Автореферат и диссертация по медицине (14.00.10) на тему:Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)

На правах рукописи

РГ5 ОД

1 1 MAP 2002

Алексеева Марфа Николаевна

ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ В РЕСПУБЛИКЕ САХА (ЯКУТИЯ)

14.00.10 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург - 2002

Работа выполнена в Санкт-Петербургской академии последипломного образования и в медицинском институте Якутского государственного университета им.М.К.Аммосова.

Научные консультанты: заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Рахманова Аза Гасановна

заслуженный работник высшей школы РФ,

доктор медицинских наук,

профессор Щербо Александр Павлович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Першин Сергей Сергеевич

доктор медицинских наук, профессор Ляшенко Юрий Иванович

доктор медицинских наук,

профессор Журкин Александр Тихонович

Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская академия

им.И.И.Мечникова

Защита диссертации состоится « 2002 г. в час.

на заседании диссертационного совета Д 208.089.04 в Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (193015, Санкт-Петербург, ул.Кирочная, 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии. Автореферат разослан _2002 г.

I

Ученый секретарь

диссертационного совета, / с Соболев

д.м.н., с.н.с. Алексей Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальпостъ проблемы

Вирусные гепатиты представляют серьезную проблему здравоохранения ввиду их эпидемического распространения, повсеместного выявления и высокого уровня заболеваемости с широкой вариабельностью течения от мало-симптомных латентных до фульминантных (молниеносных) форм с острой печеночной недостаточностью. Вирусный гепатит Айв XXI веке продолжает оставаться аюуалыюй инфекцией ввиду возможности эпидемических вспышек с охватом большого контингента населения и значительного экономического ущерба. Кроме того, в эпидемиологии гепатита А сегодня весьма очевиден экологический фактор, без изучения которого представления о динамике инфекции остаются недостаточными. На современном этапе установлены не только резкий рост заболеваемости гепатитами В и С, но и связь их с хроническими заболеваниями печени, включая циррозы и первичный рак печени. (Покровский В.И.,1996; Шувалова Е.П.,1996; Ивашкин В.Т., 1997,1999; Соринсон С.Н.,1998; Рахманова А.Г.,1997, 1999; Першин С.С.,1998; Лоб дан Ю.В., 1998,1999; Ющук Н.Д.,1998; Михайлов М.И.,2000).

О важности и актуальности проблемы вирусного гепатита В свидетельствует наличие в мире более 350 млн. носителей вируса гепатита В (в том числе 5 млн. проживает в России). В течение года в мире от гепатита В погибает до 2 млн. человек: от фульминантных форм не менее 100 тысяч человек, до 500 тысяч - в течение острой 1шфекции, около 700 тысяч - от хронического гепатита в стадии илрроза печени, 300 тысяч от гепатоцеллюлярной карциномы ^искегтап АЛ.,1987; Наркевич М.И. и др.,1989; Ке\¥ М.С.,1994; Ма^оНв Н.С.

а1.,1995; Соринсон С.Н.,1996, 1997). Эпидемическая ситуация по гепатиту В в нашей стране остается неблагоприятной, за 6 последних лет заболеваемость выросла в 2,5 раза и характеризуется преимущественным воапечением в эпидемический процесс молодых лиц в возрасте 15-19 и 20-29 лет, заразившихся в результате внутривенного введения наркотических препаратов или половым путем (Онищенко Г.Г., Шахгильдян КВ.,2000).

Ухудшение течения болезни и высокую степень хронизации при гепатите В вызывает присоединение 1>вирусной инфекции. Предполагается, что вирусом гепатита Б (НОУ) в мире поражено более 10 млн. человек, однако реальное их количество может оказаться значительно выше (НасЫуапшз Б.!, 1997). При эсгром гепатите Б частота развития тяжелого и фульминантного гепатита выше, чем при гепатите В. Хроническое чечение гепатита Б отличается агрессивностью и приводит к циррозу печени значительно раньше, чем гепатит В [Вошло К « а1.,1987; БаЫапЬа 1,1989; Кетиладзе Е.С. и др.,1989; ЯигеПо М. ег а1., 1990,1996; Блохина Н.П.,1990; Яковлев А.А.,Виноградова Е.Н.,1997,2000).

Серьезную проблему для здравоохранения республики представляет также хронический гепатит С (НСУ-инфекция), с преимущественным бессимптомным течением, являющийся основной причиной развития хронических циффузных заболеваний печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Шляхтенко

Л.И.,1973,2001; Мукомолов СЛ.,1994; Сологуб Т.В. и др.,1994; Виноградова E.H., 1997; Апросина З.Г.,1998; Соринсон С.Н.,1998; Журкин А.Т.,1999; Поды-мова С.Д.,1999; Жданов К.В.,2000).

В последние годы открыты и активно изучаются новые гепатототропные вирусы G, F, TTV и другие (Deka N. et al.,1994; Kim J. et al.,1995; Simmonds J. et al.,1995; Linnen J. et al.,1996; Nishizawa T. et al.,1997; Hagiwara H. et al.,1999; Михайлов М.И.,2001).

Большую актуальность в последние годы приобрели вирусные гепатиты -микст, вызываемые двумя или тремя гепатотропными вирусами, выявляемые у лиц с насыщенным парентеральным анамнезом, а также у инъекционных наркоманов и лиц, злоупотребляющих алкоголем (Дунаевский O.A. и др., 1995; Логинов A.C.,1995; Ляшенко Ю.И.,1997; Рахманова А.Г. и др., 1995,2001).

Тяжелое течение гемоконтактных или парентеральных гепатитов (гепатиты В, С и D), а тем более хронизация связаны с наличием иммунодефицитных состояний, частота которых значительно возрастает при неблагоприятной экологической ситуации (Щербо А.П. и др., 1999). Это в частости, характерно и для Республики Саха (Петрова П.Г., 1997,2001; Саввинов Д.Д.,1999).

Проблема этнологической расшифровки и выявление при'пях хрошпацкп вирусных гепатитов в условиях Республики Саха являются актуальными и требуют углубленного изучения с целью снижения заболеваемости и частоты перехода в хронические формы и цирроз печени.

Цель исследования

Изучил, этиолотческую структуру вирусных гепатитов в Республике Саха (Якутия), варианты их клинического течения, исходы, с учетом воздействия неблагоприятных экологических факторов внешней среды для усовершен-сгвования комплекса профилактических мероприятий.

Задачи исследования

1. Провести анализ многолетней заболеваемости вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия) с целью определения их этиологической структуры, характера клинического течения на территории республики с учетом влияния неблагоприятных факторов внешней среды.

2. Изучить распространенность гемоконтактных вирусных гепатитов В, С и D среди основных групп населения Республики Саха, особенности клиники и исходов.

3. Определить генотипы вирусов гепатитов С и D, циркулирующие в Республике Саха при хронических формах заболевания.

4. Охарактеризовать распространение в различных улусах республики гепато-целшалярной карциномы в зонах экологического неблагополучия.

5. Обосновать перспективность разработки системы медицинской помощи больным хроническими формами заболеваний печени в условиях республики как важнейший компонент комплекса профилактических мероприятий.

Положения, выносимые на защиту

Установлены закономерности развитая тяжелых и прогрессирующих хронических форм вирусных гепатитов В и С в Республике Саха (Якутия). Этнические различия, иммунодефицит в улусах экологического неблагополучия, их отдаленность от медицинского и лабораторного обеспечения определяют высокий уровень носительства вирусов гепатитов В и С, хронических гепатитов в цирротической стадии, часто выявляемых на поздних стадиях болезни.

Показаны особенности территориального распределения вспышек гепатита А с учетом наличия централизованного водоснабжения и качества питьевой воды, доступностью ее в отдаленных улусах в условиях вечной мерзлоты.

Обосновывается положение о зависимости хронизации гепатита В в Республике Саха (Якутия) от принадлежности к этнической группе. У коренного населения республики отмечается высокий уровень носительства НВУ, наклонность к прогрессирующему течению болезни, развитию хронических форм заболевания. Установлено, что активность альдегидцегидрогеназы (АльДГ) у коренного населения республики ниже в сравнении с европеоидным населением, что является одной из причин прогрессирующего течения вирусного гепатита.

Па защиту выносится положение о высоко;.! уровне заболеваемости в республике гепатитом О. Показано, что гепатит О у коренного населения чаще сопровождается микст-репликацией НВУ и НОУ, что обуславливает быстрое прогрессирование заболевания вплоть до цирротической стадии, наблюдаемой чаще при генотипе I НОУ и реже при заболеваниях, вызванных генотипом II НОУ. У больных хроническим гепатитом О в цирротической стадии смертность была выше в 2 раза чем при гепатите В. При этом репликатавная активность НОУ сохранялась вплоть до летального исхода.

Обосновывается положение об особенностях течения гепатита С в зависимости от генотипа НСУ Показано, что в республике при высокой заболеваемости гепатитом С наряду с генотипом 1Ь выявляется генотип За. При этом наблюдается тяжелое прогрессирующее течение хронического гепатита С.

Выдвигается положение о взаимосвязи высокой заболеваемости первичным раком печени с количеством носителей вирусов гепатитов В и С, большинство из которых являются больными субклинической формой хронического гепатита. По результатам картографирования выявлены экологически неблагополучные регионы республики, в которых регистрировались на высоком уровне вирусоносительство, хронические гепатиты, в том числе в цирротической стадии, а также первичный рак печени.

Научная новизна

Впервые по результатам комплексных исследований установлены новые данные о взаимосвязи различных факторов в формировании прогрессирующего течения вирусных гепатитов В, С и О. Показано, что проживание в условиях •экологического неблагополучия, особенности бытовых условий, этнические различия определяют территориальное распределение носительства вирусов гепатитов, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Впервые прове-

дено картографическое распределение различных нозологических форм вирусных гепатитов по регионам Республики Саха (Якутия).

Новые данные о различиях в частоте тяжелых и прогрессирующих форм вирусных гепатитов у коренного и европеоидного населения республики подтверждены результатами определения активности алкогольдегидрогеназы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АльДГ) - основных ферментов метаболизма этанола в печени.

По результатам многолетних клинико-лабораторных и эпидемиологических исследований выявлены варианты течения вирусного гепатита О в зависимости от моно или микст репликации вирусов гепатитов В и О. Впервые охарактеризованы I и II генотипы вируса НОУ, циркулирующие в республике во взаимосвязи с характером течения болезни. Проведен сравнительный анализ с течением гепатита Б, вызванного генотипом I, распространенным в Санкт-Петербурге. В дополнение к данным литературы, впервые установлено приоритетное значение репликативной активности вируса гепатита О при хроническом гепатите и циррозе печени.

Впервые в республике изучены генотипы вируса гепатита С (НСУ), выявлена взаимосвязь генотипа с характером течения болезни. В сравнении с другими регионами России, наличие относительно высокой частоты генотипа За наряду с генотипом 1Ь в республике может способствовать более агрессивному течению заболевания с развитием цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Установлена распространенность в популяции республики новых вирусов: вируса гепатита в (НОУ) и вируса ТТ (ТТУ), роль которых в этиологии гепатита уже доказана.

