Вклад ожирения в поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа

Савельева, Светлана Алексеевна

Диссертации по медицине → Нефрология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.29) на тему:Вклад ожирения в поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Савельева, Светлана Алексеевна Москва 2011 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.29

Автореферат диссертации по медицине на тему Вклад ожирения в поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа

Савельева

Светлана Алексеевна

ВКЛАД ОЖИРЕНИЯ В ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.29- нефрология 14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 4 013?]

Москва 2010

4856070

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова и в ФГУ Эндокринологический научный центр

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Ирина Михайловна Кутырина доктор медицинских наук, профессор Марина Владимировна Шестакова

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Лидия Владимировна Козловская доктор медицинских наук, профессор Ольга Михайловна Смирнова

Ведущее учреждение:

ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава

Защита диссертации состоится « 2011г. в часов

на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, д.8, строение 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49)

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Елена Васильевна Волчкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В настоящее время во всех странах мира наблюдается стремительный рост популяции с избыточной массой тела и ожирением. Эпидемия ожирения неизбежно перерастает в эпидемию сахарного диабета (СД) 2 типа. Диабетическая нефропатия (ДН) наряду с заболеваниями сердечно-сосудистой системы являются наиболее частыми, тяжелыми и прогностически неблагоприятными осложнениями СД. В последние годы ДН заняла лидирующие позиции среди причин терминальной почечной недостаточности [Шестакова MB., Дедов И.И., 2009; Томилина H.A., 2009; Ritz £., 2006]. Патогенез ДН наиболее изучен при СД 1 типа. Традиционно ведущую роль в формировании ДН отводят гипергликемии и обусловленным гипергликемией нарушениям метаболизма: неферментативному гликированию, дислипидемии, оксидативкому стрессу, а также расстройствам внутрипочечной И системной гемодинимики {Дедов И.И., Шестакова М.В, 2000; Brenner В., 1982, 2002].

Несмотря на интенсивные исследования, многие аспекты формирования ДН и кардиоренального синдрома, особенно при СД 2 типа, недостаточно ясны. В частности, результаты ряда экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что в патогенезе ДН при СД 2 типа, помимо гипергликемии, свой собственный вклад вносит ожирение [Кутырина ИМ., Федорова Е.Ю., 2008; Masaomi N. et al., 2005]. В последние годы появляется все больше данных, доказывающих, что ожирение утяжеляет течение нефропатий разного генеза и способствует развитию ремоделирования миокарда [Мухин H.A., Сагинова Е.А., 2006; Конради А. О. , 2002; Turkbey E.etal., 2010].

этих гормонов на функцию почек при СД 2 типа недостаточно изучены. Требуют изучения взаимосвязи между особенностями нарушений метаболизма и гемодинамики с гормональной активностью жировой ткани, генетическими факторами, ремоделированием миокарда левого желудочка и поражением почек у больных СД 2 типа и ожирением.

Целью настоящего исследования явилось изучение роли ожирения в поражении почек у больных СД 2 типа. Задачи исследования:

1. Оценить частоту ранних стадий ДН у больных СД 2 типа в зависимости от степени ожирения.

2. Выявить спектр метаболических факторов риска ДН у больных СД 2 типа и их взаимосвязь с ожирением.

3. Оценить роль системной артериальной гипертензии в развитии ранних стадий ДН у больных СД 2 типа и взаимосвязь артериальной гипертензии с ожирением.

4. Определить роль гормонов жировой ткани лептина и адипонектина в поражении почек у больных СД 2 типа.

5. Изучить взаимосвязь полиморфного маркера Рко12А1а гена РРАЯ02 с риском возникновения ДН при СД 2 типа.

6. Оценить взаимосвязь процессов ремоделирования миокарда левого желудочка с ожирением и развитием ранних стадий ДН у больных СД 2 типа в рамках кардиоренального синдрома.

Научная новизна

Впервые определена роль ожирения в развитии ДН при СД 2 типа. Установлено, что частота поражения почек у больных СД 2 типа с ожирением превышает таковую у больных СД 2 типа без ожирения, как на начальных стадиях развития ДН - гиперфильтрации и микроальбуминурии, - так и при более выраженном повреждении почек - развитии протеинурии.

При СД2 типа с ожирением выявлены более выраженные и значимые расстройства липидного и пуринового обменов, расстройства системной

гемодинамики, по сравнению с больными СД 2 типа без ожирения.

Впервые установлена взаимосвязь между гормональной активностью жировой ткани (влиянием лсптнна и адипонектина) и поражением почек у больных СД 2 типа. Нарастание лептина при увеличении степени ожирения сопровождалось увеличением частоты поражения почек у больных СД 2 типа. Нефропротективный гормон жировой ткани - адипонектин - на ранних стадиях поражения почек снижался, но возрастал при появлении протеинурии.

Впервые проведена оценка генетической предрасположенности к развитию поражения почек при СД 2 типа: исследована взаимосвязь полиморфного маркера Рго12А1а гена РРА НС 2 с риском возникновения ДН при СД 2 типа в российской популяции. Ассоциации данного полиморфного маркера с возникновением ДН в исследуемой выборке больных не выявлено.

Установлена взаимосвязь развития ранних стадий ДН и процессов ремоделирования миокарда. Факторами риска ремоделирования миокарда и развития ДН, помимо висцерального ожирения, значимыми оказались гликированный гемоглобин, и уровень мочевой кислоты в сыворотке крови, что отражает тесную взаимосвязь метаболических расстройств и расстройств углеводного обмена при ожирении с развитием кардиоренального синдрома.

Практическая значимость Полученные результаты исследования позволяют рассматривать ожирение как фактор риска развития и прогрессирования ДН у больных СД 2 типа и раннего формирования кардиоренального синдрома. Данные проведенного исследования могут быть использованы в клинической практике для выделения групп больных СД 2 типа, имеющих высокий риск развития ДН и сердечно-сосудистых заболеваний, и проведения в этой группе больных профилактических мероприятий. Результаты работы обосновывают необходимость наряду со строгим контролем гликемии, коррекции системной и клубочковой гипертензии, дислипидемии, нарушений пуринового обмена у больных СД2 типа и ожирением для предупреждения развития ДН и кардиоренального синдрома. Разработаны прогностические модели, позволяющие оценить риск развития ДН.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных в Университетской клинической больнице № 3 Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, отделении диабетической нефропатии и гемодиализа ФГУ ЭНЦ, основные положения диссертации включены в лекционный курс на кафедре нефрологии и гемодиализа ФППОВ, на кафедре детской эндокринологии с курсами диабетологии и эндокринологии ФППОВ ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ. Апробация работы

Апробация работы проведена 27 октября 2010 года (протокол №8) на совместном заседании кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, отдела нефрологии НИЦ, кафедры терапии и профессиональных заболеваний Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова, отделения диабетической нефропатии и гемодиализа ФГУ ЭНЦ. Материалы работы доложены и обсуждены на научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, январь 2010 г.), XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов» (Москва, апрель 2010 г.), XLVII Европейском конгрессе нефрологов (ERA - EDTA, Мюнхен, июнь 2010 г.), VII Съезде Научного общества нефрологов России (Москва, октябрь 2010 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с ожирением частота развития ранних стадий ДН выше по сравнению с больными СД 2 типа без ожирения. Частота развития ДН у больных СД 2 типа зависит от степени ожирения.

2. Развитие ранних стадий ДН у больных СД 2 типа с ожирением обусловлено сочетанным воздействием метаболических факторов и расстройствами системной и внутрипочечной гемодинамики - артериальной гипертензии и

внутрипочечной гипертензии.

3. У пациентов СД2 типа с ожирением развитию ДН способствует высокая гормональная активность жировой ткани: нефротоксические эффекты лептина и на начальных стадиях ДН снижение нефропротективного гормона адипонектина.

4. У пациентов СД2 типа ожирение, наряду с влиянием на развитие ДН, способствует ремоделированию левого желудочка с формированием кардиоренального синдрома, что обусловлено общностью патогенетических факторов, лежащих в основе развития данных процессов.

Объем и струетура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав с описанием материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Текст изложен на 112 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц, 24 рисунка. Библиографический указатель содержит 202 источника (60 отечественных и 142 зарубежных).

Автор выражает глубокую благодарность научным руководителям - д.м.н., профессору И.М. Кутыриной и д.м.н., профессору М.В. Шестаковой за помощь в работе над диссертацией, а также коллективам кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ, кафедры терапии и профессиональных заболеваний МПФ, отдела нефрологии НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и отделений Института диабета ФГУ ЭНЦ.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

В исследование включено 152 больных СД 2 типа, из них 61 мужчина и 91 женщина, в возрасте от 34 до 70 лет (средний возраст 57,3±7,1 лет). Диагноз СД 2 типа устанавливался в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1998г).

Критериями исключения были выраженные стадии ДН (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73м2. протеинурия более 2 г/сутки), гематурия, гемодинамически значимые стенозы сосудов почек, первичное поражение почек в рамках системных заболеваний соединительной ткани, хронический гломерулонефрит, онкологические заболевания, острые сердечно-сосудистые события в течение последних 6 месяцев, возраст старше 70 лет. У всех больных определяли антропометрические показатели-, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ. В сыворотке крови, взятой натощак после 14-часового голодания, оценивали показатели липидного спектра - уровни общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и низкой плотности (ЛПНП), - также оценивали уровни креатинина, мочевой кислоты. Гликированный гемоглобин (НвА1с) определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Уровень гормонов жировой ткани в сы воротке крови определяли иммуноферментным методом у 55 больных СД 2 типа: лептин - наборами фирмы Diagnostics Biochem (Канада), адипонектин - наборами фирмы Bio Vendor (Чехия). Группа контроля для сывороточных показателей состояла из 12 добровольцев без ожирения (ИМТ 23,6±3,8 кг/м2) и не страдающих СД, из них 4 мужчины, 8 женщин, в возрасте от 25 до 60 лет.

Исследование полиморфного маркера Pro 12Ala гена PPARG2 выполнено 134 больным СД 2 типа. Амплификацию полиморфного участка гена PPARG2 проводили с помощью полимеразной цепной реакции.

