Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) и их роль в развитии первичного рака печени

На правах рукописи

СЛЕПЦОВА Снежана Спиридоновна

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ) И ИХ РОЛЬ В РАЗВИТИИ ПЕРВИЧНОГО РАКА ПЕЧЕНИ

14.01.09 - инфекционные болезни 14.02.03 - общественное здоровье и здравоохранение

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

17 ОКТ 2013

005534904

Санкт-Петербург - 2013

005534904

Работа выполнена в медицинском институте ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова»

Научные консультанты: заслуженный деятель науки РФ

доктор медицинских наук профессор Рахманова Аза Гасановна

доктор медицинских наук Жолобов Владимир Евгеньевич

Официальные оппоненты: Беляева Тамара Владимировна

профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова», доктор медицинских наук, профессор

Знойко Ольга Олеговна

профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.Е. Евдокимова», доктор медицинских наук, профессор

Орел Василий Иванович

заведующий кафедрой социальной педиатрии и организации здравоохранения ФП и ДПО ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет», доктор медицинских наук, профессор

Ведущая организация: ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия

имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации ^

Защита диссертации состоится «» 2014 г. в час. на

заседании диссертационного совета Д.208.090.02 Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова по адресу: 197089, Санкт-Петербург, ул. Рентгена, д. 12.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 6/8)

Автореферат разослан «

» О/МїЬЬЖл^- 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

профессор Альберт Леонидович Александров

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Актуальность проблемы парентеральных вирусных гепатитов объясняется, прежде всего, повсеместным распространением хронических форм и их значимой ролью в формировании неблагоприятных исходов (цирроз печени и первичная гепатокарцинома (рак)), а также увеличивающейся частотой регистрации среди лиц молодого возраста.

В Российской Федерации гемоконтактные вирусные гепатиты В и С широко распространены. Общее число больных хроническим гепатитом В и носителей HBsAg составляет около 5 млн, число больных хроническим гепатитом С и носителей вируса гепатита С - не менее 2 млн человек [Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Виноградова Е.Н., 1997; Балаян М.С., Михайлов М.И., 1999; Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., 1999; Онищенко Г.Г., Шахгиль-дян И.В., 2000; Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., 2000; Жданов К.В., Лобзин Ю.В., Гусев Д.А., 2011; Рахманова А.Г., Яковлев А.А., 2011; Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О., 2012]. По данным S.J. Hadziyannis (1997), в мире вирусом гепатита D поражено более 10 млн человек.

Следует отметить огромный ущерб, наносимый вирусными гепатитами здоровью населения, а также значительные экономические потери государства, которые, по данным И.Л. Шаханиной и О. И. Радуто, в 2000 году составили 2,3 млрд рублей. На состоявшихся 13 февраля 2001 года в Государственной Думе парламентских чтениях «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом» констатировано, что ситуация с вирусными гепатитами приобретает чрезвычайный характер.

Республика Саха (Якутия) считается гиперэндемичным регионом Российской Федерации по распространенности гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D [Алексеева М.Н., 2002; Слепцова С.С., 2003; Семенов С.И., 2007; Бугаева Т.Т., 2010]. Уровень регистрации хронических вирусных гепатитов не имеет тенденции к снижению, показатель пораженности в 2011 году составил 1502,5 на 100 тыс. населения и является, по данным Референс-центра по надзору за вирусными гепатитами, самым высоким в Российской Федерации. Эта неблагополучная эпидемиологическая обстановка связана с климатогеографическими особенностями Крайнего Севера, со значительной распространенностью иммунодефицитных состояний, частота которых заметно возрастает при воздействии неблагоприятной экологической обстановки, что в частности и характерно для Республики Саха (Якутия) [Петрова П. Г., Воложин А. И., 1996; Алексеева М. Н., 2004].

Вирусы гепатита В, С и D являются наиболее важными этиологическими факторами в развитии первичного рака печени [Соринсон С. Н., 1998; Alberti А., Benvegnu L„ Boccato S. et al., 2004; Naoumov N. V., Chokshi S., Metivier E. et al., 1997]. По данным К.-П. Майера (2000), первичный рак в 70-90% случаев развивается на стадии цирроза печени при HBV-инфекции. Другие исследователи [Colombo М. et al., 1999; Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki К. et al., 1999] связывают рак печени в 97% случаев с хроническим гепатитом С. В России у больных

с первичным раком печени маркеры сочетанной вирусной инфекции В и С встречаются в 63,2% случаев [Ивашкин В.Т., 2003; 2009].

Оценка и ранжирование факторов риска для формирования цирроза и первичного рака печени у лиц с хроническими вирусными гепатитами В, С и О в Республике Саха (Якутия) является серьезной медицинской проблемой. Ее актуальность несомненна, что требует незамедлительной разработки организационной модели лечения и профилактики вирусных гепатитов и первичного рака печени, так как эта патология представляет собой одну из угроз национальной безопасности.

Цель исследования. На основании анализа многолетней заболеваемости вирусными гепатитами В, С и Э и их исходов среди населения Республики Саха (Якутия) определить факторы риска развития первичного рака печени у инфицированной популяции и разработать организационную модель лечения и профилактики вирусных гепатитов и первичного рака печени.

Задачи исследования:

1. Провести анализ многолетней заболеваемости вирусными гепатитами В, С и О, определить частоту обнаружения вирусов в различных группах населения и оценить заболеваемость первичным раком печени на территории Республики Саха (Якутия).

2. Охарактеризовать структуру генотипов циркулирующих в Якутии вирусов гепатитов В, С и О и определить их удельный вес среди больных с неблагоприятными исходами вирусных гепатитов — циррозом и первичным раком печени.

3. Выявить наиболее значимые факторы риска формирования цирроза и первичного рака печени у коренного населения, проживающего в различных медико-географических зонах республики, для учета этих данных в медико-социальных диагностических и лечебно-профилактических разделах программы по вирусным гепатитам.

4. Оценить профилактическое значение вакцинации против гепатита В для снижения риска инфицирования среди индикаторных групп населения - доноров, медицинских работников, беременных и новорожденных, а также у лиц, включенных в Национальный календарь прививок.

5. На основе анализа клинико-эпидемиологических данных больных хроническими вирусными гепатитами с первичным раком печени разработать организационную модель профилактики хронических вирусных гепатитов и первичного рака печени.

Результаты исследования позволили обосновать следующие научные положения, выносимые на защиту:

1. Данные о высоком уровне заболеваемости хроническими вирусными гепатитами в РС (Я) с развитием тяжелых форм болезни преимущественно у коренного населения позволяют сформулировать положение о связи формирования очагов гепатитной инфекции с условиями проживания.

2. Среди генотипов НВУ, циркулирующих у больных с циррозом печени — коренных жителей РС (Я), чаще выявляется генотип О, реже А и С генотипы НВУ, при этом микст-генотипы О и А, Б и С НВУ обнаруживаются достоверно чаще у больных коренной национальности.

3. При циррозе печени и первичной гепатокарциноме у пациентов с гепатитом С с «насыщенным» парентеральным анамнезом независимо от этнической принадлежности, доминирует генотип 1Ь НСУ.

Обосновано положение о роли микст-репликации НВУ и 1ШУ для прогрессирующего течения хронического гепатита О в цирротической стадии. Сохранение репликативной активности вирусов является определяющим фактором в стремительном развитии рака печени, приводящего к смертельным исходам (2-6 месяцев от момента установления диагноза).

4. Показана связь между возрастом и частотой формирования поствакцинального иммунитета против гепатита В, высокая концентрация анти-НВв достоверно чаще выявлена у лиц моложе 20 лет, вакцинированных в детском и подростковом возрасте. Определена необходимость обеспечения вакцинопрофилактикой против гепатита В широких кругов населения республики в возрасте 18-59 лет.

5. Высокая инфицированность НВУ беременных женщин на территории республики, превышающая инфицированность вирусом гепатита С в 3 раза, обусловливает необходимость скрининга и контроля эффективности вакцинации среди девочек-подростков, проживающих в наиболее пораженных районах РС (Я). Все женщины репродуктивного возраста с НВУ-инфекцией должны вноситься в республиканский регистр по хроническим вирусным гепатитам.

6. Предшествующие исследования, выполненные в РС (Я), выявили наличие фенотипических особенностей изоферментных спектров алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АльДГ), имеющих тесные корреляционные связи с прогрессирующим течением хронических вирусных гепатитов у коренных жителей республики. Нами установлена прогностическая ценность соотношения активностей АДГ к АльДГ у больных с циррозом печени с последующим формированием первичного рака печени.

7. Обоснован алгоритм подготовки больных к трансплантации печени и ведения их в посттрансплантационном периоде.

Установленный факт репликации вирусов при циррозе и первичном раке печени в условиях неблагоприятных социальных и климатических факторов, генетически обусловленной повышенной концентрацией ацетальдегида вследствие нарушения активности АДГ и АльДГ у коренных жителей республики обосновывает необходимость проведения целенаправленных комплексных терапевтических мероприятий.

Обоснована эффективность разработанной нами организационной модели профилактики хронических вирусных гепатитов и первичного рака печени для труднодоступных регионов РС (Я) с использованием мобильных бригад, на основе семейно-ориентированного подхода к комплексному медико-социальному мониторингу населения мультидисциплинарной группой специалистов.

Научная новизна и теоретическая значимость исследования. Результаты картографического анализа позволили впервые выделить наиболее пораженные вирусами гепатитов В и Б регионы с прогрессирующим течением заболевания до цирроза и первичного рака печени в семейных очагах коренных жителей РС (Я). Среди больных ХГВ НОУ-инфекция выявлялась у 10,9%, у лиц с ХГВ в цирротической стадии достоверно чаще - в 33,8% случаев. Определены степень вовлече-

ния в эпидемический процесс женщин репродуктивного возраста, частота передачи вирусов гепатитов от матери к ребенку, увеличение риска ко-инфекции НОУ при ХГВ в цирротической стадии и показана роль вакцинопрофилактики в снижении заболеваемости ОГВ.

У больных циррозом печени НВУ-этиологии лиц коренной национальности определена роль генотипа Э в прогрессировании болезни; при гепатите С как у коренного населения, так и среди лиц некоренной национальности при первичном раке печени выявлен генотип 1Ь НСУ; установлена корреляционная связь между частотой обнаружения генотипа I НОУ и развитием цирроза печени. Именно I генотип НОУ преимущественно выделен у больных с первичным раком печени. При этом впервые доказано значение микст-репликации при ХГО в цирротической стадии с быстропрогрессирующим течением и смертельным исходом.

Впервые установлено, что одним из наиболее важных факторов риска развития первичного рака печени является одновременная репликация вирусов гепатитов В, С и О в сочетании с генетически обусловленным нарушенным соотношением активности АДГ и АльДГ у лиц коренной национальности, преимущественно мужского пола, злоупотребляющих алкоголем.

Впервые научно обоснованы пересадка печени от родственного донора с высоким уровнем специфических антител больному первичным раком печени и этапность проводимых лечебно-диагностических и организационно-методических мероприятий.

Научной новизной характеризуются разработанные дифференцированные программы непрерывного и последипломного обучения по проблеме вирусных гепатитов с использованием телекоммуникационных методов.

Практическая значимость исследования. Многокомпонентная структурно-функциональная модель службы профилактики и борьбы с вирусными гепатитами позволила разработать программу по решению проблемы медико-социальной защиты различных групп населения и национальной безопасности, создать регистр «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)», долгосрочные программы по комплексной вакцинопрофилактике и способствовать модернизации службы профилактики и борьбы с вирусными гепатитами путем создания Гепатологического Центра РС (Я), что позволило централизовать оказание медицинской помощи, а также обеспечить систематическую организационно-методическую работу по ранней диагностике неблагоприятных исходов вирусных гепатитов с медицинскими и социальными учреждениями отдаленных регионов.

Полученные в ходе исследования данные об особенностях течения хронических вирусных гепатитов у жителей РС (Я) указывают на необходимость модернизации системы обеспечения качественной медицинской помощью. Создание Республиканского Гепатологического центра с филиалами в крупных городах республики, а также организация специальных экспедиций с мультидисциплинарной группой специалистов в труднодоступные районы Якутии позволят своевременно выявить семьи, нуждающиеся в комплексной противовирусной терапии и социальной поддержке, а также в

высокотехнологичной медицинской помощи для профилактики первичного рака печени.

Определена необходимость обеспечения вакцинопрофилактикой против гепатита В широких кругов населения республики с их предшествующим клинико-серологическим скринингом с целью снижения частоты первичного рака печени в РС (Я), а также проведения мониторинга уровня анти-ИВв у привитых каждые 612 месяцев и в первые 2 года после иммунизации и далее 1 раз в год.

Для снижения риска перинатальной передачи НВУ-инфекции рекомендуется выполнение количественного ПЦР-исследования у беременных с НВзАд, которое обеспечит снижение частоты передачи ГВ путем проведения при необходимости противовирусной терапии женщине и индивидуализированного графика вакцино-профилактики с введением специфического иммуноглобулина новорожденному.

Сформирован регистр больных хроническими вирусными гепатитами и их исходами в РС (Я) «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)» с целью упорядочения системы учета и мониторинга за больными вирусными гепатитами и инфицированными лицами на основе данных о выявлении маркеров вирусов ГВ, ГС, ГВ с помощью иммунологических и молекулярно-биологических методов.

Результаты и основные положения работы положены в основу создания пилотного проекта на уровне МЗ РФ и ЦНИИ эпидемиологии РФ с внедрением в практику здравоохранения РС (Я) электронного регистра лиц, больных хроническими вирусными гепатитами, разработанного федеральным Референс-центром по мониторингу за вирусными гепатитами.

Всё это послужило основанием для создания модели непрерывного профессионального образования, содействовало разработке и внедрению курсов тематического усовершенствования для врачей-инфекционистов, терапевтов, гастроэнтерологов, хирургов и социальных работников по вопросам вирусных гепатитов в связи с необходимостью повышения уровня знаний практических специалистов по данной проблеме.

На основе анализа клинико-эпидемиологических данных больных хроническими вирусными гепатитами с циррозом и первичным раком печени разработаны алгоритмы подготовки к проведению трансплантации печени и посттрансплантационного наблюдения пациентов в РС (Я).

Материалы диссертации послужили основой для разработки комплексной организационной модели профилактики хронических вирусных гепатитов и первичного рака печени в Республике Саха (Якутия).

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации использованы для организации и научно-методического обеспечения функционирования организационной модели профилактики вирусных гепатитов и первичного рака печени.