Подтверждена роль вирусной репликации в прогрессировании хронических гепатитов в цирротическую стадию болезни.

Практическая значимость

Выявленные особенности течения вирусных гепатитов (острых, хронических, в цирротической стадии заболевашш) у жителей Республики Саха (Якутия) указывают на необходимость в улучшении системы обеспечения населения качественной медицинской помощью. Показана необходимость создания Республиканского гепатологического центра с филиалами в крупных городах, а также целесообразность организации специальных экспедиций, включающих мини-лаборатории, в отдаленные улусы в целях своевременного выявления хронических гепатитов и их целенаправленного лечения. Изучение условий проживания в различных улусах, оценка характера оказания медицинской помощи населению позволит усовершенствовать комплекс профилактических мероприятий.

Определена необходимость иммунизации различных групп населения Республики Саха (Якутия) против гепатитов А и В, на основе предложенной нами автоматизированной системы управления иммунопрофилактикой. Обоснована необходимость создания республиканского регистра больных хрониче-

скими гепатитами, циррозом печени и геиатоцеллюлярной карциномой с целью разработки системы этапного лечения для предотвращения тяжелых последствий хронических заболеваний печени.

Материалы диссертации послужили основой для разработки комплексной республиканской программы «Вакцинопрофилактика» (раздел «Вакцинопро-филактика вирусного гепатита В»),

Составлено обоснование для разработки целевой программы «О строительстве объектов водоснабжешы заречной группы улусов Республики Саха (Якутия)» - строительство водовода «Лена-Суола-Таатта».

Апробация и внедрение результатов работы Основные положения работы доложены и обсуждены на :

1. Международных конгрессах и симпозиумах:

- Международный симпозиум «Идеи Пастера в борьбе с 1шфекциями». Санкт-Петербург (Россия), 1995.

- I Международный конгресс по нетрадиционной медицине. (Кипр), 1997.

- II Международный конгресс по иммунореабилитации. Эйлат (Израиль), 1997.

Русско-японский медицинский симпозиум. Хабаровск (Россия), 1998.

- Русско-японский медицинский симпозиум. Канашава (Япония), 2001.

- X Международный симпозиум по вирусным гепатитам и заболеваниям печени. Атланта (США), 2000.

2. Всероссийских конференциях:

- IV Российская гастроэнтерологическая неделя. Москва, 1998.

- III и IV Российские научно-практические конференции с международным участием «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики». Москва, 1999, 2001.

3. Региональных и республиканских конференциях:

- Республиканские научно-практические конференции инфекционистов. Якутск, 1995, 1997,1999,2001.

- Научно-практические конференции профессорско-преподавательского состава медицинского института Якугского госуниверситета. Якутск, 19952001.

- Академические чтения по проблемам здравоохранения, проводимые АН Республики Саха (Якутия). Якутск, 1998,2000.

4. Материалы диссертант! обсуждались на заседаниях курса инфекционных болезней с эпидемиологией медицинского института Якутского государст-вешюго университета, кафедры инфекционных болезней с курсом лабораторной диагностики СПИД и на проблемной комиссии «Инфекциотше болезни» СПбМАПО, в международных и отечественных журналах и сборниках научных трудов.

По материалам диссертации опубликовано 47 печатных работ.

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую работу отделений вирусных гепатитов инфекционной больницы №30, городского

гепатологического центра Санкт-Петербурга и лечебно-профилактических учреждений Республики Саха (Якутия) - в Якутске, Нерюнгри, Мирном, ■Алдане, Нюрбе и др. Результаты исследования обобщены в трех методических руководствах для врачей, утвержденных и изданных МЗ Республики Саха (Якутия):

1. «Диспансеризация больных хроническим гепатитом и профилактика осложнений в периоде реконвалесценции острого вирусного гепатита в условиях Севера». Якутск, 1985, 2 п.л.

2. «Способ лечения вирусных гепатитов с помощью индивидуализируемых доз «Эисорина»». Якутск, 1997, 0,75 п.л.

3. «Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия): вопросы клиники, диагностики, лечения и профилактики». Якутск, 2001, 2,5 п.л.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедрах медицинского института Якутского государственного университета и СПбМАПО.

В 1995 году в Якутске создана республиканская школа «Вирусные гепатиты», обеспечивающая повышение осведомленности людей о заболеваниях печени, способствующая получению знаний о здоровье и болезнях, что имеет важное значение для профилактики актуальных для республики инфекций. В 1999 году программа школы «Профилактика вирусных гепатитов в Республике Саха (Якутия)» по итогам конкурса «Здоровье народов России», проводимого Институтом «Открытое Общество» (Фонд Сороса) была утверждена и выполнялась в качестве гранта.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 7 глав, заключения, выводов и списка цитированной литературы, насчитывающего 214 источников на русском языке и 194 на иностранных языках. Диссертация изложена на 286 страницах, включая 46 таблиц и 35 рисунков.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Материалы и методы

Работа выполнена на курсе инфекционных болезней с эпидемиологией медицинского института Якутского государственного университета (ректор -академик АЛ РС(Я), д.м.н., проф.П.Г.Петрова), на базе отделения вирусных гепатитов Якутской городской клинической больницы (главный врач -Н.Н.Васильев), на кафедрах инфекционных болезней с торсом лабораторной диагностики СПИД, медицинской экологии им.Г.В.Хлопина Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (ректор -член-корреспондент РАМН, д.м.н., проф.Н.А.Беляков), В работе использованы данные официальной статистики Комитета по санитарно-эпидемиологическому надзору при Правительстве РС(Я), Центра государственного санитарно-эпидемиологического надзора РС(Я), Северо-Западного регионального научно-

методического центра по эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами при Санкт-Петербургском НИИЭМ им.Пастера.

Экологическая ситуация в Республике Саха (Якутия), включая состояние водоснабжения, учитывалась по данным Центра Госсанэпиднадзора РС(Я)и результатам специальных исследований сотрудников медицинского института и биолого-географического факультета Якутского государственного университета, Института здоровья и Института прикладной экологии Севера АН РС(Я).

Исследования проводились в Республике Саха (Якутия). Республика занимает площадь в 3103,2 тыс.кв.км, что составляет 1/5 всей территории Российской Федерации, состоит из 35 административных образований - улусов. 40% территории находится за Полярным кругом, в зоне вечной мерзлоты.

По данным 2000 года населите республики составляет 988 600 человек из них 44,4% являются коренными жителями (якуты и малые народы Севера), 55,6% населения республики составляют европеоиды (русские, украинцы, белорусы и др.).

Распределите обследованных больных представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение обследсвакпмх больных по группам

Группы обследованных больных Количество больных Характер и направление исследований

Гепатит А За 19902001гг. Сопоставление уровня заболеваемости с источниками водоснабжения по улусам (картография)

Гепатит В (острый и хронический) 695 Распределение по тяжести течепия, по этнической принадлежности и по активности АДГ И АльДГ

Гепатит О 226 Характеристика с учетом моно- и микст-решшкации и генотипа с учетом этнической принадлежности

Гепатит С 248 Генотипы HCV, циркулирующие в РС(Я)

Гепатиты в и ТТУ 358 Этиологическая структура вирусных гепатитов в РС(Я), частота выявления HGV и TTV среди первичных доноров крови

Вирусные гепатиты в цирротической стадии 295 Сопоставление уровня заболеваемости по этнической принадлежности и распределение с учетом экологических факторов. Картография

Первичный рак печени 1429 Взаимосвязь интенсивных показателей ПРП, носительства HBV и HCV с экологическими факторами. Картография

Для изучения распространенности носительства НВбА§ проводились экспедиционные обследования в нескольких улусах республики. С целью обследования здоровья детей Арктической зоны Якутии в октябре-декабре 1996 года в трех населенных пунктах (п.Батагай-Алыта Эвено-Бытантайского улуса, п.Томтор Оймяконского улуса и г.Верхоянск Верхоянского улуса) работала на-

учно-практическая экспедиция «Дети Арктики». В составе экспедиции работали пульмонологи, кардиологи, аллерголог, генетик, иммунолог-инфекционист и врачи функциональной диагностики (УЗИ, ЭКГ). Проводилось полное клинико-лабораторное обследование 988 детей от 6 до 16 лет.

Также проводилось выявление HBsAg среди первичных доноров в трех улусах: Гомпонском (п.Хандыга), Чурапчинском (п.Чурапча) и Вшпойском (г.Вилюйск). Обследовались подростки и молодые люди в возрасте 14-18 лет, не имеющие в анамнезе перенесенный вирусный гепатит или другие заболева-пия печени.

При постановке диагноза учитывались эпидемиологические, клинические, биохимические данные и специфические серологические маркеры вирусных гепатитов.

Наблюдения за больными кроме клинического обследования включали оценку гемограмм, результатов определения уровня билирубина, активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), алкоголь-дегидрогеназы (АДГ), альдегидцегидрогеназы (АльДГ), щелочной фосфатазы, тимоловой пробы, протромбинового индекса, вычислялся альбумино-гаммаглобулиновый коэффициент, при необходимости определялись и другие общепринятые биохимические показатели. Определение активности АДГ и АльДГ проводилось по начальной скорости образования НАДН при длине волны 340 нм на двухлучевом регистрирующем спектрофотометре «Вескшеп» (США). При острых гепатитах оценка тяжести заболевания проводилась в соответствии с рекомендациями МЗ РФ 2000 года, при хронических гепатитах - по международной классификации 1994 года.

Лабораторная верификация вирусных гепатитов А, В, С, D, Е проводилась путем определения в ИФА специфических серологических маркеров анти-HAV IgM, определения HBsAg и его концентрации и анти-HBs, а также HBeAg и анти-НВе, анти-НВс Ig G и анти-НВс IgM, анти-HCV IgG, airra-HCV IgM, анти-HDV IgG, анти-HDV IgM, анти-HEV.

Использовались отечественные тест-системы НПО "Аквапаст", АО "Вектор", НПО "Диагностические системы" (Нижний Новгород) и зарубежные "Hoffinann La Roche", «Ордженикс» и «Лабсистемс».

Молекулярно-биологические исследования сыворотки для выявления в образцах крови специфических участков вирусного генома с использованием полимеразной цепной реакции проводились в лаборатории индикации вирусных гепатитов НИИ эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи РАМН (завлаб. д.м.н., проф.М.И.Михайлов, Москва); в лаборатории молекулярной вирусологам городского гепатологического центра (зав.лаб. к.б.н.. М.П-Грудинин, гл.врач д.м.н., проф.Е.Н.Виноградова, Санкт-Петербург).

Генотипирование вируса гепатита D проводилось к.б.н. В.А.Иванюшиной и профессором P.Deny в лаборатории вирусологии и бактериологии клиники Авиценна (Париж, Франция).