Поражение почек, оценивали по уровню СКФ и альбуминурии. Расчет СКФ осуществлялся по формуле Кокрофта-Голта с коррекцией на стандартную поверхность тела (1,73м2): СКФ к-г ст. (мл/мин/1,73м2)=((140- возраст) х вес! х 88/(72xScrxBSA), где возраст - годы, вес - кг, Ser -концентрация креатинина в плазме - мкмоль/л. Для женщин результат умножали на 0,85. Для расчета площади поверхности тела (BSA) использовали формулу Дюбуа: BSA (м2)=0,007184 X вес0'425 х рост0'725, где вес-кг, рост-см.

СКФ>130 мл/мин/1,73м2 расценивали как гиперфшьтрацию. При зтом под гиперфильтрацией подразумевали превышение абсолютных значений СКФ по отношению к верхней границе нормы.

Определение уровня экскреции альбумина с мочой за сутки проводили методом иммунотурбидиметрии. В зависимости от уровня альбуминурии выделяли нормоальбуминурию (НАУ), микроальбуминурию (МАУ) и протеинурию (ПУ). Нормоальбуминурию диагностировали при уровне альбумина <30 мг в суточной моче, микроальбуминурию - при экскреции 30-299 мг альбумина за сутки, протеинурию - при уровне альбуминурии > 300 мг/сут.

Для оценки параметров геометрии миокарда левого желудочка и установления типа ремоделирования использовали эхокардиографическое исследование (выполнено 89 больным СД 2 типа). Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле, рекомендуемой Американским обществом эхокардиографии:

ММЛЖ (г)= 0,8х [1,04х(ТМЖП + ТЗСЛЖ+КДР)3- (КДР)3]+0,6, где ТМЖП (мм)

- толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ (мм) - толщина задней стенки

левого желудочка, КДР (мм) - конечно-диастолический размер.

Индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) определяли по формуле:

И ММЛЖ (г/м2)=ММЛЖ/площадь поверхности тела (BSA).

Индекс относительной толщины стенки (ИОТ) левого желудочка рассчитывали по

формуле: ИОТ=(ТМЖП+ТЗСЛЖ)/КДР.

Гипертрофию миокарда левого желудочка диагностировали при ИММЛЖ > 125 г/м2 у мужчин и > 110 г/м2 у женщин.

В зависимости от величины ИММЛЖ и ИОТ были выделены следующие модели геометрии левого желудочка сердца: нормальная геометрия (ИОТ <0,42; нормальный ИММЛЖ); концентрическое ремоделирование (ИОТ>0,42; нормальный ИММЛЖ); концентрическая гипертрофия (И0т>0,42; ИММЛЖ

больше нормы); эксцентрическая гипертрофия (ИОТ<0,42; ИММЛЖ больше нормы).

Методы статистического анализа

Статистический анализ проводили с использованием пакета программ SPSS for Windows, 9 версия. Результаты представлены в виде средних значений ± стандартное отклонение исследуемых показателей в группе, медиан, 25 и 75 процентилей. Для изучения взаимосвязи между показателями применяли метод корреляции Спирмена. Достоверность различий оценивали с помощью методов непараметрической статистики: U-теста Манна-Уитни - для 2-х независимых выборок, Н-критерия Краскела — Уоллиса- для сравнения 3-х и более выборок. Для проверки статистической значимости различий частотных показателей использовали критерий х- по Пирсону. Достоверным считался уровень р<0,05, при 0,05 <р< 0,1 говорили о наличии тенденции. Многофакторный анализ проводили с помощью метода линейной регрессии.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Учитывая, что точное начало развития СД 2 типа установить, как правило, не удается, и длительность СД является мощным фактором развития осложнений СД, в частности прогрессирования ДН, мы отдельно анализировали группы больных с длительностью СД менее 5 лет и с длительностью СД более 5 лет. В зависимости от ИМТ выделяли группы больных без ожирения - с ИМТ менее 30 кг/м2 - и с ожирением - с ИМТ более 30 кг/м2. Исследуемые группы с ожирением и без ожирения как при длительности СД менее 5 лет, так и при длительности СД более 5 лет были сопоставимы по возрасту, полу, длительности СД и степени компенсации углеводного обмена. (Табл. 1)

Таблица 1. Характеристика исследуемых групп больных 6« ожирения (ИМТ < 30 кг/м2) и с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) при длительности СД 2 типа менее 5 лет и при длительности СД 2 типа более 5 лет

Показатели 1 Группа 1 | ИМТ < 30 кг/м2 Группа 2 ИМТ >30 кг/м2 Р

Длительность СД2 типа менее 5 лет

(N=21) (N=23)

Возраст (лет) 55,5± 8,4 54,7± 7,1 0,501

Пол (м/ж,%) 38/62 35/65 0,820

Длительность СД (годы) 2,8 ±1,3 2,8±1,6 0,584

НвА1с (%) 9,1 ±2,4 7,7±1,4 0,303

Длительность СД2 типа более 5 лет

(N=39) (N=69)

Возраст (лет) 58,7± 5,4 58,95± 6,2 0,900

Пол (м/ж,%) 43,6/56,4 40,6/59,4 0,762

Дтительность СД (годы) 12,7 ±5,5 14,2±6,3 0,240

НвА1с(%) 9,2±1,6 9,2±2,0 0,731

Частота ДН в зависимости от степени ожирения у больных СД 2 типа

В результате проведенного исследования установлена более высокая частота поражения почек у больных СД 2 типа с ожирением, по сравнению с больными без ожирения, при длительности СД более 5 лет: развитие МАУ и ПУ у больных с ожирением наблюдалось достоверно чаще. Частота МАУ у больных без ожирения составляла 7,9%, у больных с ожирением - 23,1%, частота ПУ - 5,3% и 11,5% соответственно. (Рис.1)

Рис. I Частота нормоальбумипурии, микроальбуминурии и протеинурии в группах больных СД 2 типа без ожирения (ИМТ < 30 кг/м') и с ожирением (ИМТ > 30 кг/м) при длительности СД

более 5 лет

При длительности СД менее 5 лет частота развития МАУ, ПУ у больных СД с ожирением также была выше - составляла 20%, тогда как у больных СД без ожирения - 13,4%, хотя эти различия не являются достоверными. Частота гиперфильтрации (маркера раннего поражения почек) также была выше в группе больных СД 2 типа с ожирением при длительности СД более 5 лет, составляла 13%, тогда как в группе больных без ожирения -2,6%. (Рис.2)

| ИМТ<ЗД; ИМТ 230; КГ/М2

Рис. 2 Частота гиперфильтрации в группах больных СД 2 типа без ожирения (ИМТ < 30 кг/м') и с ожирением (ИМТ >30 кг/м2) при длительности СД более 5 лет

Роль традиционных факторов риска в развитии ранних стадий ДН у больных СД 2 типа, их взаимосвязь с ожирением

При оценке традиционных факторов риска ДН, у больных СД 2 типа с ожирением при длительности СД более 5 лет выявлены более тяжелые системные гемодинамические расстройства: чаще определялась 3 степень артериальной гипертензии и в большем проценте случаев появлялась необходимость использования трех и более антигипертензивных препаратов. Кроме того, у больных с ожирением были более выражены расстройства пуринового и липидного обменов: был выше уровень мочевой кислоты в сыворотке крове, чаще определялось снижение ЛПВП. (Табл. 2)

Таблица 2. Традиционные факторы риска диабетической кефропатии в исследуемых группах больных СД 2 типа без ожирения (1ШТ<30 кг/и2) и с ожирением (ИМТ>30 кг/м2) при длительности СД более 5 лет

Показатели Группа 1 ИМТ<30 кг/м2 Группа 2 ИМ! >30 кг/м2

АГ 1 степени, % 11,7 1,2*

АГ 2 степени, % 38,3 23,5*

АГ 3 степени, % 50 75,3*

Частота использования 3-х и более антигипертензивных препаратов, % 20,4 43,6*

Мочевая кислота (мкмоль/л) 285,8±94,8 360,1±114,6*

Частота снижения уровня ЛПВП1, % 26,5 55,1*

Частота гипертриглицеридемии^, % 43,6 52,5

Примечание: I- Снижение уровня ЛПВП: у мужчин < 1,04 ммолъ/л, у женщин<1,3 ммолъ/л; 2-гипертриглицеридемия: ТГ > 1,7 ммолъ/л; * достоверность различий между группами 1 и 2 р< 0,05

При длительности СД менее 5 лет в группе больных с ожирением также были более выражены расстройства липидного и пуринового обменов, расстройства системной гемодинамики, однако различия не достигали уровня достоверности.

Результаты многофаеторного анализа

При проведении многофакторного регрессионного анализа в исходную модель включали факторы, обладающие влиянием на риск развития МАУ и ПУ, - возраст, пол, длительность СД, НвА1с, антропометрические показатели (ИМТ, окружность талии, окружность бедер), АД (САД и ДАД), длительность артериальной гипертензии, уровень мочевой кислоты, показатели липидного спектра (ХС, ТГ, ЛПНП, ЛПВП), индекс курения. О высокой прогностической .силе данной модели свидетельствуют результаты построения ЯОС-кривой (площадь под кривой составила 0,903). В конечную модель в качестве факторов, обладающих самостоятельным прогностическим значением, вошли 6 факторов -НвА1с, окружность талии, САД, пол, длительность АГ, ЛПВП. Однако наиболее значимыми оказались 3 фактора: гликированный гемоглобин ([3=0,389, В=0,08, р=0,001), окружность талии (Р=0,384, В=0,01,р=0,0027) и САД ((3=0,336, В=0,009,р=0,014), что, по-видимому, отражает тесную связь ожирения с декомпенсацией СД2 типа и развитием высокой систолической АГ. Учитывая, что окружность талии (показатель массы висцерального жира) является самостоятельным фактором риска развития МАУ, ПУ, можно предположить, что неблагоприятное влияние ожирения на функцию почек может реализовываться не только через нарушения углеводного обмена и гемодинамические механизмы, но, вероятно, существуют и иные факторы, ассоциированные с ожирением, способствующие развитию ДН.

