Автореферат и диссертация по медицине (14.01.21) на тему:Стратегия хирургической помощи больным гемофилией

На правах рукописи

Шутов Сергей Александрович

СТРАТЕГИЯ ХИРУРГИЧЕСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ ГЕМОФИЛИЕЙ

Гематология и переливание крови 14.01.21 Хирургия 14.01.17

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских паук

Шог 2015

005561611

Москва, 2015

005561611

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный консультант: доктор медицинских наук Карагюлян Сурен Роландович

Официальные оппоненты:

Давыдкин Игорь Леонидович, доктор медицинских наук, профессор, Самарский государственный медицинский университет, проректор по научной и инновационной работе; Научно-исследовательский институт гематологии, трансфузиологии и интенсивной терапии (г. Самара), директор; заведующий кафедрой госпитальной терапии с курсом трансфузиологии Самарского государственного медицинского университета.

Стуклов Николай Игоревич, доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом клинической лабораторной диагностики медицинского института Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов», руководитель курса гематологии.

Киценко Евгений Александрович, доктор медицинских наук, Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский научный центр хирургии имени академика Б.В. Петровского», ведущий научный сотрудник.

Ведущее учреждение:

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева

Защита диссертации состоится «2$» октября 2015г. в -00 на заседании диссертационного совета Д 208.135.01 при ФГБУ «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 125167, г. Москва, Новый Зыковский пр-д, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Гематологический научный центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Автореферат разослан « » 2015 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Буланов Андрей Юль

Актуальность исследования

Нарушение плазменного звена гемостаза при гемофилии может являться причиной возникновения патологии органов брюшной полости и грудной клетки геморрагического характера, требующей хирургического вмешательства, либо осложняет течение сопутствующего хирургического заболевания и является предиктором ухудшения исходов оперативного лечения (увеличения частоты осложнений, послеоперационной смертности, увеличения длительности пребывания в стационаре) (Андреев Ю.Н., 2009г., Dolan G., 2010г., Hermans С., 2010г., Буланов А.Ю., 2011г.). Диагностика и лечение экстренной хирургической патологии органов брюшной полости и грудной клетки (синдром острого живота, желудочно-кишечные кровотечения, гемоторакс и т.п.) представляет определешше трудности, так как характерные для гемофилии спонтанные кровотечения могут склонить как в сторону гипердиагностики и неоправданно выполненной операции, что у больных с нарушенным гемостазом утяжеляет течение самого заболевания, так и в сторону запоздалого принятия решения о хирургическом вмешательстве (Шугов CA. и соавт, 2014г.). Увеличение средней продолжительности жизни пациентов, страдающих гемофилией, приводит к накоплению заболеваний, требующих хирургического лечения как в плановом порядке, так и по неотложным показаниям. Возможность эффективно повышать коагуляционный потенциал крови, применяя современные гемостатические препараты, значительно снижает риск оперативного вмешательства и позволяет шире устанавливать показания к различной степени сложности операциям у больных гемофилией. При этом введение дефицитных факторов свертывания больным гемофилией не переводит их в разряд «обычных» пациентов. По данным Гржимоловского A.B., 2003г., частота осложнений геморрагического характера в послеоперационном периоде при выполнении плановых оперативных вмешательств у пациентов, страдающих гемофилией, составляет 23,5% от числа всех послеоперационных осложнений. К. Zawilska в 2012г. опубликовала результаты собственных наблюдений, в которых показано, что даже при достижении целевых значений гемостаза частота послеоперационных осложнений геморрагического характера при плановых операциях у больных гемофилией достигает 32% от числа всех послеоперационных осложнений. Несмотря на значительную частоту послеоперационных геморрагических осложнений у больных гемофилией, в литературе не встречаются указания на столь же значимое количество гнойно-септических осложнений (Андреев Ю.Н., 206г., Bullinger М., 2004г., Fransen van de Putte D.E., 2012г.). Отсутствие определенной корреляции может быть связано с особенностями резорбтивно-репаративного процесса при гемофилии в условиях поддержки целевых значений гемостаза, особенно во вторую фазу (фазу регенерации), которая регулируется гуморальной системой (Шутов С.А. и соавт., 2013г.). Принадлежность гемофилии к орфанным заболеваниям обусловливает отсутствие системного анализа и единого протокола

оказания хирургической помощи пациентам, страдающим гемофилией, что приводит к частым ошибкам как на диагностическом, так и на лечебном этапе и определяет актуальность разработки стратегии лечения хирургических заболеваний у больных данной группы.

Цель работы: разработка стратегии лечения хирургических заболеваний у больных гемофилией.

Задачи исследования:

1. Определить основные принципы оказания хирургической помощи больным гемофилией.

2. Выявить особенности желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у пациентов, страдающих гемофилией.

3. Сформировать алгоритм диагностических и лечебных мероприятий при ЖКК из верхних отделов ЖКТ у больных гемофилией.

4. Разработать протокол хирургической помощи при возникновении неотложной патологии органов брюшной полости у пациентов, страдающих гемофилией.

5. Определить тактику лечения внутриплеврального кровотечения у больных гемофилией.

6. Установить особенности выполнения оперативных вмешательств у больных гемофилией.

7. Определить целесообразность выполнения сочетанных хирургических вмешательств при гемофилии.

8. Выявить особенности гуморальной адаптации и регуляции резорбтивно-репаративных процессов у больных гемофилией.

Научная новизна

1. Изучены особенности ЖКК из верхних отделов ЖКТ у больных гемофилией.

2. Представлен систематизированный анализ синдрома «острого живота» у пациентов, страдающих гемофилией.

3. Определена связь между спонтанными полостными кровотечениями и геморрагической мезенхимальной дисплазией (ГМД) у больных гемофилией.

4. Изучена целесообразность выполнения сочетанных хирургических вмешательств у больных гемофилией.

5. Представлен анализ геморрагических и гнойно-септических послеоперационных осложнений у пациентов, страдающих гемофилией, и обоснованы рекомендации по снижению их частоты.

6. Определена значимость интегральных гемостазиологических тестов в снижении риска геморрагических и тромботических осложнений при выполнении торакальных и абдоминальных хирургических вмешательств у больных гемофилией.

7. Проведено сравнительное научное исследование концентрации Р-эндорфина в сыворотке крови больных гемофилией в период ремиссии и при кровотечении и здоровых доноров до и после кроводачи.

Научно-практическая значимость работы

1. Разработаны протоколы оказания экстренной и плановой торако-абдоминалыюй хирургической помощи больным гемофилией.

2. Определена последовательность диагностических и лечебных действий при ЖКК из верхних отделов ЖКТ у пациентов, страдающих гемофилией.

3. Определен основной критерий дифференциальной диагностики острого аппендицита и забрюшинной правосторонней гематомы у больных гемофилией.

4. Сформулирована хирургическая тактика при спонтанном гемоперитонеуме и спонтанной гематоме стенки кишки у больных гемофилией.

5. Определен оптимальный объем лечебных мероприятий при гемотораксе у пациентов, страдающих гемофилией.

6. Обосновано приоритетное применение эндоскопического хирургического доступа (в том числе с использованием устройства ручного доступа) у больных гемофилией с целью снижения количества послеоперационных осложнений.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы представлены автором на следующих конференциях и конгрессах: IV научно-практическая международная конференция по гемофилии, Алма-Аты, Казахстан, 2011г.; VI ежегодный конгресс Европейской Ассоциации по изучению геморрагических заболеваний, Рим, Италия, 21-24 февраля 2012г.; VI Всероссийская научно-практическая конференция по гемофилии, Москва, 12 ноября 2012г.; V съезд Всероссийского общества гемофилии, Москва, 10 ноября 2012г.; Всероссийский семинар для региональных организаций Всероссийского общества гемофилии, Москва, 11 ноября 2012 г.; Школа гемофилии, Ростов-на-Дону, 26 октября 2013г.; V научно-практическая международная конференция по гемофилии, Алма-Аты, Казахстан, 2013г.; I научно-практическая конференция по гемофилии в Северо-Осетинской республике, г. Владикавказ, 17 сентября 2013г.; II Конгресс гематологов России, г. Москва, 17-19 апреля 2014г.

Апробация работы состоялась на совместном заседании проблемных комиссий «Проблемы клинической трансфузиологии, патологии гемостаза, хирургической гематологии, анестезиологии и интенсивной терапии» и «Клинические исследования в гематологии (гемобластозы, депрессии кроветворения; ТКМ; миело- и лимфопролиферативные заболевания; опухоли лимфатической системы; патология красной крови; ИТП; порфирии)», протокол №14, 22 декабря 2014г.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В основе ЖКК из верхних отделов ЖКТ у больных гемофилией лежит нарушение плазменного звена гемостаза, поэтому лечение должно быть исключительно консервативное, основанное на применении заместительной гемостатической терапии в сочетании с эндоскопическим гемостазом.

2. При возникновении спонтанного кровотечения в брюшной или плевральной полостях у больного гемофилией (т.е. при специфическом геморрагическом проявлении гемофилии) лечебная тактика должна быть рационально консервативно-выжидательной при условии поддержания целевых значений гемостаза.

3. При наличии у больных гемофилией нескольких заболеваний, требующих хирургического вмешательства, операции должны выполняться в необходимом объеме, без каких-либо ограничений и при этом целесообразно выполнение сочетанных оперативных вмешательств.

4. С целью снижения частоты послеоперационных осложнений у больных гемофилией необходимо применять эндоскопический хирургический доступ как наименее травматичный и выполнять декомпрессию мягких тканей для улучшения поступления экзогенного фактора свертывания.

5. Достижение максимального гемостатического результата при минимальном риске возникновения тромботических осложнений у больных гемофилией в периоперационном периоде основывается на . использовании интегральных (тромбооластографии (ТЭГ), определении пространственного роста сгустка (Тромбодинамика, ТД)) и рутинных коагулологических тестов.

6. Система гуморальной регуляции гомеостаза у больных гемофилией отличается от общей популяции, что положительно отражается на течении резорбтивно-репаративных процессов.

Внедрение

Алгоритмы диагностических мероприятий, сформированные протоколы показаний и противопоказаний к выполнению экстренных и плановых хирургических вмешательств на органах брюшной полости и грудной клетки, методики выполнения операций у больных гемофилией внедрены в практику научно-клинического отделения гематологической хирургии и отделения реконструктивно-восстановительной ортопедии для больных гемофилией ФГБУ Гематологический научный центр МЗ России.