Материалы исследования внедрены в практическую деятельность отделения вирусных гепатитов ГБУ РС (Я) «Якутская городская клиническая больница», ГБУ РС (Я) «Якутский республиканский онкологический диспансер», ГБУ РС (Я) РБ№3, ГБУ РС (Я) «Нерюнгринская ЦРБ», ГБУ РС (Я) «Сунтарская ЦРБ», ГБУ

РС (Я) «Верхневилюйская ЦРБ», ГБУ РС (Я) «Намекая ЦРБ» и других лечебно-профилактических учреждений Республики Саха (Якутия).

Результаты исследования использованы при разработке следующих законодательных и нормативно-методических документов:

- приказа МЗ РС (Я) «О состоянии вакцинопрофилактики в РС (Я)» №018/4-172, № 24у от 21.05.2004 г.;

- приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-278 от 26.05.2006 г. «О дальнейшей организации прививок против инфекционных заболеваний, управляемых вакцинопрофи-лактикой»;

- приказа МЗ РС (Я) №01-8/9-272 от 20.05.2008 г. «О мониторинге листа ожидания высокотехнологичной медицинской помощи в РС (Я)»;

- приказа МЗ РС (Я) № 01-01-08/24 от 31.03.2010 г. «О мерах по реализации Соглашения ВМП-СУ-34/10 от 23.03.2010 г. о предоставлении в 2010 году субсидии из федерального бюджета бюджету РС (Я) на софинансирование государственного задания на оказание высокотехнологичной медицинской помощи гражданам Российской Федерации»;

- приказа МЗ РС (Я) №01-01-08/41 от 15.03.2011 г. «Об организации оказания медицинской помощи методом трансплантации органов в ГУ «РБ№1-НЦМ»;

- постановления №3 от 19 апреля 2011 года совещания Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по РС (Я) «О совершенствовании эпидемиологического надзора за парентеральными вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия)»;

- приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-697 от 02.06.2011 г. «О проведении 10-й республиканской гепатошколы РС (Я), посвященной памяти профессора М.Н. Алексеевой "Новые достижения и перспективы современной гепатологии"»;

- приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-1570 от 23.09.2011 г. «Об утверждении аналитической отчетной формы «Заболеваемость вирусными гепатитами»;

- приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-1801 от 18.02.2012 г. «О проведении сертификационного цикла "Актуальные вопросы инфекционных заболеваний на современном этапе"»;

- приказа МЗ РС (Я) №01-8/4-503 от 20.03.2012 г. «О проведении научно-практической конференции "Актуальные вопросы инфекционной патологии в РС (Я)", посвященной 45-летию инфекционной службы в Усть-Алданском улусе»;

- постановления совещания Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по РС (Я) «О состоянии заболеваемости парентеральными вирусными гепатитами в РС (Я)» от 22.05.2012 г.;

- приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-1578 от 10.09.2012 г. «О проведении 11-й республиканской гепатошколы РС (Я) им. профессора М.Н. Алексеевой "Актуальные вопросы лечения вирусных гепатитов"»;

- приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-2167 от 12.12.2012 г. «О внедрении электронного регистра лиц с хроническими вирусными гепатитами В, С и О в РС (Я)»;

- приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-2166 от 12.12.2012 г. «О диспансерном наблюдении больных с хроническими вирусными гепатитами В, С и Б»;

- приказа МЗ РС (Я) № 01-8/4-2168 от 12.12.2012 г. «О результатах деятельности по хроническим вирусным гепатитам В, С и Б в рамках НПП "Здоровье"»;

- приказа МЗ РС (Я) №01-8/4-490 и Управления федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по РС (Я) № 74-д от 22.03.2013 г. «О проведении в РС (Я) научно-практического семинара "Хронические вирусные гепатиты: современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения. Внедрение регистра больных хроническими вирусными гепатитами"»;

- методических рекомендаций МЗ РС (Я) № 01-8/4-523 от 25.04.2013 г. «Пассивно-активная профилактика перинатальной передачи вирусного ГВ».

В 2001 году в РС (Я) создана республиканская гепатошкола, обеспечивающая повышение уровня компетенции специалистов республики по заболеваниям печени, ежегодно проводятся научно-практические конференции и обучающие семинары для врачей-инфекционистов, гастроэнтерологов, терапевтов, педиатров, эпидемиологов.

Начато пилотное внедрение в практику здравоохранения РС (Я) регистра лиц, больных хроническими вирусными гепатитами, разработанного Референс-центром по мониторингу за вирусными гепатитами (ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора) на основании поручения МЗ РФ от 06.08.2012 г. №68 и приказа Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека от 27.06.2011 г. № 621 «О совершенствовании эпиднадзора и мерах профилактики вирусных гепатитов».

Внедрена в практику медико-социальной службы разработанная новая организационная модель профилактики хронических вирусных гепатитов и первичного рака печени для труднодоступных регионов РС (Я) с использованием мобильных бригад, основанная на семейно-ориентированном подходе к комплексному медико-социальному мониторингу населения мультидисциплинарной группой специалистов. Выделены группы лиц, нуждающиеся в комплексной противовирусной терапии и социальной под держке, а также в высокотехнологичной медицинской помощи.

Разработаны алгоритмы подготовки к проведению трансплантации печени и посттрансплантационного наблюдения пациентов в Республике Саха (Якутия).

Материалы работы используются в учебном процессе медицинского института ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Ам-мосова, ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» и Института последипломного образования ФГАОУ ВПО «Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова при подготовке, переподготовке, усовершенствовании врачей инфекционистов, общей врачебной практики, терапевтов, хирургов, акушеров, перинатологов, нео-натологов.

Публикации и апробация результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 97 научных трудов, в том числе 15 в журналах, рекомендованных ВАК.

Основные положения диссертации были изложены, обсуждены и одобрены на заседаниях научного Общества инфекционистов РС (Я) (2002-2013); на научно-практических конференциях молодых ученых Якутского

государственного университета (1999-2009); на научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны здоровья населения г. Якутска» (2003); на II Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию высшего медицинского образования РС (Я) в г. Якутске в 2007 году; на научно-практической конференции, посвященной 165-летию Якутской городской клинической больницы (Якутск, 2008); на X Республиканской научно-практической конференции - Школе гепатологов РС (Я), посвященной памяти профессора М.Н. Алексеевой «Новые достижения и перспективы современной гепатологии» (Якутск, 2011); на межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию инфекционного отделения г. Якутска (2012); на XVIII Межрегиональной научно-практической конференции онкологов Якутии «Современное состояние и перспективы развития онкологической помощи в различных климатогеографических зонах» (Якутск, 2012); на заседаниях городского общества инфекционистов г. Якутска в 2002-2013 гг.; на XI республиканской гепатошколе «Актуальные вопросы лечения хронических вирусных гепатитов» (Якутск, 2012); на III Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2012); на заседании научно-технического Совета медицинского института Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова (декабрь, 2012); на заседании научно-технического Совета Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова (январь, 2013) и на совместном заседании кафедр инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии, нормальной и патологической физиологии и общественного здоровья и здравоохранения, общей гигиены и биоэтики медицинского института Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова (февраль, 2013); на научно-практическом семинаре «Хронические вирусные гепатиты: современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения. Внедрение регистра больных вирусными гепатитами» (Якутск, 2013).

Результаты работы доложены на II Международном симпозиуме «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (Санкт-Петербург, 1998); на Ш Российской научно-практической конференции с международным участием «Гепатит В, С и О — проблемы диагностики, лечения и профилактики» (Москва, 1999); на 3-й Восточносибирской гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» (Красноярск, 2003); на X Международном симпозиуме по вирусным гепатитам и заболеваниям печени (Атланта, США, 2000); на IX Международном симпозиуме русско-японских медицинских исследований (Канашава, 2001); на X Международном российско-японском медицинском симпозиуме (Якутск, 2003); на ХЗ Российско-японском симпозиуме (Ниигата, 2004); на Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусный гепатит В — диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2004); на Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2004); на ХП1 Международном конгрессе по приполярной медицине (Новосибирск, 2006); на VIII Российской научно-практической конференции с международным участием «Вирусные гепатиты эпидемиология, диагностика, лечение и профилактика»

(Москва, 2009); на Ежегодных Всероссийских конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2009-2013).

Личный вклад автора. Участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало клиническое обследование больных с хроническими формами вирусных гепатитов. Все исследования, описанные в клиническом и экспериментальном разделах, осуществлялись под его личным контролем. Автор принимал участие в освещении материалов в печати и на различных конференциях и семинарах. Доля участия автора в накоплении, обобщении и статистическом и математическом анализе материала составляет 100%.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 314 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 7 глав, в том числе 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитированной литературы, насчитывающего 184 источника на русском языке и 288 на иностранных языках, и 4 приложений.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Исследования проводили в период с 1999 г. по 2012 г. на базе кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии медицинского института Северо-Восточного Федерального университета им. М.К. Аммосова (директор института - академик АН Республики Саха (Якутия) д.м.н. проф. П.Г. Петрова), а также на базе отделения для лечения больных вирусными гепатитами Якутской городской клинической больницы (главный врач к.м.н. H.H. Васильев) и Якутского республиканского онкологического диспансера (главный врач П.Д. Каратаев).

Для эпидемиологического раздела работы использовали данные официальной статистики Территориального управления Роспотребнадзора по РС (Я), Федерального государственного учреждения здравоохранения «Центр гигиены и эпидемиологии в РС (Я)». Для оценки распространенности вирусных гепатитов В, С и D в Якутии изучены материалы официальной регистрации МЗ РС (Я). Для расчета показателей, отражающих интенсивность эпидемического процесса при вирусных гепатитах В и С, использованы также сведения о численности населения республики, г. Якутска и отдельных районов.

Для изучения широты распространения гепатитов В и С в РС (Я) обследовали наличие HBsAg и анти-HCV 10201 доноров крови; 9781 медицинского работника республики, 337 202 беременных женщин, состоявших на учете в женских консультациях республики, 4475 новорожденных от HBsAg-позитивных матерей. Обследовали также членов семей больных острым и хроническим гепатитом В (121 человек) и С (259 человек).

Мониторинг реализации национального проекта в РС (Я) проводили в соответствии с рекомендациями и отчетными формами Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по внедренной в 2009 году системе сбора данных в программе АИС «Медстат», по отчетной форме № 620 «Сведения о движении медицинских иммунобиологических препаратов в лечебно-профилактических учреждениях по состоянию на 1 число следующего за отчетным месяцем в дозах».

Для анализа заболеваемости первичным раком печени в РС (Я) использовали данные Якутского республиканского онкологического диспансера за период с 1996 по 2010 г. Для подтверждения связи между первичным раком печени и вирусными гепатитами В и С изучали их распространенность по медико-географическим зонам в период с 2000 по 2010 г. Официальная статистика не учитывает данные о заболеваемости хроническим гепатитом Э и циррозами печени вирусной этиологии, поэтому был проведен ретроспективный анализ заболеваемости по данным отделения вирусных гепатитов ЯГКБ 2700 пациентов за период с 1999 по 2010 г.

Клинические данные обобщали и статистически обрабатывали по материалам комплексного обследования 1595 пациентов с хроническими гепатитами, находившихся на стационарном и амбулаторном наблюдении и лечении в отделении вирусных гепатитов «ЯГКБ» за период с 1996 по 2010 г. (табл. 1).

Таблица 1

Группы обследованных больных_

Группа Число больных Характер и направление исследований

Хронический гепатит В 429 Распределение по степени активности, репликации с учетом этнической принадлежности и возраста, определение генотипов НВУ, циркулирующих в РС (Я)

Хронический гепатит О 75 Характеристика заболевания и его осложнений с учетом моно- и микст-репликации и генотипа с учетом этнической принадлежности

Хронический гепатит С 746 Распределение по степени активности, репликации с учетом этнической принадлежности и возраста Определение генотипов вирусов ГС

Хронический микст-гепатит В, С, Б 74 Распределение по степени активности и формы репликации с учетом национальности и возраста

Первичный рак печени в исходе ХГВ 48 Распределение в зависимости от этиологии вирусных гепатитов по результатам серологических и молеку-лярно-биологических исследований

Первичный рак печени в исходе ХІТ) 41

Первичный рак печени в исходе ХГС 36

Всего больных 1595

Изучали также выписки из историй болезни и протоколы операций пациентов, прошедших трансплантацию печени (ТП) в Федеральном научном центре трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова и в Федеральном медицинском биофизическом центре им. А.И. Бурназяна Федерального медицинского биологического агентства. Проводились консультации больных для подготовки их к трансплантации печени в Центральном НИИ радиологии и хирургических технологий г. Санкт-Петербурга, с участием сотрудников Санкт-Петербургского Государственного Медицинского Университета им. акад. И.П. Павлова.

Для оценки напряженности поствакцинального иммунитета против ГВ исследовали сыворотки крови 31 школьника 13-14 лет, получившего полный курс

вакцинации по схеме 0-1-6 мес в дозировке 10 мкг НВзА§ в 0,5 мл. Забор крови у детей выполняли через 1 год после окончания курса вакцинопрофилактики ГВ. Также были обследованы 77 медицинских работников: исследования проводили через 2 года после окончания курса вакцинации по стандартной схеме. Для оценки влияния возраста и характера иммунизации на напряженность поствакцинального иммунитета группа медицинских работников была разделена на две части: до 30 лет и старше 30 лет.

При установлении диагноза учитывали эпидемиологические, клинические, биохимические данные, серологические и молекулярно-биологические маркеры вирусных гепатитов.

Наблюдение за больными, кроме клинического обследования, включало оценку гемограммы, результаты определения активности аланинаминотрансфера-зы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), оценку белково-синтетической функции печени, определение уровней общего и конъ-югированного (прямого) билирубина, глюкозы, холестерина, протромбинового индекса (ПТИ), сывороточного альфа-фетопротеина (АФП).

Определение активности АДГ и АльДГ проводили по начальной скорости образования НАДН при длине волны 340 нм на двухлучевом регистрирующем спектрометре «Весктеп» (США).

Лабораторную верификацию гепатитов В, С и Б проводили методом имму-ноферментного анализа с определением НВзА§ и его концентрации, анти-НВэ, НВеАд, анти-НВе, анти-НВс^О, анти-НВс^М, анти-НСУ^О, анти-НСУ^М, ан-ти-НОУ^М и анти-НБУ^С. Использовали отечественные тест-системы ЗАО «Биосервис» (Москва), ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск), НПО «Диагностические системы» (Нижний Новгород), «Вектогеп О - антитела-стрип» и зарубежные диагностикумы «НоОтпаппЬаЯосЬе», «Орженикс», и «Лабсистемс». Количественное определение анти-НВе проводили с использованием иммуноферментной тест-системы «BeктoHBsAg-aнтитeлa» в диапазоне от 0 до 200 мМЕ/мл.