Роль гормонов жировой ткани (лептина и адипонектнна) в развитии ДН у больных СД 2 типа

Мы исследовали взаимосвязь гормональной активности жировой ткани и поражения почек у больных СД2 типа. Гиперлептинемия выявлена у 66% больных СД2 типа, уровень лептина нарастал с увеличением степени ожирения: при увеличении индекса массы тела, окружности талии, окружности бедер отмечено нарастание уровня лептина (г=0,517,р=0,0001; г=0,467,р=0,0001; г=0,494,р=0,0001 соответственно).

При оценке взаимосвязи уровня лептина и поражения почек, при наиболее выраженном повреждении почек (развитии протеинурии) уровень лептина был наиболее высоким. (Рис.3)

р<0,М

ИДУ I_: ИДУ I_| ПУ ■_! Чонт>оль_

Рис. 3 Уровень лептина в зависимости от экскреции бедка с мочой Кроме того выявлены различия в уровнях лептина у мужчин и женщин: у женщин уровень лептина был выше. (Табл. 3)

Таблица 3. Взаимосвязь уровня лептина и альбуминурии в зависимости от пола

Лептин, нг/мл НАУ МАУ ПУ Контроль

Мужчины 7,3 [3,1;20,9] 10,6[5,9;58,7] 8,6[8,0;21Д]* 5,3[5,0; 7,2]

Женщины 2б,3[!4,9;37]* 18,3[15,1;31,5] 65,9[И,4;279,5] 12,0[9,5;14,0]

*р < 0,05 - по сравнению с группой контроля. Результаты представлены в виде медиан, 25, 75 процентилей

Помимо участия лептина в процессах нефросклероза, в последнее время обсуждается участие гиперлептинемии и в патогенезе АГ при ожирении. Так, по наЬим данным, существуют корреляционные взаимосвязи уровня лептина с тяжестью АГ: при нарастании уровня лептина отмечено повышение уровня ДАД (г=0,270, р=0,046), также выявлена взаимосвязь уровня лептина со степенью АГ (г=0,401, р-0,003.) (Рис.4)

ДАД, »»ртхт. | Степень АГ

Рис. 4 Взаимосвязь уровня лептина и артериальной гипертензии

Уровень адипонектина - адипоцитокина, обладающего протективными свойствами, был снижен у большей части больных СД2 типа -гипоадипонектинемия обнаружена у 89% больных. Однако четкая зависимость степени снижения адипонектина от ИМТ в группе больных СД2 типа отсутствовала (Табл. 4).

Таблица 4. Уровни адипонектина в зависимости от степени ожирения

Показатели Группа контроля Группа 1 (ИМК30 кг/м2) Группа 2 (ИМТ 30-35 кг/м2) Группа 3 (ИМТ >35 кг/м2) Р

Адипонек- 10,62 6,4 6,7 6,6 р 1=0,020

тин (нг/мл) [9,4; 12,59] [4,8 ;9,5] [5,9; 7,9] [4,5;7,7] р2=0,001

рЗ=0,005

Примечание: р1 - достоверность различий между группой контроля и группой I; р2 -достоверность различий между группой контроля и группой 2; рЗ -достоверность различий между группой контроля и группой 3. Результаты представлены в виде медиан, 25,75 процентилей

В большей мере уровень адипонектина был связан с изменениями липидного обмена. По данным корреляционного анализа при снижении адипонектина отмечено снижение ЛПВП (г=0,398; р=0,012) и нарастание уровня триглицеридов (г= -0,452; р=0,001), что может свидетельствовать об антиатерогенной роли адипонектина. (Рис.5)

ЛПВП, ммалЫл Тркгпицериды, ммоль/л

Рис, 5 Взаимосвязь уровня адипонектина и липидных изменений

При оценке взаимосвязи уровня адипонектина с поражением почек, у больных без признаков ДН и с начальными признаками ДН (микроальбуминурией) адипонектин был ниже, чем в группе контроля, при развитии необратимого повреждения почек - появлении протеинурии - отмечено нарастание адипонектина. (Рис.6)

Тт

р<0,05

Рис. 6 Уровень адипонектина в зависимости от экскреции белка с мочой

Механизмы выявленных изменений остаются не ясными. В ряде экспериментальных исследований доказано, что адипонектин восстанашшвает функцию поврежденных подоцитов [5Лагта К. е/ а1„ 2008]. Можно обсуждать компенсаторное повышение адипонектина, направленное на усиление нефропротективного эффекта при повреждении почек. Однако необходимы

дополнительные исследования, уточняющие механизм подобной динамики адипонектина.

У мужчин и женщин также выявлены различия в уровнях адипонектина: у женщин уровень адипонектина был выше. (Табл. 5)

Таблица 5. Взаимосвязь уровня адипонектина и альбуминурии

Адипонектин нг/мл НАУ МАУ ПУ Контроль

Мужчины 5,0 [4,0;6,6] 5,6 [4,8;7,5] 7,2 [5,2;9,1] 8,2 [6,5; 9,8]

Женщины 7,7 [5,8;9,6]* 7,5 [7Д;8,6]* 12,8 [6,2;20,7] 10,9[9,7;14,8]

Примечание: *р < 0,05 по сравнению с группой контроля. Результаты представлены в виде медиан, 25, 75 процентипей

Исследование взаимосвязи полиморфного маркера ProI2Aía гена у-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (PPARG2), с риском развития ДН у больных СД 2 типа

При оценке роли генетических факторов в развитии ДН при СД 2 типа в качестве гена-кандидата с возможной сочетанной генетической предрасположенностью как к ожирению, так и к нефропатии, рассматривали ген PPARG2. Данный ген кодирует рецепторы, активаторы пролиферации пероксисом у2 типа, которые относятся к семейству ядерных рецепторов и участвуют в регуляции процессов энергообмена. По данным ряда исследований носительство аллеля Ala полиморфного маркера ProI2Ala гена PPARG2 играет протективную роль при развитии ожирения и инсулинорезистентности [Майоров А.Ю., 2009; Носиков В.В., 2010]. Мы исследовали взаимосвязь данного полиморфного маркера с риском возникновения ДН при СД 2 типа. Для оценки взаимосвязи полиморфного маркера Рго12А1а гена PPARG2 с риском развития ДН пациенты с СД 2 типа (67 человек), были разделены на 2 группы в соответствии с неперекрывающимися критериями отбора (для исключения маскирующего влияния негенетических факторов). В группу «случай» («ДН+», п = 25) включены пациенты с выраженным фенотипом нефропатии: с протеинурией или микроальбуминурией

при любой длительности СД. В группу «контроль» («ДН-», п=42) - пациенты с отсутствием клинических признаков ДН: нормоальбуминурией, несмотря на большую длительность СД (>10 лет). Исследуемые группы были сопоставимы по возрасту, полу, длительности СД, степени компенсации углеводного обмена. (Табл.6)

Таблица 6 Клиническая характеристика исследуемых групп больных СД 2 типа «ДН+» и «ДН-»

Показатели Группа «ДН-» Группа «ДН+» Р

Возраст (лет) 60,5± 5,2 58,1±6,4 0,106

Пол (м/ж) 17/25 13/12 0,363

Длительность СД (годы) 15,0 ±5,7 12,0±5,9 0,083

НвА1с(%) 9,2±1,6 9,9±2,1 0,150

Распределение аллелей и генотипов полиморфного маркера Рго12А1а гена РРАНО2 групп больных СД 2 типа «ДН+» и «ДН-» приведено в Таблице 7.

Таблица 7. Частота аллелей и генотипов полиморфного маркера Иго12А1а гена РРА1№2 в исследуемых группах больных СД 2 типа «ДН+» и «ДН-»

Генотипы и аллели Группа «ДН-» Группа «ДН+» Р

Генотип Рга12Рго 0,55 0,48 нд

Генотип Рго12А1а 0,43 0,48 нд

Генотип А1а12А1а 0,02 0,04 нд

Аллель 12Рго 0,77 0,72 нд

Атлель 12А1а 0,23 0,28 нд

Как следует из результатов, представленных в Таблице 7, достоверные различия в частоте аллелей и генотипов полиморфного маркера Рго12А1а гена РРАРС2 в группах больных СД 2 типа «ДН+» и «ДН-» отсутствовали. Таким образом, в исследуемой выборке больных СД 2 типа мы не выявили ассоциации данного полиморфного маркера с генетической предрасположенностью к возникновению ДН.

Кардиоренальные взаимоотношения у больных СД 2 типа и ожирением

Мы оценивали взаимосвязь эхокардиографических признаков поражения миокарда левого желудочка - развития ремоделирования - с наличием ожирения и частотой ранних стадий ДН у больных СД 2 типа. При сравнении групп больных СД 2 типа с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) и без ожирения (ИМТ < 30 кг/м2) при длительности СД более 5 лет признаки гипертрофии миокарда чаще присутствовали в группе больных с ожирением: 53% и 32% соответственно. (Рис.7) При длительности СД менее 5 лет различия не определялись.

_____ ____ _____

Р»Э.12

63%

--- --

г "ДыЛ

р®

Рис. 7 Частота гипертрофии миокарда левого желудочка в группах больных СД 2 типа с ожирением (ИМТ > 30 кг/м ) и без ожирения (ИМТ <30 кг/м') при длительности СД более 5

Частота гипертрофии левого желудочка при длительности СД более 5 лет зависела от степени ожирения, причем выявлены отличия у мужчин и женщин: у женщин гипертрофия миокарда развивалась чаще. (Рис.8)

0,068 ^

/Г "1- Мужчины Женщины

~ '" ........ ] ИМТ«7м2

<30 30-35 35-40 гдО

Рис.8 Частота гипертрофии миокарда левого желудочка в зависимости от пола и ИМТ при длительности СД более 5 лет

При оценке типа геометрии сердца в группе больных СД 2 типа с ожирением наиболее часто отмечено формирование концентрической гипертрофии миокарда - порядка 50 % и в 3 % случаев - эксцентрической гипертрофии. В группе больных без ожирения преимущественно развивалось концентрическое ремоделирование миокарда - в 63% случаев. (Рис. 9)

100% - 80% ;--- I 60% Е Эксцентрическая гипертрофия,% я Концентрическая гипертрофия,%

40% -ь-20% _ -- и- □ Концентрическое ремоделирование.% О Нормальная

0% --- --^ [-1 геометрия,%

I имт<зо] | имт >зо]

кг/м2

Рис. 9 Типы геометрии левого желудочка в группах больных СД 2 типа без ожирения (ИМТ<30 кг/м2) и с ожирением (ИМТ>30 кг^'м1)

При оценке взаимосвязи процессов ремоделирования миокарда левого желудочка с развитием поражения почек при длительности СД 2 типа более 5 лет по мере нарастания тяжести ДН, увеличивалась частота концентрической гипертрофии миокарда, при этом уменьшалась частота концентрического ремоделирования. Так в группе больных с НАУ - частота концентрического ремоделирования составляла 55%, концентрической гипертрофии - 37%, при появлении МАУ -частота концентрического ремоделирования составляла 45%, концентрической гипертрофии - 44%, при появлении ПУ - частота концентрического ремоделирования - 33% и гипертрофии - 50 %. (Рис. 10)

и 11%

[Иормоальбуминурия] ¡Микроальбуминурия] | Протеинурия

СЗЗ Нормальная геометрия I VКонцентрическое ремоделирование

■Я Концентрическая гипертрофия

Ш: Эксцентрическая гипертрофия

Рис. 10 Типы геометрии левого желудочка в зависимости от уровня альбуминурии при длительности СД более 5 лет

Данные корреляционного анализа также свидетельствуют о взаимосвязи гипертрофии миокарда с развитием ДН: установлена взаимосвязь индекса массы миокарда с уровнем альбуминурии (г=0,455 р=0,009).

