Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Характеристика печеночноклеточного рака при хроническом вирусном гепатите

На правах рукописи

БУГАЕВА ТАТЬЯНА ТИМОФЕЕВНА

ХАРАКТЕРИСТИКА ПЕЧЕНОЧНОКЛЕТОЧНОГО РАКА ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ВИРУСНОМ ГЕПАТИТЕ

14.01.09. - ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

3 0 СЕН 2010

Санкт-Петербург 2010

004609724

Работа выполнена в Медицинском институте ФГАОУ ВПО «СевероВосточный Федеральный университет им. М.К. Аммосова»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Алексеева Марфа Николаевна доктор медицинских наук профессор Рахманова Аза Гасановна доктор медицинских наук профессор Беляева Тамара Владимировна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится «14» октября 2010 года в_часов на

заседании диссертационного совета Д.208.089.04 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава» по адресу: 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО СПбМАПО (195196, Санкт-Петербург, Заневский проспект, 1/82).

Автореферат разослан « $» сентября 2010 г.

Ученый секретарь .

диссертационного совета \ . . || [] О

доктор медицинских наук -«¿^ХАЛА^ ®

М.А. Шевяков

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

Изучение печеночноклеточного рака (ПКР) представляется довольно сложным по сравнению с изучением рака других локализаций, поскольку диагностика этой формы затруднена, а частота распространения всегда была заметно ниже, чем рак желудка, легкого и других органов.

В мире ежегодно регистрируют более 600 ООО новых случаев печеночноклеточного рака [Everson G.T., et al. 2002; Caturelli E., Solmi L. et al., 2004]. Смертность от данной формы опухоли занимает третье место среди всех злокачественных новообразований человека [Lai Е.С., Lau W.Y., 2005].

Среди регионов России максимальные показатели заболеваемости раком печени отмечаются в республиках Саха (Якутия), Бурятия, Тыва и Тюменской области [Чиссов В.И., Старинский В.В., 1998-2008; Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2005, 2007]. Наиболее важными этиологическими факторами для развития печеночноклеточного рака являются вирусы гепатита В, С и D [Соринсон С.Н., 1996, 1998; Alberti A, Pontisso Р., 1995; Naoumov N.V., Chokshi S., 1997]. По данным К.-П. Майера (2000), печеночноклеточный рак в 70-90% случаев развивается на стадии цирроза печени HBV-инфекции. Другие исследователи [Kasahara A., Hayashi N., Mochizuki К., 1998; Colombo М, 1999] связывают рак печени в 97% случаев с хроническим гепатитом С. В России у больных ПКР маркеры сочетанной вирусной инфекции В и С встречаются в 63,2% случаев [Ивашкин В.Т., 2009].

В Российской Федерации гемоконтактные вирусные гепатиты В и С широко распространены. Общее число больных хроническим гепатитом В и носителей HBsAg составляет около 5 млн., число больных хроническим гепатитом С и носителей вируса гепатита С - не менее 2 млн. человек [Балаян М.С., 1999; Рахманова А.Г., 1999-2006; Онищенко Г.Г., 2000; Лобзин Ю.В., 2000, 2006; Михайлов М.И., 1988, 2003; Шахгильдян И.В., 1999, 2003; Жданов К.В., 2000]. По данным S.J. Hadziyannis (1997), в мире вирусом гепатита D поражено более 10 млн. человек.

Республика Саха (Якутия) считается гиперэндемичным регионом Российской Федерации по распространенности гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D [Алексеева М.Н., 1998-2008; Семенов С.И., 1999; Слепцова С.С.,2003].

Многими исследователями установлено, что схожесть клинико-биохимических проявлений печеночноклеточного рака с хроническими прогрессирующими заболеваниями печени вызывает значительные трудности в диагностике рака печени на ранней стадии заболевания [Мухин H.A., Лопаткина Т.Н., Абдурахманов Д.Т., 2005; Шапиро В.Е., Карев В.Е., 2007].

Имеющаяся причинно-следственная зависимость между

печеночноклеточным раком и инфицированием вирусами гепатитов В, С и D среди населения Республики Саха (Якутия) представляет большую клиническую проблему для раннего выявления этой патологии. Исследования, направленные на изучение проблемы ПКР в условиях Якутии, практически не проводились. Между тем актуальность всех названных выше аспектов проблемы печеночноклеточного

рака, ассоциированного с вирусными гепатитами В, С и В, остается чрезвычайной, ибо представляет собой прямую угрозу жизни больных. Все это послужило основанием для выполнения данной работы. Цель исследования.

На основании изучения клинико-лабораторных данных выявить у больных печеночноклеточным раком при хроническом вирусном гепатите особенности течения заболевания с учетом наличия маркеров вирусов гепатитов для усовершенствования диагностики данной патологии. Задачи исследования:

1. Провести анализ многолетней заболеваемости печеночноклеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В, С и О среди населения Республики Саха (Якутия) и оценить связь между ними.

2. Выявить значимые факторы формирования печеночноклеточного рака среди обследованных больных и сопоставить основные клинико-биохимические проявления печеночноклеточного рака при наличии или отсутствии маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и Б.

3. Охарактеризовать течение печеночноклеточного рака в зависимости от этиологии гемоконтактных вирусных гепатитов с определением генотипов при репликативной активности вирусов гепатитов.

4. На основе углубленного анализа клинико-эпидемиологических данных больных с печеночноклеточным раком разработать алгоритм ранней диагностики данной патологии в группах высокого онкологического риска в условиях Якутии.

Научная новизна.

Впервые показаны особенности распространения печеночноклеточного рака в зависимости от этнической принадлежности, от места проживания, а также циркуляции вирусов В и С по медико-географическим зонам Республики Саха (Якутия).

Определена высокая частота выявления маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и Э среди обследованных больных, что позволило подтвердить значимое ролевое участие этих вирусов в формировании печеночноклеточного рака среди населения Республики Саха (Якутия). Печеночноклеточный рак у больных без маркеров вирусных гепатитов преимущественно наблюдался у лиц, злоупотребляющих алкоголем, что характерно для населения республики при дефиците ферментов метаболизма этанола в печени - алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы.

Получены данные о более высоких темпах прогрессирования печеночноклеточного рака у больных с гемоконтактными вирусными гепатитами В, С и О, в сравнении с больными раком печени при отсутствии маркеров вирусов гепатитов.

Впервые в республике определены генотипы вирусов гепатитов у больных печеночноклеточным раком, среди которых с наибольшей частотой данная патология имела место при НВУ-инфекции, вызванной генотипом Б и НОУ-инфекции - генотипом I, НСУ-инфекции - генотипом 1Ь.

Установлено особо быстрое прогрессирование печеночноклеточного рака у больных с хроническим вирусным гепатитом Б по сравнению с раком печени в исходе вирусных гепатитов В и С, что вероятнее всего обусловлено наличием высокой репликативной активности вируса гепатита Б и метастатическим распространением опухолевого процесса.

Практическая значимость.

Для своевременного выявления и адекватного лечения больных хроническими гепатитами, циррозом печени и печеночноклеточным раком необходима организация специальных медицинских экспедиций в наиболее пораженные вирусами гепатитов В, С и Б медико-географические зоны Якутии.

Показано, что для ранней диагностики и профилактики печеночноклеточного рака необходимо увеличение кратности диспансеризации больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени с частыми обострениями заболевания и стойкими клиническими проявлениями, а также расширенное комплексное применение лабораторно-инструментального метода исследования с обязательным определением уровня альфа-фетопротеина.

Выделены особенности течения печеночноклеточного рака и группы риска прогрессирования патологического процесса в зависимости от наличия или отсутствия у больных маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов.

Разработан диагностический алгоритм при проведении диспансеризации лиц, относящихся к группе повышенного риска по печеночноклеточному раку в условиях Якутии. Показана необходимость разработки республиканской программы для своевременного лечения печеночноклеточного рака с целью улучшения качества и продолжительности жизни больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Высокий уровень заболеваемости печеночноклеточным раком часто регистрируется среди сельских коренных жителей и коррелирует с частотой широкого распространения вирусных гепатитов В, С и Б на территории Республики Саха (Якутия). У больных печеночноклеточным раком при отсутствии маркеров вирусов гепатитов значимой причиной развития данной патологии является фактор злоупотребления алкоголем.

2. Печеночноклеточный рак, диагностирующийся преимущественно на 3-й и 4-й стадии заболевания в исходе гемоконтактных вирусных гепатитов, характеризуется быстрым прогрессированием заболевания, приводящим к грозным осложнениям.