Молекулярно-биологические исследования сывороток крови для выявления специфических участков вирусного генома с использованием полимеразной цепной реакции проводили в Центре молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, г. Москва (директор - академик РАМН и РАО В.И. Покровский), в лаборатории молекулярной вирусологии городского гепато-логического центра г. Санкт-Петербурга, в лаборатории вирусологии и бактериологии клиники «Авиценна» (Париж, Франция) и в вирусологической лаборатории ТУ Роспотребнадзора по РС (Я), г. Якутск.

В лаборатории молекулярной вирусологии городского гепатологического центра Санкт-Петербурга в сыворотке крови больных ХГВ из РС (Я) проводили определение генотипа вируса ГВ методом анализа полиморфизма длин фрагментов рестрикции амплифицированных участков генома (РСЯ-КРЬР) по областям генов Б и С.

С 2007 по 2010 г. в лаборатории ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ (Москва) у больных ХГС из РС (Я) генотипированы 75 образцов РНК НСУ.

Оценка тяжести хронического вирусного гепатита проводилась по международной классификации 1994 года (Лос-Анджелес, США), степень компенсации цирроза печени - по критериям Child-Turcotte-Pugh.

Степень гистологической активности хронического гепатита определяли по активности патологического процесса в печени с помощью индекса Кноделя и системы Metavir. Части больных проводили пункционную биопсию печени с последующим микроскопическим исследованием гистологического препарата. С учетом международной классификации по системе TNM (пересмотр 2002 г.) пациенты с первичным раком печени были распределены по стадиям заболевания. Проанализированы результаты аутопсии и микроскопического исследования гистологических материалов 80 пациентов с оценкой степени некрозовоспалительных изменений и степени фиброза, изучены протоколы патологоанатомического вскрытия 162 больных, умерших от цирроза и первичного рака печени.

Дополнительными методами обследования были ультразвуковое исследование, компьютерная томография печени, селезенки и других паренхиматозных органов, магнитно-резонансная томография и фиброгастродуоденоскопия. Для исключения метастатического поражения печени и установления отдаленных метастазов первичного рака печени в другие органы дополнительно проводили обзорную рентгенографию органов грудной клетки, УЗИ органов малого таза, предстательной железы, ирригоскопию.

Пункционную биопсию печени выполняли под контролем УЗИ с последующим микроскопическим исследованием гистологического материала на базе патологоанатомического отделения (зав. отд. A.C. Труфанов, к. м. н. К.С. Лоскуто-ва) ГБУ PC (Я) Республиканской больницы № 1. Пункционную биопсию выполняли чрескожно с использованием пункционной иглы «Hepafix» (типа Mengini) диаметром 1,2-1,6 мм. Препарат окрашивали гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином методом Ван-Гизона. Гистологический вариант опухоли и степень дифференцировки определяли в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей № 20 Всемирной организации здравоохранения [Гибсон Д.Б., 1983].

По договору, заключенному с Санкт-Петербургским государственным медицинским университетом им. акад. И.П. Павлова, для предоперационной подготовки больного к пересадке печени и послеоперационного мониторинга с обследованием родственных доноров организован гепатологический блок на базе ГБУ PC (Я) «ЯГКБ» (главный врач H.H. Васильев).

Для статистического анализа полученных в процессе исследования данных использовали систему STATISTICA for Windows (версия 8).

Полученные в процессе исследования данные подвергали статистической обработке по общепринятым математико-статистическим методам с применением параметрических и непараметрических критериев. Анализ частотных характеристик изученных качественных показателей проводили с помощью непараметрических методов с поправкой Йетса, критерия Пирсона,

критерия Фишера. Сопоставление выявленных количественных параметров в обследуемых группах осуществляли с использованием критериев Манна—Уитни, медианного хи-квадрат и модуля ANOVA. Сравнение эпидемиологических

показателей (заболеваемость, распространенность) выполняли на основе расчета доверительных интервалов метолом Клоппера-Пирсона. Для выявления связей между показателями рассчитывали коэффициенты ранговой корреляции Спирмсна.

Важной характеристикой эпидемического процесса при любой инфекции является широта распространения маркеров этих инфекций среди «здорового населения», т. е. среди доноров и беременных женщин, а также групп повышенного риска заражения.

Исследование 24 937 проб сывороток крови первичных доноров показало, что средняя частота обнаружения НВвАд за период исследования составила 2,34%, а средняя выявляемость HBsAg среди кадровых доноров - 0,52%. Наблюдаемое снижение частоты выявления НВзА§ в период с 2005 по 2011 г. срсди первичных доноров связано с началом расширенной программы иммунизации в республике в 1996 году, формированием трупп кадровых доноров и отводом от донорства лиц, серопозитивных поданному маркеру. При обследовании 51 кадрового донора в г. Якутске на маркеры НВУ-инфекцни (IШsAg. а1Гти-НВс суммарные) HBsAg не был обнаружен, а анти-ИВс выявлены у 27 человек (52,9%), что говорит о высоком уровне инфицированности населения республики и позволяет предположить сохраняющуюся значимость гемоконтактных путей передачи возбудителей при НВ\'-ннфекцин. Средняя частота обнаружения анти-НСУ за изученный период среди первично обследованных доноров составила 2,3%, а в группе кадровых доноров - 0,35%.

Как продемонстрировано в рис. I. доля беременных женщин с НВ$-антигенемней за 2000-2011 гг. (п=337 202) составила 3,29%, при этом в динамике не прослеживалась тенденция к снижению.

Результаты исследовании

чел /н» 100 тс

90 «г мвг

%

10

70

50

40

30

20 • 'О"» 0«

2000 2001 2002 2001 200» 2005 2006 2007 200» 2009 2010 2011 I I Выплясность ШИЛ в у беременных I I Носмгсльст*о НВ«А0 у дтП то 14 мт

-•-Ом»! V

Рис. I. Выявляемость НВ$Д£ срсди беременных и носительство HBsЛgy детей до 14 лет в РС (Я) с учетом вакцинации против ГВ

В связи с высокой частотой выявления гемоконтактных вирусных гепатитов у женщин репродуктивного возраста вертикальный путь передачи приобретает особое значение, что требует разработки эффективных мер профилактики передачи от матери к плоду. Частота инфицированности вирусом гепатита В у беременных в 3,0 раза превысила частоту инфицированности вирусом гепатита С, которая за аналогичный период составила 1,1%.

Однако на фоне проводимой специфической иммунизации в регионе показателен уровень носительства HBsAg среди детей до 14 лет, который с 86,3 на 100 тыс. населения в 2000 г. сократился до 0,49 к 2011 г. и продемонстрировал эффективность проводимых мероприятий по вакцинации против гепатита В, что подтверждается очень высокой обратной корреляционной связью (коэффициент ранговой корреляции Спирмена) (rsp=-0,96, р<0,001) между показателями носительства HBsAg и охватом вакцинацией населения PC (Я).

Группы высокого риска инфицирования вирусами гепатитов В, С и D во многом тождественны, что обусловлено общими путями их передачи [Шахгиль-дян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., 2003]. Важную роль в развитии внут-рибольничного эпидемического процесса играют медицинские работники лечебных учреждений [Огарков П.И., 1996; Рахманова А.Г., Яковлев A.A., Виноградова E.H., 1997; Першин С.С., 1997]. Имеются веские основания рассматривать вирусные гепатиты В и С как профессиональные заболевания медиков [Шахгиль-дян И.В., Михайлов М.И., Онищенко Г.Г., 2003; Рахманова А.Г., 2009; Рахманова А.Г., Зуева Л.П. и др., 2012]. К выходу на пенсию до 70% среднего персонала и 40—50% врачей переносят вирусный гепатит В, что наблюдалось и в предыдущие годы [Шахгильдян И.В., Хухлович П. А., Михайлов М.И. и др., 2000].

По данным Роспотребнадзора по PC (Я) за 2005-2011 гг., показатель выявления в сыворотке крови HBsAg среди медицинского персонала республики колебался в динамике от 3,7% в 2005 г. до 2,9% в 2011 г., анти-HCV в 2005 г. обнаружены у 1,6% обследованных медицинских работников, в последующем, в 2007 г. наблюдался подъем до 4,1%, и в 2011 г. данный показатель составил 3,1%.

При обследовании 414 врачей и 653 средних медицинских работников маркеры HBV-инфекции (HBsAg и/или анти-НВс) обнаружены у 19,7%, анти-HCV диагностированы у 2,2% обследованных.

Обращает на себя внимание неравномерность инфицирования медицинских работников в зависимости от профиля отделения и медицинской должности. Так, среди врачей маркеры ГВ выявили у 10,6% обследованных, а в группе среднего медицинского персонала — у 25,4%. Частота выявления HBsAg была максимальной среди хирургов, а также среди врачей и медицинских сестер отделения службы крови.

Наибольший уровень инфицированности HCV-инфекцией выявлен среди персонала отделений службы крови - 5,4%.

Более подверженной риску инфицирования возбудителями парентеральных вирусных гепатитов оказалась группа среднего медперсонала (25,4%), при этом в отделениях переливания крови суммарная частота инфицирования HBV у медицинских сестер составляла 45,6%, а в отделениях акушерско-гинекологического профиля — 35,1%. Инфицированность HCV в отделениях

службы крови была максимальной - 6.3%, в отделениях терапевтического профиля составила 2,5%.

Установлена прямая свжь с уровнем инфицированное™ ИВУ и длительностью работы в медицинских учреждениях: наибольшее количество больных XI В выявлено в группе лиц со стажем от 11 до 15 лет - 28%, на втором месте медики со стажем работы от 6 до 10 лет - 23% и от 16 до 20 лет - 22%. На третьем месте - группа со стажем более 20 лет и от 3 до 5 лет (12 и 11% соответственно), последнее место заняли медицинские работники с профессиональным стажем менее 3 лет (4%).

Проведенное нами наблюдение позволило рассматривать сотрудников отделений хирургии и гематологии, а также весь средний медицинский персонал как группы высокого риска инфицирования ИВУ, что диктует необходимость их активной иммунизации с последующим мониторингом уровня анш-НВз у привитых каждые 6-12 месяцев в первые 2 года после иммунизации и далее однократно ежегодно.

Результаты широкомасштабной вакцинопрофнлактики ГВ позволили рассматривать вирусный 1епатит В как управляемую инфекцию. Иммунизация в РС (Я) проводилась в рамках республиканской целевой программы «Вакцинопрофи-лактика». в настоящее время дополнительная иммунизация проводится в рамках национального приоритетного проекта «Здоровье». С 2000 гола, благодаря проводимым программам, удалось снизить заболеваемость данной инфекцией в 21 раз, что демонстрирует рис. 2, при зтом с 2006 г. отмечено достоверное снижение заболеваемости ОГВ. рассчитанное с помощью двустороннею критерия Манна-Уитни (р>0.05). Также получен достоверный (р<0,001) коэффициент ранговой корреляции Спирмена уровня вакцинации против ГВ и заболеваемости ОГВ (г,—0,98).

t—JOtw V —•— мвом—mucty um

Рис. 2. Динамика заболеваемости ОГВ на фоне вакцинопрофилактнки гепатита В в Республике Саха (Якутия)

По состоянию на 31.12.2011 г. общее количество привитых против вирусного гепатита В составило 815 997 человек (86,5% общего населения республики), охват вакцинацией детей от I гола до 14 лет составил 99,8%, среди взрослого населения охват составил 84%, заболеваемость XI B в республике — на уровне

34,5 на 100 тыс. населения (в 2003 г. наибольший уровень составил 63,3 на 100 тыс.). Проведение дополнительной иммунизации против ГВ населения РС (Я) в рамках национального приоритетного проекта позволило не только ликвидировать значительную прослойку непривитых, но и добиться снижения заболеваемости ОГВ до спорадического уровня — 0,94 на 100 тыс. населения к 2011 году.

Для оценки эффективности иммунизации против гепатита В определяли концентрацию анти-HBs у школьников 13 лет (п=31) через 1 год и у медицинских работников (п=77) через 2 года после вакцинации.

Через 1 год после завершения полного курса вакцинации поствакцинальные антитела обнаружены у 96,9% школьников, что однозначно свидетельствует о высокой иммуногенной активности вакцины. Следует все же отметить, что в 9,3% случаев выявлена концентрация анти-HBs ниже протективного уровня, составляющего 10 МЕ/л, в то же время у 71,9% детей напряженность поствакцинального иммунитета можно расценивать как высокую. В 46,9% случаев анти-HBs обнаружены в концентрациях от 101 до 1000 МЕ/л и еще у 25% — более 1000 МЕ/л.

Изучение напряженности поствакцинального иммунитета против ГВ у медицинских работников показало сходные результаты: анти-HBs обнаружены у 95,0% иммунизированных лиц через 2 года после завершения курса вакцинации. Удельный вес медицинских работников с концентрацией анти-HBs выше 100 МЕ/л равнялся 67,5%. Доля медиков с протективной концентрацией анти-HBs через 2 года после вакцинации составила 90,5%, что демонстрирует ее эффективность.

В дальнейшем проведен анализ сравнительной оценки напряженности иммунитета через 2 года после завершения курса вакцинопрофилактики у медицинских работников города Якутска в возрасте до 30 лет и старше 30 лет. В группе лиц до 30 лет анти-HBs в протективных концентрациях (более 10 МЕ/л) обнаружены у 96,6±2,83%, у медицинских работников старше 30 лет — в 87,5±2,46% случаев. Полученные различия статистически достоверны (t=2,42; р>0,05), что доказывает значимость возраста вакцинируемого для выработки защитных антител.

Эпидемическая ситуация в Якутии по заболеваемости хроническими вирусными гепатитами В, С и D продолжает оставаться напряженной.

Заболеваемость впервые выявленными формами хронических вирусных гепатитов В и С в РС (Я) значительно превышает аналогичные показатели по РФ, и эта тенденция прослеживается в течение всего 10-летнего периода, с наибольшей разницей в 2003-2005 гг. (рис. 3). По итогам 2011 года в Якутии зарегистрировано 839 случаев хронических гепатитов, заболеваемость составила 88,4 на 100 тыс. населения. В структуре хронических вирусных гепатитов доля ХГВ и ХГС составила 39,1% и 58,9% соответственно.