При оценке факторов, связанных с развитием гипертрофии миокарда, помимо антропометрических показателей, значимыми оказались уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и гликированный гемоглобин, что отражает тесную взаимосвязь расстройств пуринового и углеводного обменов с ожирением и процессами ремоделирования миокарда. Учитывая данные экспериментальных исследований, свидетельствующих о влиянии гормональной активности жировой ткани, в частности уровней лептина и адипонектина, на процессы ремоделирования миокарда, мы также анализировали данные показатели [Ма/шге О. ег д/., 2009: йа)аригоЙ1Гат V. е( Ы., 2003]. Однако достоверные взаимосвязи уровней лептина и адипонектина с выраженностью гипертрофии миокарда нами не установлены. (Табл. 8)

Таблица 8. Взаимосвязь факторов риска ДН и индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) при длительности СД более 5 лет

Показатели ИММЛЖ Показатели ИММЛЖ

ИМТ, кг/м2 г=0,304, р=0,023 Лкпидный спектр и

ОТ, см г=0,360, р=0,007 САД, ммрт.ст. ш

ОБ, см г=0,293, р=0,030 ДАД, ммрт.ст. ПБ

ОТ/ОБ 1=0,261, р=0,054 Длительность АГ, годы ГК

Мочевая кислота, мкмоль/л г=0,446, р=0,010 Лептин, нг/мл ГО

НвА 1 с, % г=0,274, р=0,045 Лдипонектин, нг/мл ГВ

ВЫВОДЫ

1. При СД 2 типа абдоминальное ожирение наряду с нарушениями углеводного обмена и систолической артериальной гипертензией является самостоятельным фактором риска поражения почек (окружность талии - Р=0,384, В=0,01, р=0,0027; гликированный гемоглобин - (3=0,389, В=0,08, р=0,001; САД - (3=0,336, В=0,009, р=0,014). В группе больных СД 2 типа с ожирением частота гиперфильтрации, микроальбуминурии и протеинурии выше, по сравнению с больными СД 2 типа без ожирения при равной длительности СД.

2. Более частое поражение почек у больных СД 2 типа с ожирением обусловлено ассоциированными с ожирением нарушениями липидного и пуринового обменов, а также нарушениями системной гемодинамики (артериальной гипертензией) и внутрипочечной гемодинамики (гиперфильтрацией), дисбалансом гормонов жировой ткани (лептина и адипонектина).

3. Гиперлептинемия сопряжена с развитием артериальной гипертензии, появлением протеинурии. Снижение протективного гормона жировой ткани -адипонектина - характерно для больных СД 2 типа без признаков ДН и с начальными проявлениями ДН (микроальбуминурией). При дальнейшем прогрессировании поражения почек и появлении протеинурии, уровень

адипонектина нарастает, что связано с компенсаторными механизмами, направленными на усиление ксфропротектявного эффекта.

4. Взаимосвязи полиморфного маркера Рго12А1а гена РРАЯС2 с риском развития диабетической нефропатии в исследуемой группе больных СД 2 типа не выявлено.

5. Раннему формированию кардиоренального синдрома при СД 2 типа способствует наличие ожирения, за счет ассоциированных с ожирением гемодинамических и метаболических расстройств (ОТ и степень АГ - г=0,297; р=0,0001; ОТ и ЛПВП - г= -0,161; р=0,074; ОТ и мочевая кислота - г=0,443; р=0,0001). При увеличении степени ожирения нарастает выраженность гипертрофии миокарда (ИМТ и ИММЛЖ - г=0,304; р=0,023) и уровень альбуминурии (ИМТ и МАУ - г=0,331; р=0,016; ИММЛЖ и МАУ - г=0,455; р=0,009).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При СД 2 типа больных с ожирением следует относить к группе повышенного риска развития ДН, в связи с чем, в данной группе больных СД 2 типа необходимы постоянный контроль МАУ, ПУ и проведение профилактических мероприятий, направленных на снижение массы тела, в первую очередь за счет соблюдения диетических рекомендаций, активного образа жизни.

2. Профилактика ДН у больных СД 2 типа с ожирением должна включать рекомендации по контролю гликемии, АД, коррекции клубочковой гипертензии, дислипидемии, нарушений пуринового обмена.

3. При СД2 типа ожирение способствует ремоделированию миокарда и раннему формированию кардиоренального синдрома, в связи с чем рекомендуется включать в комплекс обследования больных СД 2 типа с начальными стадиями ДН эхокардиографическое исследование.

нарушений липидного и пуринового обменов (за счет соблюдения диеты, при неэффективности - показан прием гиполипидемических препаратов, ингибитора ксантиноксидазы).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Савельева С.А., Крячкова A.A., Кутырина И.М., Шестакова М.В. Роль лептина и адипонектина в поражении почек у больных с метаболическим синдромом. Всероссийский конгресс нефрологов: материалы конгресса. Нефрология 2009; 3 (13): 79-80.

2. Савельева С.А., Крячкова A.A., Кутырина И.М., Шестакова М.В. Роль лептина и адипонектина в поражении почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Тезисы VI конференции РДО. Нефрология и диализ 2009; 4(11): 331.

3. Савельева С.А., Крячкова A.A. Роль ожирения в поражении почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Итоговая научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день»: тезисы М., 2010; с. 154-155.

4. Крячкова A.A., Савельева С.А., Галлямов М.Г. Инсулинорезистентность и функциональные параметры почек у больных с избыточной массой тела и ожирением. Итоговая научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день»: тезисы М., 2010; с. 88-89.

5. Крячкова A.A., Савельева С.А., Галлямов М.Г., Шестакова М.В., Кутырина И.М. Роль ожирения в поражении почек при метаболическом синдроме. Нефрология и диализ 2010; 1(12): 34-39.

6. Савельева С.А., Крячкова A.A., Курумова К.О, Шамхалова М.Ш., Кутырина И.М., Шестакова М.В. Ожирение - фактор риска поражения почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет 2010; 2:45-50.

7. Кутырина И.М., Савельева С.А., Крячкова A.A., Шестакова М.В. Вклад ожирения в поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа. Терапевтический архив 2010; N6:21-25.

8. Кутырина И.М., Крячкова A.A., Савельева С.А., Шестакова М.В. Роль альдостерона в поражении почек при метаболическом синдроме, ассоциированном с ожирением. Клиническая нефрология 2010; 4:34-39.

9. Савельева С.А., Крячкова A.A., Железнякова A.B., Курумова К.О., Викулова O.K., Шамхалова М.Ш., Кутырина И.М., Шестакова М.В. Исследование полиморфного маркера Prol2A!a гена у формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом, у больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией. Сборник тезисов VII съезда Научного общества нефрологов России. М. 2010; с. 110-111.

10. Kryachkova A., Savelieva S., Gallyamov М., Kutyrina I. Insulin resistance and renal injuri in patients with obesity and various polymorphism of gene PPARy.

XLVII ERA-EDTA CONGRESS -II DGfN CONGRESS June 25-28, 2010, Munich, Germany. Nephrology Dialysis Transplantation Plus 2010-3 (Supplement 3): iii 436.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДН - диабетическая нефропатия

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

ИОТ - индекс относительной толщины стенки левого желудочка

КДР - конечно-диастолический размер

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

МАУ - микроальбуминурия

MMJDK - масса миокарда левого желудочка

НАУ - нормоальбуминурия

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ОТ/ОБ - отношение окружности талии к окружности бедер ГТУ - протеинурия

САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет СКФ - скорость клубочковой фильтрации ТГ- триглицериды

T3CJDK - толщина задней стенки левого желудочка ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки ХС - общий холестерин НвА 1с - гликированный гемоглобин

PPARy - у-форма рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом

Подписано в печать:

01.12.2010

Заказ № 4774 Тираж - 100 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Оглавление диссертации Савельева, Светлана Алексеевна :: 2011 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Механизмы поражения почек при СД 2 типа.

1.2 Роль гормонов жировой ткани в развитии поражения почек при СД 2 типа.

1.2.1 Роль лептина.

1.2.2. Роль адипонектина.

1.2.3. Роль других гормонов жировой ткани.

1.3 Инсулинорезистентность и поражение почек при СД 2 типа и ожирении.

1.4 Роль у-формы рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом (РРАЯу), в развитии поражения почек при СД 2 типа и ожирении.

1.5 Роль нарушений липидного обмена в поражении почек при СД2 типа и ожирении.

1.6 Роль эндотелиальной дисфункции в поражении почек при СД 2 типа и ожирении. 1 ^

1.7 Артериальная гипертензия как фактор прогрессирования поражения почек при СД2 типа и ожирении.

1.8 Роль РААС в поражении почек при СД2 типа и ожирении.

1.8.1 Особенности РААС при СД.

1.8.2 Локально-почечная РААС при СД и ожирении.

1.8.3 Локальная РААС жировой ткани.

1.8.4 Роль проренина в поражении почек при СД и ожирении.