Ряд серологических и молекулярно-биологических исследований (гено-типирование вируса гепатита С) осуществлялся в лаборатории вирусных гепатитов СПбНИИЭМ им.Пастера (рук.лаб. д.м.н., проф.С Л.Мукомолов).

Иммунологическое исследование включало определите В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов и их субпопуляций CD2, CD3, CD4, CD8. Также были использованы показатели гуморального иммунитета - иммуноглобулины IgA, IgG и IgM.

Дополнительными методами обследования были ультразвуковое исследование и компьютерная томография печешт, селезенки и других паренхиматозных органов и фиброгастродуоденоскопия, которая использовалась в диагностике патологии желудочно-кишечного тракта и в выявлении варикозного расширения вен пищевода, как одного из признаков портальной гипертензии.

Часть больных была подвергнута пункционной биопсии печени с последующей морфолопгческой оценкой полученных биоптатов. Пункционная биопсия печени проводилась чрескожным методом с использованием иглы Менги-ни (Mengini). Гистологические исследования проводились в патологоанатоми-ческом отделении Национального центра медицины Якутска (зав.отделением

А Г TnviivmrijA ^.. —.. - j j ----

Статистическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с использованием программ Word 97 и Excel 97, Statistica for Windows 4.3. Результаты исследования были подвергнуты статистической обработке с определением основных статистических характеристик.

Основные результаты исследований

Вирусный гепатит А в Республике Саха (Якутия) и распределение заболеваемости по улусам. До середины 90-х гг. XX столетия вирусный гепатит А относился к числу наиболее распространенных в России заболеваний, частота его регистрации в течепие года колебалась от 120 до 284 на 100 тыс. населения, по объему экономического ущерба, причиняемого стране, он занимал третье место после гриппа и острых респираторных заболеватш (И.ПШаханина и др.,1996).

По данным многолетнего наблюдения наибольший подъем заболеваемости в Республике Саха (Якутия) был зарегистрирован в 1979 году (988,5), когда показатель заболеваемости на 100 тысяч населения превышал в 4,5 раза показатель заболеваемости в РФ (218,0). В последующие годы в РС(Я), так же как и в Российской Федерации в целом, прослеживалось постепенное снижение заболеваемости до 1999 года (16,6 - РС(Я), 30,6 - РФ).

По прогнозам специалистов с 2000 года началось формирование очередного цикла в многолетней динамике гепатита А (Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И.,2001). В 2000 году отмечен рост заболеваемости гепатитом А по сравне-ншо с 1999 годом в Российской Федерации на 83,6%, в Республике Саха (Якутия) на 82,5%. По данным исследования, проведенного в 1999г. Северо-

Западным региональным научно-методическим центром по эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами при Санкт-Петербургском НИИЭМ им.Пастера процесс приобретения антител к вирусу гепатита А у детей Якутска имел высокую интенсивность: 55% обследованных в возрасте до 10 лет были ссропозитивными.

В эпидемиологии острых кишечных инфекций и вирусного гепатита А большое значение имел водный фактор. Показатели заболеваемости кишечными инфекциями в Республике Саха (Якутия) стабильно превышали показатели Российской Федерации в 1,2-1,5 раза. По данным Якутского Республиканского Центра Госсанэпиднадзора в структуре заболеваемости кишечными инфекциями на долю ОКИ не установленной этиологии в разные годы приходилось от 57,4 до 60,7%. За период 1988-1999гт. заболеваемость ОКИ не установленной этиологии в РС(Я) превышала таковую в РФ от 1,1 (1999г.) до 2 (1991г.) раз. Высокая степень микробного загрязнения воды является ведущей причиной неблагополучной эпидемической ситуации по кишечным инфекциям. Как показывают результаты исследований воды, проводимых санэпиднадзором, за последние годы санитарное состояние водных объектов ухудшается, что связано как с продолжающимся антропогенным загрязнением, так и с ежегодным! природными катаклизмами в виде весенних наводнений при вскрытии рек и осенних наводнений после затяжных дождей.

В августе-сентябре 2001 года зарегистрирована вспышечная заболеваемость острым вирусным гепатитом А (ОВГ А) в Олекминскс, расположенном по течению р.Лена ниже Ленска в котором в нюне-июле того же года было наводнение. Суммарный показатель заболеваемости ОВГ А на 100 тыс. населения за 5 лет составлял: в 1996г. - 50,6 (абс.ч. 16), в т.ч. дети до 14 лет 92,7 (абс.ч. 9); в 1997 г. - 25,7 (8), в т.ч. дети 10,3 (1); в 1998 - 19,3 (6), в т.ч. дети 30,9 (3); в 1999 - 46,1 (14), в т.ч. деги 22,2 (2); в 2000 - 70,5 (21), в т.ч. дети 80,9 (7). Групповой или вспышечной заболеваемости ранее не наблюдалось.

Одновременно заболело 246 человек, что составило 815,3 на 100 тыс., детей 0-14 лег было 112 (1325,6).

Диагноз ОВГ А у всех больных подтвержден клинически и данными лабораторного исследования обнаружением в сыворотках крови заболевших НАУ ^ М методом ИФА (лаборатория РЦСЭН РС(Я)).

Таблица 2

Показатели качества водоемов Республики Саха (Якутия) (процент проб воды водоемов, не отвечающей гигиеническим нормативам)

Категория Санитарно-химические показатели Микробиологические показатели

водоема 1995 1996 1997 1998 1999 1995 1996 1997 1998 1999

1 45,4 45,1 38,2 42,8 40,6 27,6 30,3 14,6 32,5 22,4

II 28,9 22,1 36,4 23,2 43,7 40,9 41,3 28,7 26,6 19,0

Приведенные в таблице 2 данные подтверждают массивное загрязнение водоемов неочищенными бытовыми стоками, талыми водами при низком санитарном благоустройстве населенных пунктов. В весенне-летний период отмечается высокое содержание в воде органических веществ, превышение показателей окисляемости, микробного загрязнения.

Централизованным водоснабжением обеспечено только 30% жителей РС(Я). Средшгй уровень централизованного водопотребления составил 150,64 л/сутки на 1 человека, что в 2 раза ниже норматива (ЗООл/сутки). 42,9% источников централизованного водоснабжения не отвечали санитарным нормам и правилам из-за отсутствия зон санитарной охраны.

Создавшееся положе1ше с низким качеством воды в водоисточниках и неудовлетворительной ситуацией с ее очисткой и обеззараживанием имело прямую связь с качеством питьевой воды, поступающей потребителю. По данным за 1999г. из 145 водопроводов 73 водопровода (50,3%) не отвечали санитарным требованиям.

За период с 1995г. по 1999г. отмечалось увеличение удельного веса нестандартных проб водопроводной воды по микробиологическим показателям.

Сложившаяся ситуация объяснялась ухудшением технического состояния объектов водоснабжения, повсеместной нехваткой реагентов и обеззараживающих веществ. В среднем каждая 3-я проба водопроводной воды не соответствовала гигиеническим требованиям по санитарно-химическим показателям и каждая 10-я - по бактериологическим показателям.

В Республике Саха 70% населения продолжает жить в условиях децентрализованного водоснабжения. Такие традиционные места проживания коренного населения, как Заречье и Вилюйская группа улусов не обеспечены качественной и достаточной по количеству питьевой водой. В сельских населенных пунктах водоснабжение осуществляется непосредственно из рек и озер без специальной водоподготовки и обеззараживания. Население вынуждено для питьевых целей заготавливать лед и пользоваться им круглогодично, что резко снижает водопотреблеиие (до 3-4 л в сутки) и крайне негативно сказывается на общей санитарной культуре.

Качество воды из децентрализованных водоисточников не соответствует гигиеническим нормативам на 100%.

Заболеваемость гепатитом А была высокой в отдельные годы в тех улусах, где был недостаток доброкачественной питьевой воды (Верхневшпойский, Нюрбинский улусы), в промышленных улусах (Нерюнгринский, Мирнинский), где вопросы водоснабжения, канализации и санитарной очистки воды наиболее решены, заболеваемость была значительно ниже.

Таблица 3

Сравнительная частота уровня заболеваемости вирусным гепатитом А в разных населенных пунктах РС(Я) (в зависимости от наличия централизованного водоснабжения)

№ Населенные пункты Водоснабжение Заболеваемость ВГА в разные годы (на 100 тысяч населения)

минимум максимум

1. Верхневилюйский улус децентрализованное 481,1 2731,5

2. Нюрбинский улус децентрализованное 213.6 2637,6

3. г.Нерюнгри централизованное 64,6 112,0

4. г.Мирный центр&тазо ванное 66,2 126,9

Представленные данные показывают четкую взаимосвязь уровня заболеваемости гепатитом А и уровнем санитарно-коммунального благоустройства и состоянием обеспечения населения республики доброкачественной питьевой водой. Для снижения заболеваемости гепатитом А также необходимо проведение комплекса санитарно-оздоровительных мероприятий, разъяснительной работы и повышение уровня санитарной культуры населения. В 2000 году Правительство РС(Я) утвердило республиканскую целевую программу «Обеспечение населения Якутии питьевой водой».

Наиболее радикальным путем снижения заболеваемости ВГА в эндемичных территориях является вакцинопрофилактика.

Вирусный гепатит В. Структура заболеваемости и тяжесть течения с учетом этнических групп. Республика Саха является неблагополучным регионом по заболеваемости вирусным гепатитом В и уровню носительства HBsAg среди населения. На территории РС(Я) на протяжении десятилетий регистрировалась высокая заболеваемость вирусным гепатитом В, в 2-3 раза превышающая федеральные показатели. С 1996 года заболеваемость острым гепатитом В (ОГВ) в республике имела некоторую тенденцию к снижению на фоне резкого подъема ОГВ по России, объясняемой распространением гепатита В среди инъекционных наркоманов (Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В.,1997,2000; Рахманова А.Г.,1997,2001; Першин С.С.,1998; Михайлов М.И.,1999). Официальная статистика до 1999 года не учитывала хронические формы инфекции, обусловленные вирусом гепатита В. Необходимо отметить, что высокая частота хронического гепатита В и носительство НВзА§ в республике обуславливают чрезвычайную актуальность проблемы вирусного гепатита В в Республике Саха.

Рисунок 1

350

Носительство НВзАд в Республике Саха (Якутия) в сравнении с Российской Федерацией (на 100 тысяч населения)

322,1

1993г. 1994г. 1995г. 1996г. 1997г. 1998г. 1999г. 2000г.

! О Республика Саха (Якутия) □ Российская Федерация

Как видно из рисунка 1 количество носителей HBsAg в РС(Я) в 3-3,5 раза превышали аналогичные показатели в РФ. Эти данные свидетельствуют о высоком уровне инфицирования населения республики вирусом гепатита В.