3. При печеночноклеточном раке активность репликации вирусов В, С и О сохраняется вплоть до летальных исходов. Частота развития рака печени высока при генотипе Б НВУ-инфекции, генотипе I НБУ-инфекции, генотипе Д> НСУ-инфекции.

4. Степень тяжести течения печеночноклеточного рака вирусной этиологии зависит от активности поражения печеночной ткани вирусами гепатитов, наличия маркеров активной репликации, выраженности признаков декомпенсации функции печени вследствие распространения опухолевого процесса.

5. Исключительная прогностическая значимость определения онкомаркера а-фетопротеина, высокий уровень которого встречается у всех больных, делает этот

тест необходимым и обязательным в комплексе методов диспансеризации больных хроническим вирусным гепатитом.

Личное участие автора в получении результатов.

Автором проанализированы клинико-лабораторные, инструментальные данные у больных печеночноклеточным раком в зависимости от наличия или отсутствия маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов.

Автор осуществила планирование исследования, принимала непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывала проведение лабораторно-инструментальных исследований, а также совместно с онкологами разработала практические рекомендации по раннему выявлению печеночноклеточного рака среди больных хроническими вирусными гепатитами В, С и Б. Автор лично формировала базу данных, проводила их статистическую обработку и обобщение полученных результатов.

Реализация результатов работы.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы, Якутского республиканского онкологического диспансера и районных больниц республики.

Материалы работы используются в учебном процессе для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов, для слушателей института последипломного образования медицинского института СевероВосточного федерального университета им. М.К. Аммосова.

По материалам исследования разработаны и изданы методические рекомендации «Первичный рак печени (профилактика, алгоритм диагностики)».

Апробация работы.

Результаты исследования представлены на заседании Общества инфекционистов Республики Саха (Якутия) в 2005-2009 гг., на X Лаврентьевских чтениях, посвященных 50-летию Якутского государственного университета (2006), на межрегиональной научно-практической конференции «Преканцерогенные состояния органов пищеварения в условиях Крайнего Севера» (Якутск, 2006), на X Международной научной школе-конференции студентов и молодых ученых (Абакан, 2006). Результаты работы доложены на II региональной научно-практической конференции «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2007), на XIII Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008). Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на совместном заседании кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии, кафедры физиологии и научно-технического совета медицинского института Якутского государственного университета в феврале 2010 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 145 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 239 источников (102 отечественных и 137

зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 13 рисунками, 28 таблицами, 4 микрофотографиями.

Материалы и методы исследования

В работе использованы материалы официальной статистики Территориального управления Роспотребнадзора Республики Саха (Якутия) и данные Якутского республиканского онкологического диспансера (главный врач П.Д. Каратаев, научный консультант д.м.н., проф. П.М. Иванов). Проанализирована заболеваемость ПКР (1 658 случаев), вирусными гепатитами В (22 611 человек) и С (12 517 человек) в Республике Саха (Якутия) за период с 1996 г. по 2007 г. Для установления связи между ПКР и гемоконтактными вирусными гепатитами В и С изучили распространенность их по медико-географическим зонам Якутии. Официальная статистика не учитывает данные о заболеваемости хроническим гепатитом D и циррозов печени, поэтому провели ретроспективный анализ госпитальной заболеваемости (2948 пациентов) в период с 1999 г. по 2005 г. по данным отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы (главный врач к.м.н. H.H. Васильев).

Сравнительному анализу были подвергнуты истории болезни 178 больных печеночноклеточным раком в возрасте от 20 до 82 лет. Для изучения течения ПКР больные были распределены по группам в зависимости от наличия или отсутствия маркеров вирусных гепатитов. В первую группу были включены 53 больных ПКР без маркеров вирусов гепатитов. Вторую группу составили 125 больных ПКР в исходе хронических вирусных гепатитов.

Для определения влияния вирусов гепатитов на тяжесть течения ПКР изучили 3 группы больных с учетом серологических и молекулярно-биологических исследований. 1-ю группу представили 48 человек с развитием рака печени вследствие гепатита В. Во 2-ю группу вошли 41 больной раком печени в исходе гепатита С. 3-ю группу составили 36 пациентов раком печени при гепатите D. Диагноз ПКР у всех больных был установлен при жизни, подтвержден по результатам гистоморфологического исследования и при аутопсии.

Всем больным провели полный комплекс клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования. У пациентов был собран исчерпывающий анамнез, возможные причины возникновения и особенности течения заболевания. Среди больных проводили сравнительный анализ активности AJIT и ACT, оценку белково-синтетической функции печени, определение уровней общего билирубина, активности щелочной фосфатазы, глюкозы, холестерина, основных показателей гемограммы, сывороточного альфа-фетопротеина. Степень компенсации цирроза печени установили с учетом совокупного анализа результатов проведенных исследований. Определение активности АДГ и АльДГ проводились по начальной скорости образования НАДН при длине волны 340 нм на двухлучевом регистрирующем спектрометре «Beckmen» (США). Для серологической верификации диагноза гепатита в сыворотках крови определяли специфические маркеры вирусных гепатитов методом иммуноферментного анализа с использованием иммуноферментных

тест-систем производства ЗАО «Биосервис» (г. Москва) и ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск), «Вектогеп D - антитела-стрип». Образцы сывороток крови тестировали на маркеры HBsAg, анти-НВс класса IgM и G, анти-НВс суммарные, HBeAg, анти-HBeAg, анти-HDV класса IgM и G, анти-HCV класса IgM и G. Молекулярно-биологические исследования в образцах сывороток крови у 38 больных (из них у 13 пациентов - генотипирование изолятов вирусов) проводили в Центре молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (директор - академик РАМН и РАО В.И. Покровский).

С учетом международной классификации по системе TNM (пересмотр 2002 г.) больные ПКР распределены по стадиям заболевания. Изучили протоколы патологоанатомического вскрытия 52 больных, умерших от ПКР. 80 (44,9%) пациентам выполнили пункционную биопсию печени с последующим микроскопическим исследованием гистологического материала на базе патологоанатомического отделения (зав. отд. A.C. Труфанов, д.м.н. проф. В.А. Аргунов, к.м.н. К.С. Лоскутова) Республиканской больницы №1 МЗ PC (Я). Пункционную биопсию выполняли чрескожно с использованием пункционной иглы «Hepafix» (типа Mengini) диаметром 1,2-1,6 мм. Препарат окрашивали гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином методом Ван-Гизона. Гистологический вариант опухоли и степень дифференцировки определяли в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей № 20 Всемирной организации здравоохранения.

Математическую часть статистической обработки материала выполняли с использованием биометрических методов на программном обеспечении «Windows ХР», «Excel». Рассчитывали интенсивные показатели заболеваемости печеночноклеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В и С (95% вероятности) [Мерков A.M., Чаклин A.B., 1962]. Определяли основные статистические характеристики. Для проверки различий между обследуемыми группами использовали коэффициент Стьюдента (t) (для количественных признаков с нормальным распределением), средних рангов по критерию Манна-Уитни (для количественных показателей с видом распределения отличного от нормального), относительных частот по критерию х2 с поправкой Йетса (для качественных признаков). Применяли метод корреляции r-критерия Пирсона и непараметрический корреляционный анализ Спирмена для выявления сопряженности между варьирующими признаками [Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., 2002]. При проверке статистических гипотез уровень значимости принимался р<0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

Заболеваемость ПКР, варьируя в широких пределах в различных группах населения Республики Саха (Якутия), безусловно, отражает влияние некоторых факторов риска на частоту ее распространения и течение болезни.

В ходе исследования установлено, что показатели заболеваемости печеночноклеточным раком населения Республики Саха (Якутия) за период с 1996 г. по 2007 г. превышали в 4-5 раз Всероссийские данные (рис. 1).

□ РС(Я) ЫРФ

Рис. 1. Показатели заболеваемости печеночноклеточным раком населения Республики Саха (Якутия) в сравнении с Российской Федерацией в период с 1996 г. по 2007 г. (на 100 тыс. населения).