1.8.5 РААС и инсулинорезистентность.

1.8.6 Блокада РААС как основа нефропротекции при СД и ожирении.

1.9 Кардиоренальный синдром у больных СД 2 типа и ожирением.

Введение диссертации по теме "Нефрология", Савельева, Светлана Алексеевна, автореферат

В настоящее время во всех странах мира наблюдается стремительный рост популяции с избыточной массой тела и ожирением. Эпидемия ожирения неизбежно перерастает в эпидемию сахарного диабета (СД) 2 типа. По прогнозам экспертов Международной Диабетической Федерации, к 2025 г. ожидается более 470 млн. больных СД 2 типа и порядка 500 млн. человек с метаболическим синдромом [6]. Диабетическая нефропатия (ДН) - одно из наиболее частых, тяжелых и прогностически неблагоприятных осложнений СД. В последние годы ДН заняла лидирующие позиции среди причин терминальной почечной недостаточности [55]. Патогенез ДН наиболее изучен при СД 1 типа. Традиционно ведущую роль в формировании ДН отводят гипергликемии и обусловленным гипергликемией нарушениям метаболизма: неферментативному гликированию, дислипидемии, оксидативному стрессу, а также расстройствам внутрипочечной и системной гемодинимики [8, 10, 28, 33].

Несмотря на интенсивные исследования, многие аспекты формирования ДН, особенно при СД 2 типа, недостаточно ясны. В частности, результаты ряда экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что в патогенезе ДН при СД 2 типа, помимо гипергликемии, свой собственный вклад вносит ожирение [18, 44, 55, 139]. В последние годы появляется все больше данных, доказывающих, что ожирение утяжеляет течение нефропатий разного генеза [21, 110, 160]. Так, у больных нефропатией, страдавших ожирением, морфологические признаки поражения почек, в том числе склероз сосудистых петель, атрофия канальцев и интерстициальный фиброз, оказались более выраженными, чем у пациентов с нормальной массой тела [70, 186]. Получены данные о неблагоприятном влиянии ожирения на течение латентного гломерулонефрита [41]. Ожирение рассматривают в качестве одного из наиболее существенных факторов риска осложнений у реципиентов почечного трансплантата [75, 142].

Механизмы, предрасполагающие к поражению почек при ожирении, в настоящее время активно изучаются. Установлено, что жировая ткань обладает высокой гормональной активностью, секретируя биологически активные вещества, которые могут непосредственно участвовать в развитии поражения органов-мишеней независимо от наличия нарушений углеводного обмена [40, 42]. Однако патогенетические механизмы влияния этих гормонов на функцию почек при СД 2 типа недостаточно изучены. Требуют изучения взаимосвязи между особенностями нарушений метаболизма, гемодинамики, активностью жировой ткани, генетическими факторами и поражением почек у больных СД 2 типа и ожирением.

1. Оценить частоту ранних стадий ДН у больных СД 2 типа в зависимости от степени ожирения.

2. Выявить спектр метаболических факторов риска ДН у больных СД 2 типа и их взаимосвязь с ожирением.

4. Определить роль гормонов жировой ткани лептина и адипонектина в поражении почек у больных СД 2 типа.

5. Изучить взаимосвязь полиморфного маркера Pro 12Ala гена PPARG2 с риском возникновения ДН при СД 2 типа.

Научная новизна

Впервые определена роль ожирения в развитии ДН при СД 2 типа. Установлено, что частота поражения почек у больных СД 2 типа с ожирением превышает таковую у больных СД 2 типа без ожирения, как на начальных стадиях развития ДН - гиперфильтрации и микроальбуминурии, -так и при более выраженном повреждении почек - развитии протеинурии.

При СД2 типа с ожирением выявлены более выраженные и значимые расстройства липидного и пуринового обменов, расстройства системной гемодинамики, по сравнению с больными СД 2 типа без ожирения.

Впервые установлена взаимосвязь между гормональной активностью жировой ткани (влиянием лептина и адипонектина) и поражением почек у больных СД 2 типа. Нарастание лептина при увеличении степени ожирения сопровождалось увеличением частоты поражения почек у больных СД 2 типа. Нефропротективный гормон жировой ткани - адипонектин - на ранних стадиях поражения почек снижался, но возрастал при появлении протеинурии.

Впервые проведена оценка генетической предрасположенности к развитию поражения почек при СД 2 типа: исследована взаимосвязь полиморфного маркера Рго12А1а гена РРА1№2 с риском возникновения ДН при СД 2 типа в российской популяции. Ассоциации данного полиморфного маркера с возникновением ДН в исследуемой выборке больных не выявлено.

Практическая значимость

Полученные результаты исследования позволяют рассматривать ожирение как фактор риска развития и прогрессирования ДН у больных СД 2 типа и раннего формирования кардиоренального синдрома. Данные проведенного исследования могут быть использованы в клинической практике для выделения групп больных СД 2 типа, имеющих высокий риск развития ДН и сердечно-сосудистых заболеваний, и проведения в этой группе больных профилактических мероприятий. Результаты работы обосновывают необходимость наряду со строгим контролем гликемии, коррекции системной и клубочковой гипертензии, дислипидемии, нарушений пуринового обмена у больных СД2 типа и ожирением для предупреждения развития ДН и кардиоренального синдрома. Разработаны прогностические модели, позволяющие оценить риск развития ДН. Основные положения, выносимые на защиту:

2. Развитие ранних стадий ДН у больных СД 2 типа с ожирением обусловлено сочетанным воздействием метаболических факторов и расстройствами системной и внутрипочечной гемодинамики артериальной гипертензии и внутрипочечной гипертензии.

Заключение диссертационного исследования на тему "Вклад ожирения в поражение почек у больных сахарным диабетом 2 типа"

выводы

1. При СД 2 типа абдоминальное ожирение наряду с нарушениями углеводного обмена и систолической артериальной гипертензией является самостоятельным фактором риска поражения почек (окружность талии -Р=0,384, В=0,01, р=0,0027; гликированный гемоглобин - р=0,389, В=0,08, р=0,001; САД - р=0,336, В=0,009, р=0,014). В группе больных СД 2 типа с ожирением частота гиперфильтрации, микроальбуминурии и протеинурии выше, по сравнению с больными СД 2 типа без ожирения при равной длительности СД.

3. Гиперлептинемия сопряжена с развитием артериальной гипертензии, появлением протеинурии. Снижение протективного гормона жировой ткани - адипонектина - характерно для больных СД 2 типа без признаков ДН и с начальными проявлениями ДН (микроальбуминурией). При дальнейшем прогрессировании поражения почек и появлении протеинурии, уровень адипонектина нарастает, что связано с компенсаторными механизмами, направленными на усиление нефропротективного эффекта.

4. Взаимосвязи полиморфного маркера Рго12А1а гена РРА1Ю2 с риском развития диабетической нефропатии в исследуемой группе больных СД 2 типа не выявлено.

5. Раннему формированию кардиоренального синдрома при СД 2 типа способствует наличие ожирения, за счет ассоциированных с ожирением гемодинамических и метаболических расстройств (ОТ и степень АГ -г=0,297; р=0,0001; ОТ и ЛПВП - г= -0,161; р=0,074; ОТ и мочевая кислота г=0,443; р=0,0001). При увеличении степени ожирения нарастает выраженность гипертрофии миокарда (ИМТ и ИММЛЖ - г=0,304; р=0,023) и уровень альбуминурии (ИМТ и МАУ - г=0,331; р=0,016; ИММЛЖ и МАУ -г=0,455; р=0,009).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

4. Для профилактики развития ремоделирования миокарда и раннего формирования кардиоренального синдрома у больных СД 2 типа с ожирением, помимо контроля АД, уровня гликемии, необходимо проводить коррекцию нарушений липидного и пуринового обменов (за счет соблюдения диеты, при неэффективности - показан прием гиполипидемических препаратов, ингибитора ксантиноксидазы).

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Савельева, Светлана Алексеевна

1. Анциферов М.Б., Дорофеева Л.Г. Авандия (росиглитазон) современный инсулиновый сенситайзер для коррекции инсулинорезистентности при сахарном диабете типа 2. Фарматека 2005; 12 (107): 16-23.

2. Балкаров И.М., Лебедева М.В., Щербак A.B., Мухин H.A. Клиника, диагностика и лечение хронического тубулоинтерстициального нефрита. Клин, фармакол. тер. 2000; 9(5): 81-85.

3. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Ранние маркеры диабетической нефропатии. Клиническая нефрология 2010; 2: 60-65.

4. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Тубулоинтерстициальный фиброз при диабетической нефропатии: механизмы развития и подходы к лечению. Сахарный диабет 2008; 2: 11-15.

5. Галстян Г.Р. Хронические осложнения сахарного диабета: этиопатогенез, клиника, лечение. РМЖ 2002; 10(27): 1266-1271.

6. Гурьева И.В. Общее руководство Международной Диабетической Федерации по сахарному диабету 2 типа (краткое изложение). Сахарный диабет 2007; 4: 54.

7. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Ожирение. М.: Медицинское информационное агенство; 2006. С. 19-21.

8. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг; 2000. 237С.

9. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертензия. М.: Медицинское информационное агентство; 2006. 341С.

10. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. М.: Универсум Паблишинг; 2003. 455С.

11. П.Демидова Т.Ю., Селиванова A.B., Аметов A.C. Роль жировой ткани вразвитии метаболических нарушений у больных сахарным диабетом 2 типа в сочетании с ожирением. Тер. архив 2006; 11: 64-69.

12. Донсков A.C., Балкаров И.М., Голубь Д.В. и соавт. Клиническое значение индекса массы тела и индекса талия/бедро у пациентов с артериальной гипертонией: связь с уровнем мочевой кислоты в сыворотке крови. Клин.мед. 2002; 1: 31-34.

13. Донсков A.C., Балкаров И.М., Голубь Г.В. и соавт. Связь между массой миокарда левого желудочка и нарушением обмена мочевой кислоты у больных артериальной гипертонией. Тер. архив 2001; 6: 31 33.

14. Н.Климонов В.В. Особенности формирования и ранняя диагностика поражения почек у больных сахарным диабетом 1 типа: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М.: 2009.

