Автореферат и диссертация по медицине (14.00.51) на тему:Витаминный статус и его восстановление с помощью фармакологической коррекции витаминными препаратами

рГБ С ¿Л

п "¡он гсзг

На правах рукописи

IIIИХ ЕВГЕНИЯ ВАЛЕРЬЕВНА

\

ВИТАМИННЫЙ СТАТУС И ЕГО ВОССТАНОВЛЕНИЕ С ПОМОЩЬЮ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ ВИТАМИННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ.

14.00.51 - восстановительная медицина, лечебная физкультура и спортивная медицина, курортология и физиотерапия.

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Институте Клинической Фармакологии Научного Центра Экспертизы Государственного Контроля и Качества Лекарственных средств МЗ РФ и в Проблемной Лаборатории по разработке, изучению, внедрению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН

Научные консультанты

Академик РАМН, профессор Кукес В.Г. Академик РАМН, профессор Тутельян В.А.

Официальные оппоненты

Академик РАМН, профессор Комаров Ф.И. Академик РАМН, профессор Палеев Н.Р. Доктор медицинских наук Радзиевский С. А.

Ведущее учреждение - Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова.

Защита состоится « О С_ 2002 г. в \Ц ч. на заседании

диссертационного совета Д 208.060.01 при Российском научном центре восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ по адресу: 121099, г. Москва, ул. Новый Арбат, д.32.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского научного центра восстановительной медицины и курортологии МЗ РФ по адресу: 121099, г. Москва, ул. Новый Арбат, д.32.

Автореферат разослан «2.1 » 04 2002 г.

Ученый секретарь диссертацион""1™

доктор биологических наук

В.К.Фролков

Р// 1 Я ^

Введение

Актуальность проблемы:

В настоящее время витаминные комплексы и биологически активные добавки находят все более широкое применение в технологиях восстановительной медицины для коррекции функциональных состояний и повышения резервных возможностей человека при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды. Основой правильного применения витаминов является знание витаминного статуса пациентов, который складывается из равновесия, создающегося в результате поступления витаминов из внешней среды и их фармакокинетических особенностей в организме пациента в зависимости от нозологической формы, стадии и фазы заболевания (Т.Т.Березов, Б.Ф. Коровкин 1990 г; Р. Марри, Д. Греннер, П. Мейес, В. Родуэлл 1993 г; В.А.Тутельян, В.Г. Кукес, В.П. Фисенко 2001 г).

Большое разнообразие качественного и количественного состава витаминных препаратов на фоне отсутствия научно-обоснованных рекомендаций по режиму их дозирования делает актуальным изучение фармакокинетических особенностей отдельных витаминов в составе поливитаминных комплексов (Goodman G.E., Thornquist М., Kestin.M et al., 1996; Ness A.R., Khaw K.T., Bingham S et al , 1999 ; Fu Z.W., Kubo Т., Sugahara К et al., 2001 ).

Возможность влияния макро- и микроэлементов, взаимодействия витаминов между собой на полноту и скорость всасывания необходимо учитывать при назначении витаминных препаратов, как в профилактических, так и в лечебных целях (Levine М., 1986; Bums J.J., Rivers J.M., Machlin L.J , 1987 r; Worwood M., 1999 r; Yang M., 1999; Кукес В.Г , 1999; Крылов Ю.Ф., 2000 ).

Авторами показано, что рациональное использование витаминных препаратов способствует оптимизации терапии заболеваний внутренних

органов. (Идз Мэри Дэн ,1996; Давыдова М.В., Гроленацкий Н.И., 1997; Бондарева З.Г., 1998; Девис М., Остин Д., Патридж Д., 1999).

Актуальной является проблема взаимоотношений витаминного статуса организма и его кислотно-щелочного состояния. Невыясненным пока остается вопрос, усугубляет ли нарушение кислотно-щелочного состояния витаминную недостаточность в организме или витаминная недостаточность организма является одной из причин нарушения кислотно-щелочного равновесия. Однако, и в том и в другом случае несомненный интерес представляет динамика восстановления КЩР организма на фоне присоединения комплексного витаминного препарата к стандартной терапии.

Как правило, в клинике внутренних болезней не встречается изолированное применение витаминных комплексов, поэтому несомненный интерес представляет собой взаимодействие витаминов и других лекарственных препаратов, в частности, диуретиков, широко применяющихся при лечении различных заболеваний (ЬиЬе1зку А., \Vinaver I., БеН^апп Н. а а1., 1999г; МусШк М., Оетаюуа К., гетЬегоуа Е., 1999).

Все вышесказанное определяет актуальность и необходимость проведения дополнительных исследований в этом направлении.

Цель исследования: разработка принципов оптимизации применения витаминных комплексов в восстановительном лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы и органов дыхания.

Задачи исследования:

2. Провести изучение витаминного статуса и динамики его восстановления при снижении уровня витаминов у пациентов с ХОБЛ без нарушения КЩР и с нарушением КЩР на фоне стандартного лечения с применением и без применения курсовой терапии поливитаминным комплексом.

2. Провести изучение витаминного статуса и динамики его восстановления при снижении уровня витаминов у пациентов с ИБС без нарушения КЩР и с нарушением КЩР на фоне стандартного лечения с

применением и без применения курсовой терапии поливитаминным комплексом

3. Провести сравнительное изучение динамики восстановления рН при нарушении КЩР на фоне стандартной терапии с применением и без применения поливитаминного комплекса у пациентов с ИБС и ХОБЛ.

4. Изучить влияние диуретической терапии у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы на концентрацию витаминов В1 и Вг в плазме крови

5. Провести сравнительное изучение фармакокинетических параметров водорастворимых витаминов В), В2, Вб, С при назначении в составе витаминоминерального комплекса, поливитаминного комплекса и в виде монопрепарата у волонтеров и пациентов с ИБС.

6. Провести сравнительное изучение фармакокинетических параметров жирорастворимых витаминов А и Е при назначении в составе витаминоминерального и поливитаминного комплексов в плазме крови волонтеров и пациентов с ИБС.

Научная новизна:

Впервые проведено изучение витаминного статуса пациентов страдающих ИБС и ХОБЛ с учетом кислотно-щелочного равновесия организма, что позволило дать конкретные рекомендации по проведению восстановительного лечения витаминными препаратами у пациентов с алкалозом и у пациентов с ацидозом.

Доказана способность организма к самовосстановлению на фоне нормализации гемодинамики, функции дыхания, метаболических процессов пониженного уровня витаминов В] (без нарушения КЩС, при нарушении КЩС по типу алкалоза и по типу ацидоза), С (при нарушении КЩС по типу алкалоза), А (без нарушения КЩС и при нарушении КЩС по типу ацидоза) в плазме крови на фоне стандартного лечения без применения витаминных комплексов.

Впервые установлено, что у пациентов с ИБС ХСН как без нарушения кислотно-щелочного равновесия, так и со сдвигом КЩР по типу ацидоза восстановление концентрации витамина Вг до нормальных значений происходит только с помощью коррекции поливитаминным комплексом.

Показано, что регулярный прием диуретиков вызывает усиленное выведение витаминов В1 и В2, что приводит к снижению их концентрации в плазме крови.

Впервые проведено сравнительное изучение фармакокинетических параметров витаминов В], В2 , В6, С, А, Е при назначении в составе витаминоминерального, поливитаминного комплексов, в виде монопрепарата в одной и той же группе практически здоровых лиц и аналогичное исследование у пациентов с ИБС.

Выявлена общая тенденция, заключающаяся в том, что чем сложнее по составу витаминный препарат, тем более затруднено всасывание каждого витамина в отдельности.

Впервые применена оригинальная методика определения витаминов группы В методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, которая позволила существенно расширить контингент обследуемых лиц за счет автоматизации процесса.

Научно-практическая значимость работы:

Включение поливитаминных комплексов в стандартную терапию пациентов с нарушением кислотно-щелочного равновесия способствует более быстрому и полному его восстановлению.

Обоснована целесообразность профилактического применения витаминов В] и Вг у пациентов, страдающих заболеваниями сердечнососудистой системы, при лечении которых используются диуретики.

Установлено, что у пациентов с ИБС при гиповитаминозе В2 необходима коррекция витаминными препаратами.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность терапевтических отделений ГКБ № 23 им. «Медсантруд».

Полученные данные используются в лекционном курсе, при проведении практических занятий, семинаров со студентами на Кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней и Кафедре восстановительной медицины ММА им. И.М.Сеченова.

Разработана оригинальная методика совместного определения витаминов группы В методом ВЭЖХ и издано учебно-методическое пособие «Определение витаминов в лекарственных препаратах и биологических жидкостях методом ВЖХ». Разработаны методические рекомендации по проведению исследования биоэквивалентности препаратов.

Выпущено учебное пособие «Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии».

Положения, выносимые на защиту:

1. Включение в стандартную терапию пациентов страдающих ИБС и ХОБЛ витаминного комплекса способствует более быстрому восстановлению и коррекции кислотно-щелочного равновесия.

2. У пациентов с ИБС ХСН с исходным нарушением витаминного статуса при положительной клинической динамике происходит самовосстановление уровня витаминов: Вь С; А на фоне стандартной комплексной терапии без фармакологической коррекции витаминными препаратами. У пациентов с ХОБЛ с исходным нарушением витаминного статуса при положительной клинической динамике происходит самовосстановление уровня витаминов: Вь С на фоне стандартной комплексной терапии без фармакологической коррекции витаминными препаратами.