На протяжении всего периода наблюдения показатели заболеваемости ПКР у сельских жителей были выше по сравнению с уровнем заболеваемости у городских жителей. Соотношение показателей ПКР в 1996 г. среди горожан и сельчан было 1.0:2,0 (12,9±1,4 и 27,4±2,80/00оо соответственно, р 0,05), а в динамике в 2007 г. составило 1.0:1,5 (12,9±1,4 и 18,9±2,40/Оооо соответственно). Вероятно, снижение показателей обусловлено миграцией сельского населения в город. Заболевание часто диагностировалось у лиц 70 лет и старше. При этом удельный вес ПКР у женщин был в 1,5 раза выше, чем у мужчин. Такая тенденция объясняется преобладанием женского населения в этой возрастной группе. Однако следует отметить, что среди больных были лица молодого социально значимого возраста до 39 лет. Этот факт настораживает, так как в будущем ожидается нарастание частоты рака печени среди лиц работоспособного возраста. В среднем за этот период заболеваемость раком печени у коренного населения встречалась в 2,0 раза чаще, чем у некоренного.

По выделенным 6 медико-географическим зонам республики высокие показатели заболеваемости в популяции регистрировались в зоне центральной Якутии, которые существенно (в 1,7 раз) превышали среднее республиканское значение (24,9±1,6 против 14,9±1,3°/00оо, ри0,05). Статистически значимо более высокая заболеваемость раком печени наблюдалась в зонах заполярной (20,9±1,5°/оооо), западной (19,2±1,4°/00оо) Якутии.

Таким образом, высокие показатели заболеваемости ПКР по медико-географическим зонам Якутии были выявлены преимущественно среди коренных сельских жителей республики.

В настоящее время установлено, что среди этиологических факторов наиболее важными для развития ПКР являются вирусы гепатитов В, С и Э [Соринсон С.Н., 1996; Киселев Ф.Л., 2000; Насйуапшв Б.!, 1997; Бегл С., Сш1а Ь., 1997]. Рядом исследователей были изучены эпидемиологические аспекты гемоконтактных вирусных гепатитов, в которых отмечалась широкая циркуляция вирусных гепатитов В, С и О среди населения Республики Саха (Якутия), а

регион считался гиперэндемичной зоной на территории Российской Федерации [Алексеева М.Н, 1998-2008; Семенов С.И, 1999; Слепцова С.С, 2003].

На протяжении десятилетия показатели носительства НВзА§ в Республике Саха (Якутия) в 2,0 - 3,0 раза превышали таковые в среднем по России. Однако, несмотря на снижение показателей в динамике, они продолжают оставаться высокими на территории Российской Федерации (рис.2).

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 годы В РС (Я) ■ РФ

Рис. 2. Показатели носительства HBsAg в Республике Саха (Якутия) в сравнении с Российской Федерацией за 1996-2007 гг. (на 100 тыс. населения).

При изучении распространения носителей НВвАд по медико-географическим зонам Якутии достоверно более высокие показатели были отмечены в заполярной зоне (321,9±19,80/оооо) и крупных городах (279,4±7,70/оооо). Средний уровень носительства наблюдали в центральной и западной Якутии (15б,5±9,1 и 152,2±12,4°/0000 соответственно, р<0,05).

Как видно из данных рисунка 3, в Якутии за последние 7 лет отмечается снижение уровня носительства антител к вирусу гепатита С на фоне их стабильного повышения на территории РФ.

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 гоДы В РС (Я) в РФ

Рис. 3. Показатели носительства антител к вирусу гепатита С в Республике Саха (Якутия) и Российской Федерации за 1996-2007 гг. (на 100 тыс. населения).

Однако регистрация гепатита С в Якутии в основном зависит от регулярности использования иммунологических тестов для верификации вируса гепатита в городах и сельской местности. Об этом свидетельствует высокий

уровень регистрации случаев носительства антител к вирусу гепатита С среди населения крупных городов Якутии (210,8±6,7°/оооо, р<0,05).

Результаты корреляционного анализа выявили значимую связь между заболеваемостью раком печени и носительством HBsAg (г=0,64), антител к вирусу гепатита С (г=0,47) среди населения республики. А по медико-географическим зонам Якутии выявили наличие прямой средней связи в западной (1=0,65), центральной (г=0,58) и слабой связи в заполярной (г=0,36, р<0,05) Якутии, в которых регистрировалась высокая инфицированность вирусом гепатита В.

Анализ госпитальной заболеваемости за период с 1999 г. по 2005 г. показал, что высокая циркуляция вирусов гепатитов В, С и Б наблюдалась у лиц трудоспособного населения республики (до 29 лет - 51,9%, от 30-39 лет - 19,7%) и основной причиной цирроза печени явилась ШЭУ-инфекция (48,3% от общего числа больных циррозом печени).

Таким образом, сопоставление заболеваемости ПКР и гемоконтактными вирусными гепатитами В и С, а также распространенность их по медико-географическим зонам Якутии позволили выявить роль вирусных гепатитов в формировании рака печени на данной территории.

Из числа 178 больных с ПКР 53 пациента составили первую группу для изучения клинического течения заболевания при отсутствии маркеров вирусных гепатитов. Диагноз ПКР был выставлен по результатам комплексных клинико-лабораторных, инструментальных исследований, включая биопсию печени и отрицательных результатов в сыворотках крови серологических маркеров гепатитов В, С и Б. Значимой причиной развития заболевания у 54,7% больных явился фактор злоупотребления алкоголем (табл.1).

Таблица 1

Значимые факторы риска развития печеночноклеточного рака (%)_

Факторы риска Первая группа без маркеров вирусов (п=53) Вторая группа с маркерами вирусов (п=125)

Злоупотребление алкоголем 54,7* 25,6

Медицинские вмешательства 45,3 61,4*

Не указывали причину - 8,0

* достоверные различия в сравниваемых группах, р<0,05;

У основной массы пациентов (66,0%) 1-й группы без маркеров гепатитов очаговые образования в печени были выявлены при обострении хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. В отличие от них у 75,2% пациентов 2-й группы с раком печени, ассоциированного с вирусами гепатитов, причиной обращения в лечебно-профилактическое учреждение были признаки декомпенсации цирроза печени.

Эти данные свидетельствуют, что в большинстве случаев позднее распознавание ПКР обусловлено малосимптомным течением и отсутствием выраженных клинических проявлений в начальной стадии заболевания.

2-ю группу наблюдения представили 125 больных ПКР вследствие хронических вирусных гепатитов. Анализ маркеров вирусных гепатитов

установил, что среди них маркеры вирусного гепатита В обнаружены в 56,8% случаев, маркеры гепатита С - в 32,8%, гепатита Э - 28,8%.

Среди больных 2-й группы были случаи регистрации рака печени у лиц молодого и трудоспособного возраста (до 39 и 40-49 лет), а у пациентов с печеночноклеточным раком без маркеров гепатитов данная патология наиболее часто встречалась в старших возрастных группах.

При сравнении частоты проявлений симптомов в двух группах тяжелое течение ПКР наблюдали у больных в исходе вирусных гепатитов (2-я группа), которое проявилось явлениями раковой интоксикации, болевым, астеническим синдромами и кровотечениями из желудочно-кишечного тракта. У данной группы больных обширность поражения печени определяли выраженностью желтухи и увеличением печени, декомпенсацией цирроза печени со спленомегалией и наличием отечно-асцитического синдрома (р<0,05 по критерию у? с поправкой Йетса) (рис. 4).

Отечно-асцитаческий Спленомегалия Гепатомегалия Желтуха Раковая интоксика^я Болевой Кровотечение из ЖКТ Диспепсический Астенический Печеночная энцефалопатия

9,4

шжшшдя 24.8 -J 16.9

' 32,1

44.8

шгшвягшггштшшшшшшшшаьв,в

—I 26.4

-I 13,2

I 35.4

wjmu/wsww/MMMMM/s/w/m/w/w^ 88 8

- '60,4

10 20 30 40 50

70 80 90 100

01 группа - без маркеров вирусов гепатитов и 2 группа - с маркерами вирусов гепатитов

Рис.4. Частота клинических проявлений ПКР в двух сравниваемых группах.

Признаки внепеченочных проявлений выявляли только у 2-й группы больных с маркерами гепатитов в виде телеангиоэктазии, пальмарной эритемы, артралгического синдрома, гинекомастии. Наиболее яркие внепеченочные проявления заболевания у больных вероятнее всего были связаны с иммунной реакцией организма в ответ на повреждающее действие вирусов гепатитов [Zignego A.L., 1999; Agnello V., 2004].