15. Кутырина И.М., Краснова Е.А., Федорова Е.Ю., Фомин В.В. Поражение почек при ожирении: клинические, патогенетические и терапевтические аспекты. Врач 2005; 6: 6-9.

16. Кутырина И.М., Мухин H.A., Моисеев C.B., Лебедева М.В., Гитель Е.П., Фомин В.В., Самоходская Л.М., Минакова Е.Г., Сагинова Е.А., Домрачева Т.С. Эндотелиальная дисфункция и поражение почек при ожирении. Вестник РАМН 2006; 12: 25-31.

17. Кутырина И.М., Федорова Е.Ю. Вклад ожирения в поражение почек при сахарном диабете (экспериментальное исследование). Сахарный диабет 2008, 2: 8-10.

18. Майоров А.Ю. Состояние инсулинорезистентности в эволюции СД 2 типа: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М.: 2009.

19. Моисеев C.B. Ожирение. Клин, фармакол. тер. 2003; 11: 64 72.

20. Мухин H.A., Балкаров И.М., Моисеев C.B. и соавт. Хронические прогрессирующие нефропатии и образ жизни современного человека. Тер. архив. 2004;9:5-11.

21. Мухин H.A. Избранные лекции по внутренним болезням. М.: Литтерра; 2006. С. 74-95; 173-190.

22. Мухин H.A. Можно ли предупредить уремию (Вклад клинической школы Е.М. Тареева). Клиницист 2007; 7: 4-12.

23. Мухин H.A., Моисеев B.C. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний. Вестник РАМН 2003; 11: 50 55.

24. Мухин H.A., Моисеев C.B., Кобалова Ж.Д. и соавт. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе сердечнососудистой системы и почек. Тер. архив 2004; 6 (76): 9-14.

25. Мухин H.A., Фомин В.В., Моисеев C.B., Сагинова Е.А. Микроальбуминурия интегральный маркер кардиоренальных взаимоотношений при артериальной гипертонии. Артериальная гипертензия 2007; 5 (9): 35-39.

26. Мухин H.A., Фомин В.В. Ренин — мишень прямой фармакологической блокады при артериальной гипертонии. Тер. архив 2009; 8 (81): 5-9.

27. Мухин H.A., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. В книге Нефрология (под ред. Тареевой И.Е.). М.: Медицина; 2000.С. 448-454.

28. Недогода C.B. Возможности нефропротекции у пациентов с ■ метаболическим синдромом. Клиническая нефрология 2009; 2: 26-30.

29. Нефрология. Учебное пособие для послевузовского образования. Под редакцией проф. Е.М.Шилова. М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа». 2007. 682 С.

30. Николаев А.Ю., Ермоленко В.М. Место блокаторов РАС в нефропротективной стратегии. Нефрология и диализ 2010; 1(12): 8-13.

31. Новикова М.С. Влияние андрогенодефицита и его коррекции на поражение почек у мужчин с метаболическим синдромом: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.: 2010.

32. Новикова М.С., Титова Ю.А., Шилов Е.М., Калинченко С.Ю. Скорость клубочковой фильтрации у мужчин с метаболическим синдромом. Нефрология и диализ 2007, 3 (9): 341.

33. Подорольская Л.В., Щербак A.B., Андреенко Г.В. и соавт. Фибринолитическая система при нарушении метаболизма мочевой кислоты. Вестн. РАМН 2005; 10: 15-19.

34. Ройтберг Т.Е. Метаболический синдром. М: МЕДпресс-информ; 2007. С. 13-19.

35. Сагинова Е.А. Клиническое значение нарушений внутрипочечной гемодинамики в формировании поражения почек у больных ожирением: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.: 2006.

36. Сагинова Е. А., Федорова Е. Ю., Фомин В. В., Моисеев С. В., Минакова Е. Г., Гитель Е. П., Самоходская JL М., Кутырина И. М., Мухин Н. А. Формирование поражения почек у больных ожирением. Тер. архив 2006; 5:36-41.

37. Северина А.С., Галицина Н.А., Парфенова Е.В., Пахомова Е.А., Цоколева З.И.,Велиткевич Е.А., Ратнер Е.И., Шестакова М.В. Роль дисфункции эндотелия в развитии диабетических макроангиопатий. Пособие для врачей, М. 2007. С.20.

38. Федорова Е.Ю. Ранние маркеры поражения почек при ожирении: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М.: 2006.

39. Фомин В.В. Динамика скорости клубочковой фильтрации -самостоятельная мишень антигипертензивной терапии: возможности эпросартана. Consilium Medicum 2008;3:71-75.

40. Фомин В.В., Курашов М.М. От саралазина к сартанам: история фармакологической блокады ангиотензиновых рецепторов. Клиническая нефрология 2009; 4: 63-70.

41. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. Артериальная гипертензия 2002; 1(8): 7-10.

42. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваева М.А. Прямой ингибитор ренина алискирен инновационная стратегия антигипертензивной терапии. Consilium Medicum 2009; 1(11): 9-15.

43. Чеботарева Н. В., Бобкова И. Н., Козловская JL В. Молекулярные механизмы интерстициального фиброза при прогрессирующих заболеваниях почек (Обзор литературы). Нефрология и диализ 2006; 1(8): 26-36.

44. Шамхалова М.Ш. Патология почек у больных сахарным диабетом 2 типа: сосудистые, токсические и гормональные аспекты. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М.: 2008.

45. Шамхалова М.Ш., Трубицына Н.П., Зайцева Н.В., Шестакова М.В. Особенности почечной патологии у больных сахарным диабетом 2 типа. Трудный пациент 2006; 8: 73-76.

46. Шамхалова М.Ш., Трубицына Н.П., Шестакова М.В., Гончаров Н.П., Кацая Г.В. Феномен частичного ускользания блокады ангиотензина II у больных СД 2 типа и диабетической нефропатией. Нефрология и диализ 2007; 3(9): 348.

47. Шамхалова М.Ш., Чугунова JI.A. Особенности дислипидемии у больных сахарным диабетом и методы их коррекции. Consilium medicum 2002; 10(4): 531-534.

48. Швецов М.Ю. Современные принципы диагностики и лечения хронической болезни почек. Коломна: Инлайт; 2010. С. 19-22.

49. Шестакова М.В., Дедов И.И. Сахарный диабет и хроническая болезнь почек. М: Медицинское информационное агентство; 2009. 482 С.

50. Шестакова М.В., Кутырина И.М. Первый прямой ингибитор ренина алискирен: новые перспективы нефропротекции при сахарном диабете. Consilium Medicum 2009; 12 (11): 61-66.

51. Шестакова М.В., Ярек-Мартынова И.В., Иванишина И.С. Кардиоренальный синдром при сахарном диабете 1-го типа: роль дисфункции эндотелия. Кардиология 2005; 6: 35-41.

52. Шутов А. М., Ермоленко В. М. Диагностика гипертрофии левого желудочка. Нефрология и диализ 2002; 2 (4): 128-131.

53. Abrass С. Cellular Lipid Metabolism and the Role of Lipids in Progressive Renal Disease. Am. J. Nephrol. 2004; 24:46-53.

54. Anderson P., Zhang X.5 Tian J., Correale J.5 Xi X., Yang D., Graf K., Law R., Hsueh W. Insulin and angiotensin II are additive in stimulating TGF-beta 1 and matrix mRNAs in mesangial cells. Kidney Int. 1996; 50(3):745-753.

55. Bagg W., Ferri C., Desideri G., Gamble G., Ockelford P. Braatvedt G. The Influences of Obesity and Glycemic Control on Endothelial Activation in Patients with Type 2 Diabetes. Clin. Endocrinology & Metabolism 2001; 68 (ll):5491-5497.

56. Ballermann B. A role for leptin in glomerulosclerosis? Kidney International 1999; 56: 1154-1155.

57. Bastard J., Pieroni L., Hainque B. Relationship between plasma plasminogen activator inhibitor 1 and insulin resistance. Diabetes Metab. Res. 2000; 16:192201.

58. Bomback A., Klemmer P. Interaction of Aldosterone and Extracellular Volume in the Pathogenesis of Obesity-Associated Kidney Disease: A Narrative Review. Am. J. Nephrol. 2009; 30(2): 140-146.

59. Bonnet F., Deprele C., Sassolas A. et al. Excessive body weight as a new independent risk factor for clinical and pathological progression in primary IgA-nephritis. Am. J. Kidney Dis. 2001; 37: 720-727.

60. Boudina S., Bugger H., Sena S., et al. Contribution of impaired myocardial insulin signaling to mitochondrial dysfunction and oxidative stress in the heart. Circulation 2009; 119:1272-1283.

61. Brown M.J. Aliskiren. Circulation 2008; 118:773-784.

62. Cacciola R., Pujar K., Ilham M., Puliatti C., Asderakis A., Chavez R. Effect of degree of obesity on renal transplant outcome. Transplant. Proc. 2008; 40(10): 3408-3412.

63. Carey R., Siragy H. The intrarenal renin-angiotensin system and diabetic nephropathy. Trends. Endocrinol. Metab. 2003;14(6):274-281.

64. Cassis L., English V., Bharadwaj K., Boustany C. Differential effects of local versus systemic angiotensin II in the regulation of leptin release from adipocytes. Endocrinology 2004; 145: 169-74.

65. Cassis L., Police S., Yiannikouris F., Thatcher S. Local Adipose Tissue Renin-Angiotensin System. Curr. Hypertens. Rep. 2008; 10(2): 93-98.

66. Catalano C., Muscelli E., Galvan A., Baldi S., Masoni A. Gibb I., Torffvit 0.3 Seghieri G., Ferrannini E. Effect of insulin on systemic and renal handling of albumin in nondiabetic and NIDDM subjects. Diabetes 1997; 46:868-875.

67. Chagnac A., Weinstein T., Herman M., Hirsh J., Gafter U., Ori Y. The Effects of Weight Loss on Renal Function in Patients with Severe Obesity. J. Am. Soc. Nephrol. 2003; 14:1480-1486.

68. Chan W., Ma R., Chan N., Lee M., Lai C., Tong P., So W. Increased leptin concentrations and lack of gender difference in Type 2 diabetic patients with nephropathy Diabetes Research and Clinical Practice 2004: (64) 2: 93-98.