3. Количество выводимого тиамина и рибофлавина с мочой корреллирует с эффективностью диуреза независимо от применяемого диуретика, что обосновывает необходимость профилактического назначения витаминов В1 и В2 у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы при проведении диуретической терапии.

4. Выявлена закономерность, заключающаяся в более полном всасывании витаминов В], В2, С, А из препарата, содержащего меньшее число компонентов.

Связь работы с крупными научными программами, темами.

Данная диссертационная работа выполнялась в соответствии с темой НИР «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств» (номер государственной регистрации - 01206110468).

Личный вклад соискателя:

Клинико-фармакологические исследования, разработка методики отбора волонтеров и забора проб для определения содержания витаминов, выбор анализируемых параметров, отбор пациентов для участия в исследовании выполнялись непосредственно лично диссертантом. Определение витаминов С и группы В в плазме крови проведено к. м. н. Красных Л.М., определение витамина А и Е в плазме крови проведено к. м. н. Раменской Г. В.

Статистическая обработка данных, анализ результатов исследований, иллюстративный материал, написание диссертации выполнены автором самостоятельно.

Апробация результатов диссертации

Основные положения диссертации доложены на: научно-практической конференции «Новые отечественные и зарубежные лекарственные средства на Российском рынке. Качество и эффективность» (Москва, 1999); 3-ем Конгрессе Европейской Ассоциации Клинических фармакологов и терапевтов (Израиль, Иерусалим, 1999); 7-ом Всемирном Конгрессе по Клинической Фармакологии (Италия, Флоренция 2000); VII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 10-14 апреля 2000); VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 26 апреля 2001); 5-ом Конгрессе Европейской Ассоциации Клинических

фармакологов и терапевтов (Дания, Оденс, 2001); на совместной научно-практической конференции Проблемной лаборатории по изучению, внедрению производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, Института Клинической Фармакологии НЦ ЭГКЛС МЗ РФ и кафедры клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова (Москва, 2002).

Опубликованность результатов По материалам диссертации опубликовано 28 научных работ, в том числе: 2 методические рекомендации, 1 учебник, 1 учебное пособие, 9 статей в научных журналах, 1 справочное издание, 8 в тезисах конференций, 5 в материалах итоговой научной работы, 1 в материалах докладов научно-практической конференции; из них 3 работы опубликованы в зарубежных изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 264 страницах машинописного текста и состоит из введения, основной части, включающей 4 главы, выводы, практические рекомендации. Работа содержит 59 таблиц, 31 рисунок. Список использованных источников включает 376 наименований, из них 223 - зарубежные.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование

Изучение витаминного статуса проведено у 567 человек, из них 176 пациенты с заболеваниями органов дыхания, 285 больные с ИБС, 35 больных с первично выявленной артериальной гипертензией, 71 - здоровые добровольцы.

В исследование включена группа волонтеров 23 человека, у которых проведено изучение особенностей всасывания витаминов при приеме в составе витамино-минерального, поливитаминного комплекса, монопрепарата, а так же изучение динамики эндогенной концентрации

водорастворимых витаминов. В исследование не включались пациенты, которые в течение последнего месяца перед началом исследования применяли витаминные комплексы. Средний возраст добровольцев составил 28,7±1,51 лет, рост 174,2+2,11 см, масса тела 72,5±2,85 кг.

В качестве контрольной группы в исследование включена группа из 19 условно-здоровых лиц в возрасте 52,3±2,7 года для исключения влияния при анализе возрастного фактора на концентрацию витаминов в плазме крови.

В исследование включена группа из 71 пациента, страдающего ИБС ХСН 0-1 ФК (по классификации НУНА) без нарушения кислотно-щелочного равновесия.

В исследование включена группа пациентов с ИБС постинфарктный-кардиосклероз, мерцательная аритмия, постоянная форма ХСН И-Ш ФК 124 пациента. Из этой группы отобраны 65 пациентов, у которых при поступлении в стационар выявлено нарушение КЩР в виде метаболического ацидоза (рН<7,26).Средний возраст составил 59,2±11,2 года. Женщины-31 человек, мужчины - 93 человек. Стандартная терапия пациентов этой группы складывалась из приема периферических вазодилятаторов (нитратов) в сочетании с бетаблокаторами, нитратов в сочетании с ингибиторами АПФ, нитратов в сочетании с блокаторами кальциевых каналов. 45 пациентов получали терапию дигоксином. При поступлении в стационар внутривенно вводился лазикс. Диуретическая терапия проводилась фуросемидом, гипотиазидом, 20 пациентов получали верошпирон.

Диагноз хронической сердечной недостаточности устанавливался на основании критериев Европейского общества кардиологов и служил совокупностью анализа жалоб больного, результатов физикального осмотра и дополнительных методов обследования; функциональный класс ХСН оценивался согласно рекомендациям Нью-Йоркской ассоциации по изучению сердца. Всем больным исходно были проведены общеклинические, электрокардиографические и эхокардиографические исследования,

определение рН плазмы крови, определение эндогенного уровня витаминов С, Вь Вг, В6, А, Е.

Среди пациентов с ИБС выделены следующие группы для наблюдения: 1-ая группа 30 пациентов с ИБС ХСН 0-1 ст, без нарушения КЩР, стандартная комплексная терапия с витаминотерапией. Контрольную группу составили 30 пациентов с ИБС ХСН 0-1 ст, без нарушения КЩР, стандартная комплексная терапия без витаминотерапии.

2-ая группа 30 пациентов с ИБС ХСН 2-3 ст. рН<7,26 (ацидоз), стандартная комплексная терапия с витаминотерапией. Контрольную группу составили 35 пациентов с ИБС ХСН 2-3 ст. рН<7,26 (ацидоз), стандартная комплексная терапия без витаминотерапии.

В исследование включена группа пациентов с впервые диагностированной артериальной гипертензией 35 чел. В их числе - 12 пациентов с гипертензией 1-й степени (мягкая гипертензия); 20 пациентов - с гипертензией 2-ой степени (умеренная гипертензия), 3 пациента - с гипертензией 3-ей степени (тяжелая гипертензия) (по классификации 1999 г.) Из числа пациентов этой группы мужчины-21, женщины- 14 чел. Средний возраст пациентов составил 39,4+3,26 года. Длительность наблюдения 3 недели. Контроль эндогенного уровня витаминов проводился при поступлении в стационар и при выписке из стационара на фоне стандартной терапии с применением диуретиков без приема комплексного витаминного препарата.

В исследование включена группа из 176 пациентов с заболеваниями органов дыхания. Средний возраст 52,1±4,7; женщины-61, мужчины — 115 человек. В состав этой группы вошли 21 пациент с вирусно-бактериальной пневмонией, 123 пациента с ХОБЛ, 32 пациента с бронхиальной астмой: 17 пациентов гормононезависимые, 15 пациентов гормонозависимые. Диагноз бронхиальной астмы был подтвержден на основании клинических, анамнестических критериев и данных функции внешнего дыхания (обратимый характер обструкции) [вША, 1996; ЕРЯ - 2,1997]

В исследование включена группа пациентов из 123 человек, страдающих ХОБЛ: легкая степень тяжести 24 пациента, средняя — 32 пациента, тяжелая - 67 пациентов. Характеристика больных ХОБЛ по степени тяжести приведена на основании данных объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ]) согласно согласованному заявлению Европейского респираторного общества (ERS) «Оптимальная оценка и лечение хронической обструктивной болезни легких» (Русский медицинский журнал» №3, август, 1998 г.). 67 пациентов с тяжелым обострением ХОБЛ (снижение показателей ПСВ или ОФВ1 < 50%) имели нарушение КЩР по типу респираторного алкалоза рН>7,36.

Пациенты, страдающие ХОБЛ, получали лечение преднизолоном или метилпреднизолоном в дозе от 30 до 100 мг в сутки однократно в пересчете на преднизолон в сочетании с ингаляционными бета-2-адреномиметиками (сальбутамол, фенотерол) или М-холинолитиком ипратропиум бромидом. В остром периоде 32 пациента получали внутривенно преднизолон в дозе 30-90 мг или метилпреднизолон по 125 -мг, 38 пациентов - инъекции эуфиллина. Муколитические препараты в условиях стационара вводились с помощью небулайзера (ацетилцистеин и амброксол). 54 пациента получали кислоро-дотерапию через маску Вентури и носовые канюли. Кислородотерапия проводилась под контролем газового состава крови.

Среди пациентов с ХОБЛ выделены следующие группы для наблюдения:

1-ая группа 30 пациентов с ХОБЛ, без нарушения КЩР, стандартная комплексная терапия с витаминотерапией. Контрольную группу составили 30 пациентов с ХОБЛ, без нарушения КЩР, стандартная комплексная терапия без витаминотерапии.

2-ая группа 30 пациентов с ХОБЛ 2-3 ст. рН>7,36 (алкалоз), стандартная комплексная терапия с витаминотерапией. Контрольную группу составили 34 пациента с ХОБЛ рН>7,36, (алкалоз), стандартная комплексная терапия без витаминотерапии.

Длительность наблюдения как в группе пациентов с ИБС, так и в группе пациентов с ХОБЛ 2 месяца. Контроль эндогенного уровня витаминов 1 раз в 2 недели. Структура проведения исследования представлена в таблице 1. Методы определения витаминов в плазме крови.

Метод определения витамина С в плазме крови - по Фармеру и Эйбт.