Публикации

Основные научные положения, изложенные в диссертации и выносимые на защиту, опубликованы в 19 научных работах, из imx 12 в центральных медицинских журналах, рецензируемых ВАК. Получен патент на изобретение № 2324436 зарегистр. 20 мая 2008г. В настоящее время проходит процедура оформления двух патентов на программму ЭВМ.

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 220 отечественных и 279 иностранных источников.

Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста, иллюстрирована 18 таблицами и 43 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обсуждается актуальность исследования, сформулированы цели работы и задачи, решение которых необходимо для ее выполнения.

В первой главе представлен обзор литературы по проблеме. Обсуждены ключевые аспекты современых представлений о системе гемостаза и гемофилии, представлены этапы эволюции заместительной гемостатической терапии и актуальные вопросы оказания экстренной и плановой торакоабдоминалыюй хирургической помощи больным гемофилией, показаны особенности течения раневого процесса при гемофилии, факторы, определяющие состояние гемостаза в периоперационном периоде у больных гемофилией, значимость и выбор методов лабораторного контроля.

Вторая глава знакомит с материалами и методами исследования. По дизайну исследование определено как проспективное, контролируемое (смешанный контроль) и основывается на анализе результатов обследования и лечения 380 пациентов, обратившихся в Гематологический научный центр РАМН, позднее ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава РФ (директора акад. А.И. Воробьев, акад. В.Г. Савченко) в период с 2004г. по 2013г., включая 335 больных врожденной гемофилией А и В. Из них больных гемофилией А было 74%, гемофилией В - 21,2%, наличие ингибитора к FVIII было зафиксировано у 4,8% больных. Тяжелой формой гемофилии страдало 85,4% пациентов, средней и легкой - 14,6%. Медиана возраста составила 29 лет (от 18 лет до 71 года).

Критерии включения пациентов в исследование:

пациенты, страдающие врожденной гемофилией А и В любой степени тяжести, без ограничения возраста, не страдающие другими коагуляционными нарушениями, обратившиеся в ГНЦ для оказания плановой и экстренной хирургической помощи в период 2004-2013г.г.;

больные с врожденной гемофилией А и В, находящиеся на диспансерном учете в

ГНЦ;

здоровые доноры крови.

Выбор времени не был случайным. Определяя дизайн, мы не планировали проводить сравнительный анализ результатов хирургического лечения больных гемофилией, включенных в наше исследование, с накопленным материалом предыдущих лет (до 2003г.). Связано это с принципиальным моментом: до начала 2000-х годов заместительная гемостатическая терапия больным гемофилией проводилась криопреципитатом, СЗП или крио-обедненной плазмой (криосупернатант). Замещение этими средствами дефицита факторов свертывания не было адекватным, особенно при выполнении хирургических вмешательств. Лишь к 2004г. сформировался современный спектр средств коррекции плазменной системы гемостаза, который оставался неизменным на протяжении всего срока исследования. В качестве первой линии заместительной гемостатической терапии больным гемофилией при выполнении хирургических вмешательств применяли высокоэффективные концентраты факторов свертывания, что позволяет обсуждать в первую очередь диагностические подходы и оперативные методики.

Всех больных гемофилией, включенных в наше исследование, можно условно разделить на 2 большие группы: пациенты со специфическими геморрагическими проявлениями гемофилии (спонтанные внутрибрюшные, плевральные и забрюшинные кровотечения, спонтанные кровоизлияния в стенку кишки или ее брыжейку) и пациенты с сопутствующей патологией (острые и хронические воспалительные заболевания органов брюшной полости и грудной клетки, опухоли, травматические повреждения). Отдельно были выделены желудочные и дуоденальные кровотечения, т.к. по этиологическому фактору они относятся к сопутствующей патологии, а по патогенезу - специфическое геморрагическое событие, характерное для гемофилии.

В соответствии с дизайном исследования было выделено 3 группы. В первую группу были включены 140 больных, страдающих гемофилией, которым была оказана экстренная хирургическая помощь, включая 73 пациента с клинической картиной ЖКК из верхних отделов ЖКТ, 59-е синдромом «острого живота» и 8 больных с кровотечением в плевральную полость. Мы изначально целенаправленно выделили ЖКК у больных гемофилией из нозологической группы «острого живота», поскольку частота ЖКК, их особенности у пациентов с нарушенным плазменным звеном гемостаза и значимость при гемофилии требует отдельного изучения.

Вторую группу (70 больных гемофилией) составили пациенты, которым были выполнены плановые хирургические вмешательства. С целью определения степени влияния гуморальной регуляции на резорбтивно-репаративные процессы у больных гемофилией была сформирована третья группа - 23 пациента. Группы сравнения составили прооперированные в плановом порядке больные без сопутствующей гематологической патологии (30 пациентов), доноры крови (15 человек) и больные гемофилией с доказанной забрюшинной гематомой (102 пациента). Всего был прооперирован 101 больной гемофилией, из них экстренных хирургических вмешательств было 31 (30,7%), плановых - 70 (69,3%). Структура экстренных хирургических вмешательств представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Структура экстренных хирургических вмешательств у больных гемофилией

Предварительный диагноз Окончательный диагноз п=31

Острый аппендицит Острый аппендицит 13

Забрюшинная гематома 3

Гемопер итонс ум Гемоперитонеум

Кишечное кровотечение Кишечное кровотечение 1

Кишечная непроходимость Гематома стенки кишки, брыжейки тонкой кишки 3

Спаечная хишечная непроходимость

Тупая травма живота Гематома большого сальника 1

Долнхосигма, выпадение кишки Долихоеигма, выпадение кишки 1

Послеоперационное кровотечение Послеоперационное кровотечение 1

«Острый живот» Перфорация желудка 1

Перфорация желчного пузыря 1

Деструктивный панкреатит 1

Комментарий.

Всю совокупность экстренной хирургической патологии у больных гемофилией можно разделить на 2 большие группы: специфические геморрагические проявления гемофилии и сопутствующая патология. Вторая группа в 2 раза больше, чем первая. В свою очередь, с частотой более 50% в группе сопутствующей патологии встречается острое воспаление червеобразного отростка.

Из 59 больных, госпитализированных с клиническими проявлениями синдрома «острого живота», консервативное лечение было применено у 28 (47,5%) больных. Структура патологии представлена в таблице 2.

Таблица 2.

Консервативное лечение при синдроме «острого живота» у больных гемофилией

Характеристика патологии п-28

Забрюшинная гематома 9

Гематома кишки/брыжейки, динамическая кишечная непроходимость 7

Забрюшинная гематома с прорывом в свободную брюшную полость (гемоперитопеум) 4

Функциональные кишечные нарушения 3

Тупая травма живота 3

Острый панкреатит 2

Комментарий.

В группе больных гемофилией с синдромом «острого живота», которых лечили консервативно, с частотой 71,4% были зафиксированы специфические геморрагические проявления гемофилии.

Среди хирургических вмешательств, выполненных в плановом порядке, лишь одна операция - удаление гигантской кисты брюшной полости (исход массивного внутрибрюшного кровотечения) - была напрямую связана с нарушением плазменного звена гемостаза, т.е. со специфическим геморрагическим проявлением гемофилии. Все прочие хирургические вмешательства были выполнены в связи с наличием коморбидной патологии. Структура плановых хирургических вмешательств представлена в таблице 3.

Таблица 3.

Структура плановых хирургических вмешательств у больных гемофилией

Основной клинический диагноз п=70

Грыжа передней брюшной стенки 28

Хронический калькулезный холецистит 26

Киста брюшной полости 1

Аденокарцинома желудка и кишки 8

Гамартома средостения 1

Рак легкого 1

Лимфогранулематоз 1

Лимфома из клеток маргинальной зоны 1

Билинейный лейкоз 1

Рак печени 1

Киста селезенки 1

Комментарий. Наибольшее количество выполненных хирургических вмешательств было связано с носительством грыж передней брюшной стенки и наличием конкрементов в желчном пузыре.

Показанием для выполнения плановых операций у 14 <20,0%) больных гемофилией явились опухолевые процессы: аденокарцинома кишки и желудка, рак легкого и печени, лимфома селезенки, билинейный лейкоз, гамартома средостения. Начиная с 2009г. при наличии показаний части больным гемофилией были выполнены сочетанные хирургические вмешательства. Всего подобного рода операций было 21 (30%) (таблица 4). Изолированных хирургических вмешательств было 49 (70%).

Таблица 4.

Структура сочетанных хирургических вмешательств, выполненных больным гемофилией

Название операций п=21

Холецистэктомия и грыжесечение 5

Холецисгжгомия и эндопротечированне сустава 4

Грыжесечение и эн до протезирование сустава 4

Слленэктомия и биопсия печени 3

Реконструкция толстой кишки, резекция печени, холецистэктомия ]

Расширенная гастрэктомия и холецистэктомия 1

Холецистэктомия и биопсия внутрибрюшного лимфатического узла 1

Грыжесечение паховой и пупочной грыжи 1

Грыжесечение и геморроидэктомия 1

Комментарий.

Наибольшее количество сочетанных хирургических вмешательств включали в себя абдоминальный и ортопедический этапы.

Малоинвазивным лапароскопическим методом (в том числе с применением оригинального устройства ручного доступа - патент на изобретение № 2324436 зарегиетр. 20 мая 2008г.) было выполнено 40,6% хирургических вмешательств, из них экстренных - 5! ,6%. плановых - 35.7% (рис. 1).

80,00% 60,00% 40,00% 20,00% 0,00%

Рисунок 1. Соотношение эндоскопического и открытого доступов при хирургических вмешательствах у больных гемофилией

До 2007г. завершали операцию больным гемофилией установкой дренажа в мягкие ткани лишь при активно кровоточащей раневой поверхности. Начиная с 2007г. устанавливаем дренажи вне зависимости от степени кровоточивости. Предпосылкой к этому явились следующие положения:

лапароскопический открытый

1- необходимость контролировать в послеоперационном периоде отсроченное раневое кровотечение, которое к моменту окончания хирургического вмешательства может отсутствовать в силу массивного выброса тромбопластина из раневой поверхности и компенсации недостаточного гемостатического потенциала

2- необходимость профилактики напряженной гематомы, которая, вызывая компрессию, ухудшает регенерацию тканей и препятствует поступлению экзогенного фактора свертывания, что, в свою очередь, ослабляет местный гемостаз.