69. Clase C., Garg A., Kiberd B. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III). J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13 (5): 1338-1349.

70. Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evalution Classification Stratification. Am.J.KidneyDis. 2002; 39 (2 ): 1-266.

71. Cosmo S., Motterlini N., Prudente S., Pellegrini F., Trevisan R., Bossi A., Remuzzi G. Impact of The PPAR-{gamma}2 Prol2Ala polymorphism and

72. ACE inhibitor therapy on new-onset microalbuminuria in type 2 Diabetes: evidence from Benedict. Diabetes 2009; 58(12): 2920-2929.

73. Danser A. Local renin-angiotensin systems: the unanswered questions. Int. J. Biochem. Cell. Biol. 2003; 35:759-768.

74. Engeli S., Bohnke J., Gorzelniak K., Janke J., Schling P., Bader M., Luft F.; Sharma A. Weight Loss and the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. Hypertension 2005; 45:356.

75. Engeli S., Negrel R., Sharma A. Physiology and pathophysiology of the adipose tissue renin-angiotensin system. Hypertension 2000; 35:1270-1277.

76. Eynatten M., Liu D., Hock C., Oikonomou D., Baumann M., Allolio B., Korosoglou G., Morcos M., Campean V. UrinaryAdiponectin Excretion A Novel Marker for Vascular Damage in Type 2 Diabetes. Diabetes 2009; 58 (9): 2093-2099.

77. Faber D., Groot P., Visseren F. Role of adipose tissue in haemostasis, coagulation and fibrinolysis. Obes. Rev. 2009; 10:554-563.

78. Florez J. Phenotypic Consequences of the Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-{gamma} Pro 12Ala Polymorphism: The Weight of the Evidence in Genetic Association Studies. J. Clin.Endocrinology & Metabolism. 2004; 89 (1): 4234-4237.

79. Fowler J., Krueth S., Bernlohr D., Katz S. Renin dynamics in adipose tissue: adipose tissue control of local renin concentrations. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009; 296 (2): 343 350.

80. Fu C., Wu D., Wang J., Yang W., Tseng C. Association of C-reactive protein and hyperuricemia with diabetic nephropathy in Chinese type 2 diabetic patients 2009; 46 (2): 127-134.

81. FujitaH., MoriiT., Koshimura J. Possible relationship between adiponectin and renal tubular injury in diabetic nephropathy. Endocrine journal 2006; 6: 745-752.

82. Furuhashi M., Ura N., Takizawa H., et al. Blockade of the renin-angiotensin system decreases adipocyte size with improvement in insulin sensitivity. J. Hypertens. 2004; 22:1977-1982.

83. Ganau A., Devereux R., Roman M. et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodelling in essential hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19: 1550-1558.

84. Granier C., Makni K., MolinaL., Jardin-Watelet B., Ayadi H., Jarraya F. Gene and protein markers of diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2008; 23(3):792-799.

85. Gustafsson S., Lind L., Zethelius B., Venge P., Flyvbjerg A., Soderberg S., Ingelsson E. Adiponectin and cardiac geometry and function in elderly: results from two community-based cohort studies. Eur. J. Endocrinol. 2010; 162(3): 543-550.

86. Hagiwara H., Kaizu K., Uriu K., Noguchi T., Takagi I., Qie Y., Seki T., Ariga T. Expression of type-1 plasminogen activator inhibitor in the kidney of diabetic rat models. Thromb. Res. 2003; 111:301-309.

87. Hameed A., Ahmad S., Rabbi M., Rabbi M., Sharif A., Ahmad N., Nurjis F., Ali S., Anver J. Diabetic Complications: Influence of Age, Sex, Family History, Duration, Glycemic Control and Obesity. Biol. Science. 2002; 2 (10): 710-714.

88. Hirano T, Kashiwazaki K, Moritomo Y, Nagano S, Adachi M. Albuminuria is directly associated with increased plasma PAI-1 and factor VII levels in NIDDM patients. Diabetes Res. Clin. Pract. 1997; 36:11-18.

89. Hirotaka K., Naoya I., Shunsuke G. Increased Serum High-Molecular-Weight Complex of Adiponectin in Type 2 Diabetic Patients with Impaired Renal Function. Am. J. Nephrol. 2006; 26:476-482.

90. Hovind P., Rossing P., Tarnow L., Johnson R., Parving H. Serum Uric Acid as a Predictor for Development of Diabetic Nephropathy in Type 1 Diabetes: An Inception Cohort Study. Diabetes 2009; 58(7): 1668 1671.

91. Ho W., Tsai W., Yu K., Tsay P., Wang C., Hsu T., Kuo C. Association between endothelial dysfunction and hyperuricaemia. Rheumatology 2010; 49(10): 1929-1934.

92. Hsu C., Culloch C., Iribarren C., Darbinian J., Go A. Body mass index and risk for end-stage renal disease. Ann. Intern. Med. 2006; 144 : 21 -28.

93. Ichihara A., Sakoda M., Kurauchi -Mito A., Itoh H. Activated prorenin as a therapeutic target for diabetic nephropathy. Diabetes Res. Clin. Pract. 2008; 82 (13): 6-63.

94. Ichihara A., Sakoda M., Kurauchi-Mito A., Kaneshiro Y., Itoh H. Involvement of (pro)renin receptor in the glomerular filtration barrier. J .Mol.Med. 2008; 86(6): 629-635.

95. Jain A., Avendano G., Dharamsey S. Dasmahaparta A. et al. Left ventricular diastolic function in hypertension and role of plasma glucose and insulin: comparison with diabetic heart. Circulation 1996; 93: 1396-1402.

96. Jansson P. Endothelial dysfunction in insulin resistance and type 2 diabetes. J. Intern. Med. 2007; 262: 173-183.

97. Johnson R. Serum Uric Acid: A Risk Factor and a Target for Treatment? J. Am. Soc. Nephrol. 2006; 17(4suppl2): 69-73.

98. Johnson R. The planetary biology of ascorbate and uric acid and their relationship with epidemic of obesity and cardiovascular disease. Med. Hypotheses 2008; 71(1): 22-31.

99. Kang D., Nakagawa T., Feng L., Watanabe S., Han L., Mazzali M., Truong L., Harris R., Johnson R. A Role for Uric Acid in the Progression of Renal Disease. J. Am. Soc. Nephrol. 2002; 13(12): 2888 2897.

100. Kim S., Whelan J., Claycombe K., et al. Angiotensin II increases leptin secretion by 3T3-L1 and human adipocytes via a prostaglandin-independent mechanism. J. Nutr. 2002; 132: 1135-1140.

101. Kobayashi S., Maesato K., Moriya H., Ohtake T., Ikeda T. Insulin resistance in patients with chronic kidney disease. Am. J. Kidney Dis. 2005; 45:275-280.

102. Kobori H., Nangaku M., Navar G., Nishiyama A. The Intrarenal Renin-Angiotensin System: From Physiology to the Pathobiology of Hypertension and Kidney Disease. Pharmacol. Rev. 2007; 59(3): 251-287.

103. Koshimura J., FujitaH., NaritaT. Urinary adiponectin excretion is increased in patients with overt diabetic nephropathy. Biochemical and biophysical research communications 2004; 316 (1): 165-169.

104. Kosugi T., Nakayama T., Heinig M., Li Z.,Yuzawa Y., Gabriela L. Effect of lowering uric acid on renal disease in the type 2 diabetic db/db mice. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2009; 297: 481-488.

105. Kozakova M., Muscelli E., Flyvbjerg A., Frystyk J., Morizzo C., Palombo C., Ferrannini E. Adiponectin and Left Ventricular Structure and Function in Healthy Adults. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93(7): 2811 2818.

106. Kuch B., Muscholl M., Luchner A. et al. Gender specific differences in left ventricular adaptation to obesity and hypertension. J. Human hypertension 1998; 12: 685-691.

107. Kuo C., Yu K., Luo S., Ko Y., Wen M., Lin Y., Hung K., Chen C., Lin C., Hwang J., et al. Role of uric acid in the link between arterial stiffness and cardiac hypertrophy: a cross-sectional study. Rheumatology 2010; 49(6): 1189 1196.

108. Lauer M., Anderson K., Kannel W., Levy D. The impact of obesity on left ventricular mass and geometry. The Framingham Heart Study. JAMA 1991; 266: 231-236.

109. Lee J., Kim Y., Choi Y., Huh W., Kim D., Oh H. Serum Uric Acid Is Associated With Microalbuminuria in Prehypertension. Hypertension 2006; 47(5): 962 967.

110. Liu L., Zheng, Wang F., Wang N., Song Y., Li M., Li L., Jiang J., Zhao W. Pro 12Ala Polymorphism in the PPARG Gene Contributes to the Development of Diabetic Nephropathy in Chinese Type 2 Diabetic Patients. Diabetes Care 2010;33:144-149.

111. Loskutoff D. Samad F. The Adipocyte and Hemostatic Balance in Obesity. J. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1998; 18:1-6.

112. Majane O., Vengethasamy L., Toit E., Makaula S., Woodiwiss A., Norton G. Dietary-Induced Obesity Hastens the Progression From Concentric Cardiac Hypertrophy to Pump Dysfunction in Spontaneously Hypertensive Rats. Hypertension 2009; 54(6): 1376 1383.

113. Malysko J., Kozminski P., Pawlak K., Mysliwiec M. Elevated resistin is related to inflammation and residual renal function in haemodialysed patients. The Official Journal of the Asian Pacific Society of Nephrology 2007; 12 (3): 246-253.

114. Masaomi N., Yuko I., Nobuteru U. In a type 2 diabetic nephropathy rat model, the improvement of obesity by a low calorie diet reduces oxidative/carbonyl stress and prevents diabetic nephropathy. Nephrol. Dial. Transplant. 2005; 20: 2661-2669.

115. Matsushita K., Wu Y., Okamoto Y., et al. Local renin angiotensin expression regulates human mesenchymal stem cell differentiation to adipocytes. Hypertension 2006;48:1095-1102.

116. Meier-Krieshce H., Vagheia M., Thambuganipalle R. et al. The effect of body index on long-trem renal allograft survival. Transplantation 1999; 68: 1294-1297.