Анализ распространенности носнтельства НЕ^А^ у городского и сельского населения в РС(Я) показал, что более высокий уровень инфицированности ВГВ отмечается у жителей городов (Якутск 581,4-409,1; Нерюнгри 659,5-543,7), что объясняется недостаточной лабораторной серологической диагностикой маркеров гепатита В в улусных больницах. Высокий уровень носнтельства в северных улусах можно объяснить открытием иммунологических лабораторий в некоторых центральных улусных больницах (Верхоянский, Усть-Янский, Бу-лунский улусы) или проведением экспедиционных исследований. Так, экспедиционные исследования, проведенные сотрудниками медицинского института Якутского госушгверситега в Оленекском улусе в 2000 году, выявили высокий уровень носнтельства НВзАц - 2372,1 на 100 тыс. населения в 2000 году (показатель носнтельства НВзА§ в 1999 году был 90,9 на 100 тыс.). Высокие показатели носнтельства НВ.чА§ постоянно регистрируются в тех улусах, где выявляется высокая заболеваемость острым гепатитом В, хроническими гепатитами, циррозом печени, т.е. «носители» HBsЛg, больные различными формами [ Ш V-ннфекции являются основными резервуарами инфекции, формируя при этом семейные очаги вокруг больных хроническим гепатитом В (чаше женщин —

«носителей» IIBsAg). Данные о частоте носительства НЕкАц были получены нами во время специальных экспедиций.

Комплексная научно-практическоя экспедиции «Дети Аркшки» проведена в октябре-декабре 1996 года. Скршшшовое исследование крови было выполнено в трех населенных пунктах северных улусов: Эвено-Бытантайского, Оймяконского и Верхоянского улусов (п.Батагай-Алыта, п.Томтор и г.Верхоянск).

Таблица 4

Сводные данные о скришшговом обследовании детей в северных улусах Республики Саха

населенный пункт абс.ч. пол НВзАй-позитивные

жен. муж. абс.ч. %

п.Батагай-Алыта 322 115 207 46 14,3

г.Верхоянск 384 190 194 40 10,4

п.Томтор 282 133 149 37 13,1

Всего 988 438 555 123 12,5

р<0,005

Согласно данным таблицы 4, процент HBsAg-пoзитивныx детей в Арктических улусах составил в среднем 12,5%, что соответствует высокому уровню распространенности НВУ-инфекции. Наибольшая распространенность HBsAg отмечалась в возрастных группах 9-11 и 13-15 лет (34,6% и 23,0% соответственно).

Нами также проводилось выявление HBsAg среди первичных доноров в трех улусах: Чурапчинском, Томпонском и Вилюйском (п.Чурапча, п. Хандыга и г.Вилюйск).

Обследовались подростки и молодые люди в возрасте 14-18 лег, не имеющие в анамнезе вирусные гепатиты или другие заболевания печени. Исследования проводились в лаборатории индикации вирусных гепатитов НИИ эпидемиологи и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи высокоинформативными тест-системами

Таблица 5

Частота выявления НВвА^ среди первичных доноров из различных улусов Республики Саха

населенный пункт абс.ч. пол HBsAg-пoз^m^вныe

жен. муж. абс.ч. %

п.Чурапча 100 И 89 25 25

п.Хаидыга 87 40 47 7 8

г.Видюйск 61 25 36 6 9,8

р<0,005

Исследование НВзАц среди первичных доноров из различных улусов республики показало высокую вариабельность посительства от 8% (п.Хапдыга) до 25% (п.Чурапча). В поселке Чурапча плотность населения в 3-4 раза выше, чем в других населенных пунктах, семьи чаще многодетные, жилищные условия требуют улучшения. В такой ситуации лете реализуется гемоконтактньш бытовой путь инфицирования ИВУ. Для этого поселка характерны внутрисемейные очаги заболевания, в том числе носительство ИВУ, цирроз печени и первичш.тй рак печени.

Вирусный гепатит В, острый и хронический. За период с января 1996 года по декабрь 2000 шда на стационарном лечении под нашим наблюдением находилось 337 человек с острым гепатитом В (ГВ) и 358 больных с хроническим гепатитом В различной степени тяжести.

Острому ГВ более подвержен молодой возраст: 78,9% составили больные в возрасте от 15 до 29 лет (266 человек), средний возраст заболевших острым ГВ средней степени тяжести - 25,7-18,1 лег, тяжелой степени - 22,3±6,8. Легкого течения гепатита В не наблюдалось. Анализ путей передачи НВУ-ннфекции при остро:.! ГВ показал, что чаше всего реализуется парентеральный путь передачи (стоматологические: гинекологические и иные оперативные вмешательства, гемотрансфузии) - в 43,1%; половой путь передачи выявлен у 18,6% пациентов, на внутрисемейный контакт с хроническим ГВ указали 16,6% больных. В 2,4% заболевание возникло после внутривенного введения наркотических препаратов. 2,7% больных заразились во время профессиональной деятельности (врачи-хирурги, реаниматологи, стоматолога, лаборанты и медицинские сестры), В 16,6% фактор риска не установлен, но учитывая молодой возраст заболевших, не исключается половой путь передачи инфекции или внутривенное введение наркотиков. Летальность от осложнений острого гепатита В составила 2% (7 человек), что в 2 раза выше российских показателей легальности при остром ГВ тяжелой степени — 0,4-1% (Балаян М.С., Михайлов М.И.,1999). Число неблагоприятных исходов при остром 113 было достоверно выше у представителей коренного населения.

При последующем наблюдении за рсконвалесцентами острого ГВ хрони-зация наблюдалась у 22,8% (77 человек) пациентов, что значительно выше показателей хронизации при остром ГВ на европейской территории России -1-10% (Сориисон С.Н., 1998; Виноградова Е.Н.,1998).

По территориальному признаку большую часть больных хроническим ГВ составили жители Якутска - 250 человек (69,8%). По нашим данным среди 358 больных хроническим ГВ были пациенты из 23 улусов. Наибольшая распространенность хронического ГВ отмечается в центральных улусах республики (Усть-Алданский, Чурапчинскин, Намский) и в группе Вилюйских улусов.

Распределение больных по этническому признаку показало, что хроническим ГВ чаще страдает коренное населите - 70,7% (253 человека), 29,3% составили европеоиды (105 человек). Хроническим ГВ в основном страдали лица

наиболее социалыю значимого возраста от 15 до 40 лег — 82,1% (294 человека), средний возраст составил 29,816,1 лет.

Динамика активности апкогопьдегидрогеназы и алъдегиддегидогеиазы у пациентов вирусным гепатитом В. Для уточнения причии прогрессирующего течения вирусных гепатитов были исследованы активность алкогольдегидрогепа-зы (АДГ) и альдегиддегидрогеназы (АльДГ) - основных ферментов метаболизма этанола. Эганол дегидрируется АДГ в ацетальдегид (эталаль), затем АльДГ переводит его в ацетат.

Отмечено, что при острых гемоконтактных гепатитах, протекавших в типичной (желтушной) форме активность АльДГ у коренных жителей на 15-25% ниже, чем у европеоидов (при любом течении и этиологии заболевания), при более высоких значениях соотношения активностей АДГ и АльДГ в течение первых 2-4 недель от начала желтухи.

Установлена взаимосвязь между степенью снижения активнос ти АльДГ, увеличением соотношения АДГ/АльДГ и переходом острого ГВ в хронический. У пациентов с хронизацией острого ГВ отмечается менее значительное угнетение активности АльДГ в первые 2-3 недели от начата заболевания и более выраженное снижение активности АДГ, вызванное, вероятно, конкурентным ингибированием антителами. В результате у этих больных отклонение соотношения АДГ/АльДГ от нормы в течение первых 3-4-х недель заболевания минимальное в наблюдаемой группе больных острым ГВ. У всех пациентов с переходом острого ГВ в хронический соотношение АДГ/АльДГ не превышает 0,92 в первые дни заболевания с последующим ростом до 1,0-1,2, начиная с 3-5-й недели от начала желтухи. .

.... Отмечено, что активность АльДГ у коренных жителей Якутии ниже, чем у европеоидов, на 10-15% при любом течении и этнологии заболевания, при этом разница соотношений АДГ/АльДГ в этих группах составляет до 25%.

Таблица 7

Распределение активностей АлТ (мкмоль/мл*ч), АДГ и АльДГ (мкмоль/мл*ч) и соотношение активностей АДГ/АльДГ в различных этнических группах больных хроническим гепатитом высокой степени активности в первые дни наблюдения

Этнические группы АлТ АДГ АльДГ АДГ/АльДГ

Коренные жители 4,10±0,50 114,0*22,0 95,0±17,0 1,26±0,20

европеоиды 3,90±0,38 114,0±21,0 105,0±19,0 1 ,101:0,09

р<0,05

Характерно также повышенное соотношение акгавностей АДГ и АльДГ при высокой активности гепатита и нормальное или несколько сниженное значение при умеренной активности процесса.

Таким образом, динамика активностей АДГ и АльДГ и, в особенности их соотношение имеют значение при прогнозе исхода острого вирусного гепатита, оценке прогрессировапия заболевания. Более ранняя и выраженная аутоимму-низапия вызывает более массивный цитолиз, способствуя таким образом эли-минащш вируса. При медленном нарастании .аутоиммунной компоненты происходит заражение большего числа гепатоцитов в первые 2-3 недели заболевания. При этом вирус гепатита В подавляет иммунный ответ, поэтому элиминируется не полностью.

Сравнительная характеристика_вариантов течения хронического

гепатита D. Хронический гепатит D представляет собой основную клиническую форму HDV-инфекщш и отличается широкой вариабельностью от клинически латентных вариантов, устанавливаемых но индикации маркеров IIDV, до манифестных с быстро прогрессирующим течением. Клинически манифестные формы составляют значительное большинство - до 90% (Блохина ЦП.,1989).

Имеющийся фактический материал свидетельствует о наличии разных вариантов течения HDV-инфекцни, которые зависят от репликативной активности каждого из вирусов. Из трех вариантов хронического гепатита D (фазы микст, моно репликации и нерепликативная фаза) первые два отличаются быстро прогрессирующим течением.

По нашим наблюдениям, из 226 больных, нерепликативная фаза хронического гепатита D составила 40%. Средний возраст больных - 31,7±2,7 лет, из них три четверти составили мужчины (75,0%). В данном случае маркеры активной репликации HBV- и HDV-инфекций, такие как HBeAg, НВс IgM и аггги-HDV IgM выявлены не были, также не определялись при ГЩР РНК HDV и ДНК HBV. Клшшческие проявления и биохимические сдвиги при хроническом гепатите D в нерештикативной фазе были обусловлены присоединением к нему HCV-инфекцин у 3 больных и цнтомегаловирусной инфекции у 4. Отсутствие клинических проявлений наряду с нормальными показателями трансаминаз в течение 3-5 и более лег отмечалось у 16 наблюдаемых, что было расценено как длительная ремиссия, возможно HDV-пастинфекция.