Количественное определение витаминов А, Е, группы В проводили методом ВЭЖХ, прибор Shimadzu (LC-6A, детектор БРД - 6А), колонка диасорб — 130-С]бТ (4 х 250 мм, 7 мкм), объем петли дозатора 100 мкл. Элюирование проводили смесью спирта метилового с водой с различным соотношением компонентов и добавлением ион-парных реагентов. Скорость потока - 1 мл в минуту. УФ — детектирование осуществляли при длине волны 254 нм.

Для определения концентрации вит А, Е, Bi, В2, В« образцы центрифугировались, плазма отбиралась, замораживалась и хранилась при температуре -35° С до проведения определения.

В начале было проведено исследование эндогенных колебаний витамина, через 2 дня - исследование с приемом комплексного витаминного препарата содержащего макро- и микроэлементы (Центрум, Lederle Laboratories Division, Whitehall) , через 7 дней - исследование с комплексным витаминным препаратом не содержащим макро- и микроэлементы (Юникап Ю, Pharmacia & Upjohnn Company), через 7 дней - с субстанцией витаминов

При изучении колебания уровня эндогенных витаминов С, Вь В2, Be в течении 8 часов на фоне отсутствия поступления экзогенного, значимых различий выявлено не было.Доза витамина С при проведении фармакокинетического исследования составила 60 мг, Bi - 1,5 мг, витамина В2 - 1,7 мг, витамина В6 — 2 мг, витамина А - 5 ООО ME, витамина Е - 30 ME. Учитывая разное содержание витамина Е в исследуемых препаратах, испытуемые принимали 1 таблетку препарата Центрум

Структура исследования

Витаминный статус Контрольная группа 45

заболевания сердечнососудистой системы КЩР норма 106

Ацидоз 65

заболевания органов дыхания КЩР норма 82

Алкалоз 67

Колебания эндогенного у Л-Л LltA i Miuimvu Контрольная группа 24

Фармакокинетические параметры витаминов Вь В 2, В 6, С, А, Е Контрольная группа Витаминоминеральный комплекса 18

Поливитаминный комплекс 18

Субстанция 18

Заболевания сердечнососудистой системы Витаминоминеральный комплекс 18

Поливитаминный комплекс 18

Субстанция 18

Динамика эндогенного уровня у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы С витаминотерапией КЩР норма 30

Ацидоз 30

Без витаминотерапии КЩР норма 30

Ацидоз 35

Динамика эндогенного уровня у пациентов с заболеваниями органов дыхания С витаминотерапией КЩР норма 30

алкалоз 30

Без витаминотерапии КЩР норма 30

алкалоз 32

Взаимодействие с диуретиками витаминов Bi и В2 Артериальная гипертензия 35

ХСН II-HIФК по NYHA 45

(30 МЕ) и 2 таблетки препарата Юникап Ю по 15 МЕ однократно. Для проведения курсовой терапии использовался препарат «Ундевит» (Щелковский витаминный завод).Используемые в исследовании препараты разрешены государственным Фармакологическим Комитетом МЗ РФ к медицинскому применению.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Под наблюдением находилось 285 больных с ИБС, из них у 243 (85,26%) отмечено снижение уровня витамина В2 и у 215 (75,43%) снижение уровня витамина А. У пациентов с ИБС без нарушения КЩС отмечается статистически достоверное снижение в плазме крови уровня витаминов: В2 и витамина А (табл. 2). Отмечена выраженная тенденция к снижению уровня тиамина. У пациентов с ИБС и нарушением КЩС на фоне застойной недостаточности кровообращения усугубляется недостаточность витаминов: В], А, снижается концентрация аскорбиновой кислоты. При этом чем выраженнее ацидоз, тем значительнее нарушение витаминного статуса.

У пациентов с заболеваниями органов дыхания без нарушения КЩС, при поступлении в стационар отмечается дефицит витаминов В] (в 65, 7% случаев) и В2 (в 78, 9% случаев) в плазме крови. У пациентов с ХОБЛ, сопровождающихся нарушением КЩС дефицит витаминов В] и В 2 в плазме крови более выражен. Так же у пациентов с нарушением КЩС отмечается четкая тенденция к снижению уровня витамина В6 и уровню аскорбиновой кислоты в плазме крови по сравнению с их содержанием в плазме крови у пациентов без нарушения КЩС. При этом чем выраженее алкалоз, тем значительнее нарушение витаминного статуса.

Выявленное нами статистически достоверное снижение содержания витамина А в плазме крови в группе пациентов, страдающих гормонозависимой бронхиальной астмой подтверждается имеющимися в

литературе сведениями о том, что длительный прием глюкокортикоидов приводит к снижению содержания витамина А в плазме крови (Powell C.V., Nash A.A., Powers H.J 1994, Viral H., Uzun К. 2000). Содержание витамина Е в плазме крови пациентов с заболеваниями органов дыхания, как без нарушения КЩС, так и с нарушением КЩС сохраняется в пределах нормальных величин.

Современная терапия, проводимая пациентам, способствует нормализации гемодинамических показателей, улучшению сократительной способности миокарда, нормализации функции внешнего дыхания, активации метаболических процессов, активизации процессов всасывания и выведения, что приводит к стабилизации состояния. На этом фоне создаются условия для реализации функциональных резервов организма и самовосстановления витаминного статуса за счет усиления собственного синтеза витаминов, улучшения всасывания экзогенных и оптимизации использования имеющихся витаминных ресурсов организма. Какую витаминную недостаточность и в какой срок организм способен восстановить самостоятельно, какое нарушение витаминного статуса требует обязательной фармакологической коррекции с помощью витаминных препаратов - вопросы, имеющие принципиальное значение для восстановительного лечения пациентов.

Проведено изучение способности организма к самовосстановлению витаминного статуса на фоне стандартной терапии и восстановлению с помощью применения комплексного витаминного препарата «Ундевит» у пациентов с ИБС без нарушения кислотно-щелочного равновесия и с нарушением по типу ацидоза, а так же в группе пациентов с ХОБЛ без нарушения кислотно-щелочного равновесия и с нарушением по типу алкалоза.

Таблица 2

Витаминный статус пациентов, страдающих ИБС с учетом кислотно-щелочного состояния

Группы пациентов в, нг/мл в2 нг/мл в6 нг/мл С мкг/мл А нг/мл Е мкг/мл

Без нарушения КЩС 26,76±3,1 10,01±1,2 15,9±1,34 4,37±0,57 246,07±21,14 10,82±1,02

Ацидоз рН<7,26 21,36±2,31 37,82±3,56* 9,42+1,01* 2,81+0,37* 237,86±22,67 11,33+1,12

Норма 22-44 40-250 5-30 4-15 300-800 8-16

Таблица 3

Витаминный статус пациентов страдающих ХОБЛ с учетом кислотно-щелочного состояния ^

Группы больных в, нг/мл в2 нг/мл в6 нг/мл С мкг/мл А нг/мл Е мкг/мл

Без нарушения КЩС 18,29±1,72 38,57±4,21 14,27±2,12 6,59±0,72 314,7±33,14 12,23±1,56

Алкалоз рН>7,36 15,15±1,24 32,77+2,98 9,36+1,02* 3,21±0,37* 376,29±35,7 9,63±1,07

Норма 22-44 40-250 5-30 3-85 300-800 8-16

Примечание: надстрочными индексами ^показаны достоверные отличия по сравнению

с группой пациентов без нарушения кислотно-щелочного состояния

Таблица 4

Витаминный статус пациентов с заболеваниями внутренних органов

V,

Группы В] В2 в6 С А Е

больных нг/мл нг/мл нг/мл мкг/мл нг/мл мкг/мл

Контрольная группа 31,12±4,03 93,27±8,97 7,90±1,04 6,74±0,78 327,4±29,48 12,94±1,13

Артериальная гипертензия 52,32±6,11* 158,4±14,4* . 5,79±0,82 5,71±0,63 278,7±22,45 14,5±1,11

ИБС ХСН 0-1 ст 26,76±3,1 10,01±1,2* 15,9±1,34* 4,37±0,57* 24(5,07±21,1* 10,82±1,02

ИБС ХСН 2-3 ст 21,36±2,31* 37,82±3,56* 9,42±1,01 2,81±0,37* 237,8±22,67* 11,33±1,12

Пневмония 20,9312,89* 40,34±4,17* 14,49±1,8* 7,78±0,78 378,27139,09 13,4711,52

ХОБЛ ДН 0-1 18,2912 .,11* 38,5714,21* 14,2+2,12* 6,59±0,72 314,79±33,14 12,2311,56

ХОБЛ ДН 2-3 15,1511,24* 32,77±2,98* 9,36±1,02 3,21±0,37* 376,29135,72 9,6311,07*

Норма 22-44 40-250 5-30 23-85 300-800 8-16

Примечание: надстрочными индексами *показаны достоверные отличия по сравнению с контрольной

группой.

У пациентов с ацидозом на фоне недостаточности кровообращения, при исходно сниженном уровне витамина В1 в среднем по группе, за период наблюдения на фоне стандартного лечения без витаминотерапии происходит восстановление до уровня нижней границы нормы.

При этом, в группе пациентов с 7,22<рН<7,24 отмечено появление достоверной тенденции к нарастанию концентрации тиамина без витаминотерапии в период с 4 по 8-ую неделю; в группе пациентов с 7,20<рН<7,22 нарастание концентрации тиамина начинает проявляться несколько позже, с 6-ой недели и к концу периода наблюдения менее выражено (10,16 А% по сравнению с 19,19 Д%), хотя ее значение достигает нижней границы нормы (см. табл. 5).