Как показано на рис. 4, по данным официальной статистки в отношении ХГВ в РС (Я) был отмечен подъем заболеваемости, достигший к 2003 году максимального значения — 63,3 на 100 тыс. населения, но в дальнейшем имело место ее снижение до 35,5 к 2011 году.

101 1 и»

И.»

I

м

I

2000 2001 2002 200) 2004 200« 200« 2007 2001 20О» 2010 2011 «Г» ОГС(*|

Рис. 3. Заболеваемость впервые установленными ХВГ в РС (Я) и в РФ

Наряду с манифсстнымн формами Г "В, сохраняется скрытая циркуляция возбудителя. которая приводит к формированию субклинических, трудно диагностируемых форм НВУ-инфекции, частота которых в республике превышает аналогичные данные по РФ в 3 4 раза. За анализируемый период в Якутии отмечено снижение показателей носительства HBsAg. а начиная с 2002 года - статистически значимое достоверное сокращение данного показателя по республике (р>0,05).

Вероятно, это объясняется формированием в данной группе активной формы хронической ИВУ-инфскцин и/или более углубленной диагностикой хронических вирусных гепатитов на современном этапе и проводимыми мероприятиями по специфической профилактике ГВ. На фоне широкомасштабной вакцинопрофи-лактики к 2011 году уровень носительства HBsAg в РС (Я) снизился в 8,3 раза (32.8 на 100 тыс. населения) по сравнению с 2000 голом (272,6 па 100 тыс.), коэффициент ранговой корреляции (г,,"—0.99) между охватом вакцинации в республике и носительствам HBsAg к популяции достоверен (р<0,001).

чел/ИЛ 100 тме иле Ш*

—I | п ,—. и - »Л Н > м.« Ш ИЛ ■ "

,П 1,гЛгП,гп1гп1гп -

%

100

2000 2001 2002 200» 200« 2005 2006 2007 200« 2009 2010 2011

ГОШ

I 1ХГН СИЭ|1<>сн1с п.с1н<1 ННнА^ -•-Охват V

Рис. 4. Заболеваемость ХГВ и носительство НВьАр в Республике Саха (Якутия) в 2000-2011 гг. на фоне вакцинопрофилактики ГВ

Проведенный анализ распределения носителей HBsAg по медико-географическим зонам РС (Я) : 2001 по 2010 г. представлен в табл. 2. Достоверно

значимые интенсивные показатели отмечены в заполярной зоне (182,2±13,5°/оооо) и крупных городах (127,2±11,3°/оооо); они в 1,8 и 1,2 раза соответственно превышали среднереспубликанское значение однако уровень

встречаемости НВзЛд у больных в крупных городах не имел достоверных различий по сравнению со среднереспубликанскими. Средний уровень носительства наблюдали в центральной и западной Якутии (61,3±7,8 и 51,4±7,1°/оооо соответственно). Низкие показатели носительства зарегистрированы в зоне южной Якутии (25,1±5,0°/оооо), где показатель был в 4,0 раза ниже среднереспубликанского.

Таблица 2

Носительство HBsAg и анти-НСУ среди населения в основных медико-географических зонах Республики Саха (Якутия) (М±т)

Медико-географическая зона Показатель на 100 тыс. населения

носительство НВзАй носительство анти-НСУ

Заполярная 182,2±13,5* 44,0±6,6

Восточная 37,0±6,1* 13,3±3,6*

Западная 51,4±7,1* 3,2±1,8*

Южная 25,1±5,0* 21,9±4,7*

Центральная 61,3±7,8* 12,6±3,5*

Крупные города 127,2±11,3 119,2±10,9*

РС(Я) 100,8±10,0 70,3±8,4

* Различия статистически значимы по сравнению со среднереспубликанским показателем, р<0,05.

Высокий уровень носительства НВвАд среди жителей заполярной зоны объясняется проведением в отдельные годы скрининговых исследований выездными медицинскими экспедициями и открытием иммунологических лабораторий в некоторых районах (Верхоянский, Усть-Янский, Булунский). Анализ распространенности носительства НВзА§ среди населения РС (Я) показал также его высокий уровень в зоне крупных городов, что можно объяснить недостаточной серологической диагностикой вирусных гепатитов в районных больницах. Высокие показатели носительства НВвАд постоянно регистрировались в районах с высоким уровнем заболеваемости острым гепатитом, хроническими гепатитами, циррозом печени, так как «носители» НВзАд — это основной резервуар инфекции, способствующий формированию семейных очагов вокруг больных ХГВ, чаще женщин [Алексеева М.Н., 2002].

Больные хроническим гепатитом С, а также носители антител к вирусу ГС являются источниками распространения НСУ-инфекции в популяции. Распространенность носительства антител к вирусу ГС по медико-географическим зонам имела неравномерный характер (см. табл. 2). Высокие показатели отмечены в крупных городах (119,2±10,9°/Оооо); они в 1,7 раза превосходили среднереспубликанские (70,3±840/0000). Вышеизложенное также можно объяснить недостаточным обеспечением иммунологическими тестами диагностики вирусных гепатитов, что косвенно подтверждается достаточно высоким уровнем регистрации случаев носительства антител к вирусу гепатита С на территории крупных городов РС (Я). Среди населения остальных зон

показатели были статистически ниже среднереспубликанского уровня, а в западной Якутии - 3,2±1,8°/оооо, что более чем в 21,9 раза ниже среднего показателя по республике. Исключение составила заполярная зона Якутии, где выявляемость антител к ВГС (44,0±6,60/оооо) не отличалась достоверно от среднереспубликанских данных (70,3±8,460/0000).

Ухудшение течения хронического ГВ и его быстрое прогрессирование в цирроз и рак печени вызывают суперинфицирование НО-вирусом. Проведенные ранее исследования показали исключительно высокую частоту обнаружения антител к вирусу гепатита дельта в разных районах Якутии - от 17,2% до 31,7% [1уа-птЬта V., ЯасНеГ N.. А1ехееуа М. е1 а1., 2001].

Анализ заболеваемости пациентов, госпитализированных в отделение вирусных гепатитов ГБУ РС (Я) ЯГКБ, показал преобладание в общей структуре лиц с хроническими гепатитами В, С, О и микст-гепатитов в цирротической стадии. По данным 2012 года, доля лиц с циррозом печени в общей структуре «госпитализированной» заболеваемости равна 40,5% (182), основную часть 54% (99 чел.) составили больные с ЦП в исходе ХГЭ, 40% (72 чел.) - в исходе ХГС и с ХГВ с явлениями ЦП - 6% (11 чел.). В возрастной структуре лиц до 50 лет было 64,5%, соотношение лиц мужского и женского пола в этой группе составило 1 : 2,1.

Под нашим наблюдением находились 2700 пациентов с хроническими формами вирусных гепатитов, из них 36,6% (988 чел.) больных с циррозом печени. Среди госпитализированных преобладали лица коренной национальности - 67,8% (1830 чел.). В структуре больных циррозом печени удельный вес ХГБ составил 35,3% случаев (349 чел.), ХГВ - 30,6% (302 чел.), ХГС - 25% (247 чел.) и микст-гепатитов В, С - 9,1% (90 чел.). Большинство лиц с циррозом печени были в возрасте от 30 до 59 лет - 69% (1863 чел.).

Республика Саха (Якутия), наряду с Бурятией, Тывой и Тюменской областью, входит в число регионов России с максимальными показателями заболеваемости первичным раком печени (ПРП) у больных с вирусными гепатитами. При сопоставлении показателей заболеваемости раком печени среди населения РС (Я) и России за период с 2000 по 2011 гг. выявлено их превышение в 4-5 раз в Якутии по сравнению с РФ.

Результаты сравнительного анализа заболеваемости первичным раком печени с 2001 по 2010 г. по медико-географическим зонам республики показали (табл. 3), что высокие показатели заболеваемости в популяции регистрировались в центральной Якутии - они существенно (в 1,7 раза) превышали среднереспубликанские (23,2±4,82 против 13,8±3,710/00оо, р<0,05). Статистически значимая высокая заболеваемость гепатокарциномой наблюдалась в западной (19,7±4,44°/оооо) и заполярной (16,05±4,06°/00оо) Якутии. Низкая заболеваемость первичным гепатоцеллюлярным раком зарегистрирована в восточной (5,5±2,35°/оооо) зоне и у жителей крупных городов (10,4±3,22°/оооо), южной (8,1±2,85°/оооо, р<0,05) Якутии.

Характерной особенностью территориального распространения первичной гепатокарциномы в РС (Я) является то, что территории, где выявлены статистически высокие показатели заболеваемости, преимущественно представлены корен-

ными жителями республики. В этих районах большинство населения сельское, основной деятельностью жителей этих территорий является сельскохозяйственное производство [Иванов П.М., 2012]. По данным Всероссийской переписи населения 2010 года, 617,1 тыс. человек проживало в городах Якутии и 338,8 тыс. человек - в сельской местности. Соотношение показателей заболевших ПРП в 1996 г. среди горожан и сельчан составило 1,0:2,0 (12,9±1,4 и 27,4±2,8 /оооо соответственно), а в 2007 г. - 1,0 : 1,5 (12,9±1,4 и 18,9±2,4°/оооо соответственно). Более низкие показатели заболеваемости раком печени в зоне крупных городов можно объяснить наличием более квалифицированной и высокотехнологичной медицинской помощи (в первую очередь, диагностической) в лечебно-профилактических учреждениях городской местности. В среднем за этот период заболеваемость ПРП среди коренного населения была в 2,0 раза выше, чем у некоренных жителей.

Таблица 3

Показатели заболеваемости первичным раком печени населения _зон Республики Саха (Якутия)_

Медико-географическая зона Показатель на 100 000 населения (М±т)

Заполярная Восточная Западная Центральная Южная Крупные города РС(Я) 16,05±4,06* 5,5±2,35* 19,7±4,44* 23,2±4,82* 8,1±2,85* 10,4±3,22* 13,8±3,71

* Различия статистически достоверны по сравнению со средним республиканским показателем, р<0,05.

При анализе заболеваемости в зависимости от половой принадлежности соотношение мужчин и женщин составило 1,7 : 1,0, что можно объяснить подверженностью мужского населения воздействию различных неблагоприятных факторов: высокие физические нагрузки, употребление алкоголя, курение. Наиболее высокие показатели среди мужского населения зарегистрированы в зонах центральной (31,4±2,6°/оооо) и заполярной Якутии (30,1±2,5°/оооо), (р<0,05). Статистически низким уровнем отличаются крупные города (13,0±1,7 /оооо) и южная зона (13,0±1,7°/оооо)- Максимальный уровень заболеваемости первичным раком печени в женской популяции отмечен в зоне центральной Якутии (19,6±2,0 /оооо)- Высокий уровень заболеваемости выявлен в заполярной зоне (13,3±1,7 /оооо) и западной Якутии (16,1±1,8°/оооо)- Статистически низкие показатели наблюдались в крупных городах (8,0±1,3°/оооо) и зонах восточной (5,9±1,1°/оооо) и южной (7,5±1,2°/00оо) Якутии (р<0,05).

Численность женщин в Якутии на 26 тыс. превышает численность мужчин, мужчины в структуре населения составляют 48,6%, женщины - 51,4%. Женщины фертильного возраста в составе женского населения республики составляют 53,3%. За анализируемый период под нашим наблюдением находились 245 беременных женщин с хронической НВУ-инфекцией, у большинства из них - 75,9% (186 чел.) отмечался субклинический вариант течения ГВ, 22,1% имели признаки

ХГВ с явлениями цитолитической активности (59 чел.), у 2 женщин диагностирован ХГВ в стадии цирроза печени.

Выявление HBsAg в период 2005-2011 гг. у новорожденных от женщин с манифестной HBV-инфекцией, а также больных бессимптомными формами инфекции составило по республике 2,3% и колебалось в разные годы от 0 до 5,2% (табл. 4). Выборочное обследование 1832 новорожденных из групп риска на наличие HBsAg в предыдущий период, с 2000 по 2003 г., позволило выявить поверхностный антиген ГВ у 120 детей, что составило 6,5%. Снижение данного показателя демонстрирует эффективность проводимой работы по специфической профилактике ГВ; частота выявления анти-HCV среди новорожденных не имела тенденции к снижению.

Таблица 4

Выявляемость HBsAg и анти-НСУ среди новорожденных детей от женщин с НВУ- и НСУ-инфекцией в Республике Саха (Якутия) за 2005-2011 гг.

Результаты обследования Год Всего

2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

HBsAg, % 0 0 4,6 5,2 2,4 1,6 4,0 2,3

Анти-HCV, % 0 0 4,9 5,9 3,3 2,8 3,4 2,7

Результаты обследования новорожденных на НВУ-инфекцию необходимо сопоставлять с динамикой заболеваемости этой инфекцией у детей первого года жизни, поскольку эти данные требуют лонгитюда. В РС (Я) среди группы детей до 1 года в период 2003-2010 гг. не наблюдалось случаев ОГВ, но факт носитель-ства HBsAg нами выявлен, а в 2011 и 2012 гг. зафиксировано по 1 случаю ОГВ у детей до года, рожденных от матерей с активной НВУ-инфекцией. Этот факт подтверждает необходимость углубленного обследования детей, рожденных от НВ5А§-позитивных матерей, индивидуализированного подхода к иммунопрофилактике и последующего динамического наблюдения за детьми до 1 года.

При сравнении показателей заболеваемости ОГВ и уровня вакцинации от ГВ по регионам Якутии в 2002 и в 2011 гг., получены сведения, характеризующие значимость вакцинации в снижении заболеваемости ОГВ (табл. 5).

Таблица 5

Охват вакцинацией (%) против ГВ в сопоставлении с заболеваемостью ОГВ

по зонам среди населения Республики Саха (Якутия)

2002 г. 2011 г.

Медико- заболеваемость охват заболеваемость охват

географическая зона ОГВ на 100 тыс. вакцинацией, ОГВ на 100 тыс. вакцинацией,

населения % населения %

Заполярная 37,1 1,8 - 85,4

Восточная 2,8 1,2 - 77,2

Западная 16,7 1,0 - 81,4

Центральная 16,2 1,9 1,1 86,8

Южная 12,6 1,8 - 80,7

Крупные города 17,9 1,2 1,4 82,0

РС(Я) 19,1 1,4 0,9 82,8

Однако имеется также и связь с уровнем заболеваемости хроническими формами инфекции, свидетельствующая о вероятной реализации естественных путей передачи. Гак. в зоне заполярной Якутии в 2002 году наблюдался самый высокий уровень заболеваемости ОГВ (37.1 °/оооо) и носительстоа HBsAg (230,4 /оооо). а также первичного рака печени (16,05°/оооо)- Относительно высокий уровень заболеваемости в зоне центральной Якутии также сопоставим с хроническими формами HBV-инфекции на этой территории.