Сравнительный анализ основных лабораторных параметров показал достоверные отличия по ряду показателей между изучаемыми группами (табл.2). Статистически значимые снижения количества тромбоцитов и уровня альбумина выявляли у больных 2-й группы с маркерами вирусов. Показатели АЛТ и ACT были достоверно выше по сравнению с показателями больных 1-й группы без маркеров вирусов. Эти данные свидетельствуют об активных цитолитических изменениях в тканях печени. Статистически достоверное повышение показателей

общего билирубина и активности щелочной фосфатазы у больных 2-й группы с маркерами вирусов указывало на более выраженный холестатический синдром по сравнению с больными 1-й группы без маркеров вирусов. В наблюдениях паранеопластические реакции, свойственные ПКР, проявились гипогликемией и гиперхолестеринемией. Показатель глюкозы достоверно был снижен при раке печени, ассоциированном с вирусными гепатитами. Наши результаты согласуются с литературными данными [Шерлок III., Дули Д., 1999]. Среди обследованных больных при неоднократном определении уровень а-фетопротеина в сыворотках крови был повышен в 30-40 раз от верхней границы нормы (в среднем 357,9±22,8 МЕ/мл), что является важнейшим диагностическим признаком при ПКР.

Таблица 2

Сравнительная характеристика основных лабораторных параметров

у больных раком печени

Показатели Первая группа без маркеров вирусов(п=53) Вторая группа с маркерами вирусов (п=125)

М±ш М±ш

Гемоглобин 120-140 г/л 103,6±1,3 109,6±2,0

Тромбоциты 180-320* 109/л 150,0±3,5 112,7±4,6*

СОЭ 6-9 мм/ч 43,3±0,7 44,0±1,1

Альбумин 35-50 г/л 29,1 ±0,2 25,2±0,5*

АЛТ0-40 ед/л 122,8±2,3 170,2±5,2*

ACT 0-40 ед/л 98,9±5,3 135,5±9,2*

Общий билирубин 8,5-20,5 мкмоль/л 31,4±3,8 112,2±10,5*

Щелочная фосфатаза 0-270 ед/л 235,6±10,8 398,8±13,1*

Холестерин 3,3-5,2 ммоль/л 6,7±0,2 6,4±0,8

Глюкоза 3,5-5,5 ммоль/л 4,3±0,1 3,8±0,1*

ПТИ 80-110% 55,3±0,2 55,8±0,5

а-фетопротеин 10 МЕ/мл 292,4±31,2 321,6±30,5

* различие статистически значимо по сравнению с первой группой, р<0,05;

Для определения метаболических изменений в печени при воздействии алкоголя и вирусов гепатитов изучена активность АДГ и АльДГ - основных ферментов метаболизма этанола. Активность дегидрогеназ и их соотношение у больных ПКР изменялись в зависимости от этиологии заболевания. У 41,5% больных без маркеров вирусов гепатитов соотношение АДГ/АльДГ было ниже, чем у 59,6% пациентов с вирусными гепатитами. По данным М.Н. Алексеевой (2002) у коренных жителей было выявлено снижение активности АДГ и АльДГ при любом течении и этиологии заболевания печени в сравнении с европеоидным населением республики. Отмечено, что повышение соотношения АДГ/АльДГ приводит к увеличению вероятности длительной репликации вирусов, и соответственно, более массивному цитолизу вирусинфицированных клеток печени. Установлено, что активность этих ферментов определяет высокий риск развития алкогольной болезни печени у коренного населения Якутии.

При изучении сопутствующих заболеваний у больных 1-й и 2-й группы выявляли некоторые различия. У пациентов 2-й группы с маркерами вирусных гепатитов чаще встречались хронический холецистопанкреатит и болезни желудка и 12-перстной кишки (соответственно у 96,2 и 80,2% больных), а также признаки гипохромной анемии (65,7%). Исключительно только у больных 2-й группы диагностировали патологию эндокринной системы, среди которой выявляли узловой зоб II степени и ожирение II-III степени (соответственно 4,0 и 1,6%).

О значительной выраженности портальной гипертензии свидетельствовали наличие III степени варикозно-расширеных вен пищевода и асцита у 2-й группы с маркерами вирусных гепатитов в сравнении с 1-й группой без маркеров вирусов гепатитов (14,4 против 5,7% и 35,2 против 9,4%). Осложнением портальной гипертензии явилось кровотечение из ВРВП, которое привело к летальному исходу 18,4% больных во 2-й группе (табл.3).

Таблица 3

Осложнения, сроки наблюдения и основные причины летальных исходов

больных раком печени

Признаки Первая группа без вирусов гепатитов(п=53) Вторая группа с вирусами гепатитов(п=125)

% %

ВРВП III степени 5,7 14,4*

Расширение портальной вены (от 14,0 до 21,5 мм) 9,4 18,4*

Наличие асцита 9,4 35,2*

Наблюдение в течение месяца 1,9 28,0*

в течение 3 месяцев 3,8 31,2*

до года 32,1* 8,8

-до 1,5 лет 45,3* 1,6

Кровотечение из ВРВП 15,1 18,4*

Раковая интоксикация с декомпенсацией цирроза печени 49,1* 38,4

Опухолевый тромбоз воротной / нижней полой вен - 4,0/1,6

Разрыв опухолевых узлов - 4,0

* различие статистически значимо в сравниваемых группах, р<0,05;

В нашем исследовании у 1-й группы без маркеров вирусов гепатитов сроки наблюдения без лечения опухоли были достоверно более продолжительными (год и 1,5 лет), тогда как большинство больных 2-й группы с маркерами вирусов гепатитов наблюдались не более 3 месяцев (табл.3). Причинами быстро прогрессирующего течения заболевания во 2-й группе явились опухолевый тромбоз воротной (4,0%), нижней полой вен (1,6%) и разрыв опухолевых узлов (4,0%). В обеих группах у значительной части больных летальный исход наступил

при декомпенсации цирроза печени от кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, а также от нарастания признаков раковой интоксикации при распространении опухолевого процесса.

Данные ультразвукового исследования и компьютерной томографии с контрастным усилением ткани печени установили злокачественную природу образования в печени и распространенность опухолевого процесса. У 44,9% больных биоптаты печени подтвердили клинический диагноз. Обобщенные данные лабораторно-инструментальных исследований показали, что достоверно чаще 3-я и 4-я стадии заболевания по системе TNM выявляли у больных 2-й группы, а 3-ю стадию рака печени у больных 1 -й группы.

Все больные умерли. Анализ 52 протоколов патологоанатомического вскрытия показал, что у умерших из 2-й группы с маркерами вирусов гепатитов метастатическое поражение достоверно чаще встречались в лимфатических узлах воротах печени (77,4%) и легких (22,6%). У данной группы больных обнаружили распространение опухолевого процесса в отдаленные внутренние органы (в желчный пузырь, правую почку, левый надпочечник, левое полушарие мозжечка и правое предсердие).

Таким образом, сравнительный анализ свидетельствует о тяжелом прогрессирующем течении печеночноклеточного рака при вирусной гепатитной инфекции в сравнении с раковыми больными без вирусов гепатитов. Большинство больных печеночноклеточным раком в исходе вирусных гепатитов обратились в поздней стадии заболевания, что повлияло на степень тяжести и исходы болезни.

Материалом для изучения влияния вирусов гепатитов на течение печеночноклеточного рака послужили истории болезни 125 больных. Методом ПЦР определяли репликативную активность вирусов гепатитов у 38 больных раком печени (табл.4).