Статистическая обработка данных для анализа результатов лечения хирургической патологии у больных гемофилией была выполнена с использованием пакета STATISTICA и t-критерия (Стьюдента) для независимых данных измерений в отделе статистических исследований ГНЦ. Для формирования статистического профиля были использованы методы описательной статистики, частотный и дисперсионный анализ. При статистическом анализе для проверки нулевой гипотезы о равенстве средних сравниваемых групп использовался парный (при одновыборочной схеме) и непарный (при двухвыборочной схеме) гетероскедастический t-критерий Стьюдента. При тестировании критерием согласия (тест Шапиро-Уилка) гипотеза о нормальности распределений не отклонялась. Для оценки равенства дисперсий в группах (до и после кровопотери) использовали двухвыборочный критерий Фишера; для оценки связи концентрации (3-эндорфина с гипоксией (оцениваемой непрерывной переменной HIF) и болевым синдромом (оцениваемым дихотомической индикаторной переменной) использовали соответственно регрессионный анализ и анализ таблиц сопряжённости. Проводили (построением коробчатых диаграмм) анализ данных на выбросы. Для представления эмпирических распределений использованы: медиана (Me) с минимальным и максимальным значениями выборки и среднее арифметическое (М) с 95%-ым доверительным интервалом; величина относительного риска, оценивающая влияние кровопотери на измеряемый показатель, обозначена черм ОР.При расчётах использовался статистический пакет SAS 9.3.

В третьей главе представлен анализ торако-абдоминальной хирургической помощи больным гемофилией. Результаты нашего исследования показали, что среди пациентов, страдающих гемофилией и нуждающихся в оказании экстренной хирургической помощи, около 50% поступает на лечение с клинической картиной ЖКК из верхних отделов ЖКТ. При первичной оценке состояния больного гемофилией с ЖКК наиболее значимыми критериями тяжести состояния являются заторможенность сознания и частота сердечных сокращений (рис. 2).

150 -125 -100 -75 -50 -25 -0 -

132 (125-137) 4-

чсс

120 -100 80 60 40 20 0

95 (81-109)

Г

4 -

3 -2 1 О

3.2 (2.9-3.6)

Нд

Рисунок 2. Клинико-лабораторные показатели (включая АД=99/53) больных гемофилией с ЖКК (п;-|0) статистически значимо (р<0.05) отличаются от нормы (в скобках приводятся 95%-ые доверительные интервалы показателей).

Комментарий.

Сочетанное использование данных показателей, и. « первую очередь, неврологической симптоматики (у НОУо пациентов наблюдалась заторможенность) и частоты сердечных сокращений (в среднем равна 132 ударов/мин) позволяют с высокой долей вероятности заподозрить у больного гемофилией ЖКК.

Было установлено, что чем тяжелее было течение гемофилии (частые эпизоды кровотечений различной локализации и, как следствие, имеющаяся хроническая постгеморрагическая анемия), тем легче (что объективно отражали показатели гемодинамики и неврологического статуса) больные переносят острую массивную кровопотерю - своего рода феномен адаптации. Пациенты с редкими геморрагическими проявлениями кровопотерю переносят более тяжело, их необходимо госпитализировать непосредственно в реанимационное отделение.

У 95% больных, включенных в наше исследование, была зафиксирована инфицированность вирусным гепатитом, что связано с длительным трансфузиониым анамнезом. Из них у 10% были выявлены изменения в анализах крови (снижение показателей фибриногена, протромбина, альбумина и холестерина), свидетельствующие о снижении синтетической функции печени. При этом сочетание низких показателей альбумина (в нашем исследовании на 2,9-8,6%) и холестерина (на 6.5-54,8%) в крови отражает исходное тяжелое нарушение синтетической функции печени и является признаком неблагоприятного прогноза при осуществлении гемостаза у больных гемофилией. В этих условиях экзогенное введение

Затормож.: 8 уэ. 2

НЕВРОЛ. СТАТУС

недостающего фактора свертывания уже не оказывает ожидаемого влияния на гемостаз. Необходимым условием является трансфузия СЗП, криопреципитата, препарата синтетического витамина К1, альбумина и концентрата плазменных факторов свертывания крови. Значение сочетанного снижения альбумина и холестерина у больных гемофилией в качестве фактора прогноза при кровотечении широко не обсуждается в современной отечественной и зарубежной литературе и не учитывается в практической работе. Тем не менее, данный факт позволил сформулировать следующее заключение: сочетание низких показателей альбумина и холестерина в крови является признаком неблагоприятного прогноза при осуществлении гемостаза у больных гемофилией, что необходимо учитывать при выполнении хирургических вмешательств и терапии геморрагических проявлений.

Результат проведенного анализа доказывает ограничение показаний к операции у страдающих гемофилией больных с гастродуоденальными кровотечениями в отличие от пациентов общехирургических стационаров. Связано это со следующими моментами:

- в 78,1% случаев в нашем исследовании в качестве источника кровотечения были обнаружены единичные поверхностные язвенные дефекты слизистой оболочки малого и среднего размера (3-10м)

- основным провоцирующим фактором явилось неконтролируемое использование НПВС для купирования болевого синдрома при гемофилической артропатии ПЫУ степени - 81,3%

- подавляющее большинство пациентов - 87,7% - страдали тяжелой формой гемофилии

Кровотечение у больных гемофилией было обусловлено в первую очередь нарушением

плазменного звена гемостаза. Успех терапии гастродоуденальных кровотечений заключается в сочетании заместительной гемостатической терапии с эндоскопической коагуляцией. Так, сравнивая результаты лечения ЖКК в группе больных гемофилией и в группе пациентов без нарушения плазменного звена гемостаза, были получены данные о достоверно (р<0,05) меньшей частоте применения эндоскопического метода при гемофилии (30,1% против 61,9%), что свидетельствует о первостепенном значении именно заместительной гемостатической терапии в данной группе пациентов. Всем пациентам проводилась заместительная гемостатическая терапия в течение 7 суток и противоязвенное лечение. Рецидивов кровотечений отмечено не было, что было подтверждено данными гастродуоденоскопии, выполненной всем больным на 7 сутки. Полученные данные легли в основу внедренного нами протокола ведения больных гемофилией с ЖКК из верхних отделов ЖКТ (рис.3).

Диагноз ЖКК из верхних отделов ЖКТустановлен +

незамедлительное введение препарата заместительной гемостатической терапии (FVIU, FIX, rFVIIa, или АИКК), сортировка (хирургическое отделение или отделение

интенсивной терапии)

эвакуация желудочного содержимого и сифонная клизма для контроля за кровотечением и уменьшения интоксикации

Ф

ФГДС:

выявить источник кровотечения, определить продолжается кровотечение или нет, определить интенсивность кровотечения

У у

кровотечение остановлено: ^ кровотечение продолжается:

1 - продолжить введение - аргоно-плазменная коагуляция фактора свертывания в течение 7 суток

2 - противоязвенная терапия

3 - инфузионная терапия для поддержания ОЦК

4 - контрольная ФГДС на 7-е сутки

f

профилактическое противоязвенное лечение и осмотр дважды в год

Рисунок 3. Алгоритм консервативной терапии ЖКК из верхних отделов ЖКТ у больных гемофилией.

Эффективность предложенного лечебного подхода доказана тем, что оперативная активность при ЖКК из верхних отделов ЖКТ у больных гемофилией достоверно (р<0,05) меньше, чем у пациентов общехирургических клиник (1,4% против 9,3-10,0% (Гостищев В.К. с соавт., 2008г., Тимербулатов М.В. с соавт., 2011г., Ермолов A.C. с соавт., 2012г., Маев И.В. с соавт., 2014г.)). Показатель летальности также достоверно (р<0,05) меньше в

сравниваемых группах (1,4% против 20-45%). Консервативная терапия позволила добиться успеха в лечении в 98,6% случаев ЖКК из верхних отделов ЖКТ у пациентов, страдающих гемофилией. Кроме того, применение на практике предложенного протокола диагностических и лечебных мероприятий при возникновении ЖКК у больных гемофилией привело к сокращению в 2 раза количества обращений по поводу кровотечений за последние 3 года (рис.4).

Рисунок 4. Частота госпитализаций больных гемофилией с ЖКК из верхних отделов ЖКТ за период с 2004г. по 201 Зг.

Из всех экстренно госпитализированных в ГНЦ больных гемофилией у 59 (44,7%) была неотложная патология органов брюшной полости, так называемый синдром «острого живота». Была выполнена 31 (52,5%) ургентная операция. Почти половине (42,4%) от общего числа госпитализированных с синдромом «острого живота» больных гемофилией был установлен диагноз «острый аппендицит». Данный показатель достоверно (р<0,05) меньше в сравнении с клиниками общего профиля (22,0% против 75-80%), что обусловлено значительной долей специфических для гемофилии геморрагических проявлений заболевания в структуре экстренной хирургической патологии. На долю аппендэктомий пришлось около половины (41,9%) всех экстренных операций у пациентов, страдающих гемофилией. Наибольшие сложности возникали на этапе установления диагноза. Поскольку у больных гемофилией приходилось в первую очередь проводить дифференциальную диагностику с весьма вероятной остро возникшей правосторонней забрюшинной гематомой, то необходимо было определиться с четким диагностическим критерием. Анализ результатов нашего исследования позволил доказать, что наиболее достоверным и объективным критерием диагностики острого аппендицита является динамика клинической картины на фоне заместительной гемостатической терапии (рис.5).

15

1п

о

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Рисунок 5. Алгоритм диагностики острого аппендицита у больных гемофлией.

В общехирургических стационарах ошибки в диагнозе «острый аппендицит» отмечаются в 16,5%-39,4% (A.C. Ермолов с соавт., 2008г., П.А. Ярцев с соавт., 2010г., Луцевич Э.В. с соавт., 2011г). Мы зафиксировали меньшее количество - 12% - ошибочно установленных диагнозов, что связано с несколькими причинами, а именно:

- настороженностью пациентов, страдающих гемофилией, в отношении своего здоровья

- хорошей организацией службы помощи больным гемофилией (диспансерное наблюдение, служба скорой помощи и неотложной гематологической помощи, специализированный хирургический стационар) в г. Москве

- преимущественно молодым возрастом больных гемофилией

- применением в практической работе разработанного алгоритма диагностики острого аппендицита у больных гемофилией

Совершенствование протокола диагностики и выбора оптимальной хирургической тактики привело к тому, что в нашем исследовании не было зафиксировано ни одного случая послеоперационного гнойно-септического осложнения и ни одного летального исхода, при том, что в общехирургических стационарах летальность за последние 15 лет не снижается и колеблется от 0,12 до 2,5% (A.C. Ермолов с соавт., 2008г., П.А. Ярцев с соавт., 2010г., Луцевич Э.В. с соавт., 2011г).