На рис. S представлены заболеваемость хроническими вирусными гепатитами В, С, D и их исходы (цирроз и рак печени) по медико-географическим зонам республики на основании данных регистра «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)». На декабрь 2012 года по данным популяциониого регистра по республике на учете состоят 13 098 человек, без учета вирусоносителей ГВ. из них с хроническими гепатитами - 12 609 (В - 6109, С - 5008, D - 671, микст - 624. неуточненной этиологии — 197), с ЦП состоят на учете но республике 422 пациента, с ГЦК - 67 человек.

Рис. 5. Заболеваемость хроническими вирусными гепатитами В, С, О и их исходы

(ЦП, ГЦК) по медико-географическим зонам Республики Саха (Якутия)

Наиболее неблагополучными территориями РС (Я), по данным регистра, являются центральная, заполярная и западная зоны, сравнительно низкие показатели наблюдаются в зоне крупных городов и зоне восточной Якутии, что совпадает с официальной статистикой. Высокий уровень заболеваемости хроническими вирусными гепатитами и их исходами в зонах центральной, заполярной и западной Якутии объясняется недостаточным обеспечением коренного сельского населения, проживающего в этих регионах, квалифицированной медико-санитарной и лечебно-профилактической помощью. Нами получены достоверные коэффициенты ранговой корреляции (р<0,05) между уровнем заболеваемости хроническими

вирусными гепатитами В, С и О в целом с исходами в цирроз (гф=+0,94) и рак печени (г5р=+0,83), а также между хроническим гепатитом Э с циррозом (г5р=+0,94) и раком печени (^=+0,89). Отдельно по ХГС и ХГВ статистически достоверной связи не выявлено.

Хронический гепатит В. Под наблюдением в отделении вирусных гепатитов «ЯГКБ» находились 429 больных с диагнозом «хронический гепатит В», из них 70 (16,3%) пациентов с хроническим гепатитом в цирротической стадии, которая была подтверждена наличием признаков портальной гипертензии и печеночной недостаточности. При ХГВ 40,3% пациентов наблюдались с умеренно выраженной активностью патологического процесса, 29,4% — со слабо выраженной и 14,0% больных были с выраженной степенью активности ХГВ.

Среди данной группы больных лица мужского пола составили 71,6% (307 чел.), женского - 28,4% (122 чел.). По территориальному признаку преобладали жители города Якутска - 73,0%, пациентов из улусов республики было 27,0%, при этом наибольшее количество их отмечалось из Усть-Аданского, Намского, Тат-тинского, Вилюйского и Хангаласского улусов. ХГВ чаще регистрировался у коренных жителей - 70,8%, по возрасту при ХГВ преобладали лица в возрасте до 29 лет - 68,6 %, при цирротической стадии доминировала возрастная группа от 30 до 50 лет - 48,5%, средний возраст больных с ЦП составил 40,8±11,2 года. Среди этой группы мужчин было 60%, женщин - 40%; представители коренной национальности составили 51,4%.

Наличие в анамнезе различных парентеральных манипуляций отметили 43,8% пациентов, развитие заболевания с внутрисемейным контактом связали 15,4% обследованных, доля лиц, инфицированных в результате профессиональной деятельности, равнялась 3,5%, и 34% указали на перенесенный ОГВ.

Для оценки метаболических изменений в печени, наблюдающихся при хронических вирусных гепатитах, нами была определена активности АДГ и АльДГ- основных ферментов метаболизма этанола. Как показали исследования Б.М. Кершенгольца и соавт. (2012), этнофенотипические особенности популяций народов Севера обусловливают снижение популяционной толерантности к алкоголю, при этом повышенная чувствительность к алкоголю коррелирует с наличием в фенотипе «атипичных» изоформ АДГ (АДГ2 - наиболее активных в реакциях окисления этанола или/и с отсутствием АльДГ] — наиболее активных в реакциях окисления ацетальдегида). Показано, что в районах с преобладанием коренного монголоидного населения, несмотря на меньшее потребление алкоголя по сравнению с регионами, где преобладает европеоидное население, частота алкоголизма выше. Среди европейского населения, проживающего в Якутии, носители «атипичной» АДГ составляют 6,6±1,0%, а у коренных представителей региона- до 70,1%±1,0% [Кершенгольц Б.М., 2012].

Суммарное число людей, потребляющих алкоголь (алкоголизм, алкогольные психозы и число лиц, употребляющих алкоголь с вредными последствиями), зарегистрированных в РС (Я) в 2011 году, составило 23 019 человек, или 2401,7 на 100 тыс. населения, что составляет 2,4% общей численности населения. Среди мужчин этот показатель составил 2967,1 на 100 тыс. мужского населения, среди женщин - 921,0 на 100 тыс. женского населения. Соотношение мужчин и женщин

в контингенте зарегистрированных больных в 2011 году составило 3 : 1, т. е. на одну женщину приходилось трое мужчин.

При изучении историй болезни пациентов, госпитализированных в отделение вирусных гепатитов ЯГКБ за 5-летний период, лица с алкогольными болезнями печени составили 11,2% (172 чел.), из них с алкогольным циррозом печени - 34 человека, при этом лица мужского пола составили 76,5%, женского — 23,5%, средний возраст мужчин - 43,6±2,8 года, женщин - 52,1±4,2 года.

У пациентов с ПРП (п=53) без серологических маркеров вирусных гепатитов в 54,7% случаев в анамнезе было указание на злоупотребление алкоголем, соотношение лиц мужского и женского пола составило 3:1.

Среди коренных народов была выявлена высокая частота «атипичной» изо-формы алкогольдегидрогеназы - АДГ2 в сочетании с отсутствием АльДГь т. е. высокая вероятность повышения соотношения АДГ к АльДГ и накопления высокотоксичного ацетальдегида выше критической концентрации, что может являться основой прогрессирующего течения заболевания [Кершенгольц Б.М., 2012].

У коренных жителей республики с ХГВ в стадии цирроза печени уровень АльДГ составил 0,85±0,03 мкмоль/(л-мин), что существенно отличается от активности АльДГ среди европеоидов с аналогичным диагнозом — 1,05±0,19 (р<0,01). Соотношение активности АДГ и АльДГ в обеих группах также достоверно различается (р<0,01).

В группе контроля наблюдаются достоверные различия активности АДГ (р<0,001) и АльДГ (р<0,001), а также соотношения активности АДГ и АльДГ (р<0,01) у европеоидов (1,0±0,03) и лиц коренной национальности (1,3±0,2), что подтверждает данные о наличии изначально измененных изоферментных спектров АДГ и АльДГ среди коренного населения республики. При этом соотношение активности АДГ и АльДГ направлено в сторону увеличения концентрации в организме выше нормы ацетальдегида, который, подвергая ковалентной модификации белки организма, провоцирует аутоиммунные процессы. Кроме того, известно, что ацетальдегид оказывает генотоксическое действие [Wang et al., 2000], и его избыточное накопление ассоциируется с повышенным риском злокачественного перерождения печени [Seitz et al., 2010].

Нами обследованы 76 больных ХГВ, у которых определяли в сыворотке крови ДНК HBV с последующим генотипированием вируса ГВ, ДНК HBV выявлена у 29 больных (38,2%), из них у 12 (41,4%) при последующем наблюдении произошло наслоение дельта-вируса. По результатам генотипирования выявлены 4 группы: 1-я группа - пациенты с ХГВ генотипа D (38%), 2-я группа — с ХГВ генотипа А (24,1%), 3-я группа - с ХГВ генотипа С (24,1%), 4-я группа — с микст-генотипами (13,8%), при этом одновременно присутствовали два генотипа HBV. В двух образцах обнаружена коинфекция генотипами А и D, два других были коинфицированы генотипами А и С. До недавнего времени микст-инфекция различными генотипами HBV рассматривалась как относительно редкое событие [Heijtink R., 1982; Као J., 2001]. Значительно более высокая частота смешанной инфекции наблюдалась в Индии, где инфицированность пациентов с ХГВ двумя генотипами А и D одновременно составляла 6% [Thakur V. et al., 2002]. Высокая частота

инфицирования одновременно двумя генотипами может быть обусловлена эпидемиологическим неблагополучием РС (Я) в отношении ГВ, наличием семейных очагов, где реализуется чаще горизонтальный путь передачи НВУ и соответственно вероятностью повторных заражений в них, что объясняется особенностями проживания, скученностью, обычаями коренного населения.

По этническому признаку у больных с ХГВ, вызванным комбинированными генотипами (А и О, А и С) и генотипом С, все пациенты были коренной национальности. Среди больных с генотипом О якуты составили 72,2%, а при генотипе А - 85,7% (р<0,05). ХГ в стадии ЦП у больных с генотипом О НВУ наблюдался у большинства обследованных - 81,8% (р<0,05). Среди больных с ХГВ, обусловленным генотипами А и С, цирротическая стадия отмечена у одного пациента в каждой группе 14,3% (р<0,05), в 4-й группе циррозогенность ХГВ составила 50%.

При инфекции, вызванной смешанными генотипами, наслоение НОУ-инфекции наблюдалось у 3 человек, что в 1,5-2,5 раза чаще, чем у больных с генотипами С, Б и А НВУ. 1. Као и соавт. (2001) исследовали связь между обострением ХГВ и суперинфекцией ГВ различными генотипами, суперинфекция обнаружена у 0,8% пациентов с хроническим гепатитом В, обострение — у 1,9%. Таким образом, хотя суперинфекция различными генотипами действительно встречалась среди хронических больных ГВ и могла приводить к обострению болезни, частота таких событий, по мнению вышеупомянутых исследователей, довольно низка в тех областях, где НВУ-инфекция являлась гиперэндемичной.

Генотипы С и генотипы микст-вируса ГВ встречались только у лиц коренной национальности. В 1-й и 2-й группах также преобладали лица коренной национальности, 72,2% и 85,7% соответственно, однако среди некоренного населения генотип Э (27,7%) выявлялся чаще, чем генотип А (14,3%). Во всех случаях ХГВ развивался у молодых людей.

При заболевании, вызванном сочетанием генотипов, в 1,5-2,5 раза чаще встречались такие симптомы, как желтуха, внепеченочные проявления, геморрагии. Варикозное расширение вен пищевода наблюдалось при генотипе О в 54,5% случаев (6 человек), а при микст-генотипе НВУ — в 25,0% (1 человек).

Отличительной особенностью якутской популяции является высокая частота всех трех обнаруженных генотипов ГВ — А, С и О, а у части пациентов одновременно обнаружены микст-генотипы (А и О, А и С), что представляет значительный интерес в исследовании влияния генотипов на течение и исход болезни.

Хронический гепатит £>. Всего обследованы 75 больных ХГО, у которых в сыворотке крови определяли РНК НОУ и ДНК НВУ с последующим генотипированием НОУ. Одновременно РНК НОУ и ДНК НВУ выявлены у 10 (13,3%) больных, моно-репликация РНК НОУ — у 35 (46,7%) человек, и у остальных 30 (40%) не обнаружены геномы вирусов гепатитов В и О.

На основании полиморфизма нуклеотидных последовательностей геномной РНК (от 19 до 38%) в настоящее время выделяют 7 основных генотипов НОУ, которые имеют различный ареал распространения. Наиболее распространен генотип I НОУ, который преобладает на европейской территории России [Рыжова Е.Ю. и др. 1996; Комарова А.Я., 2001]. II генотип наряду с генотипом I встречается в

Японии и на Тайване [Sakugawa H. et al., 1999; Poisson V. et al., 2000]. III генотип встречается в северной части Южной Америки (Колумбия, Венесуэла, Перу, Эквадор), отличается наиболее тяжелым, часто фульминантным течением заболевания с быстрым исходом в цирроз печени. IV генотип, наряду с II генотипом, встречается преимущественно на Дальнем Востоке, в том числе в России, характеризуется, как правило, мягким, медленнопрогрессирующим (по сравнению с I генотипом), редко тяжелым (прежде всего, IV генотип) течением заболевания. Генотипы V, VI и VII были идентифицированы относительно недавно в Африке и недостаточно изучены [Абдурахманов Д.Т., 2010; Yurdaydin С., 2008].

По результатам генотипирования выявлены две группы: 1-ю группу составили больные (n=22), у которых установлен генотип I HDV, во 2-ю группу (п=23) вошли пациенты с генотипом II HDV, остальные генотипы HDV в изученной нами группе не определялись. Среди больных ХГО с I генотипом микст-репликация HBV и HDV была у 6 (27,3%), при генотипе II - у 4 человек (17,4%).

Средний возраст больных 1-й группы составил 30±2,9 года, 2-й - 28,3±2,1 года. По этническому признаку в обеих группах преобладали лица коренной национальности, среди больных XTD с I генотипом коренные жители составили 59% (13 чел.), среди больных XTD со II генотипом - 82,6% (19 чел.).

При последующем динамическом наблюдении наибольшая частота формирования ЦП наблюдалась при генотипе I - 54,5%, а при II генотипе — у 34,7% больных. При заболевании, вызванном генотипом I, почти в два раза чаще встречались такие симптомы, как желтуха, геморрагии, спленомегалия, варикозное расширение вен пищевода. Практически с одинаковой частотой и выраженностью при обоих генотипах наблюдались диспепсический, астенический, болевой синдромы, гепатомегалия, умеренно выраженные артралгии.

Таким образом, изучение генотипов HDV в PC (Я) приобретает актуальность, как для углубления теоретических исследований, так и для практического здравоохранения.

Хронический гепатит С. В период с 2007 по 2011 г. под нашим наблюдением в отделении вирусных гепатитов ГБУ PC (Я) «ЯГКБ» находились 746 пациентов с хронической HCV-инфекцией, из них 40,5% в стадии ЦП.

По степени активности ХГС (п=444) распределение было следующим: со слабо выраженной активностью зарегистрировано 92 пациента (20,7%), с умеренно выраженной — 133 (30%) и с выраженной активностью — 219 человек (21,9%). При ХГС без явлений ЦП наибольшее количество пациентов было в возрасте от 30 до 59 лет (67,1%). При цирротической стадии HCV-инфекции основная масса больных принадлежала к возрастной группе от 40 до 60 лет и старше (88,5%), что можно связать с длительным латентным течением инфекции и формированием цирроза на поздних стадиях заболевания [Рахманова А.Г. и др., 2006; Жданов К.В. и др., 2011; Ющук Н.Д. и др., 2012; Kage M. et al., 1997]. Люди трудоспособного возраста от 20 до 49 лет составили в общей структуре заболевших хронической HCV-инфекцией 46,6%. Изучение по этническим данным показало, что при ХГС лиц коренной национальности было 63,2%, при ХГС-ЦП — 56,6%.