Таблица 4

Результаты выявления РНК и ДНК вирусов гепатитов по данным ПЦР (п=38)

Количество больных Результаты ПЦР абс. %

HDV=17 моно-репликация HDV 11 64,7

микст-репликация HDV+HBV 6 35,3

HBV=13 репликация HBV 10 76,9

без репликации HBV 3 23,1

HCV=8 репликация HCV 8 100

Анализ показал, что более чем у половины из 17 обследованных больных с XrD репликативную активность проявляла РНК HDV, и только в трети случаев обнаружили микстрепликацию - РНК HDV и ДНК HBV. Эти результаты согласуются с литературными данными об активном вирусном взаимодействии при микстгепатитах. При различных их сочетаниях наблюдается более тяжелое поражение печени, что обусловливает прогрессирующее течение рака печени [Власов H.H. и др., 1997; Сюткин В.Е. и др., 2000; Smedile A.et al., 1991; Gonzales S. et al., 1995]. После тестирования сывороток крови более чем у 2/3 из 13 больных с ХГВ выявили активность ДНК HBV, а в каждом четвертом случае на фоне положительных HBsAg и а-НВс-суммарных отсутствовала репликация

HBV-инфекции. Репликативная активность вируса гепатита С была сохранена у всех 8 обследованных больных раком печени вследствие ХГС. Данные, приведенные в таблице 4, указывают на необходимость использования противовирусной терапии больным ПКР. При генотипировании изолятов у 11 больных с репликацией ДНК HBV преобладал генотип D (63,6%) над генотипом А (36,4%). При репликации РНК HDV обнаружен генотип I в 60% случаях, генотип II - в 40% случаях. Изоляты РНК HCV у 3 больных были представлены генотипом Ib. По данным М.Н. Алексеевой и С.С. Слепцовой (2003), в Республике ' Саха (Якутия) среди больных с ХГВ генотип D был обнаружен в 38,0% случаев, генотип А - в 24,1%, генотип С - в 24,1%, а у больных с ХГС в 66,7% случаях выявлен генотип Ib HCV-инфекции. По результатам С.И. Семенова (1999), у больных с XrD генотип I HDV был выявлен в 48,9%, генотип II HDV - 51,1%. случаев.

Данные серологических и молекулярно-биологических исследований позволили распределить 125 пациентов в зависимости от этиологии вирусных гепатитов на 3 группы. Первую группу представили 48 (38,4%) больных с развитием рака печени при хроническом вирусном гепатите В. Во вторую группу вошли 41 (32,8%) больной с раком печени вследствие вирусного гепатита С. 3-ю группу составили 36 (28,8%) больных с раком печени при ХГБ (рис.5).

ПКР при ХГО ПКР"Р"ХГВ

28|ро, 38,4%

ПКР при ХГС 32,8%

Рис. 5. Распределение больных раком печени с учетом этиологии вирусных гепатитов (п=125)

При распределении больных по возрастным группам, высокая частота рака печени при ХГЬ была отмечена у больных в возрастной группе 40-49 лет (52,8%), вследствие ХГВ - в возрасте 50-59 лет (37,5%) и на фоне ХГС в группе 60-69 лет (53,7%). Полученные данные о высокой инфицированности молодых лиц вирусом гепатита D, а также в более раннем возрасте у них развитие ПКР согласуются с результатами исследований Д. Кренчык (1990) и G. Verme, M.R. Brunetto (1991).

При оценке предполагаемого срока инфицирования вирусом гепатита до формирования рака печени у больных с XTD прошло в среднем около 19,7±2,2 лет. У больных с ХГВ и С средний период почти был одинаковым - 21,4±4,6 и 21,3±4,7 года, соответственно.

Результаты сравнительного анализа клинических симптомов и синдромов между больными раком печени в зависимости от этиологии вирусных гепатитов

показали (р<0,05 по критерию х2 с поправкой Йетеа), что статистически значимые проявления раковой интоксикации (81,0%), астеновегетативного (95,2%), болевого (92,6%) и диспепсического (71,4%) синдромов наблюдались у большинства больных раком печени при ХГО. Сильный болевой приступ наблюдался в 3-х случаях рака печени вследствие ХГО и по одному случаю вследствие ХГВ и С. При аутопсии у этих больных выявили разрыв опухолевых узлов с развитием внутрибрюшного кровотечения - гемоперитонеум. При объективном осмотре у половины больных раком печени при ХГВ и О отмечали желтуху на фоне гепатомегалии. Внепеченочные проявления в виде множественных телеангиоэктазий преимущественно наблюдались у больных с Х1Т) (81,5%). На артралгический синдром чаще всего указывали пациенты раком печени при ХГС. Признаки гинекомастии статистически чаще были отмечены у больных при Х1Т), чем на фоне ХГВ (р<0,05 по критерию с поправкой Йетса). Тяжесть течения рака печени достоверно определялась высокой частотой признаков портальной гипертензии у больных при ХГО и В, проявившихся в виде кровотечения из ЖКТ, соответственно у 42,9 и 26,2% больных, отечно-асцитическим синдромом у 66,7 и 28,6% пациентов. Течение рака печени осложнялось такими специфическими проявлениями, как опухолевый тромбоз воротной вены у 5 больных и нижней полой вены у 2 пациентов с ХГБ.

Сравнительный анализ основных показателей периферической крови показал (табл.5), что достоверно значимая тромбоцитопения отмечалась у больных 3-й группы по сравнению с больными из 1-й и 2-й группы.

Таблица 5

Основные лабораторные показатели у больных печеночноклеточным раком

в зависимости от этиологии вирусных гепатитов

Показатели 1 группа 2 группа 3 группа

ХГВ(п=48) ХГС(п=41) ХГО (п=36)

М±т М±т М±т

Гемоглобин 120-140 г/л 112,2±3,2 110,9±3,8 100,5±4,82

Тромбоциты 180-320*10% 171,4±6,9 166,3 ±8,3 117,5±6,7

СОЭ 6-9 мм/ч 43,1±1,9 39,0±2,3 40,5±2,7

Альбумин 35-50 г/л 27,7±0,6 25,210,9' 22,5±0,9"

АЛТ0-40 ед/л 105,1±6,2 108,8 ±9,8 153,8±16,7IU

ACT 0-40 ед/л 113,6±10,1 119,2±15,8 183,7±27,2U

Общий билирубин 8,5-20,5 мкмоль/л 91,1±14,8 81,5±16,7 156,9±28,9'2

Щелочная фосфатаза 0-270 ед/л 384,4±24,5 391,4±23,6 427,3±29,9

Холестерин 3,3-5,2 ммоль/л 5,5±0,2' 4,5±0,3 6,3±0,2''"

ПТИ 80-110% 55,0±0,8 56,6±0,6 55,4±1,7

а-фетопротеин 10 МЕ/мл 290,9±35,2 279,6±45,5 407,1±46,4U

* индексом и др. обозначены достоверные различия в сравниваемых группах, р<0,05;

Незначительное увеличение СОЭ наблюдалось у всех обследованных пациентов. Анализ данных выявил заметное достоверное снижение уровня альбумина у больных раком печени вследствие хронического гепатита D и С. Выраженный цитолиз печеночных клеток достоверно наблюдался у больных 3-й группы по сравнению с показателями больных 1-й и 2-й группы. Причем следует отметить, что активность ACT преобладала над активностью AJIT во всех изученных группах. У больных раком печени при XTD наблюдались достоверно значимые гипербилирубинемия и гиперхолестеринемия в сравнении с больными ПКР вследствие ХГВ и С.

Значительное повышение среднего уровня онкомаркера наблюдали у больных раком печени при XTD. По результатам корреляционного анализа выявили положительную зависимость уровня а-фетопротеина от стадии и выраженности патологического процесса в печени (г=0,31 и г=0,45 соответственно). Наши результаты согласуются с данными D. Gorog, J. Regoly-Merei (2005).

Заболевание у больных при XFD на фоне выраженных варикозно-расширенных вен пищевода достоверно осложнялось кровотечением из вен ЖКТ, в отличие от больных с раком печени вследствие ХГВ и С. При этом прогрессирующее течение рака печени при XTD сопровождалось наличием напряженного асцита, опухолевым тромбозом воротной и нижней полой вен, которые усугубляли течение основного заболевания. От болевого и геморрагического шоков при разрыве опухолевых узлов с внутрибрюшным кровотечением умерли 8,3% больных раком печени при XFD (Табл.6).

Таблица 6

Частота осложнений, приводящих к летальному исходу_

Признаки Частота признаков (%)

ХГВ(п=48) ХГС(п=41) XrD(n=36)

ВРВП III степени 12,5* 4,9 27,8*

Кровотечение из ЖКТ 6,3* 2,4 13,9*

Наличие асцита 22,9 19,5 33,3*

Опухолевый тромбоз воротной/нижней полой вен - - 19,4

Разрыв опухолевых узлов 2Д 2,4 8,3*

* достоверные различия в сравниваемых группах, р<0,05;

Учитывая вышеизложенное, для улучшения качества своевременной диагностики печеночноклеточного рака с учетом уровня оказания медицинской помощи и рекомендаций ведущих специалистов, нами разработан «Алгоритм ранней диагностики печеночноклеточного рака в условиях Якутии», включающий этапность проведения комплексных лабораторно-инструментальных исследований (рис.6).