При поступлении в стационар у пациентов с ИБС без нарушения кислотно-щелочного равновесия выявлено значительное снижение уровня витамина В2 в плазме крови. Достоверное увеличение величины концентрации витамина В2 в плазме крови на фоне применения комплексного витаминного препарата отмечается через 2 недели терапии (р<0,001), без применения комплексного витаминного препарата - через 4 недели терапии (р<0,01). При включении комплексного витаминного препарата в терапию, уровень нижней границы нормального содержания витамина В2 в плазме крови достигается через 4-6 недель.

Без применения комплексного витаминного препарата за период наблюдения уровень концентрации витамина В2 в плазме крови не достигает нижнего предела нормальных величин и продолжает оставаться более чем в 2 раза ниже нормы.

В целом по группе пациентов с нарушением КЩС по типу хронического метаболического ацидоза на фоне недостаточности кровообращения в первые 2 недели терапии как у пациентов принимавших витаминные препараты, так и у пациентов не принимавших витаминные препараты, отмечается значительное понижение концентрации витамина В2

в плазме крови соответственно на 46,7 Д% и 69,73 А%. В группе пациентов принимавших комплексные витаминные препараты к 4 неделе отмечается нарастание концентрации на 34,67Л%, по сравнению с величиной концентрации в 2 недели, однако, концентрация остается ниже исходной на 12,03 Л%. К 6 неделям терапии концентрация практически достигает исходного уровня, и к 8 неделям отмечается ее увеличение на 8,7 Л%. Таким образом, после 8-недельной терапии с включением в комплекс витаминного препарата, достигается концентрация в плазме крови незначительно превышающая нижнюю границу нормы - 41,26±4,76 нг/мл.

В группе пациентов в комплексную терапию которых не включались комплексные витаминные препараты увеличение концентрации витамина В2 в плазме крови отмечается так же с 2-ух недель (см. табл. 6).Однако к концу периода наблюдения концентрация витаминов в этой группе пациентов оставалась ниже исходного уровня на 12,37 А% и составила 32,43 ± 5,09 нг/мл, что ниже нормы

На протяжении последующих 2 недель в группе пациентов, принимавших витамины, отмечается некоторое нарастание концентрации на 26,97 А%, а в группе пациентов, не принимавших витамины, практически нет изменений. К концу периода наблюдения в группе пациентов принимавших витамины отмечается нарастание концентрация по сравнению с исходным значением на 3,39 Д% и ее значение несколько превышает нижнюю границу нормы 41,26 ± 4,76 нг/мл. В группе пациентов не принимавших витамины с 4 по 8 неделю терапии так же отмечается повышение содержания концентрации витамина В2 в плазме крови. Однако, к концу периода наблюдения величина концентрации витамина В2 в плазме крови этих пациентов остается ниже исходного уровня на 7,05 Д% и ниже нижней границы нормы 38,23 ± 4,51 нг/мл.

Таким образом, на фоне значительно сниженного уровня концентрации витамина В2 в плазме крови пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой

системы без нарушения КЩС при применении комплексного витаминного препарата восстановление уровня витамина В2 до нормальных величин происходит за 4-6 недель терапии. Без применения комплексного витаминного препарата восстановления концентрации витамина В2 у пациентов с ИБС за период наблюдения не происходит. У пациентов с нарушением КЩС при проведении витаминотерапии за период наблюдения величина концентрации витамина В2 в плазме крови достигает нормы, без витаминотерапии так же отмечается нарастание концентрации после двух недель терапии, однако, восстановления уровня до нормального значения не происходит (см. табл.6).

По группе пациентов с ацидозом на фоне застойной недостаточности кровообращения, при поступлении в стационар величина концентрации аскорбиновой кислоты в плазме крови в среднем по группе составила 2,675 ± 0,37 мкг/мл, что статистически достоверно меньше нижней границы нормального значения. При этом, чем выраженнее ацидоз, тем значительнее снижение концентрации витамина С в плазме крови. В целом по всей группе пациентов с нарушением КЩС по типу хронического метаболического ацидоза на фоне недостаточности кровообращения как у пациентов принимавших витаминные препараты, так и у пациентов не принимавших витаминные препараты, на фоне положительной клинической динамики отмечается нарастание концентрации витамина С в плазме крови на протяжении всего периода наблюдения.

Динамика концентрации витамина В] в плазме крови пациентов с ИБС на фоне стандартного лечения с

применением и без применения витаминотерапии.

О

Группы больных исход 2 недели 4 недели 6 недель 8 недель

нг/мл А% нг/мл А% нг/мл А% нг/мл Д% нг/мл Д%

КЩС норма С витаминотерапией п=25 • 25,41 ±2,81 0 31,75 ±3,09 24,95 37,28*" ±2,93 46,71 39,27 ±4,11 54,54 42,28 +3,57 66,39

Без витаминотерапии п=27 26,76 ±3,1 0 28,1 ±3,27 5,007 27,98 +3,07 4,26 30,26 ±2,57 13,07 31,98 ±3,11 19,5

Ацидоз рН<7,26 С витаминами п=32 21,39 3,44 0 32,18* # ±2,73 44,97 39,005 ±3,25 70,92 41,39 ±3,73 81,37 40,33 +3,44 76,73

Без витаминов п=33 21,34 ±3,17 0 18,85 ±2,61 -18,0 19,48 ±2,15 -8,7 23,45 ±3,07 2,26 24,393 ±4,04 14,29

Примечание: надстрочными индексами показаны достоверные отличия (* по сравнению с исходом, * по сравнению с группой без витаминотерапии).

Динамика концентрации витамина В2 в плазме крови пациентов с ИБС на фоне стандартного лечения с

применением и без применения витаминотерапии.

Группы больных ИСХОД 2 недели 4 недели 6 недель 8 недель

иг/мл Д % нг/мл Д% нг/мл Д% нг/мл Д% Нг /мл Д%

КЩС норма С витаминотерапией п-27 12,11 ±1,33 0 24,34*" ±1,76 100,9 39,98 ±3,45 230,14 43,27 ±4,11 257,30 45,24 ±4,22 273,5

Без витаминотерапии п=27 10,01 ±1,2 0 13,3 ±2,9 32,86 15,26* ±1,47 52,44 17,24 ±1,67 72,22 18,24 ±2,03 82, 21

Ацидоз рН<7,26 С витаминотерапией п=32 38,63 ±4,25 0 20,56** ±3,58 -46,7 33,98 ±2,97 -12,03 38,30 ±3,15 -0,08 42,02 ±4,09 8,7

Без витаминотерапии п=31 37,01 ±4,17 0 11,27* ±2,89 -69,73 12,31 ±2,09 -66,76 17,98 ±3,17 -51,41 32,43 ±5,09 12,37

Примечание: надстрочными индексами показаны достоверные отличия (* по сравнению с исходом, * по сравнению с группой без витаминотерапии).

В группе пациентов, принимавших витаминные препараты, увеличение содержания аскорбиновой кислоты в плазме крови идет более интенсивно и через 2 недели после начала терапии концентрация превышает нижнюю границу нормы - 4,22±0,48 мкг/мл. В группе пациентов, не принимавших витаминных препаратов, нарастание концентрации происходит более медленно, однако, к 4 неделе после начала терапии так же достигается значение в пределах нормальных величин - 4,08±0,56 мкг/мл.

В группе пациентов с 7,20<рН<7,22 нормальные значения концентраций аскорбиновой кислоты в плазме крови пациентов, принимавших витаминные препараты, определяются после 2-ух недель курсовой терапии (4,01±0,45 мкг/мл), а в группе пациентов, не принимавших витаминные препараты - после 6-ой недели курсовой терапии (4,24±0,51 мкг/мл) (см. табл.7).

В группе пациентов с витаминотерапией на протяжении всего периода наблюдения отмечается равномерное увеличение концентрации витамина А в плазме крови. Через 2 недели значение величины концентрации достигает нормальных значений и достоверно превышает исходный уровень (р<0,05).

В группе пациентов без приема комплексного витаминного препарата концентрация витамина А в плазме крови достигает нижней границы нормального значения через 4 недели стандартной терапии и практически на протяжении всего последующего периода наблюдения существенно не изменяется.

В группе пациентов с нарушением КЩС по типу метаболического ацидоза на фоне недостаточности кровообращения с витаминотерапией концентрация витамина А в плазме крови пациентов через 2 недели лечения значительно превышала нижнюю границу нормы.

Динамика концентрации витамина С в плазме крови пациентов с ИБС на фоне стандартного лечения с

применением и без применения витаминотерапии.

Группы больных исход 2 недели 4 недели 6 недель 8 недель

мкг/мл Д% мкг/м л А% мкг/мл Д% мкг/мл Д% мкг/мл Д%

КЩС норма С витаминотерапией п=20 4,24 ±0,54 0 5,25 ±0,64 23,76 6,21* ±0,67 46,28 7,01* ±0,78 64,99 8,5 ±0,91 100,04

Без витаминотерапии п=21 4,21 ±0,45 0 4,37 ±0,52 3,72 4,56 ±0,56 8,45 4,92 ±0,55 16,91 5,68* ±0,57 30,22

Ацидоз рН<7,26 С витаминотерапией п=30 2,68 ±0,46 0 4,22** ±0,48 57,65 7,23 ±0,81 169,6 8,81 ±0,96 228,5 10,27 ±1,1 283,10

Без витаминотерапии п=32 2,67 ±0,39 0 2,98 ±0,34 13,42 4,08* ±0,56 55,30 4,77 ±0,54 80,89 5,509 ±0,61 108,68

о*

Примечание: надстрочными индексами показаны достоверные отличия (* по сравнению с исходом, * по сравнению с группой без витаминотерапии).