В структуре нозологии синдрома «острого живота» помимо забрюшинной гематомы только спонтанная гематома стенки кишки и спонтанная гематома брыжейки кишки были специфическими геморрагическими проявлениями гемофилии. Всего 18 больных гемофилией было госпитализировано со спонтанной гематомой стенки/брыжейки кишки. Преимущественное распространение гематомы на стенку кишки в 10 случаях привело к динамической кишечной непроходимости. В период с 2004г. по 2013г. трем больным по прошествии суток наблюдения на фоне проводимой заместительной гемостатической терапии при сохраняющемся парезе кишки и абдоминальном болевом синдроме были выполнены хирургические вмешательства - лапаротомии. Операции во всех случаях носили эксплоративный характер. Кишечная непроходимость разрешалась на 3 сутки после операции на фоне проводимой заместительной гемостатической терапии. С 2008г. по 2013г. больным гемофилией (п=7) с установленным диагнозом «динамическая кишечная непроходимость» гемостатическую терапию продолжали в течение двух суток, поддерживая целевые значения плазменной активности дефицитного фактора свертывания на уровне 80-100%. К исходу вторых суток у всех 7 пациентов кишечная непроходимость разрешилась. Гемостатическая терапия продолжалась в течение 5 суток (таблица 5).

Таблица 5.

Характеристика методов лечения при возникновении динамической кишечной непроходимости у больных гемофилией

Исходы различных вариантов лечение

Всего, п=10 Клинические проявления Лечение Через 24 часа Вывод Результат

п=3 (2004-2007г.г.) Боль в животе, парез кишки Введение фактора свертывания Боль и парез кишки сохраняются Операция Эксплорация

п=7 (2008-2013г.г.) Боль в животе, парез кишки Введение фактора свертывания Боль и парез кишки сохраняются Продолжить терапию Прекращение боли и разрешение пареза кишки в течение 24часов

Комментарий.

Во всех случаях динамической кишечной непроходимости у больных гемофилией адекватная заместительная гемостатическая терапия явилась решающим фактором выздоровления. Хирургические вмешательства в представленных случаях лишь утяжеляли состояние пациентов и являлись факторами риска возникновения в последующем спаечной болезни брюшной полости, формирования грыж передней брюшной стенки.

Больным данной группы ранее не выполнялись хирургические вмешательства на органах брюшной полости, что позволило исключить спаечный характер кишечной непроходимости.

Второй по количеству выполненных хирургических вмешательств причиной экстренных операций у больных гемофилией является гемоперитонеум вследствие прорыва в брюшную полость спонтанной напряженной гематомы брыжейки кишки, что не встречается в общехирургической практике. У 8 больных спонтанная гематома распространялась преимущественно на брыжейку кишки с последующим прорывом в свободную брюшную полость. Из них у 3 пациентов объем крови в брюшной полости при поступлении превышал 1500,0-2000,Омл. У одного свободная кровь в брюшной полости определялась в объеме 1000,0мл, однако в течение 2 часов объем увеличился до 1500,0мл. Представленным 4 больным было выполнено хирургическое вмешательство, которое начинали с диагностической лапароскопии. Однако лапароскопический доступ ни в одном из четырех случаев не позволил выявить источник кровотечения, поэтому была выполнена лапаротомия. На момент ревизии брюшной полости у всех 4 больных мы фиксировали отсутствие продолжающегося кровотечения - прямое следствие эффективности заместительной гемостатической терапии. Источник кровотечения обнаружить не удалось ни в одном из четырех наблюдений, операции были завершены удалением сгустков, излившейся крови и дренированием брюшной полости. У 4 больных, поступивших в состоянии средней тяжести, объем крови в брюшной полости не превышал 500,0- 1000,0мл. При потере крови до 1000,0мл (10-20% ОЦК, что рассматривается как кровопотеря 1-Н степени) нет необходимости в трансфузионной терапии компонентами крови и госпитализации в реанимационное отделение. Была выбрана выжидательная тактика в условиях искусственной (медикаментозной) нормализации гемостаза с почасовым мониторингом ультразвуковой картины, что привело к полной резорбции крови в течение 9 суток (рис. 6).

Спонтанный гемоперитонеулл п=8

Объем крови в брюшной полости 1500,0-2000,0мл

*

Объем крови в брючной полости 1000,0лля 1 2 часа' > 1500,0мл

Лапароскопия

Лапаротоллия

{источник не найден)

п=4

п=4

I Объем крови в брюшной полости

5СЮ,0-1000.0мл

Резорбция крови в течение 9-14 суток

Рисунок 6. Лечебная тактика при спонтанном гемоперитонеуме у больных гемофилией

Комментарий.

Одно из характерных для гемофилии геморрагических проявлений - спонтанный гемоперитонеум требует в первую очередь проведение специфической гемостатической терапии в сочетании с мапоинвазивными хирургическими вмешательствами.

В результате проведенного анализа результатов хирургического лечения спонтанных кровотечений в брюшную полость мы пришли к однозначному выводу: не выполнять дапаротомию для поиска источника кровотечения, т.к. на фоне заместительной гемостатической терапии его обнаружить невозможно, объем хирургического вмешательства должен быть ограничен эндоскопической санацией и дренированием брюшной полости.

В задачи нашего исследования входило определение комплекса лечебных мероприятий при внутриплевралыюм кровотечении у больных гемофилией. Для решения этой задачи мы провели анализ 8 случаев гемоторакса у пациентов, страдающих гемофилией. Спонтанный г емоторакс был зафиксирован в 6 наблюдениях, посттравматический в двух. Шесть пациентов страдали тяжелой формой гемофилии, один - легкой и у одного больного течение заболевания осложнилось появлением ингибитора в большом титре (ЗОБе).

У 2 больных гемоторакс был малого объема (до 1000,0мл). Адекватная заместительная гемостатическая терапия и нормализация гемостаза позволили без каких-либо хирургических манипуляций добиться полной резорбции крови в плевральной полости на 9 и 12 сутки. В 6 наблюдениях гемоторакс был среднего и большого объема - более 1000,0-1500,0мл, достигая уровня угла лопатки и выше. В четырех случаях, в том числе и у больного с ингибиторной

формой гемофилии, было выполнено своевременное (первые сутки) дренирование плевральной полости и эвакуация излившейся крови. Дренажи были удалены на 3-4 сутки после полного расправления легкого и прекращения поступления геморрагического отделяемого по дренажу. В среднем было выделено 1750,0мл (от 1300,0мл до 2600,0мл) геморрагического отделяемого. Рецидивов кровотечения в плевральную полость не было. В 2 других наблюдениях выжидательная тактика и неадекватная санация на раннем этапе лечения (одному пациенту выполнялись пункции в течение нескольких суток, каждая из которых приводила к увеличению объема крови в плевральной полости) привели к формированию тотального свернувшегося гемоторакса, сдавлению легкого и дыхательной недостаточности. Обоим пациентам было выполнено обширное травматическое хирургическое вмешательство - торакотомия, удаление свернувшегося гемоторакса и декортикация легкого. В результате лечения у этих больных сохранился остаточный фиброз легочной ткани и соединительнотканные сращения в плевральной полости с минимальными явлениями дыхательной недостаточности.

Таким образом, протокол лечения гемоторакса у больных гемофилией определяет первостепенным раннюю эвакуацию крови из плевральной полости путем ее дренирования при гемотораксе среднего и большого объема (более 1000,0-1500,0мл). Пункционное удаление крови не должно применяться, поскольку отсутствует возможность своевременной диагностики ятрогенного (после пункции) кровотечения в плевральную полость. Кроме того, пункционный способ санации плевральной полости предусматривает его неоднократное использование, что у пациентов с нарушенным плазменным звеном гемостаза является неприемлемым. В запущенном случае, при формировании свернувшегося гемоторакса и ателектазе легкого необходимо выполнение торакотомии, удаление гемоторакса и декортикация легкого. В таком случае ликвидируется опасность гнойно-воспалительных процессов и улучшается прогноз жизни пациента. При гемотораксе малого объема (до 1000,0мл) показана консервативная тактика лечения - введение препаратов заместительной гемостатической терапии.

Была определена причина спонтанных кровотечений в брюшную и грудную полости при гемофилии. С целью выявления этиологических факторов спонтанных кровотечений в брюшную и плевральную полости у больных гемофилией был выполнен анализ всех случаев зафиксированных нами наблюдений спонтанного гемоторакса, спонтанного внутрибрюшного кровотечения, кровоизлияния в стенку кишки или ее брыжейку - всего 24 пациента. Из них 95,8% страдали тяжелой формой гемофилии, 4,2% - ингибиторной формой гемофилии. Кровоизлияния в стенку кишки или ее брыжейку были диагностированы в 41,7% случаев, гемоперитонеум - в 33,3%, гемоторакс - в 25,0%. Поскольку не было указаний на травматический характер геморрагического события и не были обнаружены следы травматического повреждения грудной и брюшной полости все представленные наблюдения

были отнесены к случаям спонтанных кровотечений. Были выдвинуты следующие гипотезы причины спонтанных полостных кровотечений у больных гемофилией: 1)снижение количества тромбоцитов в периферической крови или нарушение их агрегации; 2)нарушение белково-синтетической функции печени при цирротических изменениях на фоне вирусного гепатита; 3)локальная патология сосудов микроциркуляторного русла при наличии ГМД. Из 24 больных умеренное снижение количества тромбоцитов в периферической крови (не менее 100х109/л) было отмечено в 12,5% случаев. Нарушения агрегации тромбоцитов зафиксировано не было. Снижение показателей протромбина, фибриногена и альбумина ниже референсных значений было обнаружено в 16,7% наблюдений. Признаки соединительнотканной дисплазии были выявлены в 79,2% случаев: 66,7% - астеническая конституция, 58,3% - кифосколиоз, 37,5% -изменение формы грудной клетки, 25,0% - гиперэластоз кожи. Поскольку признаки соединительнотканной дисплазии были выявлены в 79,2% случаев среди больных гемофилией со спонтанными кровотечениями, причем в более чем 60% наблюдений было отмечено сочетание двух и более проявлений МД, было сформулировано заключение: локальная сосудистая аномалия как проявление ГМД является причиной спонтанных полостных кровотечений при гемофилии. В связи с этим:

1) невозможно выявить источник кровотечения

2) нет необходимости в хирургическом гемостазе.