Рис.6. Алгоритм ранней диагностики печеночноклеточного рака в условиях Якутии

Выводы:

1. Показатели заболеваемости печеночноклеточным раком в Республике Саха (Якутия) превышают в 4-5 раз данные по России. Печеночноклеточный рак часто регистрируется у мужчин (56,9%), среди коренных (22,2±2,10/оооо) сельских жителей, преимущественно из центральной, заполярной и западной Якутии.

2. Высокий уровень регистрации заболеваемости вирусными гепатитами В, С и Ов популяции свидетельствует о широкой циркуляции этих возбудителей на территории Якутии и коррелирует с частотой выявляемое™ печеночноклеточного рака у больных вирусными гепатитами. Печеночноклеточный рак в 70,2% случаев развивается вследствие хронических вирусных гепатитов с выявлением маркеров вирусов гепатитов В (38,4%), С (32,8%) и Б (28,8%). У 54,7% больных без маркеров вирусов гепатитов значимой причиной развития заболевания является фактор злоупотребления алкоголем.

3. Клиника печеночноклеточного рака при хроническом вирусном гепатите по сравнению с раком печени без маркеров вирусов гепатитов характеризуется более яркой клинической картиной раковой интоксикации, внепеченочных проявлений, выраженных синдромов поражения печени с присоединением осложнений в виде метастатического тромбоза воротной и нижней полой вен и разрывов опухолевых узлов.

4. Высокая частота развития печеночноклеточного рака наблюдается при генотипе Б НВУ-инфекции, генотипе I НБУ-инфекции, генотипе 1Ь НСУ-инфекции. Репликативная активность вирусов гепатитов сохраняется у больных при печеночноклеточном раке.

5. При печеночноклеточном раке, ассоциированном с хроническим вирусным гепатитом Б, в отличие от рака печени при гепатите В и С, обнаруживаются наиболее значимые изменения в клинико-лабораторных показателях с выраженной тенденцией к прогрессированию признаков декомпенсации функции печени.

Практические рекомендации:

1. Для своевременного выявления печеночноклеточного рака у лиц, состоящих на диспансерном учете по поводу хронического вирусного гепатита и цирроза печени, необходимо проводить 2 раза в год клинико-лабораторные и инструментальные обследования с обязательным определением уровня альфа-фетопротеина.

2. В целях совершенствования системы организации оказания медицинской помощи больным вирусными гепатитами В, С и О, необходимо организовывать ИФА и ПЦР-диагностику для определения маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов в наиболее эндемичных медико-географических зонах (центральная, заполярная и западная Якутии) и широко применять своевременную адекватную противовирусную терапию для профилактики рака печени.

3. Для раннего выявления печеночноклеточного рака среди пациентов с хроническими вирусными гепатитами В, С и Б следует осуществлять

диспансерное динамическое наблюдение каждые 3 месяца при появлении стойких клинических симптомов (резкое снижение массы тела при сохраненном аппетите, интенсивные боли в области правого подреберья, несвязанные с обострением другой патологии желудочно-кишечного тракта, значительное увеличение размеров печени с плотной консистенцией).

4. Врачам практического здравоохранения рекомендуется использовать предложенный алгоритм ранней диагностики печеночноклеточного рака в группах онкологического риска, включающий этапность проведения комплексных лабораторно-инструментальных исследований, что позволит сделать более своевременной диагностику данной патологии.

5. Необходима разработка республиканской программы для своевременного лечения печеночноклеточного рака с целью улучшения качества и продолжительности жизни больных.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Бугаева Т.Т. Роль вирусных гепатитов в формировании гепатоцеллюлярной карциномы /Т.Т. Бугаева, М.Н. Алексеева, H.H. Тихонова //XIII Международный конгресс по Приполярной медицине. Бюллетень Сибирского отделения РАМН. -Новосибирск, 2006. - С. 36.

2. Бугаева Т.Т. Гепатоцеллюлярная карцинома как исход хронических гепатитов /Т.Т. Бугаева, М.Н. Алексеева, П.М. Иванов //Преканцерогенные состояния органов пищеварения в условиях Крайнего Севера: тезисы докладов. Межрегиональная научно-практическая конференция,- Якутск, 2006.- С. 104-106.

3. Бугаева Т.Т. Роль хронических вирусных гепатитов в формировании гепатоцеллюлярной карциномы /Т.Т. Бугаева, М.Н. Алексеева //X Лаврентьевские чтения, посвященные 50-летию Якутского государственного университета им. М.К. Аммосова: Материалы конференции. Якутск, 2006.- Т. 2, С. 29-31.

4. Бугаева Т.Т. Гепатоцеллюлярная карцинома /Т.Т. Бугаева, М.Н. Алексеева //Экология Южной Сибири и сопредельных территорий. X Международная научная школа-конференция студентов и молодых ученых: тезисы докладов. -Абакан, 2006. - Т. 2, №10. - С. 107.

5. Бугаева Т.Т. Хронические вирусные гепатиты как основные факторы риска развития гепатоцеллюлярной карциномы в Якутии /Т.Т. Бугаева, М.Н. Алексеева, П.М. Иванов, С.С. Слепцова, П.Д. Каратаев //Сибирский медицинский журнал. -2007. - Т. 22. - Прил. №2. - С.47-49.

6. Иванов П.М. Первичный рак печени на Севере /П.М. Иванов, М.Н. Алексеева, Т.Т. Бугаева, Т.С. Дягилева, В.Д. Сметанина //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. XII Российская конференция «Гепатология сегодня». - 2007. - T.XVII. - Прил. №29. - С. 15.

7. Бугаева Т.Т. Течение гепатоцеллюлярной карциномы у больных циррозом печени вирусной этиологии /Т.Т. Бугаева, М.Н. Алексеева, П.М. Иванов, К.С. Лоскутова, П.П. Борисов //Вопросы профилактики, ранней диагностики и лечение злокачественных новообразований. XII межрегиональная конференция онкологов Якутии. - Якутск, 2007. - С.64-66.

8. Бугаева Т.Т. Распространенность гепатоцеллюлярной карциномы по медико-географическим зонам Якутии /Т.Т. Бугаева, П.М. Иванов, М.Н. Алексеева, С.С. Слепцова //Экология и здоровье человека на Севере. II межрегиональная научно-практическая конференция. - Якутск, 2007. - С.198-200.

9. Бугаева Т.Т. Гепатоцеллюлярная карцинома в Якутии /Т.Т. Бугаева, П.М. Иванов, М.Н. Алексеева, Т.С. Дягилева //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. XIII Российская конференция «Гепатология сегодня». - 2008. - Т. XVIII. - Прил. №31,- С.16.

10. Бугаева Т.Т. Первичный рак печени как ведущая онкологическая патология на Севере /Т.Т. Бугаева, П.М. Иванов, М.Н. Алексеева, В.Д. Сметанина, П.П. Борисов //Актуальные вопросы маммологии на Севере. XIV межрегиональная конференция онкологов. - Якутск, 2008. - С.45-46.

11. Бугаева Т.Т. Этнические особенности первичного рака печени в популяции Якутии /Т.Т. Бугаева, П.М. Иванов, М.Н. Алексеева, П.Д. Каратаев //Актуальные вопросы маммологии на Севере. XIV межрегиональная конференция онкологов. -Якутск, 2008. - С.47-49.

12. Бугаева Т.Т. Распространенность первичного рака печени по медико-географическим зонам Якутии /Т.Т. Бугаева, П.М. Иванов, М.Н. Алексеева, С.С. Слепцова, П.Д. Каратаев, В.Д. Сметанина //Материалы научно-практической конференции, посвященной 165-летию Якутской городской клинической больницы «Избранные вопросы оказания медицинской помощи населению». -Якутск, 2008. - С.14-16.

13. Бугаева Т.Т. Гепатоцеллюлярная карцинома у больных циррозом печени вирусной этиологии /Т.Т. Бугаева, М.Н. Алексеева, С.С. Слепцова, П.М. Иванов //Инфекционные болезни. Научно-практический журнал национального научного общества инфекционистов. Материалы I Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - М., 2009. - Т.7. - Прил. №1. - С. 247-248.

14. Бугаева Т.Т. Частота выявляемое™ вирусных гепатитов среди больных первичным раком печени на Севере /Т.Т. Бугаева, П.М. Иванов, М.И. Томский //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. XIV Российская конференция «Гепатология сегодня». - 2009. - Т. XIX. - Прил. №33. -С.28.

15. Бугаева Т.Т. Роль парентеральных вирусных гепатитов в канцерогенезе гепатоклеточной карциномы /Т.Т. Бугаева, П.М. Иванов, М.Н. Алексеева // Якутский медицинский журнал. - 2009. - Т.25, №1. - С.73-75.