Динамика концентрации витамина А в плазме крови пациентов с ИБС на фоне стандартного лечения с применением и без применения витаминотерапии

СМ

Группы больных исход 2 недели 4 недели 6 недель 8 недель

нг/мл А % нг/мл Д% нг/мл Д% нг/мл Д% нг/мл Д%

КЩС норма С витаминотерапией п=21 248,2 ±21,3 0 315,5 ±27,11 27,12 334,1* ±26,2 34,61 381,2* ±24,28 53,58 432,4 ±25,21 74,21

Без витаминотерапии п=22 243,9 ±21,1 0 283,9 ±25,11 16,38 301,2 ±26,1 23,47 304,1 ±27,33 24,67 309,1 ±28,76 26,71

Ацидоз рН<7,26 С витаминотерапией п=31 230,7 ±11,2 0 530,2*" ±14,93 129,8 557,5 ±24,7 141,6 8 614,4 ±27,09 166,3 672,7 ±20,56 191,5

Без витаминотерапии п=32 245,1 ±15,0 0 290,4 ±19,98 18,55 312,2* ±29,5 27,42 382,4 ±32,98 56,09 410,1 ±36,51 67,40

Примечание: надстрочными индексами показаны достоверные отличия (* по сравнению с исходом, " по сравнению с группой без витаминотерапи

В группе пациентов без витаминотерапии, через 2 недели концентрация витамина А в плазме крови так же достоверно (р <0,05) увеличилась и практически приблизилось к нижней границе нормы (см.табл.8).

В группе пациентов с заболеваниями органов дыхания без нарушения кислотно-щелочного равновесия при исходно сниженном содержании витамина В] на фоне стандартной терапии без витаминотерапии концентрация тиамина в плазме крови достоверно увеличивается через 4 недели терапии (р< 0, 05) и достигает нормальных величин 25,18±2,76 нг/мл.

При применении комплексного витаминного препарата в течение первых двух недель происходит достоверное увеличение концентрации в плазме крови (р < 0,0 01) и достижение ее нормальных значений. Через 2 недели наблюдения концентрация тиамина в плазме крови пациентов получавших витаминотерапию достоверно превышает концентрацию тиамина в плазме крови пациентов не получавших витаминотерапию (р < 0, 01).

В группе пациентов с заболеваниями органов дыхания, имеющих нарушения кислотно-щелочного равновесия, на фоне исходно пониженного содержания в плазме крови витамина В1 так же наблюдается увеличение концентрации на фоне проводимой стандартной терапии, как при приеме комплексного витаминного препарата, так и без него. В целом по группе Пациентов с витаминотерапией концентрация витамина 13 ] достигает нижкеи границы нормы через 4 недели наблюдения, без витаминотерапии- к концу периода наблюдения (8 недель). В среднем по всей группе пациентов с нарушением кислотно-щелочного равновесия концентрация тиамина в плазме крови на фоне проведения витаминотерапии достоверно превышает концентрацию тиамина в плазме крови пациентов без витаминотерапии через 4 недели (1=2,24, р < 0, 05). (см. табл. 9)

При проведении витаминотерапии у пациентов с алкалозом независимо от степени его выраженности восстановление уровня концентрации витамина

В1 до нормальных величин происходит через 4 недели. Без присоединения витаминотерапии в группе пациентов с 7,43<рН<7,48 за период наблюдения не происходит самостоятельного восстановления концентрации витамина В] до нормальных значений, тогда как в группе пациентов с 7,39<рН<7,43 через 6 недель наблюдения концентрация тиамина достигает нормы 24,57±2,68 нг/мл.

У пациентов с ХОБЛ, сопровождающимся нарушением КЩС уровень аскорбиновой кислоты при поступлении в стационар достоверно ниже уровня аскорбиновой кислоты у пациентов без нарушения КЩС: 3,21±0,34 по сравнению с 6,20±0,71 мкг/мл (р<0,001).

В целом по группе пациентов с нарушением КЩС наблюдается увеличение концентрации аскорбиновой кислоты в плазме крови, как у пациентов с витаминотерапией, так и у пациентов без витаминотерапии. В группе пациентов с витаминотерапией через 2 недели концентрация аскорбиновой кислоты в плазме крови достигает нормальных значений и достоверно превышает исходное значение (1= 2,14, р<0,05). В группе пациентов без витаминотерапии через 4 недели значение величины концентрации витамина С практически приближается к нижнему значению нормальных величин.

В группе пациентов без витаминотерапии достоверное увеличение концентрации по сравнению с исходной определяется через 6 недель терапии (1= 2,05, р<0,05). Достоверная разница величины концентрации аскорбиновой кислоты в плазме крови пациентов принимавших и не принимавших комплексный витаминный препарат на фоне стандартной терапии определяется через 4 недели (1= 1,98, р<0,05) (см. табл.10).

Динамика концентрации витамина В} в плазме крови пациентов с ХОБЛ на фоне стандартного лечения

с применением и без применения витаминотерапии

Группы больных исход 2 недели 4 недели 6 недель 8 недель

нг/мл А % нг/мл Д% нг/мл Д% нг/мл Д% нг/мл Д%

КЩС норма С витаминотерапией п=30 18,01 ±2,14 0 30,88*" ±3,12 71,4 38,49 ±3,34 113,7 1 44,27 ±4,17 145,8 52,33 ±6,08 190,5

Без витаминотерапии п=32 18,57 ±1,98 0 20,27 ±2,19 9,15 25,18 ±2,76 35,59 27,87* ±2,87 50,08 30,88 ±3,42 66,28

Алкалоз 7,36<рН С витаминотерапией п=31 15,25 ±1,47 0 20,02 ±2,07 31,2 27,3* ±2,93 79,01 33,71* +3,75 121,04 41,55 ±3,78 172,4

Без витаминотерапии п=30 15,05 +1,57 0 16,11 ±1,84 7,04 19,23 ±2,14 27,77 22,05* ±2,52 46,51 23,63 ±2,51 57,01

Примечание: надстрочными индексами показаны достоверные отличия (* по сравнению с исходом, " по сравнению с группой без витаминотерапии).

Проведенное исследование показало, что у пациентов с ИБС ХСН со сдвигом КЩР по типу ацидоза происходит восстановление уровня витаминов Вь С, А самостоятельно на фоне стандартной комплексной терапии без фармакологической коррекции витаминными препаратами. Восстановление концентрации витамина В2 до нормальных значений происходит только с помощью коррекции поливитаминным комплексом.

У пациентов с ХОБЛ со сдвигом КЩР по типу алкалоза происходит восстановление уровня витаминов Вь С самостоятельно на фоне стандартной комплексной терапии без фармакологической коррекции витаминными препаратами.

Полученные нами данные показали, что наиболее быстрое и полное восстановление витаминного статуса пациентов происходит при присоединении к стандартной терапии витаминного комплекса. Проведение стандартной терапии улучшает состояние больных и, в том числе, с тенденцией в сторону нормализации показателей КЩС.

Присоединение витаминов к комплексной стандартной терапии, еще более усиливает эту тенденцию. Согласно данным литературы при дефиците витаминов наблюдаются метаболические нарушения в организме.

В митохондриях накапливаются жирные кислоты и ацетил-КоА; ацетил-КоА через стадию ацето-ацетата переходит в кетоновые тела, создающие состояние метаболического ацидоза. Снижается эффективность цикла Кребса, уменьшается производство ионов Н' дыхательной цепью, в результате чего в цитозоле накапливаются окисленные формы НАД*, что в свою очередь приводит к накоплению лактата за счет недостаточности ресинтеза его в глюкозу; избыток лактата создает метаболический ацидоз уже в цитозоле.

Таблица 10

Динамика концентрации витамина С в плазме крови пациентов с ХОБЛ на фоне стандартного лечения

с применением и без применения витаминотерапии.

Группы больных исход 2 недели 4 недели 6 недель 8 недель

мкг/мл Д% мкг/мл Д% мкг/мл д% мкг/мл Д% мкг/мл д%

ЬСЩС норма С витаминотерапией п=30 6,19 ±0,72 0 11,41* ±1,12 84,30 10,53 ±1,1 70,12 10,8 ±1,12 75,04 10,79 ±1,1 74,36

Без витаминотерапии п=32 6,21 ±0,68 0 9,11* ±1,06 46,56 8,45 ±0,92 35,96 8,66 ±1,05 39,27 8,95 ±0,98 43,95

Алкалоз 7,36<рН С витаминотерапией п=31 3,25 ±0,35 0 4,56* ±0,51 40,42 5,37 ±0,57 65,27 6,4* ±0,74 96,90 7,02 ±0,74 116,2 7

Без витаминотерапии п=30 3,18 ±0,41 0 3,61 ±0,42 13,28 3,99 ±0,43 25,49 4,39* ±0,43 38,13 4,7 ±0,56 49,77

Примечание: надстрочными индексами показаны достоверные отличия (* по равнению с исходом, по сравнению с группой без витаминотерапии).