В пользу данного заключения свидетельствует отсутствие рецидивов спонтанных полостных кровотечений у больных гемофилией данной группы на протяжении всего срока наблюдения (от 1 года до 10 лет). Кроме того, проявления геморрагического синдрома у всех 24 пациентов не имели системного характера в момент полостного кровотечения. Не было зафиксировано тотального поражения брюшины, плевры, слизистых и серозных оболочек, а также кожного покрова.

Увеличение количества плановых хирургических вмешательств в группе больных гемофилией в 2 раза за 10 лет свидетельствует о накоплении сопутствующей патологии, что, в свою очередь, связано с увеличением продолжительности жизни пациентов, страдающих гемофилией (рис. 7).

15

ю

! 5

Рисунок 7. Частота плановых операций больным гемофилией за период с 2004г. по 2013г.

2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013

Комментарий.

Увеличение в два раза частоты гыановых операций в группе больных гемофилией напрямую связано с увеличением продолжительности жизни, которая, в свою очередь, зависит от качества медицинской помощи.

Показанием для большинства оперативных вмешательств (98,6% случаев) явилась патология, не имеющая отношение к специфическим геморрагическим проявлениям гемофилии. Лишь одно хирургическое вмешательство - удаление гигантской кисты брюшной полости (исход массивного внутрибрюшного кровотечения) - было напрямую связано с нарушением плазменного звена гемостаза, т.е. со специфическим геморрагическим проявлением гемофилии. Была выполнена тотальная лапаротомия, удаление кисты, которая содержала 6000,0мл лизированной крови и серозной жидкости.

Все плановые операции мы разделили на изолированные и сочетанные. Изолированных хирургических вмешательств было 49 (70%), сочетанных - 21 (30%). Начиная с 2009г. мы начали выполнять одномоментно несколько хирургических вмешательств на различных органах и системах в ходе одной операции у пациентов, страдающих гемофилией. Всего за пять лет была выполнена 21 сочетанная операция больным гемофилией, что составило 30% от всех плановых хирургических вмешательств. Из них пациентов с дефицитом FVIII было 17, пациентов с дефицитом FIX - 4. Тяжелая форма гемофилии была у 16 больных. Медиана возраста составила 41 год (от 25 до 68 лет). Во всех хирургических вмешательствах один из этапов был полостным, а в 12 случаях все этапы были полостными. Выполнение сочстанной операции начинали с наиболее значимого этапа (таблица 6).

Таблица 6.

Последовательность этапов выполнения сочетанного хирургического вмешательства

Операции п-21

Холецистэктомия и грыжесечение 5

Холециспктомия и эндопротезирование сустава 4

Грыжесечение и эндопротезирование сустава 4

Сплснэктомия и биопсия печени 3

Реконструкция толстой кишки, резекция печени, холсцистэктомия J

Расширенная гастрэктомия и холецистоктомия 1

Холецистэктомия и биопсия внутрибрюшного лимфатического узла 1

Грыжесечение паховой и пупочной грыжи 1

Грыжесечение и геморроидэктомия 1

Комментарий.

В большинстве случаев первым этапом сочетанной операции выполняли, как более значимые, холецистэктомию или грыжесечение.

Значимость этапа операции определялась как более высоким интраоперационным риском (если предполагались значительные технические трудности при выполнении первого этапа - время, затраченное на его выполнение, состояние жизненно важных функций организма и гомеостаза после первого этапа операции могут стать определяющими факторами в решении вопроса о продолжении хирургического вмешательства), так и прогнозом последующего качества жизни. За аналогичный период в ГНЦ больным гемофилией было выполнено в плановом порядке 9 открытых операций на органах брюшной полости, 15 лапароскопических холецистэктомий, 22 грыжесечения и 3 геморроидэктомии (таблица 7).

Таблица 7.

Характеристика раздельно выполненных плановых оперативных вмешательств больным

гемофилией

Операции, п-182 Кровопотери средняя, мл Осложнения Летально сть Средний койко-день после операции

Грыжесечение, 22 50,0 (^23,0) 2 0 5

Лапароскопическая холецистэктомия, 15 20,0 (±12,0) 0 0 6

Полостная «открытая» операция, 9 750,0 (±158,0) 3 0 16

Геморроиджтомия, 3 50.0 (±10,0) 0 0 7

Комментарий.

Было установлено, что увеличение объема оперативного вмешательства вследствие выполнения сочетанных операций не оказываю существенного влияния на величину кровопотери, частоту и тяжесть осложнений.

В нашем исследовании не было обнаружено статистически значимого различия между сочетанными и изолированными операциями в объеме кровопотери, частоте и тяжести осложнений, сроках заживления послеоперационных ран, продолжительности госпитализации. При этом пациенты были избавлены от повторных госпитализаций, повторного проведения анестезиологического пособия, которое само по себе сопряжено с определенным риском при выполнении инвазивных манипуляций (интубация трахеи, установка центрального венозного катетера, катетеризация мочевого пузыря и т.д.). Были проанализированы затраты на гемостатические препараты - концентраты факторов свертывания. Данные, представленные в таблице 8, наглядно показывают значительно меньшее потребление препаратов заместительной гемостатической терапии при выполнении сочетанной операции по сравнению с последовательными хирургическими вмешательствами, что имеет определенное значение как в плане снижения иммунной нагрузки и профилактики появления ингибитора к фактору свертывания, так и в фармакоэкономическом аспекте.

Таблица 8.

Потребность в препаратах заместительной гемостагичсской терапии - концентратах факторов свертывания (гемофилия В, все пациента - 80кг)

Операции Кол и чес 1 во препарата Итого

Раздельно выполненные (

холе цист) К1 о.мия 31.000МЦ 5Х.1Ю0МЕ

грыжесечение 27.000X11-:

Сочетанные 35.000МВ 35.000МГ,

Экономический эффект 23.000МЕ

Комментарий.

Выполнение сочетанных операций более чем в 1.5 раза снижает экономические затраты по сравнении) с поэтапным хирургическим лечением.

Характерные особенности перноперационного периода и течения раневого процесса при тяжелом нарушении плазменного звена гемостаза диктуют необходимость адаптации хирургических подходов и медикаментозной коррекции при выполнении оперативных вмешательств больным гемофилией, что обсуждается в четвертой главе.

Вид хирургического доступа оказывает важнейшее влияние на состояние гемостаза в периоиерационном периоде. Операционный доступ с широким рассечением мягких тканей сопоставим по эффекту с политравмой. Предмет активной дискуссии в литературе -эндоскопический доступ при операциях на брюшной полости у больных с патологией свертывания крови, поскольку повышается потенциальный риск тромботических осложнений на фоне искусственно созданной высокой прокоагулянтной плазменной активности факторов свертывания и высокого внутрибрюшного давления.

Малоинвазивным эндоскопическим методом было выполнено 40,6% всех хирургических вмешательств. Доля эндоскопических операций среди экстренных вмешательств составила 51.6%, плановых - 35.7%. Мы провели сравнительный анализ хирургических показателей эндоскопических и открытых доступов, не сравнивая сами операции, поскольку они различны по характеру и объему (таблица 9).

Таблица 9.

Сравнительная характеристика лапароскопического и открытого хирургических доступов при выполнении оперативных вмешательств больным гемофилии

Операции, п=101 Послеоперационные гематомы мя1 ких тканей, п Послеоперационные 1 рыжи, п

01 крытые. п-60 53(*8,3%>* 2 (3.3%)

Лапароскопические, п-41 12 (29.3%)* 0

*- различие статистически значимо (р=0,04)

Выявили, что послеоперационные гематомы мягких тканей, которые косвенно отражают травматичнось хирургического вмешательства, при эндоскопическом доступе встречаются в 3 раза реже, чем при открытом (различие статистически значимо (р=0,04)). У 2 больных после открытых операций послеоперационный период осложнился формированием вентральных грыж. После эндоскопических вмешательств грыж не было.

Не было зафиксировано ни одного случая постоперативных венозных тромбозов, в том числе после спленэктомии. Мы не проводили профилактической антикоагулянтной и дезагрегантной терапии в периоперационном периоде. Отсутствие тромбозов явилось следствием:

1- рациональной заместительной гемостатической терапии под контролем данных ТЭГ

2- подбора в ряде случаев оптимальной заместительной гемостатической терапии до операции на основании данных ТД

3- молодого возраста большинства наших пациентов и отсутствия сопутствующей патологии сердечно-сосудистой системы, аутоиммунных заболеваний, сахарного диабета и т.п.

Дренажи в мягкие ткани при завершении операции устанавливали при контаминации микроорганизмами или кровоточивости раневой поверхности. Если признаков инфекции или кровотечения не было, то операционная рана зашивалась наглухо. Анализ количества послеоперационных гематом за период 2004г.-2006г., зафиксированных в отделении хирургической гематологии ГНЦ у больных общего профиля и пациентов, страдающих гемофилией, показал, что у больных гемофилией гематомы формируются в 4 раза чаще (различие статистически значимо (р=0,04)). Кровотечение на момент окончания операции может отсутствовать в результате массивного выброса тканевого тромбопластина, что несколько компенсирует недостаточный плазменный гемостатический потенциал. Формирование же напряженной гематомы в послеоперационном периоде приводит к худшим условиям для регенерации тканей из-за ишемии, а также препятствует адекватному поступлению экзогенного фактора свертывания в ткани. Исходя из полученных на начальном этапе исследования результатов, с 2007г. мы всем без исключения пациентам, страдающим гемофилией, устанавливаем дренажи в мягкие ткани даже при отсутствии видимого кровотечения. Это позволило нам снизить количество послеоперационных гематом мягких тканей в 2 раза (таблица 10).

Таблица 10.