При сроках наблюдения от 3 до 5 лет, в отдельных случаях до 10 и более лет, мы наблюдали дцнггельно сохраняющуюся активность при различных вариантах хронического гепатита D. Средний возраст заболевших микст реплика-тивным хроническим гепатитом D (ДНК HBV+, РНК HDV+) - 37,0± 2,4 лет, моно репликатишшм хроническим гепатитом D (ДПК IIBV-, РНК HDV+) -25±2,4 года. Для хронического гепатита D характерен сравнительно молодой возраст в отличие от других хронических вирусных гепатитов. Причем при моно репликативном хроническом гепатите D 32,2% больных составили лица юношеского возраста. Пик заболеваемости приходился на возраст 25-35 лет. Снижение заболеваемости в позднем возрасте служит основанием считать, что летальный исход у больных с HDV-инфекцией наступает в ранний период их жизни.

Серологический профиль: при хроническом гепатите D в фазе микст репликации не у всех больных были выявлены маркеры активной репликации HBV и HDV (НВе и НВс Ig М не обнаружены ни у кого, а анта -HDV Ig М бьш обнаружен у 57,1% больных). Определение в сыворотках крови вирусов гепатита В и D методом ПЦР позволило выделить данный вариант течения болезни. При хроническом гепатите D в фазе моно репликации также не всегда выявлялись анти-HDV Ig М (только у 51,4% больных), а у остальных - репликация HDV была подтверждена выявлением вируса D в крови. В обоих случаях с одинаковой частотой встречаются анти-HDV суммарные и HBsAg. Причем HBsAg не только не исчезал, но и выявлялся в высоком уровне даже при наличии активной репликации HDV, что может свидетельствовать о поддержке репликаций вирусов HBsAg-антигеном.

Отличительной особенностью микст и моно репликативного хронического гепатита D являются быстро прогрессирующее течение с разнообразной симптоматикой, тенденция к ранней хронизации ( в течение первого года болезни, соответственно, у 42,8% и 51,4% больных). Преимущественно тяжелое течение с выраженной активностью инфекционного процесса отмечено при микст репликации HBV и HDV у Есех больных. При моно репликативком хроническом гепатите D заболевание протекает с выраженной степенью активности у половины, с умеренно выраженной активностью - у 22,8%, со слабо и минимально выраженной активностью, соответственно - у 17,1% и 8,7% больных.

Наиболее интенсивные клинические проявления болезни при микст реп-ликативном варианте хронического гепатита D (геморрагический, диспепсический синдромы, телеашиэктазии и гепатомегалия) выявлены исключительно у всех больных, у одной трети - обнаружены проявления портальной гнпертен-зии (варикозно расширенные вены пищевода и асцит), у 70% - выражены астеновегетативные расстройства и болевой синдром. Все эти симптомы и синдромы при хроническом гепатите D в фазе моно репликации весьма вариабельны. Цитолитический синдром характерен в следующих случаях: при микст репликативном хроническом гепатите D повышение АлАТ было 16,8±1,2 ммоль/л (р<0,05), а при моно репликативном с выраженной степенью активности - 13,5±4,6 ммоль/л (р<0,05). В обеих группах выявляются признаки выраженной диспрогеинемии (прогрессирующие гииоальбуминемия и гиперглобу-линемия).

Хронический гепатит D в стадии цирроза печени чаще встречается при микст репликации, нежели при моно репликации HDV (57% против 42,8%). У 42,8% больных хронический гепатит D прогрессировал до стадии цирроза печени в первые 3 года, у остальных был выявлен при первичном обращении.

Переход в цирротическую стадию у 33.3% больных произошел в течение первого года, через 3-5 лет - у 20,0%, через 6 и более лет - у двоих больных. Одинаково тяжело хронический гепатит в стадии цирроза печени протекал у всех больных в фазах микст и моно репликации. Почти у всех больных наблю-

дались астенический, диспепсический и выраженный геморрагический синдромы, гепатомегалия и спленомегалия. Выраженные признаки портальной гипер-тензии, такие как асцит, венозные коллатерали на передней брюшной стенке, варикозно расширенные вены пищевода встречались у всех больных в цирро-тической стадии.

В целом при репликативных вариантах хроническому гепатиту D (микст-HBV/HDV или moho-HDV) присуща преимущественная тяжесть течения, что вероятно, объясняет высокую летальность. (13,7%). При этом репликативная активность HDV сохранялась вплоть до летального исхода.

Течение хронического гепатита D в зависимости от генотипа [ЮУ. Всего обследовано 75 больных хроническим гепатитом D, у которых определяли в сыворотке крови РНК IIDV и ДНК HBV с последующим генотипировани-ем вируса D.

По классификации, предложенной I.L.Casey et al., 1993, выделяют 3 генотипа вируса гепатита D. Наиболее распространенным является генотип I HDV, который преобладает на Европейской территории России (Рыжова Е.В., и др., 1997; Комарова А.Я.,2001), II генотип наряду с генотипом I встречается в Японии и па Тайване (Sakugawa H. et al., 1999; Poisson V. et al.,2000). Генотип III циркулирует в Южной Америке (Zangón T. et al.,1998).

По результатам генотипирования выявлены две почти равные по величине группы. Первую группу составили больные в количестве 22 человек, у которых установлен генотип I HDV, во вторую группу вошли 23 человека с генотипом IIHDV.

Среди больных хроническим гепатитом D, у которых бьщ выявлен I генотип одновременная репликация HBV и HDV была у 6 больных, а с генотипом II у 4 больных.

Все обследованные больные были старше 14 лет. Средний возраст больных 1-й группы составил 30±2,9 лет, 2-й - 28,3+2,1. Больные хроническим гепатитом D, вызванным генотипом II были немного моложе больных хроническим гепатитом D, обусловленным генотипом I. Среди больных 1-й группы мужчин было 13 (59%), женщин - 9 (41%), 2-й соответственно 15 (65,2%) и 8 (34,8%). По этническому признаку больные распределились следующим образом: среди больных хроническим гепатитом D, вызванным I генотипом, коренные жители составили 13 (59%) человек, европеоиды 9 (41%), а среди больных с генотипом II HDV - 19 (82,6%) и 4 (17,4%), соответственно.

На перенесешшй ранее острый вирусный гепатит указали 13 (59%) больных из 1-й труппы и 17 (73,9%) из 2-й группы. У 10 (45,4%) исследуемых 1-й группы хрошгчсский гепатит формировался в течение 1-2 лет, у 6 (27,3%) - в течение 3-5 лет, у 6 (27,3%) - в течение 5 и более лет. У больных 2-й группы хропизация процесса произошла в течение 1-2 лет у 5 (21,8%), в течение 3-5 лет у 7 (30,4%), в течение 5 и более лет у 11 (47,8%). Средний возраст больных хроническим гепатитом D на момент уточнения диагноза оказался л 1-группе

25±4,0 года, во 2-й - 22,4±2,1 лет. Хронический гепатит в стадии цирроза печени у больных с генотипом I НГ)У констатирован у 12 (54,5%) больных, средний возраст которых составил 33,1+4,8 года. Среди пациентов с хроническим гепатитом О, обусловленным генотипом II цирротическая стадия отмечена у 8 (34,7%) больных, средний возраст которых составил 29,2±2,0 лет.

Таким образом, при заболевании, вызываемом генотипом I НОУ в 2 раза чаще развивался хронический гепатит в течение первого года и вдвое реже в протяжении 5 и более лет, чем у больных с генотипом II НОУ. Достоверных отличий в давности формирования хронического гепатита Б в другие сроки не выявлено. Наибольшая частота развитая цирротической стадии ХГБ выявлена при генотипе I (54,5% против 34,7%). Оба генотипа вируса Б одинаково часто встречаются у коренных жителей, однако у европеоидов генотип I (41%) чаще выявляется, чем генотип II (17,4%). В обоих случаях хронический гепатит О отличался от других хронических гепатитов молодым возрастом заболевших.

Согласно нашим наблюдениям, заболевание у больных хроническим гепатитом Б, вызванное генотипом I, протекало с выраженной степенью активности в 50% (у 11 больных) случаях, умеренно выраженной активности в 22,1% (у 5-ти), слабо выраженной в 27,3% (у 6-ти), генотипом II соответственно в 56,5% (у 13-ти), 30,7% (у 7-ми) и 13,1% (у 3-х).

При заболевании, вызванном генотипом I почти в два раза чаще встречаются такие симптомы, как желтуха, внепеченочные знаки, геморрагии, спле-номегалия, варикозное расширение вен пищевода. С одинаковой частотой и выраженностью при обеих генотипах наблюдаются диспепсический, астенический, болевой синдромы, гепатомегалия, умеренно выраженная артрашия.

В этой связи особый интерес представляют наши данные, где генотип II 1ЮУ преимущественно встречается у больных коренной национальности (82,6%) и также часто протекает в выраженной степени активности, тогда как тайваньским исследователем 1\Уи (1995) выявлено, что генотип II вызывает легкое течение болезни.

Итак, в регионе проблема сосуществования генотипов I и II Н13У приобретает актуальность как для углубления теоретических исследований, так и для практического здравоохранения. На этом пути особенно важны дальнейшие исследования с привлечением российских и зарубежных ученых для улучшения диагностики, лечения и профилактики вирусного гепатита Б.

Гепатит С. распределение генотипов. Гепатит С (ГС) в Республике Саха регистрируется с 1994 года, верификация ГС проводится недостаточно. Показатели носительсгва НСУ-инфекции в республике в 2000 году в 1,5 раза превышали аналогичные показатели РФ: 145,0 на 100 тысяч населения в РС(Я) и 96,02 в РФ.

Под нашим наблюдением находилось 248 больных хроническим гепатитом С, у 55 из них выявлена микст-инфекция (С+В или С+П)).

Высокий уровень заболеваемости зарегистрирован в Якутске, затем следуют Усть-Алданский, Намский, Чурапчинский, Хангаласский улусы. У 85% больных хронический ГС прогекал с минимальными клиническими симптомами, диагноз хронического ГС нередко выявлялся в цирротической стадии.

По результатам ПЦР репликация НСУ выявлена у 118 больных. В настоящее время установлено, что НСУ имеет 6 основных генотипов и множество субтипов. Генотип 1Ь НСУ наиболее часто встречается в европейских странах, России, Юго-Восточной Азии; в США превалирует генотип 1а НСУ (ОкашоЮ У. е1 а1.,1992; ЗпптопсЬ Р. « а1.,1993; РгаИ О. сЧ а1.,1996; Роп^эо Р. й а1„ Балаян М.С., Михайлов М.И.,1999). Прогрессирующее тяжелое течение и развитие гепатоцеллюлярной карциномы связывают с генотипом 1Ь НСУ (Ро/лИо в. с[ а1.,1994; КоизЬаитВ. е1а1.,1995).

У 66 пациентов с хроническим гепатитом С был определен генотип НСУ (рис.2).