Ацидоз в цитозоле делает неэффективной работу фосфо-фрукто-киназы, что приводит к уменьшению образования пирувата, необходимого для функционирования пируватдегидрогеназного комплекса митохондрий. Коррекция указанных нарушений возможна лишь комплексом мероприятий: восполнение (с переизбытком) витамина, нормализация КЩС, введение антиоксидантов для купирования подключившейся реакции перекисного окисления липидов (Григорьев С.П 1987 г., Heap L.C., Peters Т.J., Wessely S 1999)

В целом по всей группе пациентов имеющих сдвиг кислотно-щелочного равновесия как в сторону алкалоза, так и в сторону ацидоза при добавлении в стандартную терапию комплексного витаминного препарата отмечается более выраженный сдвиг в сторону нормализации КЩС в период наблюдения. При этом в группе пациентов, лечение которых проводилось без витаминотерапии существенное изменение рН наблюдается в первую неделю лечения, в последующую неделю терапии изменение кислотно- щелочного равновесия в этой группе пациентов незначительное. В группе пациентов, в лечение которых добавлялся к стандартной терапии комплексный витаминный препарат, отчетливая тенденция к нормализации кислотно-щелочного равновесия выявлена как в первую неделю терапии, так и в последующую неделю терапии.

При этом необходимо отметить, чем сильнее сдвиг кислотно-щелочного равновесия, тем более значимо прослеживается роль комплексного витаминного препарата в его восстановлении.

Таким образом, учитывая вышеизложенное можно сделать вывод о том, что витаминотерапия у пациентов с нарушением кислотно-щелочного равновесия на фоне стандартного лечения способствует более быстрому и более полному восстановлению КЩР организма.

Многообразие витаминных препаратов ставит перед проблемой выбора оптимального средства для проведения фармакологической коррекции

витаминного статуса. Учитывая, что все витаминные комплексы относятся к безрецептурному отпуску и применяются при «самолечении» необходимость конкретных рекомендаций по оптимальному выбору препаратов при восстановительном лечении каждой нозологии становится особенно актуальной.

Проведенное сравнительное изучение всасывания

витаминоминеральных и поливитаминных комплексов у здоровых лиц и пациентов с ИБС позволяет выработать некоторые рекомендации по режиму дозирования витаминных комплексов при их использовании в профилактических и лечебных целях.

У добровольцев величина значения максимальной концентрации при приеме витамина В1 в виде различных препаратов достигается через 1,5 часа после приема. Величина максимальной концентрации в дельта процентах наибольшая при приеме витамина В1 в составе комплексного витаминного препарата не содержащего макро- и микроэлементы 98,38 Д%, что практически не отличается от величины значения максимальной концентрации в дельта процентах при приеме витамина В! в виде монопрепарата 97,57 А% и в два раза превышает величину значения максимальной концентрации, полученной при приеме волонтерами витамина В) в виде комплексного витаминного препарата, содержащего макро- и микроэлементы-52,38 А%.

Величина значения площади под кривой концентрация- время при приеме витамина В] в составе витаминоминерального комплекса в 1,24 раза меньше величины площади под кривой концентрация-время при приеме витамина В1 в составе поливитаминного комплекса и в 1,12 раза меньше величины значения площади под кривой концентрация-время при приеме витамина В1 в виде монопрепарата.

Аналогичная тенденция имеет место у пациентов с ИБС. Величина значения максимальной концентрации в дельта процентах, полученная при

приеме витамина В1 пациентами с ИБС в виде монопрепарата в 1,46 раза, а при приеме в виде комплексного витаминного препарата, не содержащего макро- и микроэлементы в 1,39 раза превышают величину значения максимальной концентрации в плазме крови пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, полученную при приеме витамина В! в составе комплексного витаминного препарата, содержащего макро- и микроэлементы.

Величина площади под кривой концентрация - время при приеме витамина 13 х в составе комплексного витаминного препарата, содержаще го макро- и микроэлементы достоверно ниже (в 1,36 раза) величины значения площади под кривой концентрация время при приеме в составе комплексного витаминного препарата не содержащего макро- и микроэлементы (р< 0,001), а так же достоверно ниже (в 1,26 раза) площади под кривой концентрация время при приеме в виде монопрепарата (р< 0,05 ).

Использование для энтерального приема комплексов витамина В] с другими витаминами в сочетании с добавлением макро- и микроэлементов как у здоровых лиц, так и у пациентов с ИБС приводит к уменьшению величины значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время. Сочетание витамина В1 с другими витаминами не приводит к уменьшению величины значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация — время.

Для витамина В2 величина концентрации в плазме крови здоровых лиц при приеме в составе комплексных витаминных препаратов определяется через 2 часа после приема, при приеме в виде монопрепарата несколько раньше - через 1,5 часа. Достоверного отличия в величине максимальной концентрации при приеме витамина В2 как здоровыми лицами так и пациентами с ИБС в составе витамино-минерального комплекса, поливитаминного комплекса, монопрепарата не выявлено.

Таким образом, добавление макро и микроэлементов, а так же других витаминов к витамину В2 не приводит к уменьшению его всасывания по сравнению с монопрепаратом.

Максимальная концентрация при приеме витамина В6 в составе различных лекарственных форм во всех случаях достигается через 2 часа после приема препарата. Величина значения максимальной концентрации при приеме в виде монопрепарата (в 2,09 раза) и при приеме в составе комплексного витаминного препарата не содержащего макро- и микроэлементы (в 2,23 раза) достоверно превышают величину значения максимальной концентрации полученной при приеме теми же добровольцами той же дозы витамина В6 в составе комплексного витаминного препарата содержащего макро- и микроэлементы.

Величина значения площади под кривой концентрация время при приеме витамина Вб здоровыми лицами в дозе 2 мг в виде витамино-минерального комплекса статистически достоверно ниже величины значения площади под кривой концентрация время при приеме в виде поливитаминного комплекса и в виде монопрепарата. При этом практически нет разницы между величиной площади под кривой концентрация-время, величиной значения максимальной концентрации при приеме витамина В6 в составе поливитаминного комплекса и в виде монопрепарата.

Превышение величины площади под кривой концентрация время и превышение величины максимальной концентрации при приеме поливитаминного комплекса по отношению к витаминоминеральному комплексу, при наличии в них практически равного по количественному и качественному составу компонентов, вероятнее всего, объясняется взаимодействием металлов с витамином Вб как в самой таблетированной форме, так и на стадии высвобождения из нее.

Использование для энтерального приема комплексов витамина Вб с другими витаминами у здоровых лиц не приводит к уменьшению величины значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация-время.

Использование для энтерального приема комплексов витамина Вб с другими витаминами в сочетании с добавлением макро- и микроэлементов у здоровых лиц приводит к уменьшению величины значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация-время.

Несколько иная тенденция определяется у пациентов с ИБС. Величина значения площади под кривой концентрация время при приеме в составе витамино-минерального комплекса достоверно ниже величины значения при приеме в составе поливитаминного комплекса и в виде монопрепарата. При этом определяется четкая тенденция к превышению величины значения площади под кривой концентрация-время при приеме витамина В6 в виде монопрепарата по сравнению с приемом в составе поливитаминного препарата. Вероятнее всего это объясняется тем, что на фоне структурных дефектов рецепторов восприимчивых к витамину Вб у пациентов с ИБС происходит усиление конкуренции за переносчики через мембраны слизистой ЖКТ и за каналы всасывания, функционирующие при участии ферментных систем, что согласуется с данными Идз Мэри Дэн 1996 г, Граник В.Г. 2001 г. При использовании витамина В6 в лечебных целях желательно выбирать менее многокомпонентный препарат.

У здоровых лиц максимальное значение концентрации витамина С в плазме крови при приеме аскорбиновой кислоты в одинаковой дозе в составе различных лекарственных форм определяется в диапазоне времени от полутора до двух часов после приема препарата. Величина значения максимальной концентрации отчетливо зависит от лекарственной формы, в которой принималась аскорбиновая кислота. При этом наибольшее значение величины максимальной концентрации аскорбиновой кислоты при той же разовой вводимой дозе одной и той же группе добровольцев в виде различных лекарственных форм определяется при введении монопрепарата. При введении аскорбиновой кислоты в составе комплексного витаминного препарата, не содержащего макро- и микроэлементы, величина значения максимальной концентрации ниже на 131,02 А% по отношению к

монопрепарату аскорбиновой кислоты, а при введении аскорбиновой кислоты в той же дозе той же группе волонтеров в составе комплексного витаминного препарата, содержащего макро- и микроэлементы, величина значения максимальной концентрации еще ниже: на 137,56Д% по отношению к комплексному витаминному препарату, не содержащему макро- и микроэлементы, и на 268,58 Л% по отношению к монопрепарату аскорбиновой кислоты

Площадь под кривой концентрация - время при приеме аскорбиновой кислоты в виде субстанции достоверно (1=2,45, р<0,05) превышает величину площади под кривой концентрация время при приеме аскорбиновой кислоты в той же дозе теми же добровольцами в составе поливитаминного комплекса, которая в свою очередь достоверно выше (1=3,22, р<0,01) величины площади под кривой концентрация время при приеме аскорбиновой кислоты теми же добровольцами в той же дозе в составе витаминоминерального комплекса. Сравнительный анализ фармакокинетических параметров при приеме витамина С в виде различных лекарственных форм показывает, что превышение величины площади под кривой концентрация время и превышение величины максимальной концентрации при приеме в виде монопрепарата по отношению к приему в составе поливитаминного комплекса и витаминоминерального комплекса; поливитаминного комплекса по отношению к витаминоминеральному комплексу сопровождается укорочением периода полуэлиминации. Эти данные свидетельствуют о том, что чем более многокомпонентен препарат, тем хуже всасывание витамина С. Ухудшение всасывания витамина С из многокомпонентных препаратов, вероятнее всего, является результатом конкуренции за переносчики через мембраны слизистой ЖКТ и за каналы всасывания, функционирующие при участии ферментных систем. Чем больше конкурирующих факторов, тем больше затрудняется всасывание каждого, (см. табл. 11)

Аналогичная тенденция выявлена и у пациентов с ИБС.