16. Бугаева Т.Т. Первичный рак печени в Республике Саха (Якутия) /Т.Т. Бугаева, П.М. Иванов, М.Н. Алексеева, И.Н. Одинцова, А.П. Бояркина //Сибирский онкологический журнал. - 2009. - Т.32, №2. - С. 44-48.

17. Бугаева Т.Т. Факторы, влияющие на частоту заболевания первичным раком печени в Якутии /Т.Т. Бугаева, П.М. Иванов, М.Н. Алексеева, С.С. Слепцова, П.Д. Каратаев //Якутский медицинский журнал. - 2009. - Т.27, №3. - С.27-29.

Список сокращений

АДГ - алкогольдегидрогеназы АльДГ - альдегиддегидрогеназы

ДНК НВУ - дезоксирибонуклеиновая кислота вируса гепатита В ПКР - печеночноклеточный рак

СВФУ - Северо-Восточный Федеральный университет

РНК НСУ - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита С

РНК НБУ - рибонуклеиновая кислота вируса гепатита Э

ХГВ - хронический гепатит В

ХГО - хронический гепатит О

ХГС - хронический гепатит С

НВУ - вирус гепатита В

НСУ - вирус гепатита С

НБУ - вирус гепатита Б

Автор выражает свою глубокую признательность и благодарность научному руководителю, заведующей кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии профессору М.Н.Алексеевой и директору медицинского института СВФУ академику АН РС (Я) П.Г.Петровой за помощь и руководство в выполнении работы, заведующему курса онкологии кафедры факультетской хирургии медицинского института СВФУ профессору П.М.Иванову за бесценное научное консультирование и помощь в выполнении работы, директору ФГУ НИИ детских инфекций Федерального медико-биологического агентства академику РАМН Ю.В.Лобзину и начальнику кафедры (клиники) инфекционных болезней ВМедА, главному инфекционисту МО РФ профессору К.В.Жданову за ценные рекомендации и научное консультирование работы, научным сотрудникам Центра молекулярной диагностики ФГУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора (директор - академик РАМН и РАО В.И.Покровский) за их участие в проводившихся совместно молекулярно-биологических исследованиях, главному врачу Якутской городской клинической больницы кандидату медицинских наук Н.Н.Васильеву, главному врачу Якутского республиканского онкологического диспансера П.Д.Каратаеву за предоставленную возможность работы в отделениях, заведующему патологоанатомического отделения Республиканской больницы №1 МЗ РС (Я) А.С.Труфанову, профессору В.А.Аргунову, кандидату медицинских наук К.С.Лоскутовой за консультативную помощь при оценке гистоморфологических исследований, кандидату медицинских наук, доценту С.С.Слепцовой и всему профессорско-преподавательскому составу кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии медицинского института СВФУ за помощь в выполнении работы.

Отпечатано в ООО «ПринтСервис» Заказ №2. Тираж 100 экз. г. Якутск, ул. Горького. 100 тот : (4112) 36-20-72.

Изучение печеночноклеточного рака (ПКР) представляется довольно сложным по сравнению с изучением рака других локализаций, поскольку диагностика этой формы затруднена, а частота распространения намного ниже, чем рак желудка, легкого и других органов.

По данным мировой литературы, по частоте печеночноклеточный рак у мужчин занимает 5-е место после рака легкого, желудка, предстательной железы, колоректального рака и составляет 13,1 на 100 тыс. человек. Заболеваемость раком печени у женщин находится на 8-м месте после рака молочной железы, шейки матки, колоректального рака, легкого, желудка, яичника, тела матки и составляет 3,5 на 100 тыс. человек [137].

В мире ежегодно регистрируют более 600 000 новых случаев печеночноклеточного рака [122, 145]. По прогнозам, к 2010 г. печеночноклеточный рак опередит рак легкого и выйдет на 2-е место [139]. Смертность от данной формы опухоли занимает третье место среди всех злокачественных новообразований человека [178].

Среди регионов России максимальные показатели заболеваемости печеночноклеточным раком отмечаются в республиках Саха (Якутия), Бурятия, Тыва и Тюменской области [18, 19, 24, 85-94].

Вирусы гепатита В и С являются наиболее важными этиологическими факторами для развития печеночноклеточного рака [72, 162, 180, 224, 235]. Так, частота выявления HBsAg среди больных печеночноклеточным раком в Африке и Азии составляет 85-95%, в Японии, Италии и Испании - 50-75%, в Западной Европе и США - 10-25% [13].

По данным К.-П. Майера (2000) печеночноклеточный рак в 70-90% случаев развивается на стадии цирроза печени хронического вирусного гепатита В. Другие исследователи [129, 161, 210] связывают рак печени в 97% случаев с хроническим гепатитом С на стадии цирроза. В России у больных

ПКР маркеры сочетанной вирусной инфекции В и С встречаются в 63,2% случаев [34].

В Российской Федерации парентеральные вирусные гепатиты В и С широко распространены. Общее число больных хроническим гепатитом В и носителей HBsAg составляет около 5 млн., число больных хроническим гепатитом С и его носителей не менее 2 млн. человек [8, 10, 22, 45-47, 53, 58, 67, 83, 99]. По данным 8.1. НасЫуапшз (1997) в мире вирусом гепатита Б поражено более 10 млн. человек.

Рядом исследователей были изучены эпидемиологические аспекты гемоконтактных вирусных гепатитов, в которых отмечалась широкая циркуляция вирусных гепатитов В, С и Б среди населения Республики Саха (Якутия), а регион считался гиперэндемичной зоной на территории Российской Федерации. Согласно данным комплексной научно-практической экспедиции в отдаленных районах Якутии среди обследованных процент HBsAg-пoзитивныx лиц составил от 1,8 до 12,5%, а среди пациентов с хроническим вирусным гепатитом В маркер вируса гепатита Б выявлен у 17,2% больных [1-6, 12, 68, 71,82].

Имеющаяся причинно-следственная зависимость между печеночноклеточным раком и инфицированием вирусами гепатитов В и С среди населения Республики Саха (Якутии) представляет большую клиническую проблему для раннего выявления этой патологии. Исследования, направленные на изучение этой проблемы в условиях Якутии, практически не проводились. Между тем актуальность всех названных выше аспектов проблемы печеночноклеточного рака, ассоциированного с вирусными гепатитами В, С и Б, остается чрезвычайной, ибо представляет собой прямую угрозу жизни больных. Все это послужило основанием для выполнения данной работы.

Цель исследования. На основании изучения клинико-лабораторных данных выявить у больных печеночноклеточным раком при хроническом вирусном гепатите особенности течения заболевания с учетом наличия маркеров вирусов гепатитов для усовершенствования диагностики данной патологии.

Задачи исследования:

1. Провести анализ многолетней заболеваемости печеночноклеточным раком и гемоконтактными вирусными гепатитами В, С и О среди населения Республики Саха (Якутия) и оценить связь между ними.

2. Выявить значимые факторы формирования печеночноклеточного рака среди обследованных больных и сопоставить основные клинико-биохимические проявления печеночноклеточного рака при наличии или отсутствии маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов В, СиБ.

3. Охарактеризовать течение печеночноклеточного рака в зависимости от этиологии гемоконтактных вирусных гепатитов с определением генотипов при репликативной активности вирусов гепатитов.

4. На основе углубленного анализа клинико-эпидемиологических данных больных с печеночноклеточным раком разработать алгоритм ранней диагностики данной патологии в группах высокого онкологического риска в условиях Якутии.

Научная новизна.

Впервые показаны особенности распространения печеночноклеточного рака в зависимости от этнической принадлежности, от места проживания, а также циркуляции вирусов В и С по медико-географическим зонам Республики Саха (Якутия).

Определена высокая частота выявления маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и Б среди обследованных больных, что позволило подтвердить значимое ролевое участие этих вирусов в формировании печеночноклеточного рака среди населения Республики Саха (Якутия). Печеночноклеточный рак у больных без маркеров вирусных гепатитов преимущественно наблюдался у лиц, злоупотребляющих алкоголем, что характерно для населения республики при дефиците ферментов метаболизма этанола в печени - алкогольдегидрогеназы и альдегиддегидрогеназы.

Получены данные о более высоких темпах прогрессирования печеночноклеточного рака у больных с гемоконтактными вирусными гепатитами В, С и Б в сравнении с больными раком печени при отсутствии маркеров вирусов гепатитов.