Анализ эпидемиологических данных у больных хронической НСУ-инфекцией выявил, что 66,7% указывали на насыщенный парентеральный анамнез, возможность передачи в быту рассматривалась лишь у 8% опрошенных.

По различным классификациям определяются 6, 11 и более генотипов ВГС и более 90 субтипов [Абдурахманов Д.Т., 2002; Шахгильдян И.В., 2003; Рахманова А.Г., 2011; Жданов К.В., 2011; Ющук Н.Д., 2012]. Доминирующим в России генотипом является 1Ь, который регистрируется повсеместно - от 50—56% в центральной России до 80-83% на Дальнем Востоке [Апросина З.Г., Игнатова Т.М., Крель П.Е, 1995; Шахгильдян И.В., 2003; Рахманова А.Г., 2011; Жданов К.В. и др., 2011; Ющук Н.Д. и др., 2012].

Нами подробно изучена характеристика ХГС у 75 пациентов, в сыворотке крови которых определен генотип НСУ, при этом 1Ь генотип был обнаружен в 66,6% случаев, 2а генотип - в 16%, За генотип - в 17,4%.

При распределении генотипов ВГС в зависимости от этнической принадлежности выявлено, что при 1Ь и 2а генотипах НСУ преобладали лица коренной национальности по сравнению с некоренными жителями республики - 80% и 58,3% соответственно. При генотипе За преобладающую часть составили некоренные жители республики - 61,5%, что согласуется с данными российских исследователей [Рахманова А.Г., 2012].

По степени активности патологического процесса у больных с репликатив-ной формой ХГС в зависимости от генотипа преобладала выраженная степень активности гепатита: при За генотипе — 84,6%, при 1Ь генотипе - 84% и при 2а генотипе - 75%. ХГС с умеренной активностью наблюдался в 15,3% случаев при За генотипе, 16% при 1Ь генотипе и 25% при 2а генотипе НСУ.

Генотипирование НСУ является высокоинформативным методом диагностики для проведения определения прогноза болезни, эпидемиологических исследований и определения лечебно-профилактических мероприятий в отношении гепатита С, включая противовирусную терапию.

Первичный рак печени. На основании данных серологических и молекуляр-но-биологических исследований, пациенты с хроническими вирусными гепатитами в стадии ЦП (п=354) были распределены на 3 группы: больные с ХГВ - 68 человек (19,2%); с ХГТ) - 143 человека (40,4%) и с ХГВ - 143 (40,4%), что представлено в табл. 6. Среди этих больных выявлено 53 случая ПРП, 95% доверительный интервал, рассчитанный на основе углового преобразования Фишера, составил 11,2% + 18,9%. Частота развития рака печени при ХГО составила 18,9% и достоверно (р<0,05) выше, чем при ХГВ и ХГС, - 14,7% и 11,2% соответственно. Всего было выявлено 24 случая репликации вирусов, что составило 45,3%; 95% доверительный интервал, рассчитанный на основе углового преобразования Фишера, составил 32,2% - 58,7%.

Репликативная активность вирусов хронических гепатитов при первичном раке печени наблюдалась чаще при ХГБ - 55,6%, что достоверно (р<0,05) выше частоты репликации при ХГВ и ХГС и составило 40% и 31,2% соответственно.

Таблица 6

Число больных с ХВГ в цирротической стадии, у которых установлен диагноз _гепатокарциномы и определена репликация вирусов_

ХВГ в цирротической стадии Всего больных Выявлен ПРП, абс. ч./% Частота репликации, абс. ч./%

Хронический гепатит В 68 10/14,7 4/40,0

Хронический гепатит О 143 27/18,9 15/55,6

Хронический гепатит С 143 16/11,2 5/31,2

Всего 354 53/14,9 24/45,3

Больные раком печени (п=125) в исходе хронического вирусного гепатита были распределены на три группы в зависимости от этиологии: 1-ю группу составили больные с ХГВ — 48 человек (38,4%); 2-ю группу — пациенты с ХГС — 41 человек (32,8%) и 3-ю группу - больные с ХГБ - 36 (28,8%).

Наибольшее количество больных с ЦП (п=125) отмечено при ХГО среди лиц в возрасте 40^9 лет (52,8%), при ХГВ - 50-59 лет (37,5%) и среди пациентов с ХГС - в возрасте 60-69 лет (53,7%).

Анализ молекулярно-биологической структуры вирусов показал, что у 38 обследованных больных на фоне формирования ПРП сохранялась репликация вирусов. Более чем у половины из 17 обследованных больных с ХГО репликативную активность проявляла РНК НОУ - 64,7% (11 чел.), в трети случаев микст-репликация РНК НОУ и ДНК НВ V обнаружена у 35,3% (6 чел.). Среди пациентов с ХГВ (п=13) ДНК НВУ в ПЦР обнаружена в 76,9% (10 человек). Репликация РНК-НСУ сохранена у всех 8 обследованных больных раком печени при ХГС. Противовирусная терапия ХВГ в цирротической стадии с исходом в ПРП является обоснованной как при выполнении трансплантации, так и после нее. Проведенные в нашей клинике наблюдения свидетельствуют о возможности длительного сохранения жизни больных при ее назначении.

Генотипирование изолятов вирусных гепатитов проведено в образцах крови у 16 из 38 обследованных пациентов с ПРП.

Генотипирование НВУ показало, что в 66,7% случаев обнаруживался генотип Э иу 33,3% больных - генотип А НВУ.

При вирусном ГБ из 6 обследованных с микст-репликацией НВУ и НОУ у 4 больных НВУ представлен генотипом О, у 2 больных - генотипом А, и в этой группе больных изоляты вируса О принадлежали в 4 случаях к I и в 2 - к II генотипам НОУ. Из 6 больных с репликацией ДНК НВУ, изоляты вируса у 4 пациентов принадлежали к генотипу О, у 2 больных - к генотипу А.

Исследование изолятов НСУ показало, что у 4 пациентов с ХГС в 100% случаев был обнаружен 1Ь генотип НСУ.

Среди 12 обследованных лиц с репликацией ДНК НВУ преобладал генотип О — выявлялся в 2 раза чаще, чем генотип А. При репликации РНК-НОУ I генотип обнаружен в 66,7% случаев, II генотип - в 33,3%. Изоляты РНК-НСУ у 4 больных были представлены генотипом 1Ь. Установлено, что репликация вирусов гепатитов В, С и Б сохраняется у больных с ХГ на стадии ПРП.

Активация репликации вирусов гепатитов определяет прогрессирование болезни до цирроза и первичного рака печени. Это может быть обусловлено также дополнительным стрессорным воздействием повышенной концентрации ацеталь-дегида как дестабилизатора мембран и индуктора иммунного ответа, в условиях повышенного соотношения активностей АДГ к АльДГ у коренных жителей Якутии, что обусловливает тяжелое течение болезни.

Изучение сроков развития ПРП у больных с ХВГ показало, что быстрее всего развивается рак при ХГО с микст-репликацией (р<0,05), чем при монореплика-тивной форме НОУ, при ХГВ рак формируется в среднем через 23,7 года, при ХГС - в течение 21,4 года (табл. 7).

Таблица 7

Сроки развития ПРП у больных с репликативной активностью ХВГ (п=35)

Этиологический фактор ПРП Репликативная активность Длительность развития ПРП, годы Количество больных

абс. %

XTD (п=17) HDV HDV и HBV 21,2 6,7 11 6 64,7 35,3

ХГВ (п=10) HBV 23,7 10 100,0

ХГС (п=8) HCV 21,4 8 100,0

Степень выраженности клинических синдромов хронического гепатита в стадии рака печени, зависит от клинического течения моно- или микст-инфекции, активности печеночного процесса и обширности опухолевого поражения. Жалобы больных в основном носят неспецифический характер. Наиболее интенсивные клинические проявления болезни выявляются при прогрессировании и быстром росте опухолевого процесса в ткани печени у больных с декомпенсацией цирроза печени.

Активное проявление раковой интоксикации (похудание, субфебрильная температура) наблюдалось у большинства больных при XTD (81,0%) с достоверным различием по сравнению с больными в исходе ХГВ и С (р<0,05 по критерию X2 с поправкой Йетса). Также у этих пациентов значимо преобладал астеновегета-тивный синдром (95,2%). Боли разной интенсивности в области правого подреберья отмечали практически все больные: 92,6% при раке в исходе XTD, 82,8 и 81,0% в исходе хронических гепатитов В и С, соответственно (р<0,05 по критерию с поправкой Йетса). Сильный болевой приступ наблюдался в 3-х случаях рака печени при ХГЕ> и по одному случаю в исходе ХГВ и С. При объективном осмотре более чем у половины больных с ХГВ (50,0%) и XTD (51,9%) в стадии ПРП отмечалась желтушность кожных покровов и склер. Внепеченочные проявления, множественные телеангиэктазии на коже наблюдались преимущественно у больных с ХГТ) (81,5%, р<0,05 по критерию х с поправкой Йетса).

Таким образом, тяжесть течения и степень выраженности основных клинических проявлений при хронических вирусных гепатитах с исходом в первичный рак печени были наиболее выражены у больных с XTD в сравнении с пациентами с ХГВ и ХГС.

Во всех группах, независимо от этиологии вирусных гепатитов, прослеживались статистически значимые нарушения белково-синтетической функции печени

и снижение ПТИ. Однако анализ данных больных с ГТРП выявил заметное достоверное снижение альбумина при ХГО (22,5±0,9 г/л) и ХГС (25,2±0,9 г/л). Оценка уровней сывороточных аминотрансфераз зафиксировала 4-кратное повышение активности АЛТ и АСТ от верхней границы нормы у группы пациентов с ХГО.

Из паранеопластических реакций, наблюдающихся при быстром росте опухоли печени, отмечена достоверно значимая гиперхолестеринемия у больных с ХГО в сравнении с больными ХГВ и ХГС с раком печени. Значительное повышение среднего уровня альфа-фетопротеина наблюдали у больных ХГО-ПРП (407,1±46,4 МЕ/мл).

Течение заболевания у пациентов ХГО с явлениями портальной гипертензии на фоне выраженных варикозно-расширенных вен пищевода (27,8%) осложнялось кровотечением из вен ЖКТ (13,9%) и достоверно отличалось от такового у больных с ХГВ и ХГС (р<0,05). Прогрессирующее течение рака печени при ХГО у 19,4% больных сопровождалось опухолевым тромбозом воротной и нижней полой вен, что усугубляло течение основного заболевания с быстрым наступлением летального исхода.

Основные направления совершенствования медицинской помощи больным с вирусными гепатитами. Пациенты с терминальными стадиями цирроза печени в исходе вирусных гепатитов составляют до 45% в Листах ожидания трансплантации печени (ЛО ТП). Нами (совместно с инфекционистами и онкологами) разработан алгоритм подготовки пациента с хроническим вирусным гепатитом с циррозом и раком печени к трансплантации печени и дальнейшего посттрансплантационного наблюдения в Республике Саха (Якутия) (рис. 6).

Скрининг группы риска для раннего выявления рака печени должен включать определение уровня онкомаркера (альфа-фетопротеина) и УЗИ каждые 6 месяцев, что осуществляется на основании приказа МЗ РС (Я) №01-8/4-2166 от 12.12.2012 г. «О диспансерном наблюдении больных с хроническими вирусными гепатитами В, С и О». Обязательным будет являться обследование «семейного» окружения пациента с ХВГ, выявление здоровых и инфицированных, установление серологического профиля для возможности подбора донора из группы родственных лиц. При подозрении на новообразование печени и/или цирроз печени (класс В, С по СЫ№-Тигсои-Ри£Ь) необходимо комплексное обследование с применением МРТ, КТ, ангиографии.

Возможность проведения противовирусной терапии при ЦП-ХГС до ТП определяется степенью компенсации функции печени и решается в индивидуальном порядке, при ЦП-ХГВ все пациенты должны получать терапию аналогами нуклеозидов. Пациенты с ХГО без репликации НВУ не нуждаются в терапии аналогами нуклеозидов, но им необходимо проводить регулярное вирусологическое обследование — определение ДНК-НВУ каждые 3 месяца для решения вопроса о возможности терапии противовирусными препаратами.

В настоящее время на ЛО в РС (Я) состоят 16 больных с хроническими вирусными гепатитами В, С и О в стадии субкомпенсированного цирроза печени, со стадией В и С по шкале СЫИ-Тигсой-РицИ. Выписки пациентов отправляются через отдел оказания специализированной помощи МЗ РС (Я) в ведущие российские клиники, по согласованию с консультантами клиник, выполняется отбор пациен-

тов на ТП и постановка на ЛО клиники, где будет проводиться высокотехнологичная медицинская помощь данному пациенту - трансплантация печени. При возможности ТП от живого родственного донора проводится его обследование и подготовка к оперативному лечению.

Рис. 6. Алгоритм подготовки к ТП и ведения в посттрансплантационном периоде больных с ХВГ В, С и D в Республике Саха (Якутия)

С момента постановки на JIO ТП больной-реципиент при пересадке трупной печени находится на ожидании в городе, где должна быть проведена операция ТП. При поступлении донорского органа пациент вызывается в клинику на one-

ративное лечение, где осуществляется медицинская помощь на основании федеральной программы о ВТМП (IV уровень организационной модели).

Последующее посттрансплантационное наблюдение (V уровень) осуществляется в республике по месту жительства пациента врачом-инфекционистом или гастроэнтерологом, где больной получает необходимую терапию (противовирусная, иммуносупрессивная, применение НВ1§ при НВУ/НОУ-инфекции). В дальнейшем по показаниям возможна повторная госпитализация в клинику пересадки печени для динамического контроля на основании федеральной квоты.

За последние годы в ведущих центрах России прооперировано 14 человек из РС (Я). Основной удельный вес ТП при вирусных поражениях печени пришелся на исходы хронической НОУ-инфекции — 66,7%, средний возраст прооперированных пациентов составил 37,6±8,4 года. Родственная трансплантация печени была проведена 11 (78,6%) больным, трансплантация трупной печени в 3 случаях. Учитывая, что основной проблемой трансплантологии является нехватка донорских органов, возможность родственной трансплантации сможет существенным образом расширить пул донорских органов. Трансплантация печени от живого родственного донора значительно сокращает время пребывания реципиента в ЛО и может снижать риск реинфицирования НВУ при ТП от лица, имеющего высокий уровень анти-НВв.