Использование для энтерального приема комплексов аскорбиновой кислоты с другими витаминами и/или витаминами с добавлением макро- и микроэлементов приводит к уменьшению величины значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрация-время у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. При чем, чем более многокомпонентен состав препарата, тем ниже величина значения максимальной концентрации.

Согласно данным литературы ионы многих переходных металлов катализируют как окисление Ь-аскорбиновой кислоты до дегидроаскорбиновой, так и распад дегидроаскорбиновой на воздухе до 2, 3-дикетогулоновой кислоты и других продуктов окисления. Особенно активны в этом отношении ионы меди (Девис М., Остин Д., Патридж Д. 1999, Ьеуше М., Иигшсу Б.С., Багиуак Я. 1999).

При приеме витаминов группы В пациентами с ИБС в составе различных изучаемых лекарственных форм концентрация превышает эндогенную на протяжении всего периода исследования. При приеме пациентами с ИБС витамина С в составе витаминоминерального комплекса, концентрация превышающая эндогенную удерживается на протяжении 4-5 час, при приеме в виде поливитаминного комплекса и монопрепарата на протяжении 6 час. Период полувыведения для водорастворимых витаминов у добровольцев значительно короче по сравнению с больными ИБС, что имеет принципиальное значение для оптимизации режима дозирования витаминных препаратов по кратности приема при назначении в лечебных целях у больных и с целью профилактики у здоровых, (см. табл. 11)

У добровольцев отмечается явная тенденция к превышению величины значения максимальной концентрации и величины площади под кривой концентрация-время при приеме витамина А в составе поливитаминного препарата, не содержащего макро- и микроэлементы по сравнению с комплексным витаминным препаратом, содержащим макро- и микроэлементы.

Не выявлено существенных различий между значением величины площади под кривой концентрация-время при приеме пациентами с ИБС витамина А в дозе 5000 МЕ в составе витамино-минерального и поливитаминного комплексов. Величина значения площади под кривой концентрация время у волонтеров превышает величину значения площади под кривой концентрация время у пациентов с ИБС при приеме в составе витамино-минерального комплекса в 1,16 раза, при приеме в составе поливитаминного комплекса в 1,47 раза. Ухудшение всасывания витамина А из многокомпонентных препаратов у пациентов с ИБС по сравнению с волонтерами объясняется скорее всего дефектом рецепторов связывающих витамин А (Сергеев П. В., 1987).

При приеме витамина Е в составе витаминоминерального и поливитаминного комплекса ни в одной точке фармакокинетической кривой не выявлено достоверной разницы в величине концентраций, как у добровольцев, так и у пациентов с ИБС (см. табл. 12).

Полученные результаты подтверждаются данными литературы, согласно которым тиамина хлорид, пиридоксина гидрохлорид, аскорбиновая кислота и ее соли, ретинол и его эфиры являются витаминами чувствительными к тяжелым металлам. (Девис М., Остин Д., Патридж Д. 1999, Степуро И.И., Пилецкая Н.С., 1997).

Добавление макро- и микроэлементов в поливитаминный комплекс приводит к уменьшению всасывания входящих в него витаминов А, С, В), В6. Использование для энтерального приема в составе поливитаминного комплекса приводит к уменьшению всасывания входящих в него витаминов С, В6 по сравнению с монокомпонентными препаратами.

Таблица 11

Параметры, характеризующие всасывание водорастворимых витаминов при приеме в равной дозе в составе витаминоминерального, поливитаминного комплексов, монопрепарата у здоровых лиц и

пациентов с ИБС

В, в2 в6 С

1 2 3 1 2 3 1 2 3 1 2 3

св Я" К Ч АиС 206,5 ±15,2 256,8 ±20,2# 230,9 ±19,8 427,7 ±33,4 455,1 ±38,7 389,7 ±34,7 164,4 ±13,4 207,4 ±16,3" 220,9 ±20,02" 51,5 ±4,85 79,6 ±7,23" 108,6 ±9,32* л

<о Я и о С 48,64 ±5,18 62,53 ±5,51" 51,23 ±4,21 89,49 ±7,09 92,21 ±8,45 79,42 ±7,1 36,43 ±4,12 51,5 ±4,45 53,09 ±4,05 16,03 ±3,67 22,45 ±3,91 29,54 ±3,47*

о « РО Т 1,6 ±0,05 1,5 ±0,11 1,5 ±0,1 2,1 ±0,1 2,1 ±0,15 1,6 ±0,2 2,1 ±0,11 2,23 ±0,2 1,98 ±0,15 1,5 ±0,17 2,1 ±0,18 1,9 ±0,21

О и АиС 191,2 ±13,3 5 260,6 ±20,2* 242,0 ±18,7" 140,3 ±12,3 159,5 ±13,9 168,9 ±14,1 150,7 ±10,3 197,7 ±12,7* 230,2 ±14,8* 44,6 ±4,51 66,8 ±6,1* 92,1 ±7, 2*л

3 н к о Я С 41,0 ±5,03 54,7 ±5,97 51,57 ±4,37 31,2 ±3,28 36,8 ±3,67 37,24 ±4,23 37,43 ±3,23 45,71 ±4,01 56,28 ±3,56 14,03 ±2,18 18,23 ±3,04 25,54 ±3,54"

Я с Т А тах 1,4 ±0,2 1,52 ±0,1 1,55 ±0,15 2,1 ±0,1 2,15 ±0,15 1,95 ±0,1 1,9 9 ±0,1 2,07 ±0,12 2,04 ±0,16 1,5 ±0,17 2,1 ±0,12 2,4 ±0,18

Примечания: 1- витаминоминеральный комплекс; 2 -поливитаминный комплекс; 3 - монопрепарат. Надстрочными индексами показаны достоверные отличия (*по сравнению с витаминоминеральным, А по сравнению с поливитаминным).

Таблица 12

Параметры, характеризующие всасывание жирорастворимых витаминов при приеме в равной дозе в составе витаминоминерального, поливитаминного комплексов, монопрепарата у здоровых лиц и пациентов с ИБС

Группы пациентов А Е

Витаминоминерал ьный комплекс Поливитаминный комплекс Витаминоминерал ьный комплекс Поливитаминный комплекс

Добровольцы АиС 3130,9±320,2 3754,5±337,2 102,7±9,3 109,4±8,9

С 660,21±88,23 732,36±85,24 19,52±2,2\ 20,16±2,64

Т 1 шах 3,2±0,3 3,1±0,2 3,1±0,2 3,15±0,2

Пациенты с ИБС АиС 2703,3±190,4 гззо^-^оэ.з 147,9±12,9 ^67,8±15,3

С 569,32^35,1 527,34±53,31 41,92±3,68 42,03±347

Ттах 3,2±0,1 3,15±0,2 3,05±0,1 3,1±0,1 Н

Использование для энтерального приема комплексов витамина В] только с другими витаминами не приводит к уменьшению всасывания. Использование для энтерального приема витаминов В2, Е в комплексе с другими витаминами и/или макро- и микроэлементами не изменяет их всасывания.

Из 132 обследованных при поступлении в стационар пациентов, снижение уровня витамина В1 выявлено у 55 (41,66% ), 51 из которых (38,63% от общего количества включенных в исследование, 92,72 % от количества пациентов со сниженным уровнем В]), в течение последнего времени регулярно принимали диуретики. Достоверной корреляции между длительностью приема диуретиков и уровнем тиамина в плазме крови пациентов не выявлено. У пациентов принимавших до госпитализации диуретические препараты по сравнению с пациентами, не принимавшими до госпитализации диуретические препараты достоверно снижено содержание тиамина в плазме крови (1=3,33, р<0,001). В связи с этим, решено было изучить выведение витаминов группы В] и В 2 в зависимости от диуреза. Проведенное исследование впервые выявило, что количество выведенного с мочой как тиамина, так и рибофлавина находится практически в линейной зависимости от скорости диуреза: коэффициент корреляции 0,98 для тиамина, коэффициент корреляции для рибофлавина 0,99). Особенно значительные потери тиамина и рибофлавина с мочой у пациентов с застойной сердечной недостаточностью происходят при увеличении диуреза более 100 мл/час. В связи с этим, пациентам, регулярно принимающим диуретики, для поддержания витаминного статуса организма в норме необходим профилактический прием витаминов В] и В2

ВЫВОДЫ

1. У пациентов с ИБС выявлен дефицит в плазме крови витаминов В2; А. У пациентов с ХОБЛ выявлен дефицит в плазме крови витаминов В] и В2.

2. Нарушение кислотно-щелочного равновесия по типу ацидоза у пациентов с ИБС усугубляет недостаточность витаминов Вь А и ведет к снижению концентрации витамина С. Сдвиг кислотно-щелочного равновесия по типу алкалоза у пациентов с ХОБЛ усугубляет недостаточность витаминов В1 и В2 и ведет к снижению уровня витамина В6 и витамина С по сравнению с уровнем их содержания у пациентов с ХОБЛ без нарушения КЩР

3. У пациентов с ИБС ХСН с исходным нарушением витаминного статуса на фоне положительной клинической динамики происходит самовосстановление уровня витаминов: В1 в течение 6 недель; С - 4 недель; А - 4 недель на фоне стандартной комплексной терапии без фармакологической коррекции витаминными препаратами. У пациентов с ХОБЛ с исходным нарушением витаминного статуса на фоне положительной клинической динамики происходит самовосстановление уровня витаминов Вь С в течение 4-6 недель на фоне стандартной комплексной терапии без фармакологической коррекции витаминными препаратами.