Сравнение количества послеоперационных гематом у больных гемофилией и у пациентов без гематологической патологии при выполнении схожих хирургических вмешательств

послеоперационные ограниченные гематомы

больные без гематологической патологии, п=30 больные гемофилией, 2004г.-2006г„ п=19 больные гемофилией, 2007г.-2013 г., п=42

15,3%* 69,1%» 38,7%

*- различие статистически значимо (р—0,04)

Тем не менее, ограниченные гематомы мягких тканей формируются у больных гемофилией после операции в 2 раза чаще, чем у пациентов без гематологической патологии. Однако, несмотря на это, количество гнойно-септических осложнений со стороны послеоперационной раны у больных гемофилией меньше в 4 раза (различие статистически значимо (р=0,03)) (таблица 11).

Таблица 11.

Сравнение количества гнойно-септических осложнений у больных гемофилией и у пациентов без гематологической патологии при выполнении схожих хирургических вмешательств

гнойно-септические осложнения

больные гемофилией, п=70 без гематологической патологии, п=30

0,99%* 4,4%*

*- различие статистически значимо (р=0,03)

Полученные данные свидетельствуют о том, что резорбтивно-репаративный процесс у больных гемофилией в условиях поддержки целевых значений гемостаза протекает более благоприятно по сравнению с общей популяцией.

Необходимость понимания основ репаративного процесса у больных гемофилией привила нас к исследованию показателей гуморальной регуляции, в частности р-эндорфина, который является ключевым фактором, осуществляющим контроль стрессиндуцированных изменений иммунитета со стороны эндогенной опиоидной системы, влияет на процессы активации, пролиферации, кооперации и ТЫ/ТЬ2-дифференцировки Т-лимфоцитов, стимулирует фагоцитарную активность эффекторов естественного иммунитета и оказывает модулирующее влияние на цитокинпродуцирующую функцию моноцитов и нейтрофилов.

Учитывая благоприятное течение репаративного процесса при гемофилии, наследственном заболевании, которое сохраняется в течение тысячелетий в популяции, нами была выдвинута гипотеза о том, что в основе этого лежат глубинные адаптационные механизмы. Для проверки данной гипотезы было проведено исследование концентрации р-эндорфина в крови у больных гемофилией. Сравнение концентрации р-эндорфина в сыворотке крови у больных гемофилией без геморрагического синдрома (5.2 пг/мл; 95% ДИ 1,4 - 8,9) и при острой кровопотере (9,6 пг/мл; 95% ДИ 6,1 - 13,0) показало, что при кровопотере концентрация р-эндорфина возрастает примерно в два раза (р = 0,05; значение 34 пг/мл рассматривалось как выброс) (рис. 8). Относительный прирост (по средним значениям) составил [(9,6 - 5,2)/5,2] * 100% = 84%.

25 ■

Без геморрагического синдрома

Больные гемофилие

Кровотечение

Рисунок 8. Концентрации р-эндорфина в группах сравнения (больные гемофилией)

Повторные измерения (через 7-10 дней после кровотечения) показали, что у большей части больных концентрация Р-эндорфина продолжала оставаться устойчиво повышенной. Заметим, что Р-эндорфиновый ответ позволяет организму адаптироваться к физиологическому стрессу (каковым является для него кровопотеря) и активирует резорбтивно-репаративные процессы. В группе доноров при кроводаче также имело место повышение концентрации р-эндорфина: до донации - 4,7 пг/мл (95% ДИ 3,2 - 6.3), непосредственно после донации - 7,3 пг/мл (95% ДИ 4,9 - 9,7), р = 0,05 (значение 27,5 пг/мл при измерении до донации рассматривали как выброс) (рис. 9). Относительный прирост по средним значениям составил [(7,3 - 4,7)/4,7]* 100% = 55%.

25 -20 -

ц

I

15 -

г £

-9-

§• 10 -?

л

А 5 -0 -

Рисунок 9. Концентрации р-эндорфина в группах сравнения (доноры) Повышение показателя р-эндорфина сопровождалось увеличением вариабельности его значений как в группе больных гемофилией, так и в группе доноров, однако у больных гемофилией эта вариабельность более выражена. Вариабельность данных в выборке (относительно их среднего арифметического) оценивали величиной среднеквадратического (стандартного) отклонения. В группе больных гемофилией без геморрагического синдрома стандартное отклонение равно 2,4 пг/мл (95% ДИ 1,7 - 4,4), а в группе больных с острой кровопотерей примерно в три раза выше - 7,7 пг/мл (95% ДИ 5,5 - 13,1), р = 0,05. Это обстоятельство наглядно отображает частотные распределения концентрации Р-эндорфина двух сравниваемых групп: для группы больных гемофилией без геморрагического синдрома значения показателя Р-эндорфина группируются около среднего значения (эмпирическое распределение унимодально и близко к нормальному), а для группы больных с острой кровопотерей наблюдается значительное рассеяние значений показателя Р-эндорфина (эмпирическое распределение близко к равномерному) (рис. 10). Эти результаты указывают на выраженную вариабельность эндорфинного ответа организма больных гемофилией на кровотечение.

16%-

£.10%-й и о и

| 5%-

о%-

0 5 10 15 20 25

Р-эндорфнн (пг/мл)

Рисунок 10. Частотное распределение концентрации Р-эндорфина для больных гемофилией без геморрагического синдрома и при острой кровопотере

I Р = 0.05 •

До донации После донации

Донор

\ Без геморрагичес-

\ кого синдрома

\ р = 0.01

^—Ч При острой

\ кровопотере

/ V

В группе больных гемофилией без геморрагического синдрома (представляющей популяцию больных гемофилией в целом) концентрация Р-эндорфина Ме = 5 пг/мл, М = 8 пг/мл (95% ДИ: 4 - 14), а в группе доноров до донации (репрезентирующей популяцию людей не больных гемофилией) Ме = 4 пг/мл, М = 6 пг/мл (% ДИ: 2 - 9). Это превышение (для средних примерно в 1,3 раза; ОР = 1,2) величины Р-эндорфина у больных гемофилией (по отношению к донорам) статистически значимо на уровне р = 0,14. Этот результат позволяет сформулировать заключение о том, что среднее значение концентрации р-эндорфина в популяции больных гемофилией выше, чем в остальной популяции населения. Мы провели анализ факторов, с которыми (помимо собственно геморрагического синдрома) может быть связано увеличение концентрации р-эндорфина при кровопотере: гипоксия и болевой синдром. Гипоксию оценивали по величине индуцируемого гипоксией фактора (НШ). Кислородчувствительный транскрипционный регулятор НШ, являясь ключевым медиатором клеточного гомеостаза кислорода, активируется при гипоксическом стрессе, обеспечивая целый каскад компенсаторных механизмов. № контролирует передачу кислорода тканям и адаптацию к кислородному истощению путем регуляции экспрессии генов эритропоэтина (ЕРО), сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕСК ген) и гликолитических ферментов, обеспечивающих адаптацию клеток к гипоксии и стимулирующих ангиогенез. ЮТ считается ведущим транскрипционным регулятором генов млекопитающих, ответственным за реакцию на недостаток кислорода.

Показатель Н1Р после кроводачи у доноров вырос вдвое: с 7,6 (95% ДИ 3,9 - 11,3) до 14,2 (7,8 - 20,6), р = 0,05 (рис. 11). .

Л 25%

а.

I 20%

'I 15%

I 10%

8 5%

о с

^ 0%

Рисунок 11. Изменение (увеличение) гипоксией индуцируемого фактора (НШ) у доноров эритроцитов до и после кроводачи

Исследование связи между показателем ЮТ и Р-эндорфином показало, что они связаны положительной статистически значимой корреляционной зависимостью (гР1г5 = 0,6; р = 0,02) (рис. 12). Аналогичной связи для больных гемофилией не выявили.

До После

Доноры (кроводача

25

J 20

¥ 15

0

1 Ю

со.

5

О 5 10 15 20 25 30 35 Гипоксией индуцируемый фактор. Н|р (%

Рисунок 12. Связь концентрации Р-эндорфина и индуцируемого гипоксией фактора (ЮТ) у доноров эритроцитов

Для исследования связи другого фактора - болевого синдрома - с показателем р-эндорфинов сравнили группы больных гемофилией с кровотечением, сопровождающимся болевым синдромом и без него. Как и в случае с показателем НШ статистически значимой связи не выявили. Увеличение концентрации Р-эндорфина у больных гемофилией при кровотечении было зафиксировано в 2/3 наблюдений, тогда как у 1/3 пациентов подобного увеличения не было, что свидетельствует о гетерогенности группы больных гемофилией по этому признаку. Схожая картина наблюдалась и в группе доноров. Оценивая результаты нашего исследования концентрации Р-эндорфина в крови у больных гемофилией, мы обратили внимание, в первую очередь, на более высокий средний уровень данного гормона в группе больных гемофилией по сравнению с группой здоровых людей. В популяции больных гемофилией средний показатель Р-эндорфина в сыворотке крови выше в 1,2 раза, чем в популяции здоровых людей. Исследование показало, что у больных гемофилией при кровопотере по сравнению с донорами при кроводаче концентрация Р-эндорфина в крови статистически значимо выше. Кровотечение у больных гемофилией сопровождается двукратным увеличением (р=0,01) концентрации р-эндорфина и данное увеличение характеризуется устойчивостью.