Предложенный алгоритм подготовки больных с хроническими вирусными гепатитами с циррозом и раком печени к трансплантации, включающий этапность проводимых лечебно-диагностических и организационно-методических мероприятий, рекомендуется использовать в практическом здравоохранении для повышения эффективности и улучшения отдаленных исходов оперативного лечения данной категории пациентов.

Таким образом, подбор и обследование пациентов для трансплантации в ведущих центрах осуществляется на уровне Республики Саха (Якутия), что требует наличия в регионе комплексной и качественной диагностики с мониторингом, преемственности действий специалистов, интеграции работы различных служб (инфекционной, онкологической, хирургической, терапевтической, социально-психологической), доступности и всеобщего охвата медицинской помощью на территории всей республики, включая отдаленные районы.

Для полноценного анализа заболеваемости хроническими вирусными гепатитами, а также разработки и внедрения современных методов диагностики и лечения, улучшения качества консультативно-методической и практической помощи больным с данной патологией необходимо в первую очередь создание автоматизированной программы по сбору и анализу информации о больных - единого по-пуляционного регистра. С сентября 2012 г. начато внедрение в практику здравоохранения РС (Я) электронного регистра лиц, больных хроническими вирусными гепатитами, разработанного Референс-центром по мониторингу за вирусными гепатитами, в рамках пилотного проекта МЗ РФ.

Первичная профилактика неблагоприятных исходов при хронических вирусных гепатитах должна быть направлена на обеспечение протективного иммунитета у населения путем универсальной вакцинации против ГВ,

являющейся эффективным способом профилактики у вакцинированных как ХГВ, так и цирроза печени и собственно первичного рака печени.

Вторичная профилактика заключается в контроле или эрадикации вирусов гепатита В, С и О путем противовирусной терапии больных с хроническими вирусными гепатитами, что может существенно снизить заболеваемость раком печени (пегилированный интерферон-а, рибавирин, аналоги нуклеоз(т)идов -ламивудин, энтекавир, телбивудин, адефовир и др.).

Третичная профилактика направлена на предупреждение прогрессирования хронического гепатита и перехода его в цирроз и рак печени и может быть обеспечена путем своевременного распознания хронических вирусных гепатитов. Активная диспансеризация больных с ХВГ В, С и Э с проведением адекватной противовирусной терапии в дальнейшем приведет к снижению заболеваемости ПРП в популяции.

На рис. 7 представлена организационная модель профилактики и лечения хронического вирусного гепатита с циррозом и первичным раком печени в РС (Я). Модель предусматривает три основных звена профилактики, ведущих к основной цели проводимых мероприятий - снижению заболеваемости первичным раком печени в республике. Большое практическое значение имеют рекомендации по профилактике вирусных гепатитов и их неблагоприятных исходов (цирроз и рак печени), включая подготовку и принятие долгосрочных целевых республиканских программ, 100% скрининг в группах риска, комплекс мероприятий первичной, вторичной и третичной профилактики, информационную и образовательную работу с различными группами населения (члены семей больных хроническими вирусными гепатитами, медицинские работники, молодежь и т. д.). Важным компонентом является повышение уровня специальных знаний медицинского персонала, прежде всего врачей, руководителей муниципальных и федеральных учреждений, медицинских психологов. С 2001 года в РС (Я) проводятся республиканские гепатошко-лы для специалистов - врачей-инфекционистов, гастроэнтерологов, терапевтов и педиатров — по самым актуальным вопросам гепатологии с приглашением ведущих специалистов Санкт-Петербурга и Москвы. Также создан и преподается элективный курс для студентов V—VI курсов лечебного факультета медицинского института Северо-Восточного федерального университета им. М.К. Аммосова. Решение о необходимости создания непрерывного профессионального образования содействовало разработке и внедрению курса «Вирусные гепатиты», что связано с необходимостью повышения уровня знаний практических работников по проблеме вирусных гепатитов для раннего выявления вирусных гепатитов В, С и О, снижения смертности и улучшения качества жизни пациентов.

В качестве целевого индикатора функционирования организационной модели будут выступать заболеваемость хроническими вирусными гепатитами В и С, циррозом и первичным раком печени в регионе, качество медицинской и социальной помощи данной категории лиц, а также уровень защищенности всего населения и групп риска (доноры, беременные, медицинские работники, члены семей больных хроническими вирусными гепатитами) от вирусных гепатитов.

Основным компонентом организационной модели является Республиканский Гепатологический центр, который обеспечивает работу службы на территории

Якутии через взаимодействие с региональными филиалами в межрайонных центрах республики и посредством современных информационных средств связи. В рамках создания Гепатологического центра крайне необходимо развитие лабораторной службы с созданием централизованной лаборатории, организационно и методически объединяющей различные скрининговые лаборатории лечебно-профилактических учреждений республики. Увеличение числа случаев тяжелых осложнений хронических вирусных гепатитов с циррозом и раком печени определяет необходимость улучшения оснащения инфекционных стационаров оборудованными палатами интенсивной терапии.

ПРОШАЮЖА НШАГ013РИЯ1ШХ исходов

Пешчнаа Вторичная Трепгзни

Щрсгежпагеа ьшыд грсти газжяД jatei в гамаша eras HSVHDV ¡игшг: eqsaaaiE£s гтл-Ш, кпязи ж cHCV-Erienzi к гртергаа. Митрит }jcua seth-HBs у фкяя ше i-U sac. в сгргые 2 ггз± стае Егглазш е ззлй 1 ргз в rci ПуаеЕИЕз qjctaagyaai ярш {$сявэа жипга : .ХГБ сц икаст tqpsaa H3V, цшжвя» ~~ та&у як вшз-епее кюрсззашп ш агагш ретз е$вег!зыеё СфШЧЕ HBV.

целекалршенни Ерошовирусш крапшлнцсрш-лшгагной шзе-ностыоНВУн'пн HDV, НС\:.

У

Г- : \

aaazt зшревюк раща {вшввр-

ES ¡122 С !2£ШЬКЕ ШСЫХЕ) 583ШИ :

srcEEisiE^: Е^ЗЬЕЛ гепгиа^Д. С К D, шркки, ржи сяяк ш жврм ш рссттаси серкмт Jpisantj пя:шс ииш^аЕи 2Ш-НВ!. ЛЕОЗЕСяЕгш ССЛЬЕШХГВ.ХГСЕХЩ.

Г,

Формирование мобиишп выгкзкх брапз. оснашгнныхмншьлаборгторагця з районы ргслубляя ли обездомил на сезимв мариры вару сел ггпатяюз. ар язинппи в группы ряска (УЗИ опркмгаю урошАФЩ Обеспечение шгфнп-ресурсии дшеавоса лечебщя учрежэнай редаолни s рамш зкаершваани системы ^ааикразгзия, рагвягае млгмеляааяы ди лясанлгоияог мглщиаснш шмоаа регаоаау ргсш' блнгл а тпсуатг-цгясоспециалнптСанн-ПетербургаяМоспы.

Пршеченяе соэяалиЕП служб к саяатарао-просггтя^лкгайрасотгсрглавасглгшцг лщрушркп.

Сосание курсов тежиченжо усоиршенгаоЕаам по проел е:.ям шруснш гнижгезта ме-яцннаш а соажаннс

раоопитьамшмешляфвЕацни^гчейшфгыиошпоькрашЕО^

Обтагннгврачей-шфепяоннпозяарасочгумгстгвпишгхчСан^ j

_;_у

ТГ

СОЗДАНИЕ РЕСПУБЛИКАНСКОГО ГЕПАТОЛОГИЧЕСКОГО ЦЕНТРА в {. Якутске t фыяалии в крупиц населенны! пункт республвга (Hepnirpg, Ляп; Сунтары, Средаолымск) Азюоторш-шшпнннчгсш а гационарЕМ помощь с шатия реанимационной крапин. Разрайяи долгосрочных, целевых программ со врофяжгак н лечению вирусных гепатов. Обеспечение необходимым комплексом лечешо-диагносшчесгах мероприятий: ПЦР-днагностиз с определением вирусной нагрузка и ггнопшнроваяигм, эластомгтрю, морфологическое исследование бисшаха, КТ, МРТ, эндоскопия, литерование сосудов и т.д.

Рис. 7. Организационная модель профилактики и лечения хронического вирусного гепатита с циррозом и раком печени

Принципами деятельности организационной модели являются комплексная диагностика и мониторинг, преемственность действий специалистов (инфекционисты, терапевты, врачи общей практики, онкологи, хирурги, акушеры-гинекологи), доступность и всеобщий охват медицинской помощью, профессионализм специалистов, медико-социальная поддержка пациентов и их ближайшего окружения.

Таким образом, создана новая организационная модель профилактики и лечения хронического вирусного гепатита с циррозом и раком печени, основанная на комплексном медико-социальном мониторинге населения мультидисциплинарной группой специалистов, отборе лиц, нуждающихся в противовирусной терапии и социальной поддержке, а также в высокотехнологичной медицинской помощи.

ВЫВОДЫ

1. На основании изучения многолетней заболеваемости хроническими вирусными гепатитами В, С и О и их исходов на территории Республики Саха (Якутия) определена роль в прогрессировании хронических вирусных гепатитов до стадии цирроза и первичного гепатоцеллюлярного рака этнической принадлежности и генотипов НВУ и НОУ. Отмечается неравномерное распределение заболеваемости хроническими вирусными гепатитами на различных территориях республики, что напрямую связано с условиями быта населения и отдаленностью от крупных населенных пунктов, не только имеющих современно оснащенные лаборатории, но и обеспеченных всеми видами медико-социальной помощи, необходимой для всех зон республики.

2. Высокий уровень заболеваемости хроническими вирусными гепатитами В, С и О среди населения РС (Я) коррелирует с частотой выявления ПРП у больных с гемоконтактными вирусными гепатитами. У больных раком печени в дебюте заболевания хронический гепатит выявлен в 38,4% случаев при ГВ, в 32,8% случаев в исходе ГС и в 28,8% случаев при ГО, с сохранением репликативной активности вирусов у 2/3 обследованных больных. Репликативная активность вирусов при хронических гепатитах с ПРП наблюдалась чаще при ХГЭ - 55,6%; это достоверно (р<0,05) выше частоты репликации при ХГВ и ХГС, что составляло 40% и 31,2%, соответственно.

3. В популяции больных ХГВ наиболее часто выявляется генотип О, присущий коренному населению республики с высокой степенью достоверности, который в сочетании с генотипами А и С определяет прогрессирование заболевания до цирроза печени. Прогрессирующий характер течения болезни обусловлен неблагоприятными климатогеографическими факторами и фенотипическими особенностями изоферментных спектров АДГ и АльДГ у коренных жителей республики.

4. Наиболее высокая частота цирроза печени отмечается при сочетанной НВУ и НОУ инфекциях (63% против 37%) с последующим быстрым прогресси-рованием до первичного гепатоцеллюлярного рака у больных хроническим гепатитом О преимущественно II генотипа у коренных жителей республики. Микст-репликация НВУ и НОУ играет значимую роль в формировании цирротической стадии с прогрессирующим течением с проявлениями портальной гипертензии, асцитом, варикозно-расширенными венами пищевода. Сохранение репликативной активности вирусов является определяющим фактором в быстром прогрессировании цирроза до первичного рака печени, нередко имеющего стремительное течение (2-6 месяцев от установления диагноза) и смертельный исход.

5. В Республике Саха (Якутия) среди коренных жителей заполярной, центральной и западной зон наблюдается наиболее высокая частота развития цирроза и первичного рака печени при сочетанной НВУ и НОУ вирусной инфекции. Отмечена корреляционная связь между частотой обнаружения генотипа I НОУ и развитием цирроза печени, генотип I НОУ преимущественно наблюдается у больных с первичным раком печени.

6. Вакцинопрофилактика гепатита В играет важнейшую роль в снижении заболеваемости гепатитом В и первичным раком печени. Маркеры НВУ-инфекции и острые формы заболевания у вакцинированных лиц выявляются существенно реже, чем у невакцинированных. При изучении поствакцинального иммунитета высокая концентрация анти-НВз встречается чаще у лиц моложе 20 лет, вакцинированных в детском и подростковом возрасте.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Учитывая высокую интенсивность циркуляции НВУ-инфекции среди жителей отдаленных медико-географических зон Республики Саха (Якутия) необходимо обеспечить вакцинопрофилактикой гепатита В широкие круги населения республики с их предшествующим и последующим клинико-серологическим обследованием.

2. Определение генотипов вирусов гепатита В, С и Б в совокупности с другими методами обследования дает возможность прогнозировать характер клинического течения заболевания, а также провести ряд комплексных мероприятий медико-социального характера для профилактики цирроза и рака печени у данной категории больных.

3. Для объективной оценки ситуации по вирусным гепатитам и их исходам в Республике Саха (Якутия) рекомендуется на всей территории региона внедрить единый электронный регистр «Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)», кроме того, предлагается ввести официальную регистрацию НОУ-инфекции в учетных данных Роспотребнадзора, что позволит предпринять комплекс мер по снижению заболеваемости вирусными гепатитами.

4. Для снижения риска перинатальной передачи НВУ-инфекции рекомендуется внедрить в алгоритм ведения беременных с HBsAg количественное ПЦР-исследование на НВУ-ДНК, что поможет грамотно подойти к профилактике передачи ГВ (превентивная противовирусная терапия ламивудином и телбивудином, индивидуальная схема вакцинации с применением специфического иммуноглобулина).

5. Рекомендуется внедрение алгоритма подготовки и ведения больного с циррозом/раком печени вирусной этиологии к трансплантации печени от родственного донора и дальнейшего посттрансплантационного наблюдения, что значительно сократит время ожидания высокотехнологичной медицинской помощи, снизит риск реинфицирования НВУ при ТП от доноров, имеющих высокий уровень анти-НВз.

6. Сложившаяся эпидемическая ситуация по вирусным гепатитам и их исходам в Республике Саха (Якутия) диктует необходимость внедрения в систему организации медицинской помощи новой организационной модели профилактики хронических вирусных гепатитов и первичного рака печени. Рекомендуется организация специальных мобильных бригад на основе семейно-ориентированного подхода к комплексному медико-социальному мониторингу населения мультидисциплинарной группой специалистов для обследования населения, назначения комплексного лечения, в том числе высокотехнологичной

медицинской помощи и диспансеризации лиц, вовлеченных в эпидемический процесс.