Рисунок 2

Распределение различных вариантов генотипов НСУ у больных ХГС

й 1 а генотип-7,6% 1Ь генотип-66,7%

2а генотип-1,5% За генотип-15,1%

а 4а генотоп-1,5% я одновременно 2 генотипа-7,6%

В Республике Саха, так же как на Европейской территорго! России, лидирующим был генотип Ib (66,7%). В сравнении с данными Санкт-Петербурга в 2 раза чаще регистрировался генотип За HCV: 15,1% против 7,3% (Виноградова Е.Н.,1997). По нашим данным у 30% больных с генотипом За наблюдалось прогрессирующее течение хронического гепатита, вплоть до цирроза печени. У 5 пациентов была выявлена циркуляция одновременно двух генотипов: у 3 больных lb+За, у 2-х Ib t ía, что согласуется с литературными данными о возможности инфицирования сразу несколькими генотипами HCV (Andonov A. ct al., 1995).

Выявление G и ТТ-вирусов среди первичных доноров крови в Республике Саха (Якутия). Вирус гепатита G выявляется повсеместно и неравномерно среди населения всего мира. В регионах с высоким распространением гепатитов В и С также более высок и уровень вируса гепатита G. Сравнительное исследование PHK-HGV-C среди первичных доноров крови Якутска выявило более частую циркуляцию этого вируса (8%), чем у первичных доноров крови Москвы.(3,3%). При исследовании анти-HGV среди первичных доноров из регионов России выявлено, что airra-HGV среди населения различных улусов Республики Саха обнаруживается чаще (4,6-11%) чем в других регионах. У жителей Республики Саха (Якутия) был обнаружен второй генотип GBV-C/HGV, что подтверждает данные литературы о доминировании второго генотипа на территории РФ и стран СНГ (Новиков Д.В. и др., 1999).

В последние годы активно изучается распространенность ТТ-вируса, па-тогенность которого не может быть снята по причине его гепатогропности, продемонстрированной в 1998г. H.Okamoto с соавторами. TTV широко распространен среди лиц, инфицированных HCV. Частота выявления TTV в этой группе составляет от 37% до 83,7% (H.Hagiwara ct al.,1999; J.H.Kao et al.,2000; К.К.Кюреган и др.,2000).

Вирус ТТ (TTV) имеет широкое, но неравномерное распространение. Основным методом, применяемым для обнаружения TTV, является метод ПЦР. Принципиальное влияние на уровень выявления TTV оказывает выбор прайме-ров, применяемых в диагностическом препарате. Установлено, что применение нраймеров к 5'-нетранслируемой области (НТО) значительно повышают частоту положительных находок ДНК TTV по сравнению с диагностическими препаратами, в когорых использованы ираймеры с открытой рамкой ДНК 11V считывания i (ORF1). При этом частота выявления ДНК TTV в Республике Саха повысилась от 21,67% до 46,67%.

Распространенносгь TTV в различных регионах России имеет близкие показатели от 44,6% до 55%, в том числе и в Республике Саха. Отсутствие этих различий может быть объяснено результатом интенсивной реализации различных путей передачи вируса на всей территории РФ.

Хронические вирусные гепатиты В, С и Р в цирротической стадии. Под нашим наблюдением за период с января 1995 по январь 2001 года находилось 344 больных, которым был поставлен диагноз хронический гепатит в цирротиче-ской стадии. Из них у 295 был верифицирован хронический гепатит в цирроти-ческой стадии вирусной этиологии (85,7%).

Рисунок 3

Распределение больных хроническими гепатитами в цирротической стадии по этиологии

14,20%

-»¿ЩЩВЖЩрМр!

! а 1 ,НВ\/-ЦИррОЗ | ПЗ.НСУ-цирроз IШ 5,Н0\/+НС\/ч;ирроз

огноУчдирроз !

В4.НВ\/+НС\/-цирроз □ б.неверифицированный цирроз ■

Основной причиной цирроза печени по данным госпитализируемой заболеваемости является НОУ-инфекиия. Данная патология выявлена у 114 больных (33,1%). У 32% пациентов (110 человек) диагностирована НВУ-инфскиия, у 12,2% (42 больных) - хронический гепатит С п цирротической стадии. У 29 больных наблюдалась микст-инфекция: у 15 (4,4%) - сочетание двух вирусов (НВУ+НСУ), а у 14 (4,1%) человек верифицировано 3 и более вирусов. У 49 (14,2%) больных циррозом печени вирусная этиология не подтверждена.

Рисунок 4

Распределение больных хроническим гепатитом в цирротической стадии по этническому признаку

все циррозы НЕЛ/ Нй\/ НСУ микст-цирроз неверифиц

циррозы

| ЕЗ коренное населен« □ енропеоиды

При циррозе печени НВУ-этиологии коренные жители составили 60,9% (67 человек), европеоиды - 39,1% (43). НВУ-цирроз в 1,5 раза чаще наблюдался в группе коренного населения. При НПУ-циррозе пораженность коренного населения была максимально высокой - 78,9% (90 больных), у европеоидов 21,1% (24 пациента). Такое же соотношение наблюдалось при микст-циррозе: 72,4% (21) - коренные жители, 27,6% (8) - европеоиды. Следовательно, частота дельта-инфекции в группе больных с цирротической стадией среди коренного населения в 3,7 раза была выше чем в группе больных европеоидов.

Цирроз печени НСУ-этиологии наблюдался почти с одинаковой частотой в обеих группах (52,4% - корешше жители и 47,6% - европеоиды).

Хронический вирусный гепатит О в цирротической стадии чаще всего поражал молодых: чаще всего наблюдался у больных в возрасте от 30 до 39 лет - 31 человек (27,2%). В возрастной фуппе от 20 до 29 лег было 25 пациентов (21,9%), в группе от 40 до 49 лет - 23 (20,2%). Необходимо отметить, что в группе самых молодых больных от 14 до 20 лет цирроз печени выявлен у 16 человек (14%), т.е. гепатитом О часто заражаются в детском возрасте. 41 больной с хроническим гепатитом Б в цирротической стадии были в возрасте до 30 лет. Всего в группе больных до 40 лет под наблюдением находился 151 пациент с циррозом печени, что составляет 44%, т.е. почти половину больных составили лица молодого и среднего возраста, из них 25 человек были в возрасте до 20 лет (7,3%).

Цирротическая стадия хронического вирусного гепатита С чаще всего регистрировалась в возрастной категории от 50 до 59 лет - 25 больных (59,5%), т.е. больше половины. Эти данные соответствуют выводам большинства иссле-

дователей, что цирроз печеии при ВГС наблюдается в более старшем возрасте, т.е. от момента инфицирования до установления диагноза цирроз печени проходит в среднем 33,5 года (Виноградова Е.Н.,1997; Соринсон С.Н.,1997; Gitnick G.,1992; Bukh J. et al.,1995; Fried M.W., Hooftagle J.H.,1995; Kage M. et al„ 1997).

В период наблюдения из 344 больных циррозом печени умерло 58 человек (16,8%): 30 (51,7%) - от HDV-цирроза, 15 (25,9%) - от HBV-цирроза, 8 (13,8%) от HCV-цирроза, 5 (8,6%) - от микст-цирроза (рис.5).

Рисунок 5

Распределение летальных исходов при различных этиологических формах цирроза печени

. О HDV-цирроз OHBV-цирроз пНСУ-цирроз □ микст-цирроз

Половина летальных исходов при циррозе печени наблюдалась при ЬЮУ-ннфекции. Из 58 умерших 58,6% (34 человека) были мужчины, 41,4% (24) были женщины.

При циррозе НВУ-этиологии летальность составила 13,6%; более половины умерших (53,3%) были в возрасте 30-49 лет. При НБУ-циррозе летальность составила 26,3%; ; более 1/3 пациентов (36,7%) молодые люди в возрасте до 30 лет, до 20 лет было 5 человек. Этот факт еще раз подтверждает агрессивность вируса гепатита О. При циррозе НСУ-этиологии летальность в основном наблюдалась в возрастной категории 40-49 лет (37,5%). Микст-циррозы были причиной смерти в молодом возрасте - 80 % умерших пациентов были в возрасте до 40 лет.

Рисунок 6

Распределение больных, умерших от цирроза печени по этническому признаку

1 i- 1 1 41,40% J--- ___ 33,30% - ----- 23,30% 75% ----- 60%

1 1 V -

!

— --1 ' ------- Л----- — ij':+ft&¿; ----

i .•.'.'.I

i все циррозы HBV HDV HCV микст-циррозы

| ЕЗ коренное население Оеоропсоццы j

Среди умерших от ЦГ1 больных коренные жители составили 58,6% (34), европеоиды 41,4% (24). В группе умерших от IlBV-цирроза коренные жители составили 66,7% (10), европеоиды 33,3% (5); в группе HDV-цирроза коренные жители 76,7% (20), европеоиды 23,3% (10), т.е. тяжелое течение D-цирроза вплоть до летального исхода наблюдается в 3 раза чаше у коренного населения. В группе больных HC'V-циррозом летальность в 3 раза чаше наблюдалась среди европеоидов - 75% (6), чем у коренных жителей - 25%. Цирроз печени чаше всего регистрировался в Усть-Алданском, Чурапчинском, Намеком и в группе Вилюйских улусов, в тех улусах, где наблюдались высокие показатели хронического гепатита и носительства HBV, HDV и HCV.

Первичный рак печени. В последние годы в Республике Саха отмечается нарастание частоты случаев первичною рака печени (ПРП), что сопряжено с высоким уровнем заболеваемости хроническими вирусными гепатитами. Так, если в 1990 году было зарегистрировано 108 случаев ПРП (9,7 на 100 тыс. населения, то в 2000 году - 140 (14,1). За 11 последних лет в республике диагностировано 1429 случаев ПРП. К 2000 году рак печени по частоте у мужчин вышел на третью ранговую позицию, пропустив вперед рак легкого и желудка, а у женщин на четвертую, после рака молочной железы, легкого и желудка. Максимальная заболеваемость у мужчин наблюдалась в Усть-Алданском, у женщин в Чурапчинском улусах. Согласно прогнозу онкологов, к 2002 году рак печени, займет третью ранговую позицию у обеих групп населения.

Таблица 8

Заболеваемость первичным раком печени (ПРП) в Республике Саха в соотношении с носительством ГШзА» н анти-ВГС

Показатели (на ЮОтыс.иасел.) 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000

ПРП 9,7 9,5 11,2 10,8 12,6 13,6 13,5 14,3 14,1 14,6 14,1

Носшгельсгво НВ.^ОШУ) - - 131,9 125,6 158,2 213,8 245,6 260.9 284,2 322,1 272,6

11ос1ггеш,стпо шгш-ВГС (НСУ) - - - - - 38,2 74,7 80,5 136,7 188,4 145,0

Отмечается рост заболеваемости ПРП за последние годы. Одновременно с этим наблюдается рост количества постелей HBsAg и анти-ВГС (ИВУ и ПСУ). Учитывая, что носителей НВУ и НСУ можно отнести к группе больных с субклиническим хроническим гепатитом В и С, являющихся потенциальным источником первичного рака печени, можно прогнозировать рост этого заболевания в ближайшем будущем.