Во многом прогноз качества жизни у больных гемофилией, перенесших хирургическое вмешательство, основывается на индивидуальных особенностях резорбтивно-репаративных процессов. У пациентов, страдающих гемофилией, процесс очищения и восстановления тканей может быть разнонаправленным. В том случае, если не удается достичь адекватного гемостаза, регенерация тканей ухудшается в силу механических причин (кровь и сгустки крови на раневой поверхности). Искусственно нормализуя гемостаз, мы создаем предпосылку для функционирования адаптивных систем организма, в первую очередь системы гуморальной регуляции и системы фибринолиза, в иных условиях. При этом все изначально компенсаторные механизмы создают избыточное влияние, которое в ряде случаев играет положительную роль. Полученные результаты свидетельствуют о существовании гуморальной приспособительной

системы, имеющей многогранный характер. С одной стороны, более высокий порог болевой чувствительности закономерно благоприятен при заболевании, одним из основных проявлений которого является болевой синдром. Кроме того, высокий эмоциональный фон нивелирует психологический аспект течения болезни и позволяет адаптироваться в социуме. Отклонение в любую сторону от «адаптивного коридора» в сочетании с другими факторами, определяющими менталыюсть, вероятно, может приводить к девиации поведения. Другая сторона повышенного уровня (3-эндорфина - это модулирующее влияние на цитокиппродуцируюшую функцию моноцитов и нентрофилов, что положительно сказывается на течении резорбтивно-рспаративных процессов у пациентов, страдающих гемофилией. Доказательством этого служит увеличение уровня (З-эндорфнна в острый период кровотечения и еще большее повышение - на 5-7 сутки от начала кровотечения. Увеличение концентрации р-эндорфина в ответ на кровопотерю является закономерной реакцией, но у пациентов, страдающих гемофилией, в результате частых кровотечений эта реакция более выражена. Опиоидная система у больных гемофилией находится в состоянии готовности к геморрагическому событию, и при наступлении его, в силу определённой установки, отвечает более выраженной реакцией. Таким образом, мы можем сделать заключение - резорбтивно-репаративный процесс у больных гемофилией протекает более благоприятно, чем в среднем в популяции при условии соблюдения следующих методических принципов:

1. проведение адекватной заместительной гемостатической терапии (необходима как с целью достижения гемостаза как такового, гак и с целью улучшения репарации)

2. выбор эндоскопического хирургического доступа в качестве приоритетного

3. установка в обязательном порядке дренажей операционной раны для визуального контроля гемостаза и профилактики образования напряженной гематомы мягких тканей (во избежание компрессии тканей, которая создает неблагоприятные условия для поступления экзогенного фактора свертывания и регенерации тканей)

Взяв за основу результаты интегральных тестов - ТЭГ" и ТД - мы исследовали возможность назначения индивидуальной схемы заместительной гемостатической терапии при проведении хирургических вмешательств различной категории сложности. Общая продолжительность гемостатической терапии у наших пациентов составляла от 7 до 9 суток. Срок окончания заместительной гемостатической терапии определялся временем заживления кожной раны. Всем пациентам, сградающим гемофилией, направленным для выполнения плановых хирургических вмешательств, в течение последних пяти лет назначение и коррекцию заместительной гемостатической терапии проводили, используя данные ТЭГ.

Было выполнено 5 плановых операций больным гемофилией, заместительную гемостатическую терапию которым назначали, исходя из совокупного анализа результатов рутинных гемостазиологических тестов, ТЭГ и теста ТД. Из пяти пациентов у четверых хирургические вмешательства и послеоперационный период протекали без осложнений. Это были операции среднего объема (спленэктомия, холецистэктомия и грыжесечение) продолжительностью до 120 минут, без значительной кровопотери и массивных трансфузий. Величина интраоперационной кровопотери составила в среднем 60мл (от 20мл до 150мл). У всех пациентов до оперативного вмешательства мы оценивали общее исходное состояние свертывающей системы и ее реакцию на введение факторов свертывания крови. Было установлено время первого введения концентратов недостающих факторов свертывания индивидуально для каждого пациента, интервалы введения, а также количество препарата. Тесты ТД и ТЭГ у прооперированных нами пациентов в силу большей чувствительности по сравнению с рутинными гемостазиологическими методиками (хронометрические показатели, прокоагулянтная активность факторов свертывания, фармакокинетика) отражали истинное состояние свертывающей системы конкретного больного и ее изменение в режиме реального времени, что подтверждает данные литературы (Буланов А.Ю., 2012г., Fries D., 2012г.) Наши результаты показывают, что активность недостающих факторов свертывания может быть в диапазоне 5-30% от нормы, и при этом стационарная скорость роста сгустка будет оставаться в пределах своих физиологических значений, т.е. система гемостаза может нормально функционировать. Разного вида компенсаторные механизмы свертывающей системы крови, помимо активности дефицитного фактора, обусловливают различия в клиническом течении гемофилии. Интегральные гемостазиологические тесты (ТД и ТЭГ), оценивая совокупный вклад всех механизмов (дефектного и компенсаторного) в реальных физиологических условиях, делают более безопасным хирургическое вмешательство у больных гемофилией, если их применять для контроля заместительной гемостатической терапии и для индивидуального подбора дозы и кратности введения препаратов. В результате работы показана возможность подбора индивидуальной схемы заместительной гемостатической терапии для конкретного пациента, использование которой свело к минимуму риски геморрагических и тромботических осложнений и позволило определить минимальную границу допустимого уровня дефицитного фактора для конкретного пациента.

В современной научной литературе активно обсуждается проблема появления ингибитора при выполнении хирургического вмешательства (в ответ на операционную травму в сочетании со значительной нагрузкой экзогенным фактором свертывания) у больных гемофилией. В нашем исследовании не было зафиксировано ни одного случая появления ингибитора к фактору свертывания, что обусловлено:

1- рациональной заместительной темостатической терапией, контролируемой современными интегральными гемостазнологическнми тестами (ТЭГ и ТД)

2- выполнением сочетанных оперативных вмешательств, что позволяло уменьшить количество вводимого препарата фактора свертывания

3- эффективной профилактикой послеоперационных геморрагических осложнений, что избавило от необходимости эскалации заместительной гемостатической терапии

В пятой главе обсуждаются результаты исследования и проводится их сравнительный анализ. Закономерным итогом является заключение о том, что полученные данные на большом клиническом материале позволили выявить причины ЖКК из верхних отделов ЖКТ и определить приоритетные направления лечебных мероприятий, сформировать оптимальный алгоритм диагностики и хирургического лечения синдрома «острого живота» и кровотечений в плевральную полость, выявить причину спонтанных полостных кровотечений, установить целесообразность выполнения сочетанных хирургических вмешательств, определить особенности выполнения операций и профилактики послеоперационных осложнений, а так же установить характерные черты гуморальной регуляции у больных гемофилией, что привело к существенному улучшению результатов хирургического лечения патологии органов брюшной полости и грудной клетки у пациентов, страдающих гемофилией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенное исследование позволяет заключить следующее.

Объем оказания больным гемофилией хирургической помощи постоянно возрастает, в первую очередь за счет плановых оперативных вмешательств. Введение дефицитного фактора свертывания и достижение целевых значений гемостаза не переводит пациентов, страдающих гемофилией, в разряд «обычных» больных. Необходимы специальные хирургические подходы, алгоритмы диагностических и лечебных мероприятий, учитывающие характерные особенности больных гемофилией. Так. типичная картина ЖКК из верхних отделов ЖКТ у больных гемофилией - кровотечение из мелких поверхностных язв слизистой, преимущественно желудка у больного тяжелой формой гемофилией на фоне приема НПВС. что. как правило, не требует хирургического вмешательства. Лечебная тактика заключается в проведении заместительной гемостатической терапии в сочетании с эндоскопической коагуляцией. В структуре нозологии неотложных состояний органов брюшной полости и грудной клетки значительную часть занимают характерные для гемофилии геморрагические проявления (спонтанные кровотечения и гематомы брюшной и плевральной полостей), которые в большей степени требуют рациональной консервативной терапии. Напротив, показанием для большинства плановых хирургических вмешательств является сопутствующая патология. В этих случаях необходимо выполнять операции в полном объеме, без каких-либо ограничений,

связанных с нарушением плазменного звена гемостаза. При наличии нескольких конкурирующих заболеваний у больных гемофилией, требующих хирургического лечения, целесообразно выполнять сочетанные операции. Хирургическим доступом выбора является эндоскопический, который характеризуется меньшим количеством послеоперационных осложнений. Обязательное условие завершения оперативного вмешательства - установка дренажей для декомпрессии и создания лучших условий для репарации тканей. С целью снижения риска геморрагических и тромботических осложнений в периоперационном периоде у больных гемофилией оптимальным является использование результатов интегральных гемостазиологических тестов - ТЭГ и ТД. Результатом нашей работы стала разработанная стратегия хирургической помощи больным гемофилией при экстренных и плановых состояниях. Представление об адаптации больного гемофилией к кровопотере при тяжелой форме заболевания и, напротив, отсутствие этой адаптации при легкой и средней формах дало возможность разработать более рациональное распределение пациентов по профильным отделениям в момент поступления в стационар. Выявление факторов неблагоприятного прогноза для достижения гемостаза позволило выявить группу больных гемофилией, изначально нуждающихся не только во введении дефицитных факторов свертывания крови, но и в проведении полноценной трансфузионной терапии препаратами и компонентами крови. Более глубокое понимание механизмов спонтанных кровотечений в брюшной и плевральной полостях у больных гемофилией позволило обосновать рационально-консервативную тактику и определить объем оперативного вмешательства в необходимых случаях. Применение при гемофилии эффективных гемостатических препаратов в совокупности с более информативными интегральными методами оценки гемостаза расширило границы хирургической активности. Возможность безопасно выполнять операции любого объема, в том числе сочетанные при нескольких заболеваниях, привела к увеличению количества плановых хирургических вмешательств с одновременным снижением интра- и послеоперационных осложнений и летальности. Исследование р-эндорфина в сыворотке крови позволило расширить наши представления о глубинных процессах адаптации больных гемофилией к хирургическому вмешательству, кровопотере, как и об особенностях репарации тканей.

ВЫВОДЫ

1. Стратегия оказания хирургической помощи больным гемофилией определяет следующие принципы: при специфических геморрагических проявлениях гемофилии (спонтанные кровотечения и гематомы органов брюшной и плевральной полостей) тактика должна быть рационально консервативная, при коморбидной патологии (экстренного и планового характера) операции должны быть выполнены в необходимо полном объеме.

2. Основной причиной возникновения кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных гемофилией в 71,8% случаев является острое эрозивно-язвенное поверхностное повреждение слизистой на фоне глубокого дефицита факторов свертывания крови, в связи с чем рекомендуется исключительно консервативное лечение, эффективность которого составила 98,6%.

3. Использование предложенного алгоритма лечения кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных гемофилией, основой которого является заместительная гемостатическая терапия в сочетании с эндоскопической коагуляцией, позволило избежать радикальных операций и снизить частоту рецидивов и повторных госпитализации в 2 раза.

4. Основным критерием дифференциальной диагностики между острым аппендицитом и спонтанной правосторонней забрюшинной гематомой у больных гемофилией, является изменение клинической картины в течение двух часов после введения концентрата дефицитного фактора свертывания крови, что позволило в 88% случаев установить верный диагноз.

5. В соответствии с представлением о мезенхимальной дисплазии как основной причине микроциркуляторных нарушений, ведущих к спонтанным полостным кровотечениям при гемофилии, при спонтанном гемоперитонеуме у больных гемофилией достижение целевых значений гемостаза позволяет в 100% случаев остановить кровотечение, в связи с чем при объеме крови в брюшной полости до 1000,0мл операция не показана, при объеме более 1000,0мл - хирургическое вмешательство целесообразно ограничить эндоскопической санацией и дренированием брюшной полости.