7. Рекомендуется совершенствовать систему подготовки кадров по проблемам вирусных гепатитов путем непрерывного образования студентов и врачей всех специальностей, проведения постоянно действующих семинаров и клинико-экспертных конференций по вопросам вирусных гепатитов с использованием современных методов обучения.

8. Рекомендуется организация специализированных гепатологических центров для создания системы профилактики и этапного лечения больных хроническими вирусными гепатитами, в том числе в цирротической стадии и с первичным раком печени.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Статьи в журналах по перечню ВАК Минобрнауки РФ

1. Слепцова С.С., Лобзин Ю.В., Алексеева М.Н., Рахманова А.Г. Клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита В в Республике Саха (Якутия) // Инфекционные болезни - 2004. - Т. 2, № 2. - С. 13-16.

2. Слепцова С.С., Рафаилова М.А., Федосеева Л.Р., Алексеева М.Н. Генотипы ИВУ в Республике Саха (Якутия) с учетом клинической формы заболевания // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. — 2005. — №7.-С. 14-19.

3. Слепцова С.С., Рафаилова М.А., Именева В.И. Распространенность НВУ-инфекции в семейных очагах // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2005. -№ 7. - С. 105-107.

4. Федосеева Л.Р., Алексеева М.Н., Слепцова С.С., Новгородова У.Р. Клинические проявления вирусного гепатита В у беременных // Дальневосточный журнал инфекционной патологии. - 2005. - № 7. - С. 107-109.

5. Бугаева Т.Т., Иванов П.М., Алексеева М.Н., Каратаев П.Д., Слепцова С.С. Факторы, влияющие на частоту заболевания первичным раком печени в Якутии // Якутский медицинский журнал. - 2009. — № 3. — С. 27-29.

6. Слепцова С.С., Рахманова А.Г., Бугаева Т.Т. Вирусные гепатиты В и О как основные факторы формирования цирроза и первичного рака печени в Республике Саха (Якутия) // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2012. - Т. 4, №2.-С. 109-116.

7. Слепцова С.С., Рахманова А.Г., Жолобов В.Е. Роль вакцинации в профилактике острых и хронических форм вирусного гепатита В и первичного рака печени // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2012. -№ 4. - С. 56-60.

8. Слепцова С.С. Роль генотипов вирусов гепатитов В, С и О в развитии первичного рака печени // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2012. — Т. 4, № 4. - С. 67-73.

9. Никитина С.Г., Слепцова С.С., Саввин Р.Г., Семенов С.И., Тихонова H.H., Кривошапкин В.Г. Хронический вирусный гепатит С в Республике Саха (Якутия) // Якутский медицинский журнал. - 2012. -№ 4. - С. 66-68.

10. Слепцова С.С., Семенова В.К., Никитина С.Г., Бугаева Т.Т., Дьячковская П.С., Тихонова H.H. Хронические вирусные гепатиты в Якутии // Якутский медицинский журнал. - 2013. -№ 1. - С. 52-55.

11. Бугаева Т.Т., Слепцова С.С., Иванов П.М. Течение гепатоцеллюлярной карциномы у больных с наличием хронических вирусных гепатитов и циррозов печени алкогольной этиологии // Якутский медицинский журнал. - 2013. - № 1. -С. 27-30.

12. Слепцова С.С., Рахманова А.Г. Частота выявления маркеров гепатита В у различных групп населения и результаты вакцинации // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2013. - Т. 5, № 2. - С. 91-97.

13. Слепцова С.С., Рахманова А.Г., Жолобов В.Е. Формирование организационной модели оказания помощи больным хроническими вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия) // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2013. -№ 1.-С. 32-38.

14. Слепцова С.С., Рахманова А.Г., Жолобов В.Е. Обеспечение этапов проведения трансплантации печени больным с хроническими вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия) // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2013. -№2.-С. 65-71.

15. Никитина С.Г., Слепцова С.С., Семенов С.И. Генетическая характеристика вируса гепатита С в Республике Саха (Якутия) // Якутский медицинский журнал. — 2013. — № 2. - С. 31-33.

Основные статьи, научные издания, тезисы докладов и статей

1. Alekseeva М., Sleptsova S., Stepanova G., Dyachkovskaya Т. Hepatocellular carcinoma as outcome viral hepatitis in Sakha republic (Yakutia) // The Ninth International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange. Kanazawa (Japan) 2001. -P.167.

2. Слепцова C.C., Алексеева M.H. Клинические особенности вирусного гепатита В в Республике Саха (Якутия) // Материалы III Восточно-Сибирской гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения». - Красноярск, 2003.- С. 156-159.

3. Слепцова С.С., Алексеева М.Н., Федосеева JT.P., Самсонова В.К. Основные направления профилактики вирусного гепатита В // Дальневосточный медицинский журнал. Прил. 1. Региональная научно-практическая конференция «Экология и здоровье человека на Севере». - Хабаровск, 2004. - С. 138-139.

4. Слепцова С.С., Алексеева М.Н., Рафаилова М.А., Степанова Г.И., Федосеева JI.P. Генотипы HBV-инфекции в Республике Саха (Якутия) // Материалы XI Российско-японского симпозиума. - Ниигата, 2004. - С. 264.

5. Рафаилова М.А., Слепцова С.С., Алексеева М.Н. Цирроз печени как исход НВУ-инфекции // Тезисы докладов Российской научно-практической конференции с международным участием. Вирусный гепатит В — диагностика, лечение и профилактика. 19-20 мая2004 г. -М., 2004.-С. 149-151.

6. Слепцова С.С. НВ-вирусная инфекция в семейных очагах // Каталог МВФ. Медицина. Фармация. - 2004. - № 3. - С. 38-39.

7. Федосеева Л.Р., Алексеева М.Н., Слепцова С.С. Влияние различных форм вирусных гепатитов на течение беременности и родов // Материалы V ВосточноСибирской гастроэнтерологической конференции «Клинико-эпидемиологические и этно-экологические проблемы заболеваний органов пищеварения» с международным участием. - Красноярск, 2005. - С. 255-258.

8. Алексеева М.Н., Слепцова С.С., Рафаилова М.А., Самсонова В.К. Характеристика хронических форм НВУ-инфекции в Республике Саха (Якутия) // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. — 2005. -Т. XIV, № 1.-С. 24.

9. Слепцова С.С., Рафаилова М.А. НВУ-инфекция и его генотипы в Республике Саха (Якутия) // Материалы XIII Международного конгресса по приполярной медицине (книга 2) в Приложении к журналу «Бюллетень Сибирского отделения РАМН, Новосибирск, 2006. - С. 169.

10. Слепцова С.С., Алексеева М.Н. Вирусный гепатит В в Якутии: клинические проявления и генотипирование // Материалы научно-практической конференции «Преканцерогенные состояния органов пищеварения в условиях Крайнего Севера»,— Новосибирск: издание ОГУП «Центр фармацевтической информации», 2006. — С. 78.

11. Бугаева Т.Т., Иванов П.М., Алексеева М.Н., Слепцова С.С. Распространенность гепатоцеллюлярной карциномы по медико-географическим зонам Якутии // Экология и здоровье человека на Севере (г. Якутск, октябрь 2007): Материалы II межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 50-летию высшего медицинского образования Республики Саха (Якутия). - Якутск: ЯНЦ СО РАМН, 2007. - С. 198-200.

12. Слепцова С.С., Именева В.И., Алексеева М.Н. Частота распространения маркеров гепатита В среди медицинских работников // Там же. — С. 203-204.

13. Слепцова С.С., Алексеева М.Н., Анисимова А.И. Распространенность НВУ-инфекции среди пациентов отделения гемодиализа//Там же. - С. 217—218.

14. Алексеева М.Н., Бугаева Т.Т., Иванов П.М., Слепцова С.С. Значение хронических вирусных гепатитов в формировании гепатоцеллюлярной карциномы // Вопросы профилактики, ранней диагностики и лечение злокачественных новообразований: Материалы XII межрегиональной конференции онкологов (тезисы). - Якутск, 2007. - С. 58-59.

15. Бугаева Т. Т., Алексеева М.Н., Иванов П.М., Слепцова С.С., Каратаев П.Д. Хронические вирусные гепатиты как основные факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы в Якутии // Сибирский медицинский журнал. - 2007. - Т. 22, Приложение № 2. - С. 47^19.

16. Алексеева М.Н., Именева В.И., Слепцова С.С., Степанова Г.И., Никитина С.Г. Изучение эффективности современных противовирусных препаратов

в терапии хронического гепатита С // Избранные вопросы оказания медицинской помощи населению (г. Якутск 2008): материалы научно-практической конференции, посвященной 165-летию Якутской Городской Клинической Больницы / МУ «Якутская городская клиническая больница». - Якутск: Офсет, 2008. - С. 69-70.

17. Алексеева М.Н., Слепцова С.С., Тихонова H.H. Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи в Республике Саха (Якутия) // Там же. -С.70-72.

18. Бугаева Т.Т., Алексеева М.Н., Иванов П.М., Слепцова С.С. Парентеральные вирусные гепатиты как основные факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы в Якутии // Там же. - С. 72-73.

19. Зотова A.B., Алексеева М.Н., Слепцова С.С., Попова O.E., Михайлов М.И. Парентеральные вирусные гепатиты В и С в Южной Якутии // Там же. — С. 54-55.

20. Алексеева М.Н., Слепцова С.С. Особенности течения хронического вирусного гепатита D в Республике Саха (Якутия) // Инфекционные болезни. -2009. - Т. 7, прил. № 1. Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 30 марта - 1 апреля 2009). - С. 10.

21. Зотова A.B., Алексеева М.Н., Слепцова С.С. Распространение парентеральных вирусных гепатитов среди оленеводов-кочевников в Южной Якутии // Там же. - С. 73.

22. Бугаева Т.Т., Алексеева М.Н., Слепцова С.С., Иванов П.М. Гепатоцеллюлярная карцинома у больных циррозом печени вирусной этиологии // Там же. - С. 247-248.

23. Алексеева М.Н., Слепцова С.С., Тихонова H.H. Хронические вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия) // Там же. - С. 245.

24. Никитина С.Г., Слепцова С.С., Семенова В.К. Оптимизация результатов лечения у больных с хроническим гепатитом С // Инфекционные болезни. - 2011. -Т. 9, прил. № 1. Материалы Ш Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням (Москва, 28-30 марта 2011). - С. 270.

25. Слепцова С.С., Тихонова H.H., Самсонова В.К., Дьячковская П.С. Особенности течения хронических вирусных гепатитов в Якутии // Там же. - С. 343.

26. Слепцова С.С., Алексеева М.Н., Лобзин Ю.В., Рахманова А.Г. Характеристика хронического гепатита В в Республике Саха (Якутия) // Материалы Х-й республиканской научно-практической конференции - Школы гепатологов PC (Я), посвященной памяти профессора М.Н. Алексеевой «Новые достижения и перспективы современной гепатологии» (Якутск, 15-16 июня 2011).- Якутск, 2011.-С. 9-11.

27. Бугаева Т.Т., Слепцова С.С., Иванов П.М. Хронические вирусные гепатиты как основные факторы риска развития первичного рака печени в Республике Саха (Якутия) // Материалы межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию инфекционного отделения г. Якутска (Якутск, 17 марта 2012). - Якутск, 2012. - С. 24-28.

28. Слепцова С.С., Семенова В.К. Применение аналогов нуклеозидов/нуклеотидов в лечении хронической HBV-инфекции в Республике Саха (Якутия) // Там же. - С. 33-36.

29. Слепцова С.С., Рахманова А.Г., Степанова Г.И. Хронический гепатит С в Республике Саха (Якутия) // Инфекционные болезни-2012 / Под общ. ред. A.B. Королева, В.Е. Жолобова, А.Г. Рахмановой, A.A. Яковлева. - СПб.: Изд-во ФХ СПбГУ, 2012. - С. 249-254.

30. Бугаева Т.Т., Иванов П.М., Слепцова С.С. Эпидемиологические аспекты печеночноклеточного рака в Якутии // Материалы XVIII межрегиональной научно-практической конференции онкологов Якутии «Современное состояние и перспективы развития онкологической помощи в различных климатогеографических зонах» (Якутск, 30 мая 2012).- Якутск, 2012.- С. 33-35.

31. Бугаева Т.Т., Тихонова H.H., Слепцова С.С., Иванов П.М. Клиническое проявление печеночноклеточного рака печени в исходе хронического вирусного гепатита // Там же. - С. 103-105.

32. Слепцова С.С., Семенова В.К., Дьячковская П.С., Тихонова H.H., Никитина С.Г. Характеристика хронических форм гепатитов В, С, D в Республике Саха (Якутия) // Межрегиональная научно-практическая конференция с международным участием «Экология и здоровье человека на Севере», посвященная 55-летию высшего образования в Якутии. 10—11 ноября 2012.— Якутск, 2012. — С. 125-128.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

анти-НВс IgG - антитела к ядерному антигену вируса ГВ класса иммуноглобулинов G

анти-НВс IgM - антитела к ядерному антигену вируса ГВ класса иммуноглобулинов М

анти-HCV IgG - антитела к вирусу ГС класса иммуноглобулинов G

анти-HCV IgM - антитела к вируса гепатита С класса иммуноглобулинов М

анти-HDV IgG - антитела к вирусу ГО класса иммуноглобулинов G

анти-HDV IgM - антитела к вирусу гепатита D класса иммуноглобулинов М

ВРВП - варикозно-расширенные вены пищевода

ГБУ - государственное бюджетное учреждение

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ИФА - иммуноферментный анализ

JIO - Лист ожидания

МЗ - Министерство здравоохранения

ОГВ - острый гепатит В

ПРП — первичный рак печени

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

PC (Я) - Республика Саха (Якутия)

РФ - Российская Федерация

ТП - трансплантация печени

ХГВ — хронический гепатит В

ХГС — хронический гепатит С

ХГО — хронический гепатит D

ЦП — цирроз печени

ЯГКБ - Якутская городская клиническая больница

HBeAg - один из ядерных антигенов вируса гепатита В («е» антиген)

HBsAg - поверхностный антиген гепатита В

HBV - вирус гепатита В

НС V — вирус гепатита С

HDV — вирус гепатита D

Отпечатано в ООО "АРКУШ", Санкт-Петербург, Каменноостровский пр. 10, лит. Б ИНН 7825442972 / КПП 781301001 Подписано в печать 19.09.2013 г. усл. печ. л. 2.0 заказ №1909/1 от 19.09.2013 г., тир. 100 экз.