117. Min S., Yun I., Kang J., Park Y., Min S., Ahn C., Kim S., Ha J. Moderate-to-severe early-onset hyperuricaemia: a prognostic marker of long-term kidney transplant outcome. Nephrol. Dial. Transplant. 2009; 24(8): 2584 -2590.

118. Mitsuhashi H., Yatsuya H., Tamakoshi K., Matsushita K., Otsuka R., Wada K., Sugiura K., Takefuji S., Hotta Y., Kondo T., Murohara T., Toyoshima H. Adiponectin Level and Left Ventricular Hypertrophy in Japanese Men. Hypertension 2007; 49:1448.

119. Mykkanen L., Zaccaro D., Wagenknecht L., Robbins D., Gabriel M., Haffner S. Microalbuminuria is associated with insulin resistance in nondiabetic subjects: the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Diabetes 1998; 47:793800.

120. Nahas A., Tamimi N. The progression of chronic renal failure: a harmful quartet. Q.J.M. 1999; 92 (8): 421-424.

121. Nakagawa T., Segal M., Croker B., et al. A breakthrough in diabetic nephropathy: the role of endothelial dysfunction. Nephrol. Dial. Transplant 2007; 22: 2775-2777.

122. Nguyen G., Delarue F., Burckle C., Bouzhir L., Giller T., Sraer J. Pivotal role of the renin/prorenin receptor in angiotensin II production and cellular responses to renin. J. Clin. Invest. 2002, 109:1417-1427

123. Nieves D., Cnop M., Retzlaff B., Waiden C., Brunzell J., Knopp R., Kahn S. The atherogenic lipoprotein profile associated with obesity and insulin resistance is largely attributable to intra-abdominal fat. Diabetes 2003; 52 : 172 -179.

124. NKF-KDOQI Guidelines on Diabetes and CKD. Am. J. Kidney Dis.2007; 2(2): 12-143.

125. Nusken K.5 Kratzsch J., Wienholz V., Stohr W., Rascher W., Dotsch J. Circulating resistin concentrations in children depend on renal function. Nephrol. Dial. Transpl. 2006 21(1):107-112.

126. Osawa H., Ochi M., Kato K., Yamauchi J., NishidaW., Tacata Y., Kawamura R. et al. Serum resistin is associated with the severity of microangiopathies in type 2 diabetes. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007; 355(2): 342-346.

127. Palaniappan L., Carnethon M., Fortmann S. Association between microalbuminuria and the metabolic syndrome: NHANES III. Am. J. Hypertens 2003;16:952-958.

128. Paueksakon P., Revelo M., Li-JunMa, Marcantoni C., Fogo A. Microangiopathic injury and augmented PAI-1 in human diabetic nephropathy. Kidney International 2002; 61; 2142-2148.

129. J57.„Paul M.,-Mehr-A.,-Kreutz R. Physiology-of-local renin-angiotensin systems.

130. Pinto-Siestsma S., Janssen W., Hillege H. et al. Urinari albumin excretion is associated with renal functional abnormalities in a nondiabetic population. J.Am.Soc.Nephrol. 2000; 11:1882-1888.

131. Pinto-Sietsma S., Navis G., Janssen W., de Zeeuw D., Gans R., de Jong P. A central body fat distribution is related to renal function impairment, even in lean subjects. Am. J. Kidney Dis. 2003; 41 : 733 -741.

132. Rajapurohitam V., Gan X., Kirshenbaum L., Karmazyn M. The Obesity-Associated Peptide Leptin Induces Hypertrophy in Neonatal Rat Ventricular Myocytes. Circulation Research 2003; 93:277.

133. Reaven G. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988; 37: 1595-1607.

134. Re R. Obesity-Related Hypertension. The Ochsner Journal 2009; 9 (3): 133136.

135. Rerolle J., Hertig A., Nguyen G., Sraer J., Rondeau E. Plasminogen activator inhibitor type 1 is a potential target in renal fibrogenesis. Kidney Int. 2000; 58:1841-1850.

136. Retnakaran R., Cull C., Thorne K., Adler A., Holman R.: Risk factors for renal dysfunction in type 2 diabetes: UK Prospective Diabetes Study 74. Diabetes 2006; 55 : 1832 -1839.

137. Reudelhuber T. Prorenin, Renin, and Their Receptor Moving Targets. Hypertension 2010; 55(5) : 1071 1074.

138. Rexford S. Linking adiponectin to proteinuria. J. Clin. Invest. 2008; 118(5): 1619-1622. 1 .

139. Ribeiro-Oliveira A., Nogueira A., Pereira R., Boas W., Santos R., Simoes A. The renin-angiotensin system and diabetes: An update. Vase. Health. Risk Manag. 2008 ; 4(4): 787-803.

140. Sarafidis P., Lasaridis A. Actions of PPARY agonists explaining a possible blood pressure lowering effect. Am J Hypertens 2006; 19: 646-653.

141. Sarafidis P., Ruilope L. Insulin Resistance, Hyperinsulinemia, and Renal Injury: Mechanisms and Implications. Am. J. Nephrol. 2006; 26:232-244.

142. Saraheimo M., Forsblom C., Thorn L. Serum adiponectin and progression of diabetic nephropathy in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care 2008; 31(6):1165-1169.

143. Saris J., Hoen P., Garrelds I., Dekkers D., Dunnen J., Lamers J., Danser A. Prorenin induces intracellular signaling in cardiomyocytes independently of angiotensin II. Hypertension 2006; 48 (4):564-571.

144. Sarzani R., Savi F., Dessi-Fulgheri P., Rappelli A. Renin-angiotensin system, natrriuretic peptides, obesity, metabolic syndrome, and hypertension: an integrated view in human. J. Hypertens 2008; 26: 831-43.

145. Schirmer H. , Lunde P., Rasmussen K. Prevalence of left ventricular hypertrophy in a general population; The Tromso Study. Eur. Heart. J. 1999; 20(6): 429-438.

146. Sharma K., Ramachandra S., Gang.Q. Adiponectin regulates albuminuria and podocyte function in mice. J. Clin. Invest. 2008; 118(5): 1645-1656.

147. Song H., Lee M., Kim B., Park Y., Ko G., Kang Y., Han J., Han S., Han K., Kim H., Cha D. Visfatin: a new player in mesangial cell physiology and diabetic nephropathy. Am. J .Physiol. Renal. Physiol. 2008; 295(5): 1485-1494.

148. Spangler J., Konen J. Hypertension, hyperlipidemia, and abdominal obesity and the development of microalbuminuria in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J. Am. Board. Fam. Pract. 1996; 9:1-6.

149. Staessen J., Li Y., Richart T. Oral renin inhibitors. Lancet. 2006; 368:14491456.

150. Stejskal D., Ruzicka V., Adamovska S. Adiponectin concentrations as a criterion of metabolic controlin persons with type 2 diabetes mellitus? Biomed. Papers 2003; 147(2): 167-172.

151. Susie D., Lippton H., Knight M., Frohlich E. Cardiovascular effects of nonproteolytic activation of prorenin. Hypertension 2006; 48(6): 113-114.

152. Takahashi H., Ichihara A., Kaneshiro Y., Inomata K., Sakoda M., Takemitsu T., Nishiyama A., Itoh H. Regression of Nephropathy Developed in Diabetes by (Pro)renin Receptor Blockade. J. Am.Soc.Nephrol. 2007; 18: 2054-2061.

153. Thatcher S., Yiannikourisv F., Gupte M., Cassis L. The adipose renin-angiotensin system. Role in cardiovascular disease. Mol. Cell. Endocrinol. 2009; 29; 302(2): 111-117.

154. Tenenbaum A., Fisman E., Motro M. Metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus: focus on peroxisome proliferator activated receptors (PPAR). Cardiovasc. Diabetol. 2003; 2:4.

155. Tomaszewski M., Charchar F., Marie C. et al. Glomerular hyperfiltration: A new marker of metabolic risk. Kidney International 2007; 71: 816-821.

156. Tomic M., Poljicanin T., Pavlic-Renar I. Obesity- a risk factor for microvascular and neuropathic complications in diabetes? Diabetologia Croatica 2003; (32)2 : 73-78.

157. Tschritter O., Fritsche A., Thamer C. Plasma adiponectin concentrations predict insulin sensitivity of both glucose and lipid metabolism. Diabetes 2003; 52 (2): 239-243.

158. Turkbey E., McClelland R., Kronmal R., Burke G., Bild D., Tracy R., Arai A., Lima J., Bluemke D. The Impact of Obesity on the Left Ventricle: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA). J. Am. Coll. Cardiol. Img. 2010; 3(3): 266-274.

159. Wahba M., Mak R. Obesity and Obesity-Initiated Metabolic Syndrome: Mechanistic Links to Chronic Kidney Disease. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2007; 2(3): 550 562.

160. Wang Z.,Yang X.,Fan F.,Li X.,Zhao Y. Role of Leptin in Diabetic Nephropathy. World Journal of Integrated Traditional and Western Medicine 2009;7

161. Wolf G. Obesity and the Kidney. Contributions to Nephrology. Basel, Kager; 2006: 255

162. Yasue S., Masuzaki H., Okada S., Ishii T., Kozuka C., Tanaka T., Fujikura J., Ebihara K., Hosoda K., Katsurada A., Ohashi N., Urushihara M., Kobori H.,

163. Morimoto N., Kawazoe T., Naitoh M., Okada M., Sakaue H., Suzuki S., Nakao K. Adipose tissue-specific regulation of angiotensinogen in obese humans and mice: impact of nutritional status and adipocyte hypertrophy. Am. J. Hypertens. 2010; 23(4):425-431.

164. Ymauchi T., Kamon G., Waki H., et al. The fat derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat. Med. 2001; 7: 941-946.

165. Young L. Diet-induced obesity obstructs insulin signaling in the heart. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2010; 298(2): 306 307.

166. Zhang J., Fu M., Cui T., Xiong C., Xu K., Zhong W., Xiao Y., Floyd D., Liang J., Li E., Song Q., Chen Y. Selective disruption of PPARy2 impairs the development of adipose tissue and insulin sensitivity. PNAS 2004; 101 (29): 10703-10708.

167. Zoccali C., Mallamaci F. Obesity, diabetes, adiponectin and the kidney: a podocyte affair. Nephrol. Dial.Transplant. 2008; 23(12): 3767-3770.