6. Динамическая кишечная непроходимость у больных гемофилией, обусловленная гематомой стенки кишки, предусматривает проведение только заместительной гемостатической терапии и исключает необходимость какого-либо оперативного вмешательства.

7. При возникновении у больных гемофилией гемоторакса в объеме до 1000,0мл показана исключительно консервативная лечебная тактика, которая в 100% случаев приводит к полной резорбции крови; при гемотораксе объемом более 1000,0мл необходима ранняя эвакуация излившейся крови путем дренирования плевральной полости; формирование свернувшегося гемоторакса служит абсолютным показанием к раннему оперативному лечению.

8. Хирургическим доступом выбора у больных гемофилией должен быть эндоскопический, а обязательным условием завершения операции является установка дренажей, что приводит к достоверному (р=0,04) снижению частоты послеоперационных геморрагических осложнений в 2 раза.

9. У больных гемофилией при наличии двух и более заболеваний, требующих хирургического вмешательства, целесообразно выполнять сочетанные операции, поскольку нет статистически значимого различия между сочетанными и изолированными операциями в объеме кровопотери, частоте и тяжести осложнений, сроках заживления послеоперационных ран, продолжительности госпитализации при меньшем в 1,2 раза потреблении препаратов заместительной гемостатической терапии.

10. Средний показатель Р-эндорфина у больных гемофилией в сыворотке крови выше в 1,2 раза, чем в популяции здоровых людей (р=0,24), а кровопотеря сопровождается статистически значимым (р=0,01) двукратным устойчивым увеличением концентрации Р-эндорфина, что свидетельствует о специфической адаптационной особенности больных гемофилией к экстремальным факторам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При желудочно-кишечном кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных гемофилией необходимо комплексное консервативное лечение, включающее противоязвенную и инфузионную терапию; основой устойчивого гемостаза является применение современных препаратов заместительной гемостатической терапии и эндоскопической коагуляции.

2. При синдроме «острого живота» у больных гемофилией необходимо введение препаратов заместительной гемостатической терапии как для коррекции коагулологического потенциала, так и, в ряде случаев, для проведения дифференциальной диагностики.

3. Необходимо оценивать динамику клинической картины в ответ на введение недостающих факторов свертывания для полноценной диагностики острого аппендицита у больных гемофилией.

4. При спонтанном гемоперитонеуме у больных гемофилией объем излившейся крови в брюшную полость - 1000мл - является основным критерием, определяющем показание к операции.

5. При гемотораксе у больных гемофилией объемом до 1000,0мл показана исключительно консервативная гемостатическая терапия, при объеме гемоторакса более 1000,0мл показано дренирование плевральной полости для эвакуации крови и контроля за кровотечением.

6. Эндоскопический хирургический доступ (в том числе с использованием порта ручного доступа) це только не противопоказан, но и является приоритетным при выполнении оперативных вмешательств у больных гемофилией.

7. Обязательным условием завершения операции у больных гемофилией является установка дренажей вне зависимости от кровоточивости раневой поверхности к моменту окончания хирургического вмешательства.

8. При выявлении нескольких конкурирующих заболеваний, требующих хирургического лечения, необходимо выполнение сочетанного оперативного вмешательства.

ПУБЛИКАЦИИ МАТЕРИАЛОВ ДИССЕРТАЦИИ

Публикации в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК для публикации диссертационных исследований

1. Оптимизация заместительной гемостатической терапии при выполнении хирургических вмешательств у больных гемофилией. Вестник службы крови России.- 2015.-№2.-с.68-73. Шутов С.А., Данишян К.И., Карагюлян С.Р., Васильев С.А., Копылов К.Г.

2. Неотложпая хирургическая патологии органов брюшной полости у больных гемофилией. Вестник последипломного медицинского образования,- 2015.-№2. Шутов С.А., Карагюлян С.Р., Данишян К.И., Зоренко В.Ю., Галстян Г.М.

3. Особенности лечения острых хирургических заболеваний органов брюшной полости у больных гемофилией. Хирургия.- 2014.-№3.-с.25-31. Шутов С.А., Карагюлян С.Р., Данишян К.И., Зоренко В.Ю., Гржимоловский A.B., Полянская Т.Ю., Шулутко Е.М., Галстян Г.М.

4. TAFl-антифибринолитический и противовоспалительный фактор. Тромбоз, гемостаз и реология.-2014.-№4.-с. 12-17. Васильев С.А., Виноградов В.Л., Шутов С.А., Маркова М.Л.

5. Обширные комбинированные операции у пациентов с раком желудка и заболеваниями системы крови. Клиническая онкогематология.-2014.-3(7), с.335-342. Карагюлян С.Р., Данишян К.И., Гржимоловский A.B., Шавлохов B.C., Шутов С.А., Ковалева Л.Г., Соркина О.М., Буланов А.Ю.

6. Исследование концентрации ß-эндорфинов у больных гемофилией. Терапевтический архив, 2013.-№ 12.-е. 90-94. Шутов С.А., Данишян К.И., Карагюлян С.Р., Гемджян Э.Г., Левина A.A., Яковлева Е.В., Журавлев В.В., Савченко В.Г.

7. Сочетанные хирургические вмешательства у больных гемофилией. Вестник службы крови России.-2012.-№4.-с.41 -45. Шутов С.А., Караполян С.Р., Зоренко В.Ю., Данишян К.И., Гржимоловский A.B., Буланов А.Ю., Карпов Е.Е.

8. Синдром острого живота при заболеваниях системы крови. Современная онкология.-2012.-№4,-с.46-52. Карагюлян С.Р., Гржимоловский A.B., Шутов С.А., Шавлохов B.C., Лукина Е.А., Звонков Е.Е., Шулутко Е.М.

9. Неотложная хирургическая патология органов брюшной полости и забрюшинного пространства у больных гемофилией. Гематология и трансфузиология.-2011.-№3-с. 18-23. Шутов С.А., Карагюлян С.Р., Зоренко В.Ю., Гржимоловский A.B., Данишян К.И., Карпов Е.Е., Полянская Т.Ю., Шулутко Е.М., Галстян Г.М.

10. Синдром острого живота при заболеваниях системы крови. Терапевтический архив.-2010.-№9, №12.-с.43-47. Карагюлян С.Р., Шугов С.А., Гржимоловский A.B., Шавлохов B.C.

11. Выбор способа спленэктомии при заболеваниях системы крови. Гематология и трансфузиология.-2007.-№1.-с.З-10. Карагюлян С.Р., Гржимоловский A.B., Шутов С.А., Шавлохов B.C., Захаров Г.Н.

12. Хирургические доступы к селезенке. Анналы хирургической гепатологии.-2006.-11т. 2.-C.92-99 Карагюлян С.Р., Гржимоловский A.B., Шавлохов B.C., Шутов С.А., Захаров Г.Н., Галузяк B.C.

Получен патент на изобретение № 2324436 «Устройства ручного доступа при лапароскопических операциях» зарегистр. 20 мая 2008г.

Публикации в других журналах

1. Лечение посттравматического гемоторакса у больного гемофилией А. Проблемы гематологии и переливания крови.-2003.-№3.-с.26-30. Шутов С.А.Шавлохов B.C., Карагюлян С.Р., Гржимоловский A.B., Матвеева Т.Н., Малофеев В.Н.

2. Место малоинвазивных методик в комбинированном лечении онкогематологических больных. Материалы конференции «Современные методы диагностики, лечения заболеваний системы крови и проблемы трансфузиологии», Ташкент, 2010, с.27 Карагюлян С.Р., Гржимоловский A.B., Шутов С.А., Щербакова О.В.

3. Синдром острого живота при заболеваниях системы крови. Медицинский вестник «Эребуни» АН Армении,- 2008.- №3(35).- с.95-96. Карагюлян С.Р., Шутов С.А., Гржимоловский A.B., Матвеева Т.Н., Малофеев В.Н., Тенцова H.A.

4. Ургентная хирургическая помощь больным гемофилией. Материалы конференции «Современные методы диагностики, лечения заболеваний системы крови и проблемы трансфузиологии», Ташкент, 2010, с.27. Шутов С.А., Карагюлян С.Р., Зоренко В.Ю., Гржимоловский A.B.

5. Экстренная хирургическая патология органов брюшной полости и забрюшишюго пространства у больных гемофилией. В материалах Конгресса гематологов России, 2-4 июля 2012 года, Москва. Гематология и трансфузиология.-2012.-№3.-с.148. Шутов С.А., Карагюлян С.Р., Зоренко В.Ю., Гржимоловский A.B., Карпов Е.Е., Данишян К.И., Полянская Т.Ю.

6. Желудочно-кишечные кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных гемофилией. В материалах Конгресса гематологов России, 2-4 июля 2012 года, Москва. Гематология и трансфузиология.-2012.-№3.-с. 148-149. Шутов С.А., Карагюлян С.Р., Зоренко В.Ю., Данишян К.И., Гржимоловский A.B., Шулутко Е.М., Коняшина Н.И.

7. Сочетанные хирургические вмешательства у больных гемофилией. В материалах Конгресса гематологов России, 2-4 июля 2012 года, Москва. Гематология и трансфузиология.-2012.-№3.-с.149. Шутов С .А., Карагюлян С.Р., Зоренко В.Ю., Гржимоловский A.B., Карпов Е.Е., Данишян К.И., Шавлохов B.C., Силаев М.А., Полянская Т.Ю.

СОКРАЩЕНИЯ

ГМД Геморрагическая мезенхимальная дисплазия

ГНЦ Гематологический научный центр (в настоящее время

Федеральноегосударственное бюджетное учреждение Гематологический научный центр Минздрава России)

жкк Желудочно-кишечное кровотечение

жкт Желудочно-кишечный тракт

мд Мезенхимальная дисплазия

НПВС Нестероидные противовоспалительные средства

оцк Объем циркулирующей крови

СЗП Свежезамороженная плазма

тд Тромбодинамика (тест пространственного роста сгустка)

ТЭГ Тромбоэластография

ФГДС Фиброгастродуоденоскопия

ЦВД Центральное венозное давление

РУН УП фактор свертывания

БУШ VIII фактор свертывания

их IX фактор свертывания

гУНа Рекомбинантный активированный VII фактор свертывания

АИКК (аРСС) Антиингибиторный коагулянтный комплекс