Впервые в республике определены генотипы вирусов гепатитов у больных печеночноклеточным раком, среди которых с наибольшей частотой данная патология имела место при НВУ-инфекции, вызванной генотипом Э и НБУ-инфекции - генотипом I, НСУ-инфекции - генотипом 1Ь.

Установлено особо быстрое прогрессирование печеночноклеточного рака у больных с хроническим вирусным гепатитом Б по сравнению с раком печени в исходе вирусных гепатитов В и С, что вероятнее всего обусловлено наличием высокой репликативной активности вируса гепатита Б и метастатическим распространением опухолевого процесса.

Практическая значимость.

Для своевременного выявления и адекватного лечения больных хроническими гепатитами, циррозом печени и печеночноклеточным раком необходима организация специальных медицинских экспедиций в наиболее пораженные вирусами гепатитов В, БиС медико-географические зоны Якутии.

Показано, что для ранней диагностики и профилактики печеночноклеточного рака необходимо увеличение кратности диспансеризации больных хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени с частыми обострениями заболевания и стойкими клиническими проявлениями, а также расширенное комплексное применение лабораторно-инструментального метода исследования с обязательным определением уровня альфа-фетопротеина.

Выделены особенности течения печеночноклеточного рака и группы риска прогрессирования патологического процесса в зависимости от наличия или отсутствия у больных маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов.

Разработан диагностический алгоритм при проведении диспансеризации лиц, относящихся к группе повышенного риска по печеночноклеточному раку в условиях Якутии. Показана необходимость разработки республиканской программы для своевременного лечения печеночноклеточного рака с целью улучшения качества и продолжительности жизни больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Высокий уровень заболеваемости печеночноклеточным раком часто регистрируется среди сельских коренных жителей и коррелирует с частотой широкого распространения вирусных гепатитов В, С и Б на территории Республики Саха (Якутия). У больных печеночноклеточным раком при отсутствии маркеров вирусов гепатитов значимой причиной развития данной патологии является фактор злоупотребления алкоголем.

2. Печеночноклеточный рак, диагностирующийся преимущественно на 3-й и 4-й стадии заболевания в исходе гемоконтактных вирусных гепатитов, характеризуется быстрым прогрессированием заболевания, приводящим к грозным осложнениям.

3. При печеночноклеточном раке активность репликации вирусов В, С иБ сохраняется вплоть до летальных исходов. Частота развития рака печени высока при генотипе Б НВУ-инфекции, генотипе I ЬГОУ-инфекции, генотипе 1Ь НСУ-инфекции.

4. Степень тяжести течения печеночноклеточного рака вирусной этиологии зависит от активности поражения печеночной ткани вирусами гепатитов, наличия маркеров активной репликации, выраженности признаков декомпенсации функции печени вследствие распространения опухолевого процесса.

5. Исключительная прогностическая значимость определения онкомаркера а-фетопротеина, высокий уровень которого встречается у всех больных, делает этот тест необходимым и обязательным в комплексе методов диспансеризации больных хроническим вирусным гепатитом.

Личное участие автора в получении результатов.

Автором проанализированы клинико-лабораторные, инструментальные данные у больных печеночноклеточным раком в зависимости от наличия или отсутствия маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов.

Автор осуществила планирование исследования, принимала непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывала проведение лабораторно-инструментальных исследований, а также совместно с онкологами разработала практические рекомендации по раннему выявлению печеночноклеточного рака среди больных хроническими вирусными гепатитами В, С и Автор лично формировала базу данных, проводила их статистическую обработку и обобщение полученных результатов.

Реализация результатов работы.

Результаты работы внедрены в практическую деятельность отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы, Якутского республиканского онкологического диспансера и районных больниц республики.

Материалы работы используются в учебном процессе для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов, для слушателей института последипломного образования медицинского института Северо-Восточного Федерального университета им. М.К. Аммосова.

По материалам исследования разработаны и изданы методические рекомендации «Первичный рак печени (профилактика, алгоритм диагностики)».

Апробация работы.

Результаты исследования представлены на заседании Общества инфекционистов Республики Саха (Якутия) в 2005-2009 гг., на X Лаврентьевских чтениях, посвященных 50-летию Якутского государственного университета (2006), на межрегиональной научно-практической конференции «Преканцерогенные состояния органов пищеварения в условиях Крайнего

Севера» (Якутск, 2006), на X Международной научной школе-конференции студентов и молодых ученых (Абакан, 2006). Результаты работы доложены на II региональной научно-практической конференции «Экология и здоровье человека на Севере» (Якутск, 2007), на XIII Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2008). Материалы диссертации доложены, обсуждены и одобрены на совместном заседании кафедры инфекционных болезней, фтизиатрии и дерматовенерологии, кафедры физиологии и научно-технического совета медицинского института Якутского государственного университета в феврале 2010 г.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 145 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 239 источников (102 отечественных и 137 зарубежных авторов), приложений. Диссертация иллюстрирована 13 рисунками, 28 таблицами, 4 микрофотографиями.

ВЫВОДЫ

1. Показатели заболеваемости печеночноклеточным раком в Республике Саха (Якутия) превышают в 4-5 раз данные по России. Печеночноклеточный рак часто регистрируется у мужчин (56,9%), среди коренных (22,2±2,1°/оооо) сельских жителей, преимущественно из центральной, заполярной и западной Якутии.

2. Высокий уровень регистрации заболеваемости вирусными гепатитами В, С и Б в популяции свидетельствует о широкой циркуляции этих возбудителей на территории Якутии и коррелирует с частотой выявляемости печеночноклеточного рака у больных вирусными гепатитами. Печеночноклеточный рак в 70,2% случаев развивается вследствие хронических вирусных гепатитов с выявлением маркеров вирусов гепатитов В (38,4%), С (32,8%) и & (28,8%). У 54,7% больных без маркеров вирусов гепатитов значимой причиной развития заболевания является фактор злоупотребления алкоголем.

3. Клиника печеночноклеточного рака при хроническом вирусном гепатите по сравнению с раком печени без маркеров вирусов гепатитов, характеризуется более яркой клинической картиной раковой интоксикации, внепеченочных проявлений, выраженных синдромов поражения печени с присоединением осложнений в виде метастатического тромбоза воротной и нижней полой вен и разрывов опухолевых узлов.

4. Высокая частота развития печеночноклеточного рака наблюдается при генотипе Б НВУ-инфекции, генотипе I НБУ-инфекции, генотипе 1Ь НСУ-инфекции. Репликативная активность вирусов гепатитов сохраняется у больных при печеночноклеточном раке.

5. При печеночноклеточном раке, ассоциированном с хроническим вирусным гепатитом Б, в отличие от рака печени при гепатите В и С, обнаруживаются наиболее значимые изменения в клинико-лабораторных показателях с выраженной тенденцией к прогрессированию признаков декомпенсации функции печени.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для своевременного выявления печеночноклеточного рака у лиц, состоящих на диспансерном учете по поводу хронического вирусного гепатита и цирроза печени, необходимо проводить 2 раза в год клинико-лабораторные и инструментальные обследования с обязательным определением уровня альфа-фетопротеина.

2. В целях совершенствования системы организации оказания медицинской помощи больным вирусными гепатитами В, С и Б, необходимо организовывать ИФА и ПЦР-диагностику для определения маркеров гемоконтактных вирусных гепатитов в наиболее эндемичных медико-географических зонах (центральная, заполярная и западная Якутии) и широко применять своевременную адекватную противовирусную терапию для профилактики рака печени.

3. Для раннего выявления печеночноклеточного рака среди пациентов с хроническими вирусными гепатитами В, С и Б следует осуществлять диспансерное динамическое наблюдение каждые 3 месяца при появлении стойких клинических симптомов (резкое снижение массы тела при сохраненном аппетите, интенсивные боли в области правого подреберья, несвязанные с обострением другой патологии желудочно-кишечного тракта, значительное увеличение размеров печени с плотной консистенцией).

4. Врачам практического здравоохранения рекомендуется использовать предложенный алгоритм ранней диагностики печеночноклеточного рака в группах онкологического риска, включающий этапность проведения комплексных лабораторно-инструментальных исследований, что позволит сделать более своевременной диагностику данной патологии.

5. Необходима разработка республиканской программы для своевременного лечения печеночноклеточного рака с целью улучшения качества и продолжительности жизни больных.