Под нашим наблюдением находилось 103 пациента с диагнозом первичный рак печет!. Диагноз первичного рака печени был выставлен на основашги клинических лабораторно-инструментальных методов обследования: всем больным проводилось УЗИ, КТ или ЯМРТ, цитологическое исследование, исследование на а-фето протеин.

Первичный рак печени чаще регистрировался у мужчин - в 62,1% (64 больных), у женщин ПРП наблюдался в 1,6 раза реже - 37,9% (39 больных). Наиболее часто ПРП отмечался в возрастной группе старше 60 лет - 43,69% (45 больных), в группе 50-59 лет - 32,04% (33 больных), в группе 40-49 лет - 16,5% (17). В то же время ПРП у 7 больных (6,8%) был диагностирован в возрастной группе 30-39 лет, и у 1 больного в 14 лет. Среди 1429 больных ПРП было 10 пациентов в возрасте до 20 лет.

Первичному раку печени наиболее подвержено коренное население 69,9% (72 человека), европеоиды составили 30,1 % (31).

Регистрация ПРП была наиболее высокой в улусах с высоким уровнем носительства НВУ, НСУ, хронического гепатита и цирроза печени, что указывает на зависимость их распространения от неблагоприятных факторов внешней среды.

У всех больных в анамнезе было указание на хронический вирусный гепатит, половина больных наблюдалась с диагнозом хронический гепатит в цир-ротической стадии.

Таким образом, проведенными исследованиями охарактеризованы тяжелые и прогрессирующие хронические формы вирусных гепатитов в Республике Саха, выделены эпидемически значимые формы заболевания, показана их зави-

симость от неблагоприятных факторов внешней среды. Установлена взаимосвязь высокого уровня носигельства НВУ, наличие прогрессирующих форм гепатитов В, С и О ог особенностей распределения генотипов вирусов, активности альдегид- и алкогольдсгидрогаш у коренного населения республики, проживающего преимущественно в отдаленных улусах. Показано, что республика является эндемичным рег ионом для вирусного гепатита О который определяет высокую степень активности хронического гепатита, цирроза печени и показатель летальности.

Высокий уровень заболеваемости вирусными гепатитами определяет частоту первичного рака печени, регистрируемого преимущественно у коренного населения республики.

Расширенная программа иммунизации против гепатита В, начатая в 1998 году способствовала снижению заболеваемости острыми формами болезни, а открытие иммунологических лабораторий в улусах республики может явиться залогом раннего выявления хронических форм заболевштя, что обеспечит своевременное лечение вирусных гепатитов со снижением показателей летальности.

ВЫВОДЫ

1. Изучение многолетней заболеваемости вирусными гепатитами в Республике Саха (Якутия) позволило уточнить частоту различных нозологических форм болезни, выявить факторы, определяющие высокую заболеваемость гепатитом А, прогредиекпюе точение болезни до циррогической стадии гепатитов В, С, и О. Установлено значение экологических факторов, этнической принадлежности, генотипов НОУ и ПСУ для формирования прогрессирующих и тяжелых форм болезни в республике.

2. Изучите территориального распределения гепатита А с использованием метода картографии позволило продемонстрировать зависимость высокой и эпидемически значимой заболеваемости с характером водоснабжения и ее доступностью. Заболеваемость гепатитом А была высокой в улусах с недостаточным обеспечением доброкачественной питьевой водой и ниже в промышленных улусах с налаженной системой санитарно-коммунального хозяйства.

3. Для республики характерен высокий уровень носигельства ИВУ с неравномерным распространением в различных улусах с поздней диагностикой хронического гепатита, что находится в прямой зависимости от условий быта и отдалешюсги от крупных населенных пунктов, оснащенных лабораториями. Частота носигельства совпадает с уровнем выявления цирроза печени в различных улусах. Прогрессирующие формы гепатита В регистрировались преимущественно у коренных жителей республики, для которых была характерна низкая активность альдегиддегидрогеназы.

4. В Республике Саха (Якутия) установлена высокая интенсивность циркуляции НОУ-инфекции. Гепатит Б регистрируется у 17,2 % больных вирусным гепатитом В. Наиболее часто заболевание встречается среди молодых работоспособных людей и протекает' преимущественно в тяжелой форме с переходом в цирротическую стадию, приводя к быстрой инвалидизации и летальному исходу.

5. Результаты ПЦР-диагностики позволяют выделить фазу микст-репликации хронического гепатита О. Сочетание репликации вирусов В и О является наиболее неблагоприятным, способствуя развитию хронического гепатита в цирротической стадии с выраженной степенью активности, с клиническими проявлениями портальной гипертегоией, асцитом, варикозным расширением вен пищевода. Установлена циркуляция I и II генотипов НОУ в Республике Саха (Якутия), с выявлением у коренного населештя преимущественно I генотипа, для которого характерно более тяжелое быстропрогрессирующее течение с частым развитием цирроза печени в сравнении со II генотипом.

6. Установлен высокий уровень заболеваемости хроническим гепатитом С в республике в сравнетга с общероссийскими данными. Изучение распределения различных вариантов генотипов НСУ позволило установить превалирование генотипа 1Ь и относительно высокую частоту генотипа За, в отличие от генотипов, регистрируемых на Европейской территории Российской Федерации. Это может определять высокую частоту цирроза и первичного рака печени.

7. В республике ежегодно нарастает количество больных с первичным раком печет. Картографически установлено территориальное совпадение высокого уровня заболеваемости первичным раком печени с показателями носи-тельства вирусов гепатита В и С, хроническими формами заболевания гепатита и циррозом печени в экологически неблагополучных улусах.

8. Для снижения заболеваемости и летальности при вирусных гепатитах в республике важное значение имеет введение регистра хронических гепатитов (вирусоносшельство, хронический вирусный гепатит установленной и не установленной этиологии, цирротическая стадия заболевания, первичный рак печени), и программы расширенной иммунизации против гепатитов А и В. Это позволит осуществить комплекс оздоровительных мероприятий с учетом экологического состояния регионов, что может иметь важное социальное и экономическое значение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Республика Саха (Якутия) является гиперэндемичным регионом по ИВУ и НПУ-инфекции, это дает основание рекомендовать разработку республиканской программы по снижению частоты заболеваемости вирусными гепатитами и их неблагоприятных последствий.

2. Предлагается официальная регистрация гепатита О органами здравоохранения. Это даст более полное представление об инфицированности населения и позволит принять комплекс мер по снижению заболеваемости этой тяжелой инфекцией.

3. Более активное и широкое внедреште вакцинонрофилактики гепатитов А и В с автоматизированной системой управления позволит реально снизить заболеваемость вирусными гепатитами, в том числе НОУ-инфекцией.

4. Рекомендуются специальные плановые комплексные медицинские экспедиции, включающие инфекционистов, эпидемиологов, экологов в отдаленные улусы республики для обследования населения и диспансеризации лиц, вовлеченных в эпидемический процесс.

5. Рекомендуется организация республиканского специализированного гепато-лошческого Центра с филиалами в крупных городах для создания системы профилактики и этапного лечения для больных хроническими вирусными гепатитами, в том числе в цирротаческой стадии заболевания.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Алексеева М.Н., Барашкова H.H. «Австралийский антиген при вирусном гепатите» (тезисы)// Научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов, медицинская секция. - Якугск: 1980.- С. 16-17.

2. Барашкова H.H., Алексеева М.Н. «Характеристика сывороточных иммуноглобулинов при остром вирусном гепатите» (тезисы) // Научно-практическая конференция молодых ученых и специалистов, медицинская секция. - Якугск: 1980. - С.21-22 .

3. Барашкова H.H., Алексеева М.Н., Гриненко Л.Е. «Клинико-лабораторная диагностика вирусного гепатита В» (статья) //Актуальные вопросы клинической медицины на Крайнем Севере. -Якутск: 1981. - С. 84-87.

4. Барашкова H.H., Алексеева М.Н. «К вопросу о распространешюсти НВ-вирусной инфекции при некоторых заболеваниях генато-билиарной системы среди практически здоровых лиц в условиях Севера» (статья) //Актуальные вопросы гастроэнтерологии в условиях Севера. Якутск: 1981. С. 87-94.

5. Гриненко Л.Е., Тимченко A.B., Алексеева М.Н. «Сравнительная характеристика различных форм вирусного гепатита в Якутии» (тезисы) // Всесоюзная конф. "Особенности патологии коренного и пришлого населения в условиях Крайнего Севера». Красноярск: 1981. С. 194-195.

6. Гриненко Л.Е., Тимченко A.B., Алексеева М.Н., Болдакова Т.Г., Труфанова Г.А. «Сравнительная характеристика форм вирусного гепатита по материалам инфекционного отделения Якутской городской больницы за 1979-81 гг.» (статья) // Актуальные вопросы гастроэнтерологии в условиях Севера. Якутск: 1983. С. 131-133.

7. Гриненко Л.Е., Алексеева М.Н., Чибыева Л.Г ., Барашкова H.H., Болдакова Т.Г., Павлова Л.С. «Исходы вирусного гепатита в зависимости от тяжести и состояния реконвалесце1ггов при выписке из стационара» (статья) // Актуальные вопросы гастроэнтерологии в различных климато-географичесюгх зонах. Якутск: 1983. С. 40-141.

8. Подгаевская Л.В., Тролукова E.H., Дмитриев И.И., Тимченко A.B., Гриненко Л.Е., Алексеева М.Н. «Течение беременности и родов при острых и хронических гепатитах у жительниц г.Якутска» (статья) // Аиуальные вопросы гастроэнтерологии в различных климато-географических зонах. Якутск: 1983. С. 85-87.

9. Тимченко A.B., Гриненко Л.Е., Алексеева M.R, Болдакова Т.Г. «Особенности вируснош гепатита в период высокой заболеваемости» (статья) // Актуальные вопросы гастроэнтерологии в различных климато-географических зонах. Якутск: 1983. С. 73-74.

10. Алексеева М.Н., Гриненко Л.Е., Тимченко A.B., Павлова Л.С. «К вопросу дифференциальной диагностики желтух» (статья) // Вопросы ранней диагностики, профилактики и лечения злокачественных опухолей. Якутск: 1984. С.50-52.

11. Алексеева М.Н., Гриненко Л.Е., Крапчан Е.И., Кирсанова И.В., Трынкина

Г.В., Барашкова H.H. «Характеристика иммуноглобулинов у больных вирусным гепатитом» (тезисы) // V респ. конф. молодых ученых и специалистов. Якутск: 1984. С. 70.

12. Алексеева M.II., Гриненко Л.Е. «Некоторые вопросы диспанссризации переболевших вирусным гепатитом» (статья) // В сб.трудов сотрудников МЛФ ЯГУ. Якутск: 1985. С. 57-58.