4. У пациентов с ИБС ХСН как без нарушения кислотно-щелочного равновесия, так и со сдвигом КЩР по типу ацидоза за период наблюдения восстановление концентрации витамина В2 до нормальных значений происходит только при включении в терапию витаминного препарата.

5. Добавление поливитаминного препарата к стандартной комплексной терапии пациентов страдающих ИБС и ХОБЛ с выявленным

нарушением кислотно-щелочного равновесия, как в сторону ацидоза, так и в сторону алкалоза, способствует более быстрому восстановлению рН

6. Существует прямая корреляция между величиной диуреза и количеством выведенного с мочой тиамина, рибофлавина, независимо от типа применявшегося диуретика

7. Добавление макро- и микроэлементов в поливитаминный комплекс приводит к уменьшению всасывания входящих в него витаминов А, С, Вь Вб. Использование для энтерального приема в составе поливитаминного комплекса приводит к уменьшению всасывания входящих в него витаминов С, В6 по сравнению с монокомпонентными препаратами. Использование для энтерального приема комплексов витамина В] только с другими витаминами не приводит к уменьшению всасывания. Использование для энтерального приема витаминов В2, Е в комплексе с другими витаминами и/или макро- и микроэлементами не изменяет их всасывания.

8. У пациентов с ИБС фармакокинетические параметры, характеризующие полноту всасывания витаминов В2, С, А значительно ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Период полувыведения для водорастворимых витаминов у добровольцев значительно короче по сравнению с больными ИБС, что имеет принципиальное значение в оптимизации режима дозирования витаминных препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более быстрого восстановления витаминного статуса организма по витаминам Вь В6, С предпочтительным является назначение монокомпонентного витаминного препарата. Кратность приема 3 раза в сутки.

2. Применение витаминоминеральных и поливитаминных комплексов рекомендуется с целью профилактики нарушений витаминного статуса у здоровых лиц. Кратность приема 4 раза в сутки.

3. Пациентам, регулярно принимающим диуретики, для поддержания витаминного статуса организма в норме необходим профилактический прием витаминов В] и В2

4. В состав стандартной комплексной терапии у пациентов с нарушением кислотно-щелочного равновесия необходимо включать витаминные комплексы: при нарушении КЩР по типу алкалоза с обязательным содержанием Вь В2, В6 и С; при нарушении по типу ацидоза с обязательным содержанием В,, В2, С, А.

5. В стандартную комплексную терапию пациентов с ИБС рекомендуется включать витамин В2

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Николаева Н.Б., Альперович Б.Р., Созинов В.Н., Ших Е.В. Справочник ВИДАЛЬ «Лекарственные препараты в России» / АстраФармСервис.-Москва, 1995.- С.1100.

2. Кукес В.Г., Ших Е.В. Побочное действие лекарственных препаратов (лекция) / Клиническая фармакология и терапия 1996 г, - № 3.- С. 16-21

3. Кукес В.Г., Ших Е.В. Некоторые аспекты лекарственно-пищевого взаимодействия / Врач, 1997.-№ 1.-С. 14-19

4. Кукес В.Г., Ших Е.В. К вопросу о самолечении / Медико-фармацевтический вестник, 1997.-№ 7.- С. 17-21

5. Стародубцев А.К., Ших Е.В. Клиническая фармакология. Глава 14, раздел 1 «Витамины и микроэлементы» / Учебник для студентов высших учебных заведений, Геотар Медицина.- Москва, 1999. - С. 277283 .

6. Shich Е., Demidova О., Litvak N., Krasnyh L.)The examination of water-soluble vitamins concentration in patients with chronic cardiovascular and respiratory disease/ Abstracts of the joint meeting of 3rd Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics, 1999 in ass. British Journal of Clinical Pharmacology.- P. 438.

7. Ших E.B., Литвак Н.Э.Изучение концентрации водорастворимых витаминов у пациентов с различной патологией сердечно-сосудистой системы и органов дыхания методом ВЖХ / Материалы докладов научно-практической конференции «Новые отечественные и зарубежные лекарственные средства на Российском рынке. Качество и эффективность.-С. 21.

8. Ших Е.В., Кукес В.Г., Пальникова Е.Н., Красных Л.М. Концентрация водорастворимых и жирорастворимых витаминов у пациентов, страдающих гепатитом./ Тезисы докладов Y11 Российский

национальный конгресс «Человек и лекарство» Москва, 10-14 апреля 2000 г.- С. 189.

9. Ших Е.В. Витаминный статус пациентов с заболеваниями сердечнососудистой системы./ МЗ РФ Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств, 2000 г № 3 (4) . - С. 76-78.

lO.Shich Е , Palnicova E.N., Bagirova V. L. Group В vitamins and vitamin A deficiency in patients with acute viral hepatitis / Abstracts of the joint meeting of Y11 World conference on Clinical Pharmacology.- June 2000 r. in ass. British Journal of Clinical Pharmacology.- P. 284

11.Ших E.B., Красных Л.М.,Хашан И.,Демидова O.A. Методика определения водорастворимых витаминов в таблетках. - Материалы итоговой научной работы за 2000 г. - С. 36.

12.Ших Е.В., Литвак Н.Э., Сурнакова Н.Е., Красных Л.М. Влияние диуретиков на концентрацию витаминов гр. В у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы /-Материалы итоговой научной работы за 2000 г.- С.38.

13.Ших Е.В. Взаимосвязь между количеством экскретируемого тиамина и величиной диуреза у больных с хронической сердечной недостаточностью/.-Материалы итоговой научной работы за 2000 г. -С. 73

14.Раменская Г.В., Ших Е.В., Хашан И, Линкеист А.Ю. Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЖЭХ) для совместного определения витаминов А, Е и Дз в плазме крови / Материалы итоговой научной работы за 2000 г. - С. 73

15.Ших Е.В., Раменская Г.В, Хашан И. Определение витаминов А, Е., Дз в плазме крови./ Тезисы докладов Y111 Российский национальный конгресс «Человек и лексарство» Москва, 2-6 апреля 2001 г. - С. 501.

16.Ших Е.В. Влияние величины диуреза на выведение тиамина у пациентов с застойной сердечной недостаточностью / Тезисы докладов

Y111 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Москва, 2-6 апреля 2001 г. - С. 501. 17.Ших Е.В., Демидова О. А., Красных JI.M. Определение водорастворимых витаминов в таблетках / Тезисы докладов Y111 Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Москва, 2-6 апреля 2001 г. - С. 501 18.Shich E.V. Tiamin excretion depends upon diuresis on patients with congestive heart fail / Abstracts of the joint meeting of 5rd Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics.- 2001 in ass. British Journal of Clinical Pharmacology Odense, Denmark.- P. 345

19.Тутельян B.A., Кукес В.Г., Фисенко В.П., Ребров В.Г., Стародубцев

A.К., Булаев В.М., Сулейманов С.Ш., Чернов Ю.Н., Блинков И.Л., Ших Е.В., Раменская Г.В., Хотимченко С.А., Белицкая Р.А., Литвак Н.Э. Витамины и микроэлементы в клинической фармакологии / Учебное пособие, Москва, Палея - М, 2001. - С. 560.

20.Ших Е.В. Клинико-фармакологические аспекты применения витаминных препаратов в клинике внутренних болезней / МЗ РФ Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. - 2001г. - № 1 (5). - С. 46-52 .

21.Ших Е.В., Литвак Н.Э., Асланян Н.В. Динамика показателей КЩС в группе пациентов с недостаточностью кровообращения 2 А-Б, 3 ст. под влиянием стандартной терапии ка фоне приема и без приема комплексного витаминного препарата / Материалы ежегодной итоговой научной конференции за 2001 г. - С. 29.

22.Бондарева И.Б., Булаев В.М., Герасимов В.Б., Дрожжин А.П., Жердев

B.П., Кондратенко С.Н., Кукес В.Г., Литвин А.А., Насонов А.С.„ Портной Ю.А., Раменская Г.В., Рейхарт Д.В., Родионов А.П., Соколов

A.В., Стародубцев А.К., Строчунский Л. С., Фирсов А.А., Фисенко

B.П., Ших Е.В. Методические рекомендации по проведению

качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов/ Москва, 2001.- С. 24

23.Ших Е.В. Витаминный статус пациентов с заболеваниями органов дыхания / «Вопросы питания».- т. 71.-№ 2.- 2002 г. - С.14-16

24.Ших Е.В. Взаимодействие витаминов / МЗ РФ Ведомости Научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. - 2002г.- № 1,- С. 86-90

25.Под редакцией Багировой В.Л., Нечаевой Е.Б., Ших Е.В. Определение витаминов в лекарственных препаратах и биологических жидкостях / Учебное пособие для студентов. - Хабаровск, 2002 г. - С.34

26.Смирнов Н.А., Ших Е.В., Хашан И., Багирова В.Л. Изучение высвобождения витаминов А и Е из препаратов «Центрум» и «Юникап» в опытах in vitro / IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов 8-12 апреля 2002 г., Москва. -С. 699

27.Ших Е.В. Выведение тиамина и рибофлавина с мочой у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы на фоне терапии диуретическими препаратами» / «Клиническая медицина».- 2002. - № 7.- С.23-28.

28.И1их Е.В., Литвак Н.Э., Красных Л.М. Фармакокинетические особенности витамина С при приеме в составе витаминоминерального и поливитаминного комплекса / «Вопросы питания»,- 2002 г.- т. 71,- № З.-С. 17-21.