992. -vol. 80(1).-p. 25-28.
100. Williams G.D., Bratton S.L. Coagulation tests during cardiopulmonary bypass correlate with blood loss in children undergoing cardiac surgery. // J. Cardiothorac. Vase. Anesth. 1999. -vol. 13(4).-p. 398-404.