13. Безродных A.A., Чибыева Л.Г., Барашкова H.H., Яковлев П.Н., Гриненко Л.Е., Тимченко A.B., Алексеева М.Н. «Динансеризация больных хроническим гепатитом и профилактика осложнений в периоде реконвалесценции острого вирусного гепатита в условиях Севера» (Методическое руководство). Якутск: 1985; 2 пл.

14. Гриненко Л.Е., Тимченко A.B., Алексеева М.Н., Никифорова Т.П., «К вопросу о носительстве HBsAg среди населения Якутии» (статья) // Актуальные вопросы клинической онкологии и преканцерогенеза. — Якутск: 1990. - С. 184-185.

15. Гриненко Л.Е., Алексеева М.Н., Захарова Л.С., Тимченко A.B. «Изучение вирусных гепатитов на территории Республики Саха (Якутия)» (статья) // Актуальные вопросы клинической медицины в условиях Севера. - Якутск: 1994.

16. Захарова Н.Г., Яковлев A.A., Виноградова Е.Н, Алексеева М.Н., «Основные правила проведения клинических испытаний лечебных препаратов» (статья) И Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Т.1. С-Пстербург: 1997. С. 8-15.

17. Грудинин М.П., Виноградова E.H., Романова С.Ю., Ивашошина В.А., Рыжова Е.В., Писарева М.М., Тарасов К.В., Решегаикова О.Ю., Пискарев И.Г., Комарова А.Я., Алексеева М.Н., Семенов С.Н., Яковлев A.A., Киселев О.И. «ПЦР в диагностике гепатита Дельта» (статья) // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Т.1. С-Петербург: 1997. С. 32-40.

18. Рыжова Е.В., Решетникова О.Ю., Грудшшн М.П., Ивашошина В.А., Семенов С.Н., Алексеева М.Н., Киселев О.И. «Вирус гепатита дельта: молекулярная биология и методы дегекцин» (статья) // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Т.1. С-Петсрбург: 1997. С. 45-53.

19. Виноградова E.H., Яковлев A.A., Захарова Н.Г., Кинго 3.IL, Шулятьева Т.А., Ариненко Р.Ю., Демиденко Т.П., Алексеева М.Н. «Результаты применения азндогимидина в комплексной терапии вирусных гепатитов В и С» (статья) // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Т.1. С-Петербург: 1997. С. 115-122.

20. Пригожина В.К., Андреева Н.В., Степанова Е.В., Алексеева М.Н., Федуняк О.И. «Клинико-морфологические сопоставления вирусных гепатитов-микст (по материалам инфекционной больницы №30 им. С.П.Бсггкина)» (статья) // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Т.Н. С-Петербург: 1997. С. 3-7.

21. Демиденко Т.П., Кузнецов Н.И.,.Мастерова O.A., Алексеева M.II. «Использование Неовира в лечешш вирусного гепатит В» (статья) // Вирусные

гепатиты и другие актуальные инфекции. Т.Н. С-Петербург: 1997. - С. 7-10.

22. Гурули М.Ш., Рахманова А.Г., Линева М.Ц., Алексеева М.Н. «Иммуно-коррегирующая терапия при вирусном гепатите В с затяжным течением» (статья) // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. T.II. С-Петербург: 1997. - С. 10-14.

23. Гурули M.I1L, Рахманова А.Г., Линева М.Ц., Алексеева М.Н. «Эффективность иммуно-модулирующей терапии при вирусном гепатите В» (статья) // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Т.П. С-Петербург: 1997. -С. 15-19.

24. Демиденко Т.П., Семенов С.И., Алексеева М.Н., Гриненко Л.Е. «Особенности течения вирусного гепатита В с учетом обнаружения маркеров вируса гепатита Д (по материалам Республики Саха (Якутия)» (статья) // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Т.П. С-Петербург: 1997. - С. 33-39.

25. Маркова H.H., Алексеева М.Н. «К вопросу об эколого-гигиенической характеристике водоснабжения Республики Саха (Якутии), как основы заболеваемости населения» (статья)// Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Т.П. С-Петербург: 1997. - С. 153-155.

26. Петрова П.Г., Захарова Д.А., Алексеева М.Н. «Влияние окружающей среды на здоровье населения Республики Саха (Якутия)» (статья) // Вирусные гепатиты и другие актуальные ин-фекции. Т.П. С-Петербург: 1997. - С. 156160.

27. Алексеева М.Н., Гриненко Л.Е., Тимченко A.B., Петухова А.Д., Захарова Л.С. «Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)» (статья) // Вирусные гепатиты и другае актуальные инфекции. Т.П. С-Петербург: 1997. - С. 164166.

28. Гршшна О.В., Бегиев В.Г.. Алексеева М.Н. «Социально-гигиенические проблемы и образ жизни семей в Республике Саха (Якутия)» (статья) // Вирусные гепатиты и другие актуальные инфекции. Т.П. С-Петербург: 1997. - С. 167-169.

29. Мельцер И.М., Кершенгольц Б.М., Алексеева М.Н., «Применение экстрактов nairroß северного оленя при лечении больных хроническими вирусными гепатитами Д и С» (тезисы) // Синтез медицины Восток-Запад и современных технологий — путь в XXI век. I Международный конгресс по интегративной медицине. - Кипр: 1997. С. 112-113.

30. Мельцер И.М., Алексеева М.Н., Кершенгольц Б.М. «Способ лечения вирусных гепатитов с помощью индивидуализируемых доз «Эпсорина»». (Методические рекомендации). Якутск. 1997; 0,75 п.л.

31. Петрова П.Г., Захарова Д.А., Алексеева М.Н. «Здоровье человека и его коррекция в условиях Севера» (тезисы)// Сборник тезисов докладов III Международного конгресса по иммунорегуляции и реабилитации в медицине» -Эйлат, Израиль, 1997,- №4. С.271.

32. Дьячковская П.С., Алексеева М.Н., Гурьева З.Д. «К вопросу о распространенности первичного рака печени в условиях Республики Саха (Якутия)»

(статья) // Уральское медицинское обозрение. - Екатеринбург: 1998 , №1 . С.28.

33. Алексеева М.Н., Мельцер ИМ., Рафаилова М.А., Дьячковская Г1.С. «Осо-бешюсти течения гемоконтактных гепатитов в Реснублшсе Саха (Якутия)» (тезисы) // Русско-янонский медицинский симпозиум. - Хабаровск: 1998. С.408

34. Алексеева М.Н., Гршюнко JI.E., Гостхоржевич Е.Я., Дьячковская П.С., Рафаилова М.А., Слепцова С.С. «Вакцинопрофилактика вирусного гепатита В в Республике Саха (Якугия)» (тезисы) // II Международная конференция, посвященная 75-летию института им. Пастера "Идеи Пастера в борьбе с инфекциями". - С-Петербург, 1998, с.77.

35. Мельцер И.М., Алексеева М.Н., Кершенгольц Б.М. «Изменения активности гепатоспецифичных ферментов, неспецифической адаптивной реакции opiammia, иммунолоптческих и клинических показателей при лечении вирусных гепатитов био-фармацевтическим препаратом эпсорин (статья) // Дальневосточный медицинский журнал. № 3. - Хабаровск, 1998, С.54-56

36. Алексеева М.Н., Семенов С.И., Гриненко JI.E., Охлопкова С.А. «Гепатит Д в Республике Саха (Якутия)» (тезисы) //Материалы IV Российской Гастроэнтерологической Недели. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокггологии. № 5. - Москва, 1998, С.155.

37. Алексеева М.Н., Гр1шенко Л.Е., Рафаилова М.А., Дьячковская П.С., Слепцова С.С. «Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия)» (тезисы) //Материалы IV Российской Гастроэнтерологической Недели. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. № 5. - Москва, 1998, С.156-157.

38. Мельцер И.М., Алексеева М.Н., Кершенгольц Б.М. «Содержание эндогенного ацетальдегида в крови больных вирусными гепатитами (тезисы)» //Материалы IV Российской Гастроэнтерологической Недели. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрокгологии. № 5. - Москва, 1998, С.163.

39. Кюрегян К.К., Попова O.E., Алексеева М.Н., Богач В.В., Дзагуров Г.К., Заболотная Г.А., Закиров И.Г., Ершова О.Н., Поляков AIL, Романенко В.В., Михайлов М.И. «Частота выявления IT-вируса среди первичных доноров крови различных регионов России» (тезисы) //Материалы IV Российской на-уч.-практ.конф. «Гепатит В, С и D - проблемы диагностики, лечения и профилактики» - Москва, 2001. С. 195-197

40. Татиева З.Д., Плато шиш О.В., Каменцева А.Н., Алексеева М.Н. «Клинические формы гепатитов В и С у беремешшх и вопросы вакцинопрофилакти-ки гепатита В у новорожденных» (статья) //Сборник научных трудов «Актуальные инфекции начала XXI века» - СПб, ССЗ, 2001, С.112-115.

41. М.Alexeeva, P.Dyachkovskaya, Z.Guryeva, E.Kupriyanova. The spread of hepatocellular carcinoma in Sakha Republic (Yakutia).// X International Symposium "Viral Hepatitis and Liver Diseases"; Hepatocellular carcinoma. Abstract

112001. Atlanta (USA), 2000. Р.-Ю

42. MAlexeeva, L.Ye.Grinenko, E.Gostkhorzhevich, S.Sleptsova, M.Rafailova, G.Tomskaya, L.Fedoseeva. The strategy of the prophylaxis of the Viral Hepatitis В in Sakha Republic (Yakutia).// X International Symposium "Viral Hepatitis and Liver Diseases"; Abstract B063. Atlanta (USA), 2000.P.-B35

43. A.Makarov, M.Alexeeva, V.Pestereva. Relations between HLA haplotype and fluctuations in hepatitis С viral load. // X International Symposium "Viral Hepatitis and Liver Diseases"; Combination of Hepatitis Viruses A-E. Abstract F029. Atlanta (USA), 2000. P.-F17

44.. A.Makarov, MAlexeeva, V.Pestereva. Thyroid vasculiration in patients with chronic viral hepatitis. // X International Symposium "Viral Hepatitis and Liver Diseases"; Abstract F030. Atlanta (USA), 2000. P.-F17

45. M.Alexeeva, S.Sleptsova, G.Stepanova, L.Fedoseeva, P.Dyachkovskaya. Hepatocellular carcinoma as outcome viral hepatitis in Sakha republic (Yakutia).// The Ninth International Symposium of the Japan-Russia Medical Exchange. Kana-zawa (Japan) 2001. P. 167

46. V.Ivanushina, N.Radjef, M.Alexeeva, E.Gault, S.Semenov, M. Salhi, O.Kiselev, P.Deny Hepatitis delta virus genotypes I к И cccircuiatc in cndemic area of Yakutia (Russia)//Scientific Journal General Virology, November 2001, V.82, p.2709-2718

47. Алексеева M.H., Слепцова C.C., Рафаилова M.A., Степанова Г.И. «Вирусные гепатиты в Республике Саха (Якутия): вопросы клиники, диагностики, лечения и профилактики (Методическое руководство) Якутск, 2001; 2,5 п.л.